TW201347788A - 新穎劑型及調配物 - Google Patents

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Casado Rosa Lamarca
Miquel Serra Gonzalo De
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Almirall Sa
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Abstract

一種用以吸入之醫藥組合物，包含一藥學上可接受鹽類之乾燥粉末形式之阿地銨(aclidinium)與醫藥學上可接受乾燥粉末載體混合，提供相當於約322微克之阿地銨(aclidinium)游離鹼之阿地銨(aclidinium)傳遞劑量。

Description

新穎劑型及調配物
本發明涉及一種阿地銨(aclidinium)之新穎劑型及使用阿地銨(aclidinium)之新穎方法以及用以治療呼吸道疾病，特別是哮喘及慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，之調配物。
阿地溴銨(aclidinium bromide)為3(R)-(2-羥基-2,2-二噻烯-2-基乙醯氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮雙環[2.2.2]辛烷溴化物(3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)
-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide)，描述於，如WO 01/04118。阿地溴銨(aclidinium bromide)的產生的較佳製程描述於WO2008/009397中。其結構式為
阿地溴銨(aclidinium bromide)為分子式C 26H 30NO 4S 2Br及分子量564.56之白色粉末。其極微溶於水和乙醇，難溶於甲醇。此化合物在治療呼吸道疾病的使用中是已知的長效的抗膽鹼藥物(anticholinergic)。
現今令人驚奇地發現的是，用於治療成年人中呼吸系統疾病，特別是哮喘和COPD，阿地銨(aclidinium)是最有效的，在以吸入給藥約322微克(μg)之傳遞劑量的劑量中(重量對應於阿地銨游離鹼，即游離銨陽離子)，及/或細顆粒劑量相當於約140微克的阿地溴銨(aclidinium bromide)。通常情況下，此劑量為單劑量或每日兩次劑量，較佳為每日兩次劑量。
通常情況下，約322微克的阿地銨(aclidinium)游離鹼之傳遞劑量對應於約375微克的阿地溴銨(aclidinium bromide)的傳遞劑量。
因此，在第一實施例中本發明提供一種用以吸入之藥學組合物，包含一藥學上可接受鹽類之乾燥粉末形式之阿地銨(aclidinium)，如阿地溴銨(aclidinium bromide)，與乳糖粉末(即乳糖顆粒)混合，(i)提供相當於約322微克之阿地銨(aclidinium)(每一吸入)之阿地銨(aclidinium)之傳遞劑量及/或相當於約140微克之阿地溴銨(aclidinium bromide)(每一吸入)之細顆粒劑量，或者(ii)在被調整之一多劑量乾燥粉末吸入裝置中以提供相當於約322微克之阿地銨(aclidinium)(每一吸入)之阿地銨(aclidinium)傳遞劑量及/或相當於約140微克之阿地溴銨(aclidinium bromide)(每一吸入)之細顆粒劑量。此組合物可以每天給藥一次或多次。較佳為每天一次或兩次。
在第二實施例中，本發明提供一種在須治療之病患中治療例如選自於哮喘及慢性阻塞性肺疾病之呼吸道狀態的方法，包含給予一劑量，通常為阿地銨(aclidinium)之每日一次或兩次劑量，如阿地溴銨(aclidinium bromide)，相當於約322微克之阿地銨(aclidinium)及/或相當於約140微克之阿地溴銨(aclidinium bromide)之細顆粒劑量，如包含依據前述段落給予一醫藥組合物。本發明更提供在藥物的製造中之阿地銨(aclidinium)的使用，如前述段落所描述，用於上述方法中。
阿地銨(aclidinium)可給予為單一治療，或與一或多個額外抗發炎及/或支氣管擴張劑，例如，皮質類固醇(corticosteroids)、PDE IV抑制劑及β2-促進劑(agonists)，如福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、亞丁皮質醇(budesonide)及莫美他松(mometasone)，且本發明進一步提供了如前所述之方法，包含給予一有效量之上述試劑，以及如上所述之藥學組合物，更包括上述額外試劑。
無。
無

通常，阿地銨(aclidinium)以具有陰離子X之鹽類的形式給藥，其中X為單或多價酸之藥學上可接受陰離子。更通常地，X為自無機酸衍生之陰離子，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，或者有機酸，如甲磺酸(methanesulphonic acid)、乙酸(acetic acid)、富馬酸(fumaric acid)、琥珀酸(succinic acid)、乳酸(lactic acid)、檸檬酸(citric acid)或馬來酸(maleic acid)。阿地銨(aclidinium)較佳為阿地溴銨(aclidinium bromide)的形式。
阿地銨(aclidinium)較佳以乾燥粉末形式給藥，與適當載體混合，例如，乳糖粉末(如乳糖顆粒)，適合於吸入。在一較佳實施例中，乳糖是α-乳糖單水合物的形式，較佳為結晶性α-乳糖單水合物。
舉例來說，在一實施例中，阿地銨(aclidinium)為與乳糖粉末混合之阿地溴銨(aclidinium bromide)。
以本發明之調配物及方法治療之呼吸道疾病或狀態通常為哮喘、急性或慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、支氣管高反應性或鼻炎，尤其是哮喘或慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，特別是COPD。
為避免疑問，傳遞劑量是指藥物可在吸入口(劑量從吸入裝置每一致動之吹嘴發射)提供的量。傳遞劑量可以使用在本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準技術來測量。在活性試劑的劑量成分中，本文中使用之“約”意指在由歐洲和美國藥典所定義的可接受的變化的正常範圍加/減35%或較佳可接受的變化如當前最嚴格要求所定義，美國FDA草案指南之吸入器加/減25%或可接受的變化由CHMP指引的藥品質量吸入和鼻產品加/減15%所定義，特別是在分配系統之定量劑量準確度如加/減10%。因此，“約322微克的阿地銨(aclidinium)游離鹼”的傳遞劑量是指目標劑量322微克的阿地銨(aclidinium)主體對在分配系統之可接受正常範圍內的變化，例如209-435微克的阿地銨(aclidinium)(加/減35%，如歐洲和美國藥典所定義之可接受變化)或較佳為241-403微克的阿地銨(aclidinium)(加/減25%，如目前最嚴格要求，美國FDA指導草案吸入所定義之可接受變化)，或更佳為273-371微克的阿地銨(aclidinium)(加/減15%，如CHMP指引的藥品質量吸入和鼻產品所定義之可接受變化)或特別是289-355微克的阿地銨(aclidinium)(或在吸入器之定量劑量準確度中)。
