JPH0742302B2 - 新規バナジウムコンプレックス、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規バナジウムコンプレックス、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH0742302B2
JPH0742302B2 JP4177087A JP17708792A JPH0742302B2 JP H0742302 B2 JPH0742302 B2 JP H0742302B2 JP 4177087 A JP4177087 A JP 4177087A JP 17708792 A JP17708792 A JP 17708792A JP H0742302 B2 JPH0742302 B2 JP H0742302B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なバナジウムコン
プレックス、その製造方法及びそれを含む医薬組成物に
関する。
【従来の技術】経口投与のバナジウム酸ナトリウムは、
抗糖尿病効果を有することが分かっている（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ，２２７，１４７４，１９８５）。しかしながら、
糖尿病状態はグルコースの細胞内への浸透不足によって
特徴づけられるが、これはインスリンの欠除（インスリ
ン−依存糖尿病）か又は、グルコース耐性の低下又は末
梢組織レベルでのインスリンの効果低下（非−インスリ
ン−依存糖尿病）によるものであり、血糖の増加と関連
している。インスリン又はインスリン様物質の投与によ
ってこれらの糖尿病状態は改善されうる。これが、特
に、特許ＥＰ３０５２６４及びＪＰ２−２９２２１７で
開示されているバナジウム酸ナトリウム及びバナジウム
コンプレックスの場合である。これらのコンプレックス
類はグルコースの移動及びそのメタボリズムを活性化す
る。しかしながら、パナジウム酸ナトリウムは、多くの
場合、有効な血液濃度を得るのに必要な投与量（ｄｏｓ
ｅ）の吸収を困難とする消化不耐性を示すのである。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明で述べるバナジウ
ムコンプレックスは、新規であることに加えて、より消
化耐性があり、より毒性が少ないという利点を有し、活
性な生物学的エンティティー（ｅｎｔｉｔｙ）のより良
い生体適合性の故に、先行技術の化合物と比べて、優れ
た効果を示した。本発明は、更に式（Ｉ）
【０００３】
【化５】
【０００４】〔式中、Ｒ1 又はＲ4 は、同一又は異なっ
ており、水素原子又は直鎖又は分枝（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
キル基、を示し、Ｒ2 は、水素原子、直鎖又は分枝（Ｃ
1 −Ｃ6 ）アルキル基、ヒドロキシメチル基、基−ＣＨ
2 ＯＰＯ（ＯＨ）2 又は基−ＣＨ2 ＯＰＯ（ＯＮａ）2
を示し、Ｒ3 は、水素原子、直鎖又は分枝（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル基、ヒドロキシル基又は次の基を示し、
【０００５】
【化６】
【０００６】式中、Ｔは酸素又は硫黄原子を示し、ｎ
は、１から４の整数を示し、Ｒ5 は、水素原子又は直鎖
又は分枝（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基を示し、Ｘは、窒素
原子、ＣＨ基又はＣＲ′3 基（式中、Ｒ′3 は、Ｒ3 が
ヒドロキシル基を示す場合を除いてＲ3 と同じ意味であ
る）を示し、Ａは、１以上の直鎖又は分枝（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル基によって任意に置換された式−（ＣＨ
2 ）p −のアルキレン基（式中、ｐは２から４までの整
数）を示し）又は次の基
【０００７】
【化７】
【０００８】Ｙ及びＺは、一緒になって酸素原子を形成
し、この場合、式（Ｉ）のコンプレックス中のバナジウ
ムは、酸化数IVを持ち、又は、同時に2 つのヒドロキシ
ル基を示し、この場合、式（Ｉ）のコンプレックス中の
パナジウムは、酸化数Ｖを持ち、そして該コンプレック
スは正に荷電しており、
【０００９】ただし、イ Ａは、エチレン基（アルキル基により任意に置換さ