傳遞劑量“約375微克阿地溴銨(aclidinium bromide)”指的是目標劑量375微克的阿地溴銨主體對在分配系統之可接受正常範圍中的改變，如242-507微克阿地溴銨(加/減35%，如歐洲和美國藥典所定義的可接受變化)或較佳為281-469微克阿地溴銨(加/減25%，如目前最嚴格要求，美國FDA指導草案吸入所定義之可接受變化)，或更佳為319-431微克阿地溴銨(加/減15%，如CHMP指引的藥品質量吸入和鼻產品所定義之可接受變化)或特別是337-413微克的阿地溴銨(或在吸入器之定量劑量準確度中)。
細顆粒劑量(細粒子劑量＝在傳遞試劑中阿地銨/阿地溴銨的微克量低於5微米之氣動門檻切斷)也易進行變化。因此，細顆粒劑量“約140微克的阿地溴銨”是指目標劑量79-206微克的阿地溴銨，較佳為100-190微克的阿地溴銨，更佳為110-180微克的阿地溴銨。細顆粒劑量也可以使用本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準技術來量測。通常，細顆粒劑量140微克的阿地溴銨對應於細顆粒劑量約120微克的阿地銨。細顆粒劑量“約120微克的阿地銨”是指目標67-139微克的阿地銨，較佳為86-163微克的阿地銨，更佳為94-155微克的阿地銨。
在一較佳實施例中，本發明涉及一種用於吸入的醫藥組合物，包括阿地銨，為藥學上可接受鹽類之乾燥粉末形式，如阿地溴銨，與乳糖粉末混合(即α-乳糖單水合物乳糖顆粒)，提供相當於約120微克的阿地銨(阿地銨游離銨陽離子)之細顆粒劑量，其對應於每一吸入約140微克的阿地溴銨，較佳為86-163微克的阿地銨(阿地銨游離銨陽離子)，其對應於每一吸入100-190微克的阿地溴銨。通常，劑量為每日單劑量或每日兩次劑量，較佳為每日兩次劑量。
調配物的包裝可以適合於單一劑量或多劑量傳遞。在多劑量傳遞的情況下，調配物可以預先計量或計量使用。因此，乾粉吸入分為三組：(a)單一劑量、(b)多單位劑量及(c)多劑量裝置。
調配物通常含有本發明用於吸入的化合物的粉末混合物及和合適的粉末基質(載體物質)，如乳糖。每一膠囊或藥筒通常可包含2微克及400微克間之每一有效療效量活性成分。或者，活性成分可以不加賦形劑。
對於第一種類型的單一劑量吸入器，單一劑量已被製造商秤重至小容器中，其中大多是硬凝膠膠囊。膠囊必須從一個單獨的盒子或容器中取出並嵌入至吸入器之貯藏面積中。接著，膠囊必須被打開或以針或切割刀片穿孔，以允許部分吸入空氣氣流通過膠囊而夾帶粉末，或是自膠囊中在吸入期間藉由離心力方式經由這些穿孔排出粉末。吸入後，空膠囊再次從吸入器被移除。大多數情況下，為了嵌入或移除膠囊，吸入器的拆卸是必要的，其對於一些病人可能是困難和繁重的操作。有關使用吸入粉末的硬凝膠膠囊的其他缺點是(a)難以防止周圍空氣中的水分吸入，(b)在膠囊已暴露於極端相對濕度後，開口或穿孔的問題，其導致分解或契約，及(c)吸入膠囊碎片的可能。此外，對於一些膠囊吸入器，不完整的排出已被報導。
一些膠囊吸入器具有從單個膠囊可以被轉移到一個接收室中之藥匣，其發生穿孔和排空，如WO92/03175中所描述。其他膠囊吸入器具有旋轉藥匣及可帶來符合劑量排出之空氣管道之膠囊室(例如WO91/02558及GB2242134)。它們包括不同的多單位劑量吸入器及氣泡吸入器，其具有在盤上或在帶上供給有限數量的單位劑量。
氣泡吸入器相較於膠囊吸入器提供更好的防潮保護。粉末係藉由穿孔蓋體如氣泡薄膜，或藉由撥離覆蓋薄膜而獲得。當使用氣泡帶取代盤時，可以增加劑量之數目，但是對病人而言更換空的帶子是不方便的。因此，上述裝置往往是可拋棄式地結合劑量系統，包括所使用的技術以運輸帶及打開氣泡袋。
多劑量吸入器不包含粉末調配物之預先測量數量。它們由相對較大的容器及需為由患者操作的劑量測量原理組成。此容器承載藉由體積排量而自大量粉末單獨隔離之多個劑量。不同劑量測量原理存在，包括旋轉膜(例如EP0069715)或盤(如GB2041763；EP0424790；DE4239402和EP0674533)，旋轉圓筒(如EP0166294；GB2165159和WO92/09322)和旋轉錐台(例如WO92/00771)，皆具有必須自容器填滿粉末之腔室。其他多劑量裝置具有測量滑軌(如US 5201308及WO 97/00703)或測量柱塞局部或周圍凹陷以從容器中移除一特定體積的粉末至傳輸室或空氣導管，EP0505321、WO92/04068和WO92/04928。
重複劑量測量是多劑量吸入器裝置主要關注的問題之一。由於劑量測量杯或空腔的填充主要是在重力作用的影響下，粉末調配物必須呈現良好而穩定的流動特性。對於重新加載的單劑量和多單位劑量吸入器，劑量測量的準確性和重複性可以由製造商保證。另一方面，多劑量吸入器可以包含多劑量數，而裝卸的數目灌注的劑量通常較低。
由於在多劑量裝置中的吸氣空氣流通常是直接穿過劑量測量腔，且由於多劑量吸入器的大量和剛性的劑量測量系統不能藉由這個吸氣空氣流攪拌，粉末質量是簡單地從夾帶腔帶入且小解聚是在排出過程中獲得的。
因此，單獨的崩解裝置是必要的。然而，在實際情況中，它們並不總是吸入器設計的一部分。由於多劑量裝置中大量的劑量，粉末粘附在空氣導管以及解聚裝置的內壁上必須最小化及/或盡可能定期清洗這些部件，以不影響裝置中的剩餘劑量。一些多劑量吸入器具有可替換的一次性藥物容器後，在規定的劑量數已採取之後(例如WO97/000703)。對於這種半永久性的多劑量吸入器與一次性藥物容器，防止藥物蓄積是更嚴格要求的。
在一較佳實施例中，阿地銨是經由呼吸-活化、多劑量、乾粉吸入器，其提供高達200定量劑量從非可移動的藥筒而給藥。用於此目的更佳的吸入裝置為Genuair®(原名為Novolizer SD2FL)，或WO97/00703、WO03/000325或WO2006/008027中所描述的應用程序的內容被引入本文作為參考。Genuair®也描述於H. Chrystyn等人，Int J Clin Pract, March 2012, 66, 3, 309-317；以及H. Magnussen等人，Respiratory Medicine (2009) 103, 1832-1837。另一個呼吸活化、多劑量、乾粉吸入器適合阿地銨的給藥為Novolizer®，其描述於C. Fenton等人，Drugs 2003; 63 (22): 2437-2445；以及D. Kohler，Respiratory Medicine (2004) Supplement A, S17–S21。
在另一實施例中，阿地銨也可以通過單劑量乾粉吸入器給藥，如WO 2005/113042或EP1270034中所描述。這些裝置為低電阻單位劑量型吸入器。乾粉調配物之單位劑量形式通常為由明膠或合成聚合物製成之膠囊，較佳為羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC)，也被稱為羥丙甲纖維素(hypromellose)。羥丙甲纖維素膠囊較佳是包裝在氣泡中。氣泡較佳為在患者不損壞和優化產品穩定性下允許病患移除所儲存膠囊之剝離鋁箔泡罩。
除了應用於乾粉吸入器，本發明之組成物可以藉由氣體推進劑或所謂的霧化器的氣溶膠給藥，經由藥學活性物質的溶液或懸浮液可以在高壓下噴灑，以產生可吸入顆粒的霧。
通過吸入給藥的藥物具有受控制的顆粒大小。吸入進入支氣管系統的最佳顆粒尺寸通常為1-10μm，較佳為2-5μm。當吸入到達小氣道時，具有顆粒尺寸大於20μm的顆粒通常太大。為了實現這些顆粒的尺寸，所產生的活性成分顆粒可以藉由常規方法，例如微粒化或超臨界流體技術，而縮小尺寸。所需部分可藉由空氣分級或篩選被分離出來。較佳地，這些顆粒是結晶。
因為流動性差和極端的集聚傾向，實現微粒化粉末的高劑量重複性是困難的。為了提高乾粉組成物的效率，顆粒在吸入器中應該是大的，而進入呼吸道時是小的。因此，賦形劑，如乳糖(lactose)通常是被使用的。在本發明中，賦形劑的顆粒大小通常是遠大於吸入藥物。當賦形劑是乳糖，通常表示為乳糖顆粒，較佳為結晶性α-乳糖單水合物，例如，具有平均粒徑範圍為20-1000μm，較佳為90-150μm的範圍內。中值粒徑約對應平均直徑且為具有較大等效直徑之50質量%的顆粒之直徑，而其餘50質量%具有較小的等效直徑。因此，平均粒徑在本領域中一般意指為d50。粒徑分佈周圍可能影響流動性、體積密度等。因此為了特徵化顆粒大小直徑，其他等效直徑除了d50之外可以使用，如d10和d90。d10是10質量%的顆粒具有較小直徑之等效直徑(因而其餘90%是粗糙的)。d90是90質量%的顆粒具有較小直徑之等效直徑。在一實施例中，使用於本發明調配物的乳糖顆粒具有90-160μm之d10、170-270μm之d50及290-400μm之d90。
在本發明中所使用之適當乳糖材料是市售的，如購自DMV Internacional (Respitose GR-001、Respitose SV-001、Respitose SV-003)；Meggle (Capsulac 60、Inhalac 70、Capsulac 60 INH)；以及Borculo Domo (Lactohale 100-200、Lactohale 200-300及Lactohale 100-300)。
乳糖顆粒及阿地銨之重量比例決定於所使用之吸入裝置，但通常為，如5.1：1至100：1，例如25：1至75：1，較佳為25：1至50：1，更佳為30：1至35：1。
在一較佳實施例中，阿地銨以阿地溴銨之乾粉調配物混合乳糖，較佳為α-乳糖單水合物，之形式給藥，並適當地經由乾粉吸入器以阿地銨對乳糖重量比例為1：25至1：50，較佳為1：30至1：35給予，其中阿地銨顆粒具有直徑2至5μm之平均顆粒尺寸，例如，直徑小於3μm，且乳糖顆粒具有90-160μm之d10、170-270μm之d50及290-400μm之d90。
額外主動試劑如β2-促進劑、PDE IV抑制劑、皮質類固醇(corticosteroid)、白三烯D4拮抗劑(leukotriene D4 antagonists)、表皮生長因子受體激酶抑制劑(inhibitors of egfr-kinase)、p38激酶抑制劑(p38 kinase inhibitors)或NK1受體促進劑可使用於本發明之方法和調配物。舉例來說，如本文中所描述本發明提供阿地銨調配物更包含有效量之一或多個上述額外主動試劑，例如更包含有效量之β2-促進劑及/或PDE IV抑制劑及/或皮質類固醇(corticosteroid)。本發明也提供如本文中先前描述用以治療呼吸道狀態之方法，如哮喘或COPD，包含給予如本文中描述之阿地銨調配物且更包含同時給予有效量之上述額外試劑，如更包含有效量之β2-促進劑及/或PDE IV抑制劑及/或皮質類固醇(corticosteroid)。
與本發明之阿地銨適用之β2-促進劑包含，如選擇性地為其消旋物(racemates)、對掌異構物(enantiomers)、非對映立體異構物(diastereomers)及其混合物之形式，且選擇性地為其藥學上可相容酸加成鹽類之形式的阿福特羅(arformoterol)、班布特羅(bambuterol)、比托特羅(bitolterol)、布澤特羅(broxaterol)、卡布特羅(carbuterol)、克倫特羅(clenbuterol)、多培沙明(dopexamine)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、異丁特羅(ibuterol)、異他林(Isoetharine)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、馬布特羅(mabuterol)、美盧君(meluadrine)、美索達嗪(metaprotenerol)、諾洛米羅(nolomirole)、奧西那林(orciprenaline)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、茶丙特羅(reproterol)、利托君(ritodrine)、利蒙特羅(rimoterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、沙甲胺醇(salmefamol)、沙美特羅(salmeterol)、西背奈迪(sibenadet)、索特奈羅特(sotenerot)、磺醯特羅(sulfonterol)、特布他林(terbutaline)、噻拉米特(tiaramide)、妥布特羅(tulobuterol)、GSK-597901、環侖特羅(milveterol)、GSK-678007、GSK-642444、GSK-159802、HOKU-81、阿貝特羅(abediterol)(LAS100977)、KUL-1248、卡莫特羅(carmoterol)、茚達特羅(indacaterol)及5-[2-(5,6-二乙基-2-基氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮(5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]
-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one)、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]氨基}乙基]-2(3H)-苯並噻唑酮(4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulfonyl} ethyl]amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolone)、1-(2-氟-4-羥基苯基)-2 -[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇(1-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)
-2-methyl-2-butylamino]ethanol)、1-[3-(4-甲氧基芐基氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇(1-[3-(4-methoxybenzylamino)-4-hydroxyphenyl]
-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol)、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇(1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N -dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol)、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇(1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-
[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol)、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-n-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇(1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-
[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol)、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯並噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-***-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇(1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4