れている）を示し、Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は、同時に水素
原子を示し、Ｒ1 は水素原子又はアルキル基を示す場合
に、Ｘは、ＣＨ基を示さず、ロ Ａが、基
【００１０】
【化８】
【００１１】を示し、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 が同時に水素
原子を示し、Ｒ4 が水素原子又はアルキル基を示す場合
に、Ｘは、ＣＨ基を示さない〕の新規なバナジウム コ
ンプレックス、そのアイソマー、エナンチオマー、ジア
ステレオアイソマー及びエピマー並びに医薬的に許容し
うる酸又は塩基を有するそれらの付加塩に関する。
【００１２】医薬的に許容しうる酸には、塩酸、臭酸、
硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、乳酸、ピル
ピン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、
蓚酸、メタンスルホン酸及びショウノウ酸等が挙げられ
る。
【００１３】医薬的に許容しうる塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン及びｔ
ｅｒｔ−ブチルアミン等が挙げられる。
【００１４】本発明は又、式（Ｉ）の化合物を製造する
方法にも拡大され、ここで、式(II)
【００１５】
【化９】
【００１６】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は式
（Ｉ）での意味と同じ意味である）の化合物のＺ当量
を、式(III) の化合物１当量と不活性雰囲気下反応さ
せ、
【００１７】
【化１０】
【００１８】（式中、Ａは式（Ｉ）での意味と同じであ
る。）式（IV）の化合物を導き、このアイソマーを従来
の分離技術により分離し、この化合物は、
【００１９】
【化１１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ａ及びＸは式（Ｉ）
での意味と同じである）従来の精製技術により適当に精
製され、そして、この化合物を、−ジクロロメタン、メ
ディウム中で、バナジルスルフェートペンタヒドラート
の水性溶液又は、水酸化ナトリウムで処理後、テトラヒ
ドロフランメディウム中でバナジル スルフェート ペ
ンタヒドラートの水性溶液、又はジメチルホルムアミド
メディウム中でバナジルスルフェートで処理して、式
（Ｉ／ａ）のコンプレックスを導き、これは式（Ｉ）の
化合物の特別の例で、バナジウムが酸化数Ｖを持ち、
【００２０】
【化１２】
【００２１】−又は、Ｈ．Ｊ．ＢＩＥＬＩＧ等、（Ｌｉ
ｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、５８０、１３５、１
９５３）の技術に従って、酸素の存在下、ジメチルホル
ムアミド中でパナジルスルフェートの溶液と反応させ
て、式（Ｉ／ｂ）の化合物を導き、これは式（Ｉ）の化
合物の特別の例であって、バナジウムは酸化数Ｖを持
ち、
【００２２】
【化１３】
【００２３】式（Ｉ／ａ）又は（Ｉ／ｂ）の化合物を従
来の精製法によって精製し、所望すれば、医薬的に許容
しうる酸又は塩基の付加塩に変換する。
【００２４】本発明の化合物は、非常に有用な医薬的特
性を有する。これらは、インビトロのみならずインビボ
において、インスリン様活性を有する。グルコースメタ
ポリズム及び２−デオキシグルコースのキャプチャーの
測定及び遺伝子的にインスリン耐性のマウス又はストレ
プトゾトシン注射により糖尿病をもたらしたラットに対
して行なったトライアルの間の両方で得られた結果は、
本発明化合物が高血糖症及び高インシュリン症、例えば
Ｉ型及びII型糖尿病、肥満及び高血圧に関連するか又は
非関連のインスリン- 耐性状態の治療に有用であること
を示している。
【００２５】これらの化合物を用いる治療の好ましい結
論は、マクロアンギオパチー（ｍａｃｒｏａｎｇｉｏｐ
ａｔｈｉｅｓ）の防止に役立ちうる血液リピッドの低下
である。本発明は、又糖尿病の治療に有用な医薬組成物
のための〔Ｎ，Ｎ′−ジ（サリシリデン）エチレンジア
ミン〕オキソバナジウム（IV）（Ｐ．Ｐｂｅｉｆｆｅｒ