-benzoxazin-8-yl]-2-
{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl
-2-butylamino}ethanol)、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基氨基丁基)-2H-1,4-苯並噁嗪-3(4H)-酮(5-hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4
-benzoxazin-3-(4H)-one)、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇(1-(4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl)
-2-tert-butylamino)ethanol)和1-(4-乙氧羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇(1-(4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)
-2-(tert-butylamino)ethanol)。
使用於本發明之組合物的β2-促進劑較佳為：選擇性地為其消旋物(racemates)、對掌異構物(enantiomers)、非對映立體異構物(diastereomers)及其混合物之形式，且選擇性地為其藥學上可相容酸加成鹽類之形式的阿福特羅(arformoterol)、班布特羅(bambuterol)、比托特羅(bitolterol)、布澤特羅(broxaterol)、卡布特羅(carbuterol)、克倫特羅(clenbuterol)、多培沙明(dopexamine)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、異丁特羅(ibuterol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、馬布特羅(mabuterol)、美盧君(meluadrine)、諾洛米羅(nolomirole)、奧西那林(orciprenaline)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、(R,R)-福莫特羅((R,R)-formoterol)、茶丙特羅(reproterol)、利托君(ritodrine)、利蒙特羅(rimoterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、沙甲胺醇(salmefamol)、西背奈迪(sibenadet)、磺醯特羅(sulfonterol)、特布他林(terbutaline)、妥布特羅(tulobuterol)、GSK-597901、環侖特羅(milveterol)、阿貝特羅(abediterol)(LAS100977)、KUL-1248、卡莫特羅(carmoterol)、茚達特羅(indacaterol)。
由於阿地銨具有作用時間長，其較佳與長效β2-促進劑(也稱為LABAs)結合。因此，此結合的藥物可每日給藥一次或兩次。
LABAs更佳為選擇性地為其消旋物(racemates)、對掌異構物(enantiomers)、非對映立體異構物(diastereomers)及其混合物之形式，且選擇性地為其藥學上可相容酸加成鹽類之形式的福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)及GSK-597901、環侖特羅(milveterol)、LAS100977、5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮(5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(R)
-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one)、KUL-1248、卡莫特羅(carmoterol)及茚達特羅(indacaterol)。更佳為沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、阿貝特羅(abediterol，LAS100977)及茚達特羅(indacaterol)。特佳為沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)及LAS100977(5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮(5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}
-1(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one))，特別是昔美酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)、福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)及LAS100977(5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮(5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(R)
-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one))。
例如，本發明提供一種用以吸入之醫藥組合物，包含一藥學上可接受鹽類，如溴，之乾燥粉末形式之阿地銨(aclidinium)與乳糖粉末以及福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)混合，(i)提供相當於約322微克之阿地銨(aclidinium)游離鹼之阿地銨(aclidinium)傳遞劑量及/或相當於約140微克之阿地溴銨(aclidinium bromide)之細顆粒劑量以及一單一定量標稱劑量約5-25微克(如6、8.5、12、18或24微克，例如6或12微克)福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)或(ii)一多劑量乾燥粉末吸入裝置被調整以提供相當於約322微克之阿地銨(aclidinium)游離鹼之阿地銨(aclidinium)傳遞劑量及/或相當於約140微克之阿地溴銨(aclidinium bromide)之細顆粒劑量以及一單一定量標稱劑量約5-25微克(如6、8.5、12、18或24微克，例如6或12微克)福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)。定量標稱劑量約6微克之福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)通常對應於一傳遞劑量約4.5微克福莫特羅反丁烯二酸酯且定量標稱劑量約12微克的福莫特羅反丁烯二酸酯通常對應於一傳遞劑量約9微克的福莫特羅反丁烯二酸酯。
“約4.5微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)”的傳遞劑量是指目標劑量4.5微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)主體對在分配系統之可接受正常範圍內的變化，例如2.9-6.1微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(加/減35%，如歐洲和美國藥典所定義之可接受變化)或較佳為3.3-5.6微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(加/減25%，如目前最嚴格要求，美國FDA指導草案吸入所定義之可接受變化)，或更佳為3.8-5.2微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(加/減15%，如CHMP指引的藥品質量吸入和鼻產品所定義之可接受變化)或特別是4.0-5.0微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(或在吸入器之定量劑量準確度中)。
“約9微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)”的傳遞劑量是指目標劑量9微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)主體對在分配系統之可接受正常範圍內的變化，例如5.8-12.2微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(加/減35%，如歐洲和美國藥典所定義之可接受變化)或較佳為6.7-11.3微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(加/減25%，如目前最嚴格要求，美國FDA指導草案吸入所定義之可接受變化)，或更佳為7.6-10.3微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(加/減15%，如CHMP指引的藥品質量吸入和鼻產品所定義之可接受變化)或特別是8.1-9.9微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(或在吸入器之定量劑量準確度中)。
在一特別的實施例中，定量標稱劑量約6微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)通常對應於一傳遞劑量約5.8微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)。
“約5.8微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)”的傳遞劑量是指目標劑量5.8微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)主體對在分配系統之可接受正常範圍內的變化，例如3.7-7.8微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(加/減35%，如歐洲和美國藥典所定義之可接受變化)或較佳為4.3-7.3微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(加/減25%，如目前最嚴格要求，美國FDA指導草案吸入所定義之可接受變化)，或更佳為4.9-6.6微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(加/減15%，如CHMP指引的藥品質量吸入和鼻產品所定義之可接受變化)或特別是5.2-6.4微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(或在吸入器之定量劑量準確度中)。
在另一特別的實施例中，定量標稱劑量約12微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)通常對應於一傳遞劑量約11.8微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)。
“約11.8微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)”的傳遞劑量是指目標劑量11.8微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)主體對在分配系統之可接受正常範圍內的變化，例如7.6-15.9微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(加/減35%，如歐洲和美國藥典所定義之可接受變化)或較佳為8.8-14.8微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(加/減25%，如目前最嚴格要求，美國FDA指導草案吸入所定義之可接受變化)，或更佳為10.0-13.6微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(加/減15%，如CHMP指引的藥品質量吸入和鼻產品所定義之可接受變化)或特別是10.6-13.0微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(或在吸入器之定量劑量準確度中)。
在另一特別的實施例中，定量標稱劑量約12微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)通常對應於一傳遞劑量約12微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)。
“約12微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)”的傳遞劑量是指目標劑量12微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)主體對在分配系統之可接受正常範圍內的變化，例如7.8-16.2微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(加/減35%，如歐洲和美國藥典所定義之可接受變化)或較佳為9.0-15.0微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(加/減25%，如目前最嚴格要求，美國FDA指導草案吸入所定義之可接受變化)，或更佳為10.2-13.8微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(加/減15%，如CHMP指引的藥品質量吸入和鼻產品所定義之可接受變化)或特別是10.8-13.2微克的福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)(或在吸入器之定量劑量準確度中)。
用以吸入之醫藥組合物包含阿地銨及β-促進劑，例如，福莫特羅(formoterol)或阿貝特羅(abediterol，LAS100977)，可每日給藥一次或多次。較佳為每日一次或兩次。