等、Ｊ．ｆｉｉｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉ
ｅ、１４９、２１７、１９３７に記述）の使用に拡大す
る。
【００２６】本発明の主題は、又活性成分として少くと
もひとつの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に容認しうる酸
との付加塩を、単独又は１以上の不活性、非毒性な賦形
剤又はビヒクルと一緒に含む医薬組成物である。本発明
の医薬組成物の中で、経口、非経口、又は経鼻投与に適
するもの、単純又は糖衣錠剤、舌下錠、サッシエ、パケ
ット、ゼラチンカプセル、舌下製剤、トローチ、坐剤、
クリーム、軟膏、スキンゲル、又はエアゾールが特に挙
げられる。投与量は、患者の年齢、体重、状態の性質及
び程度、及び投与ルートに従って変化する。投与は、経
口、経鼻、直腸又は非経口であっても良い。２４時間当
り１以上の投与の治療で、一般的に１００mgと１ｇの間
である。
【００２７】
【実施例】以下の実施例は、本発明を詳述するが、如何
なる限定も意図するものではない。製造ＡからＥは、本
発明化合物が得られないが本発明化合物の合成において
有用な中間体を導く。
【００２８】製造Ａ： ２−ヒドロキシ−４−〔２−
（ジメチルアミノ）エトキシ〕ベンズアルデヒド １２００mlの無水メチルエチルケトン中の、０．８モル
の２，４−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド、０．８モ
ルの２−クロロ−１−ジメチルアミノエタン及び１．６
モルの炭酸カリウムを含む混合物を１時間３０分間攪拌
下環流した。冷却後、形成した沈殿を濾過し、メチルエ
チルケトンで洗滌した。濾液をその後蒸発し、茶色油状
物質に導き、これをシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、溶出溶媒としてジクロロメタン−メタノール混合物
（９０／１０）を用いて、精製した。所期の生成物をイ
ソプロパノールで再結晶後得た。
【００２９】融点： ８２−８３℃
【００３０】製造Ｂ： ２−ヒドロキシ−５−〔２−
（ジメチルアミノ）エトキシ〕ベンヅアルデヒド ２，４−ジヒドロキシ−ベンヅアルデヒドを２，５−ジ
ヒドロキシベンヅアルデヒドで置換する他は、製造Ａで
述べたのと同一方法を用いて、所望の生成物を淡黄色油
状物質の形で得た。
【００３１】
【００３２】製造Ｃ： ２−ヒドロキシ−４−（エトキ
シカルボニルメトキシ）−ベンズアルデヒド ２−クロロ−１−ジメチルアミノエタンをエチルブロモ
アセテートで置換し且つ混合物を３時間環流する他は、
製造Ａと同じ方法を実施して、所望の生成物を得、トル
エンで油状残渣を結晶化して精製し、白色粉末に導い
た。
【００３３】融点： ９７−９９℃
【００３４】製造Ｄ： Ｎ（３−ホルミル−４−ヒドロ
キシベンゾイル）フェニルアラニンメチルエステル ８７ｍモルのジクロロヘキシルカルボジイミドを、１０
℃に冷却し、３２０mlのクロロホルム中の８０ｍモルの
３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッド
（Ｈ．ＷＹＭＢＥＲＧ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，７６、４９９８１９５４に従って製造）及び８７
ｍモルのＮ−ヒドロキシスクシニミドを含む攪拌サスペ
ンジョンに添加する。再−平衡化後、室温とし、混合物
を一晩攪拌しつづけた。沈殿をそれから濾過する。濾液
を冷却し８℃とし、攪拌下、１００mlの無水ジメチルホ
ルムアミド中の１６０ｍモルのフェニルアラニン メチ
ルエステル塩酸と１６０ｍモルのトリエチルアミンを含
むサスペンジョンによって滴下処理する。混合物を３時
間２０℃その後５時間５０℃で攪拌する。冷却及び溶媒
の蒸発後、残渣を４００mlのエチルアセテート中に採
る。この溶液を１Ｎ塩酸、その後水で洗滌後、有機相を
乾燥し、蒸発する。油状残渣をトルエンによる結晶化に
よって所望生成物へ導く。
【００３５】融点： １２８−１２９℃
【００３６】製造Ｅ： Ｎ−（４−ホルミル−３−ヒド
ロキシベンゾイル）フェニルアラニンメチルエステル 製造Ｄで、３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾイック
アシッドを４−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾイック
アシッド（Ｔ．Ｌ．ＨＵＬＬＥＲ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，１２、４２０、１９６８に従って製造）に置換
する他は、製造Ｄの方法を実施して所望の生成物を得
る。
【００３７】融点： １３１−１３３℃
【００３８】実施例１：〔Ｎ，Ｎ′−ジ−〔４−（２−
ジメチルアミノエトキシ）サリシリデン〕−エチレンジ
アミン〕オキソバナジウム（Ｎ）段階Ａ ： Ｎ，Ｎ′−ジ−〔４−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）サリシリデン〕エチレンジアミン ２５ｍモルのエチレンジアミンを、窒素雰囲気下、５０
mlの無水エタノール中の、製造Ａで得た化合物５０ｍモ
ルを含む溶液に滴下する。この混合物を１時間環流す
る。冷却及び溶媒の蒸発後、所望の化合物をシクロヘキ
サンから残渣を再結晶化後得る。収率 ： ８４％融点 ： ９２−９４℃
【００３９】段階Ｂ： 〔Ｎ，Ｎ′−ジ−〔４−（２−
ジメチルアミノエトキシ）サリシリデン〕エチレンジア
ミン〕オキソバナジウム（IV） ４０mlの水中の１４ｍモルのバナジルスルフェート ペ
ンタヒドラートを含む溶液を、攪拌下室温で、５０mlの
ジクロロメタン中の段階Ａで得た化合物１４ｍモルを含
む溶液に添加する。混合物を３０分間攪拌し、それから
デカントする。水性相を、これは緑色であり、５０mlの
蒸留水で稀釈し、それから濾過する。濾液を塩基pHが得
られるまでトリエチルアミンで処理し、その後沈殿す
る。水性相及び沈殿をジクロロメタンで抽出する。有機
相をその後水で洗滌し、乾燥しその後蒸発させる。所望
の生成物をトルエンから固体残渣の再結晶により得る。収率 ： ８４％融点 ： １９０−１９２℃元素分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｖ％ 理論値 ５６．８０ ６．３６ １１．０４ １０．０４ 実測値 ５６．６０ ６．３３ １０．９７ １０．２６ 以下の実施例は、実施例１で述べたのと同じ手法を用い
て得た。
【００４０】実施例２：〔Ｎ，Ｎ′−ジ−〔４−（２−
ジメチルアミノエトキシ）サリシリデン〕−プロピレン
ジアミノ〕オキソバナジウム（IV）段階Ａ ： Ｎ，Ｎ′−ジ−〔４−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）サリシリデン〕プロピレンジアミン 本段階は実施例１の段階１と同一であるが、エチレンジ
アミンがプロピレンジアミンに置換されている。収率 ： ８２％融点 ： ６３−６５℃
【００４１】段階Ｂ： 〔Ｎ，Ｎ′−ジ−〔４−（２−
ジメチルアミノエトキシ）サリシリデン〕プロピレンジ
アミン〕オキソバナジウム（IV） 本段階Ｂは実施例１の段階Ｂと同じである。収率 ： ８２％融点 ： ２０８−２１１℃
【００４２】実施例３：〔Ｎ，Ｎ′−ジ−〔４−（２−
ジメチルアミノエトキシ）サリシリデン〕−（ｔｒａｎ
ｓ−１，２−シクロヘキサン）ジアミノ〕オキソバナジ
ウム（IV）段階Ａ ： Ｎ，Ｎ′−ジ−〔４−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）−サリシリデン〕−（ｔｒａｎｓ−１，２−
シクロヘキサン）ジアミン 所望の生成物をエチレンジアミンを（ｔｒａｎｓ−１，
２−シクロヘキサン）ジアミンと置換する他は実施例１
の段階Ａと同じ方法を実施して油状物質を得る。収率 ： ７７％ 段階Ｂ： 〔Ｎ，Ｎ′−ジ−〔４−（２−ジメチルアミ
ノエトキシ）−サリシリデン〕−（ｔｒａｎｓ−１，２
−シクロヘキサン）ジアミンオキソバナジウム（IV）
【００４３】段階Ｂは、実施例１の段階Ｂと同一であ
る。収率 ： ８０％融点 ： １７８−１８２℃
【００４４】実施例４：〔Ｎ，Ｎ′−ジ−〔５−（２−
ジメチルアミノエトキシ）サリシリデン〕−エチレンジ
アミン〕オキソバナジウム（IV）段階Ａ ： Ｎ，Ｎ′−ジ−〔５−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）−サリシリデン〕エチレンジアミン 所望の生成物を出発物質として製造Ａで得た化合物に代
えて製造Ｂで得た化合物を用いる他は、実施例１の段階