在本發明中，可與阿地銨結合之適當PDE4抑制劑之例子為馬來酸氫苯芬群(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶鹼(denbufylline)、咯利普蘭(rolipram)、西潘茶鹼(cipamfylline)、紮達維林(zardaverine)、阿羅茶鹼(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰魯司特(tipelukast)、妥非司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普蘭(mesopram)、鹽酸屈他維林(drotaverine hydrochloride)、利米司特(lirimilast)、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、奧米司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸(6-[2-(3,4-Diethoxyphenyl)thiazol-4-yl]pyridine-2-carboxylic acid(替托司特(tetomilast)))、(R)-(+)-4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶((R)-(+)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)
-2-phenylethyl]pyridine，CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺(N-(3,5-Dichloro-4-pyridinyl)-2-[1-(4-fluorobenzyl)
-5-hydroxy-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetamide，GSK-842470)、9-(2-氟芐基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(9-(2-Fluorobenzyl)-N6-methyl-2-(trifluoromethyl)adenine，NCS-613)、 N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲醯胺(N-(3,5-Dichloro-4-pyridinyl)-8-methoxyquinoline-5-carboxamide，D-4418)、N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3,4,6,7-四氫吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮雜呯-3(R)-基]吡啶-4-甲醯胺(N-[9-Methyl-4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydropyrrolo
[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-yl]pyridine-4-carboxamide)、3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基芐基]-6-(乙基氨基)8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽(3-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxybenzyl]-6-(ethylamino)
-8-isopropyl-3H-purine hydrochloride，V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基胺甲醯基)苯基磺醯基]-4-(3-甲氧基苯基氨基)-8-甲基喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽(6-[3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)phenylsulfonyl]-4-
(3-methoxyphenylamino)-8-methylquinoline-3-carboxamide hydrochloride，GSK-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(4-[6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]-1-
(2-methoxyethyl)pyridin-2(1H)-one，T-440)、(-)-反式-2-[3'-[3-(N-環丙基胺甲醯基)-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-1-基]-3-氟聯苯基-4-基]環丙烷羧酸((-)-trans-2-[3'-[3-(N-Cyclopropylcarbamoyl)-4-oxo-1,4
-dihydro-1,8-naphthyridin-1-yl]-3-fluorobiphenyl-4-yl]
cyclopropanecarboxylic acid，MK-0873)、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧甲醯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己1-酮(2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-
difluroromethoxyphenyl)-cyclohexan1-one)、順式[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-醇(cis [4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)
-cyclohexan-1-ol]、5(S)-[3-(環戊氧基)-4-甲氧苯基]-3(S)-(3-甲基芐基)哌啶-2-酮(5(S)-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3(S)
-(3-methylbenzyl)piperidin-2-one，IPL-455903)、ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45)：Abst 2557)及國際專利申請號WO03/097613、WO2004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123693及WO 2005/123692請求保護之化合物。
可與阿地銨結合之適當皮質類固醇(corticosteroid)及葡萄糖皮質素(glucocorticoids)之例子為培尼皮質醇(prednisolone)、甲基培尼皮質醇(methylprednisolone)、***(dexamethasone)、***培酯(dexamethasone cipecilate)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、醋酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、亞丁皮質醇(budesonide)、二丙酸貝可皮質醇(beclomethasone dipropionate)、氫化皮質酮(hydrocortisone)、丙酮特安皮質醇(triamcinolone acetonide)、丙酮氟洛皮質醇(fluocinolone acetonide)、氟洛奈皮質醇(fluocinonide)、新戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、醋丙甲潑尼龍(methylprednisolone aceponate)、***棕櫚酸(dexamethasone palmitoate)、替潑尼旦(tipredane)、醋丙氫可體松(hydrocortisone aceponate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸安氯皮質醇(alclometasone dipropionate)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、RPR-106541、鹵米松(halometasone)、磺庚甲潑尼龍(methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、利美索龍(rimexolone)、法呢酸潑尼龍(prednisolone farnesylate)、環索奈德(ciclesonide)、德普羅酮丙酸酯(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、鹵倍他索丙酸酯(halobetasol propionate)、依碳氯替潑諾(loteprednol etabonate)、倍他米松丁酸丙酸酯(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松(flunisolide)、培尼皮質酮(prednisone)、磷酸鈉迪皮質醇(dexamethasone sodium phosphate)、特安皮質醇(triamcinolone)、倍他米松戊酸酯(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)、21-氯-11β-羥基-17α-[2-(甲硫基)乙醯氧基]-4-孕烯-3,20-二酮(21-Chloro-11beta-hydroxy-17alpha-[2-(methylsulfanyl)acetoxy]
-4-pregnene-3,20-dione)、去異丁基環索奈德(desisobutyrylciclesonide)、醋酸氫可體松(hydrocortisone acetate)、氫可體松琥珀酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、NS-126、磷酸培尼皮質醇鈉(prednisolone sodium phosphate)及丙丁酸氫可體松(hydrocortisone probutate)、潑尼松龍間磺苯甲酸鈉(prednisolone sodium metasulfobenzoate)及丙酸氯貝皮質醇(clobetasol propionate)，特別是亞丁皮質醇(budesonide)或莫美他松(mometasone)。
舉例來說，本發明提供一種用以吸入之醫藥組合物，包含一藥學上可接受鹽類，如溴，之乾燥粉末形式之阿地銨(aclidinium)與一藥學上可接受載體，如乳糖顆粒以及福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)混合，(i)提供相當於約322微克之阿地銨(aclidinium)游離鹼之阿地銨(aclidinium)傳遞劑量及/或相當於約140微克之阿地溴銨(aclidinium bromide)之細顆粒劑量以及一單一定量標稱劑量約100-900微克(如100、110、200、220、300、330、400、440、800或880微克，例如200-450，如220或440微克)福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)，或(ii)一多劑量乾燥粉末吸入裝置被調整以提供相當於約322微克之阿地銨(aclidinium)游離鹼之阿地銨(aclidinium)傳遞劑量及/或相當於約140微克之阿地溴銨(aclidinium bromide)之細顆粒劑量以及一單一定量標稱劑量約100-900微克(如100、110、200、220、300、330、400、440、800或880微克，例如200-450，如220或440微克)福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)。
用以吸入之醫藥組合物包含阿地銨及皮質類固醇(corticosteroid)，如莫美他松反丁烯二酸酯(mometasone fumarate)，可每日給藥一次或多次。較佳為每日一次或兩次。
本發明也提供一種醫藥組合物，包含阿地銨、如前所定義之β2-促進劑以及皮質類固醇(corticosteroid)，如上所定義。最佳之皮質類固醇(corticosteroid)為莫美他松反丁烯二酸酯(mometasone fumarate)。這些三組合物適用於每日一次或兩次給藥。
下列實施例用以提供本發明所屬技術領域中具有通常知識者本發明的足夠清楚和完整的說明，但不應該被認為是限制其主體的基本方面，如載於本說明書的前部分。
例子
例子1
1.1包含阿地溴銨及乳糖之吸入用醫藥組合物
在包括阿地溴銨及具有90-160微米之d10、170-270微米之d50及290-400微米之d90的α-乳糖單水合物之批量尺寸80公斤之藥學組合物被製備。
阿地溴銨(2.462公斤)及α-乳糖單水合物(77.538公斤)博勒混合器(Bohle blender)中混合，將混合物通過篩分機博勒BTS(Bohle BTS)篩分，最後，將混合物在博勒混合器中混合。
Genuair®(H. Chrystyn等人(2009))藥筒填充此組成物。調整藥筒以提供30或60個定量劑量。Genuair®的每一致動提供了一定量劑量13毫克的上述組成物。
例子1.2.傳遞劑量的量測
1.1點所述之醫藥組合物之傳遞劑量(吸入口可提供之藥物量)的量測係使用”採集管”裝置("collection tube" apparatus，CT)並基於歐洲藥典 1第7版(7.0)，第2.9.18章及美國藥典 2USP36-NF31，第601章而實現。對此，Genuair®吸入器藉由一配適器安裝至採集管，按下Genuair®吸入器之劑量按鍵而後釋放，接著2L或4L的空氣經由吸入器(經由吸入器之吸氣流速在4KPa壓降下約65L/min)及採集管而被吸入。隨後，傳遞至採集管之吸入粉末以溶劑萃取並使用高效能液相層儀(High Performance Liquid chromatography，HPLC)分析。
每一致動之平均劑量(每一吸入)為322微克的阿地銨(阿地銨游離銨陽離子)，其對應於375微克的阿地溴銨。由在吸入及鼻部產品之CHMP指引 3之藥品質量所定義之可接受變異為274-370微克阿地銨(阿地銨游離銨陽離子)，其對應於319-431微克的阿地溴銨。
例子1.3.細顆粒劑量(Fine Particle dose，FPD)的量測
吸入粉末組成物之細粒(FPD<5μm)的空氣動力學評估測試結合Genuair®吸入器而進行。1.1點所述之醫藥組合物之細顆粒劑量係在空氣動力學評估的原則的基礎上並根據歐洲藥典 1第7版(7.0，第2.9.18章及美國藥典 2USP36-NF31，第601章而計算；借助於氣動衝擊器分析使用修改後的安德森級聯撞擊(Anderson Cascade Impactor，ACI)，60升/分鐘配置，包括預分離器，階段-1、-0及階段1-7(過濾階段)。衝擊器的每個階段上的活性成分的含量藉由HPLC決定。
依據歐洲藥典 1第7版(7.0)，第2.9.18章及美國藥典 2USP36-NF31，第601章，計算細顆粒劑量(FPD<5μm)；點對點插值每用量。線性點對點插值完成於圈住5μm標記之對應有效截止直徑的階段之間。
為了獲得細顆粒劑量，在數據圖的線穿過5μm標記處的累積百分比值(y值)被決定。所發現的累積百分比必須乘以在階段-1至階段7(過濾器)上之每一劑量的活性成分的質量總合，以獲得細顆粒劑量，<5μm，在微克中。
細粒劑量(FPD)[μg] =yFPD·F/100%
FPD =細粒劑量(Fine particle dose)<每一劑量5μm之活性成分[μg]。
yFPD = 以點對點插值評估在顆粒尺寸5μm之累積質量百分比之y值[%]。
F = 每一劑量在階段-1至階段7(過濾器)之質量總合[μg]。