Ａと同じ方法を実施して得る。収率 ： ７２％融点 ： ８４−８６℃ 段階Ｂ： 〔Ｎ，Ｎ′−ジ−〔５−（２−ジメチルアミ
ノエトキシ）−サリシリデン〕エチレンジアミン〕オキ
ソバナジウム（IV）
【００４５】段階Ｂは、実施例１の段階Ｂと同一であ
る。収率 ： ７５％融点 ： １８０−１８４℃
【００４６】実施例５：〔Ｎ，Ｎ′−ジ−（３，４，６
−トリメチル−５−ヒドロキシサリシリデン）−エチレ
ンジアミン〕オキソバナジウム（IV）段階Ａ ： Ｎ，Ｎ′−ジ−（３，４，６−トリメチル−
５−ヒドロキシ−サリシリデン）エチレンジアミン 所望の生成物を、出発物質として製造Ａで述べた化合物
の代りにＡ．ＭＡＹＥＲ等（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈ
ｅｍ．Ａｃｔａ，ＸＬＶＩ（II），６７、６５０、１９
６３）に記述されたところにより得られた３，４，６−
トリメチル−２，５−ヒドロキシベンズアルデヒドを用
いる他は、実施例１の段階Ａと同一の方法を実施して得
る。収率 ： ８６％融点 ： ２２５−２２９℃
【００４７】段階Ｂ：〔Ｎ，Ｎ′−ジ−（３，４，６−
トリメチル−５−ヒドロキシ−サリシリデン）エチレン
ジアミン〕オキソバナジウム（IV） 段階Ｂは、実施例１の段階Ｂと同一である。収率 ： ８１％融点 ： ＞２５０℃
【００４８】実施例６：〔Ｎ，Ｎ′−ジ−〔５−〔（フ
ェニルアラニン メチルエステル）カルボニル〕サリシ
リデン〕エチレンジアミン〕オキソバナジウム(IV) 段階Ａ ： Ｎ，Ｎ′−ジ−〔５−〔（フェニルアラニン
メチルエステル）カルボニル〕サリシリデン〕エチレ
ンジアミン 所望の生成物を、出発物質として製造Ａで得た化合物の
代りに製造Ｄで得た化合物を用いる他は、実施例１の段
階Ａの方法を実施して得る。収率 ： ７０％融点 ： １８６−１８７℃
【００４９】段階Ｂ：〔Ｎ，Ｎ′−ジ−〔５−〔（フェ
ニルアラニン メチルエステル）カルボニル〕サリシリ
デン〕エチレンジアミン〕−オキソバナジウム（IV） 段階Ｂは、実施例１の段階Ｂと同一である。収率 ： ６４％融点 ： １５４−１６２℃
【００５０】実施例７：〔Ｎ，Ｎ′−ジ−〔４−〔（フ
ェニルアラニン メチルエステル）カルボニル〕サリシ
リデン〕エチレンジアミン〕オキソバナジウム(IV) 段階Ａ ： Ｎ，Ｎ′−ジ−〔４−〔（フェニルアラニン
メチルエステル）カルボニル〕サリシリデン〕エチレ
ンジアミン 所望の生成物を、出発物質として製造Ａで得た化合物の
代りに製造Ｅで得た化合物を用いる他は実施例１の段階
Ａと同じ方法を実施して得る。収率 ： ７２％融点 ： １６２−１６６℃
【００５１】段階Ｂ：Ｎ，Ｎ′−ジ−〔４−〔（フェニ
ルアラニン メチルエステル）カルボニル〕サリシリデ
ン〕エチレンジアミン〕−オキソバナジウム（IV） 段階Ｂは、実施例１の段階Ｂと同一である。収率 ： ５６％融点 ： ２５２−２５６℃
【００５２】実施例８：〔Ｎ，Ｎ′−（ビス−ピリドキ
サール）エチレンジイミノ〕オキソバナジウム(IV)段階Ａ ： Ｎ，Ｎ′−（ビス−ピリドキサール）エチレ
ンジイミン 所望の生成物を特許ＥＰ−２９２７６１で記述されたよ
うに得る。段階Ｂ ：〔Ｎ，Ｎ′（ビス−ピリドキサール）エチレン
ジイミン〕−オキソバナジウム（IV） 段階Ｂは、実施例１の段階Ｂと同一である。収率 ： ８２％融点 ： ＞２５０℃
【００５３】実施例９：〔Ｎ，Ｎ′−ジ−〔４−（カル
ボキシメチルオキシ）サリシリデン〕エチレンジアミ
ン〕オキソバナジウム（IV）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルア
ミン塩段階Ａ ： Ｎ，Ｎ′−ジ−〔４−（エトキシカルボニル
メチルオキシ）−サリシリデン〕エチレンジアミン 所望の生成物を、出発物質として製造Ａで得た化合物の
代りに製造Ｃで得た化合物を用いる他は、実施例１の段
階Ａと同じ手法を実施して得る。収率 ： ８０％融点 ： １０４−１０６℃
【００５４】段階Ｂ：〔Ｎ，Ｎ′−ジ−〔４−（カルボ
キシメチルオキシ）サリシリデン〕エチレンジアミン〕
オキソバナジウム（IV）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン
塩 ２０mlの１Ｎ ＮａＯＨを、１００mlのテトラヒドロフ
ラン／水混合物（５０／５０）中の段階Ａで得た１６ｍ