每一致動之平均細顆粒劑量(每一吸入)為120微克阿地銨(阿地銨游離銨陽離子)，其對應於140微克的阿地溴銨。所接受的方差為86-163微克的阿地銨(阿地銨游離銨陽離子)，對應100-190微克的阿地溴銨。
[1] United States Pharmacopeial Convention。第601章。氣管噴霧(Aerosols)、定量噴霧吸入器(metered-dose inhalers)、及乾粉吸入器(dry powder inhalers)。In: USP36-NF31. Rockville, MD: USP; 2013:242-262
[2] European Pharmacopeia。第2.9.18章節–吸入製劑(Preparations for inhalation):細粒徑微粒之氣動性評估( Aerodynamic assessment of fine particles)，第7版，歐洲委員會，斯特拉斯堡，2010，pp 274-285
[3] 人類藥物組(CHMP)。吸入製劑品質控制研究技術指導原則(Guideline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation and Nasal Products)。Doc. Ref. EMEA/CHMP/QWP/49313/2005 Corr, 2006
在本發明之範疇中包含修改，其不影響、改變、更改或修改所描述之醫藥組合物的基本方面。
 

Claims (26)

  1. 一種用以吸入之醫藥組合物，包含一藥學上可接受鹽類之乾燥粉末形式之阿地銨(aclidinium)與乳糖粉末混合，提供相當於約322微克之阿地銨(aclidinium)游離鹼之阿地銨(aclidinium)傳遞劑量及/或相當於約140微克之阿地溴銨(aclidinium bromide)之細顆粒劑量。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，以一單劑量乾燥粉末調配物之形式提供相當於約322微克之阿地銨(aclidinium)游離鹼之阿地銨(aclidinium)傳遞劑量及/或相當於約140微克之阿地溴銨(aclidinium bromide)之細顆粒劑量。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，於一多劑量乾燥粉末吸入裝置中以用以給藥之一多劑量乾燥粉末調配物之形式，調整地提供相當於約322微克之阿地銨(aclidinium)游離鹼之阿地銨(aclidinium)傳遞劑量及/或相當於約140微克之阿地溴銨(aclidinium bromide)之細顆粒劑量。
  4. 如前述申請專利範圍任一項所述之醫藥組合物，其中阿地銨(aclidinium)之該藥學上可接受鹽類為阿地溴銨(aclidinium bromide)。
  5. 如前述申請專利範圍任一項所述之醫藥組合物，其中該乳糖為α-乳糖單水合物形式。
  6. 如前述申請專利範圍任一項所述之醫藥組合物，其中阿地銨(aclidinium)對乳糖之重量比例為1：25至1：75，較佳為1：25至1：50。
  7. 如前述例子任一項所述之醫藥組合物，其中阿地銨(aclidinium)之平均粒徑在2-5微米之範圍內。
  8. 如前述例子任一項所述之醫藥組合物，其中乳糖顆粒具有90-160μm之d10、170-270μm之d50及290-400μm之d90。
  9. 如前述申請專利範圍任一項所述之醫藥組合物，更包含一有效量之選自於β2-促進劑(agonists)、PDE IV抑制劑及皮質類固醇(corticosteroids)之一或多個額外主動試劑。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組合物，其中該額外主動試劑係選自於游離或藥學上可接受鹽類形式之福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、亞丁皮質醇(budesonide)及莫美他松(mometasone)。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥組合物，其中該額外主動試劑為約5-25微克/每一定量標稱劑量的量之福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組合物，其中該額外主動試劑為約6微克/每一定量標稱劑量的量之福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組合物，其中該額外主動試劑為約12微克/每一定量標稱劑量的量之福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)。
  14. 一種在須治療之病患中治療選自於哮喘及慢性阻塞性肺疾病之呼吸道狀態之方法，包含給予每日一次相當於約322微克之阿地銨(aclidinium)游離鹼之阿地銨(aclidinium)傳遞劑量及/或相當於約140微克之阿地溴銨(aclidinium bromide)之細顆粒劑量。
  15. 一種在須治療之病患中治療選自於哮喘及慢性阻塞性肺疾病之呼吸道狀態之方法，包含給予每日兩次之相當於約322微克之阿地銨(aclidinium)游離鹼之阿地銨(aclidinium)傳遞劑量及/或相當於約140微克之阿地溴銨(aclidinium bromide)之細顆粒劑量。
  16. 如申請專利範圍第14或15項所述之方法，包含給予依據申請專利範圍第1-13項中任一項所述之醫藥組合物。
  17. 如申請專利範圍第14-16項任一項所述之方法，包含給予一有效量之選自於β2-促進劑(agonists)、PDE IV抑制劑及皮質類固醇(corticosteroids)之一或多個額外主動試劑。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之方法，其中該額外主動試劑係選自於游離或藥學上可接受鹽類形式之福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、亞丁皮質醇(budesonide)及莫美他松(mometasone)。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該額外主動試劑為約5-25微克/每一定量標稱劑量的量之福莫特羅反丁烯二酸酯(formoterol fumarate)。
  20. 一種游離或藥學上可接受鹽類形式之阿地銨(aclidinium)的用途，其用於製造根據申請專利範圍第14-19項中任一項所述之方法給藥之藥物。
  21. 一種游離或藥學上可接受鹽類形式之阿地銨(aclidinium)的用途，其用於製造依據申請專利範圍第1-13項中任一項之醫藥組合物。
  22. 一種游離或藥學上可接受鹽類形式之阿地銨(aclidinium)，用以使用於申請專利範圍第14-19項所述之方法之任一項中。
  23. 如申請專利範圍第1-13項中任一項所述之調配物，用以使用於申請專利範圍第14-19項所述之方法之任一項中。
  24. 如申請專利範圍第1-13項中任一項所述之調配物，用以使用於選自於哮喘及慢性阻塞性肺疾病之呼吸道狀態的治療。
  25. 一種乾燥粉末吸入裝置，其於致動時調整，以傳遞相當於約322微克之阿地銨(aclidinium)游離鹼之阿地銨(aclidinium)傳遞劑量及/或相當於約140微克之阿地溴銨(aclidinium bromide)之細顆粒劑量。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之乾燥粉末吸入裝置，其中該裝置為單劑量及/或多劑量。
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