モルの生成物を含むサスペンジョンに、室温で添加す
る。４時間攪拌後、テトラヒドロフランを蒸発し、残っ
た水性相をジクロロメタンで洗滌し、２０mlの蒸留水中
の１０ミリモルのバナジル スルフェートを含む溶液で
処理する。反応混合物を室温で攪拌し、その後pH値３−
４が得られるまで３Ｎ塩酸で酸性化する。形成した沈殿
を濾過し、中性まで水で洗滌し、乾燥する。対応するｔ
ｅｒｔ−ブチルアミン塩を、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの
水性溶液中で形成された沈殿を攪拌して形成し、水／ア
セトン混合物（３０／７０）から再結晶化によって精製
する。収率 ： ５３％融点 ： ２３５−２４０℃
【００５５】実施例１０：Ｎ，Ｎ′−ビス〔（５−ピリ
ドキサール ホスフェート）−エチレンジイミン〕オキ
ソバナジウム（IV）、テトラナトリウム塩段階Ａ ： Ｎ，Ｎ′−（ビス−ピリドキサール ホスフ
ェート）−エチレンジイミン−テトラナトリウム塩 所望の生成物を、特許ＥＰ２９００４７に記述された如
く得る。
【００５６】段階Ｂ：〔Ｎ，Ｎ′−ビス〔（５−ピリド
キサール ホスフェート）−エチレンジイミン〕オキソ
バナジウム（IV）、テトラナトリウム塩 ２０mlの蒸留水中の段階Ａで得た１０ミリモルの生成物
を含む溶液を、１５mlの蒸留水中の１０ミリモルのバナ
ジウム スルフェート ペンタ−ヒドラートを含む溶液
で、室温下、攪拌して処理する。１時間攪拌後、形成し
た沈殿を濾過し、乾燥し、その後１００mlの水に入れ
る。サスペンジョンを１２mlの１Ｎ ＮａＯＨで処理す
る。溶液を濾過し、蒸発させる。所望の生成物を水／エ
タノール混合物（３０／７０）から残渣の再結晶化によ
り得る。収率 ： ７６％融点 ： ＞２５０℃
【００５７】本発明の化合物の薬理学的研究実施例１１ ： インビトロ インスリン様効果 本発明化合物のインスリン様効果を、Ｍ＿ＲＯＤＢＥＬ
Ｌ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２３９、３７５、１９
６４）及びＪ．Ｍ．ＯＬＥＦＳＫＹ（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉ
ｎｖｅｓｔ．、５６、１４９９、１９７５）に記述の技
術に従って、炭素１４−標識グルコース及び２−デオキ
シグルコースのカプチャー（Ｃａｐｔｕｒｅ）を測定す
ることによりアジポーズ組織フラグメント上でインビト
ロで研究した。本発明化合物で得た結果を１０-9Ｍで＋
１００％を示すインスリンに対する反応と比較した。使
用した参照物質はナトリウム オルトバナデートであ
る。１０-4Ｍで得た結果は以下の表に対照する。
【００５８】
【表１】
【００５９】これらの結果は、脂肪（ａｄｉｐｏｓｅ）
組織による標識グルコースのメタボリズム及び２−デオ
キシグルコースのキャプチャーがインスリン（＋１００
％）又は上述の化合物の存在により増加することを示
す。
【００６０】実施例１２： インビボ低血糖反応 Ａ．ＪＵＮＯＤ等、（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，
４８、１１、２１２９、１９６９）記述の技術に従って
ストレプトゾトシン（６５mg／kg）の注射により糖尿病
化したラットに、本発明化合物の経口投与、セネガルガ
ムの２０％溶液中のサスペンジョンの後に研究した。２
１２．５mg／kg／日の投与で、本発明化合物により処置
の１０日後観察した血糖の低下を示す、本結果を、以下
の表に対照する。使用した参照生成物は、ナトリウム
オルトバナデートである。
【００６１】
【表２】
【００６２】これらの結果は、上述の化合物で観察した
血糖低下が、同一の条件で血糖を−４８％低下させるナ
トリウム オルトバナデートの投与に対応するバナジウ
ムの量よりも２．５から４倍少ない量で、−３１％と−
４５％の間であることを示す。
【００６３】医薬組成物実施例１３ ： 錠剤： １００mgのドーズを含む錠剤１
０００錠の製造処方 実施例１の化合物───────────────────１００ｇ ヒドロキシプロピル セルロース───────────── ２ｇ 小麦澱粉────────────────────────１０ｇ ラクトース──────────────────────１００ｇ マグネシウム ステアラート─────────────── ３ｇ タルク───────────────────────── ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 「Ｊ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．」，Ｎｏ. ６，1981，Ｐ．1241−1245 「ＩＮＤＩＡＮ Ｊ．ＣＨＥＭ．」，Ｖ ｏｌ．20Ａ，ＪＵＮＥ 1981，Ｐ．623− 624

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ１又はＲ４は、同一か又は異なっており、水
    素原子、又は直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を
    表わし、Ｒ２は、水素原子、直鎖又は分枝（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシメチル基、基−ＣＨ２Ｏ
    ＰＯ（ＯＨ）２又は基−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＮａ）２を表
    わし、Ｒ３は、水素原子、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）
    アルキル基、ヒドロキシル基又は次の基を表わし、 【化２】 式中、Ｔは、酸素又は硫黄原子を表わし、ｎは、１から
    ４までの整数を表わし、Ｒ５は、水素原子、又は直鎖又
    は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表わし、Ｘは、窒素
    原子、ＣＨ基又はＣＲ′３基を表わし（式中、Ｒ′
    ３は、Ｒ３が水素原子を表わす場合を除いて、Ｒ３と同
    じ）、Ａは、１以上の直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ４）アル
    キル基によって任意に置換された、式−（ＣＨ２）ｐ−
    （式中ｐは２から４までの整数）のアルキレン基、又は
    次の基のいずれかひとつを表わし、 【化３】 Ｙ及びＺは、一緒になって酸素原子を形成し、この場
    合、式（Ｉ）のコンプレックス中のバナジウムは酸化数
    ＩＶを持ち、又は反対に、同時に２つのヒドロキシル基
    を表わし、この場合、式（Ｉ）のコンプレックス中のバ
    ナジウムは酸化数Ｖを持ち、そしてコンプレックスは正
    に負荷しており、ただし、ＸがＣＨ基またはＣ−アルキ
    ル基を表わすときには、Ｒ ３ は水素原子もアルキル基も
    表わさない〕の化合物、そのアイソマー、エナンチオマ
    ー、ジアステレオマー及びエピマー並びに医薬的に許容
    しうる酸又は塩基との付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｘが、基（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ
    ２−Ｏ−Ｃ、そのアイソマー、エナンチオマー、ジアス
    テレオアイソマー及びエピマー並びに医薬的に許容しう
    る酸又は塩基との付加塩を表わす、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘが、窒素原子、そのエナンチオマー、
    ジアステレオマー及びエピマー並びに医薬的に許容しう
    る酸又は塩基との付加塩を表わす、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａが、エチレン基、そのエナンチオマ
    ー、ジアステレオマー及びエピマー並びに医薬的に許容
    しうる酸又は塩基との付加塩を表わす、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｙ及びＺが、一緒になって酸素原子、そ
    のエナンチオマー、ジアステレオマー及びエピマー並び
    に医薬的に許容しうる酸又は塩基との付加塩を表わす、
    請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ，Ｎ′−ジ−〔４−（２−ジメチルア
    ミノエトキシ）サリシリデン〕エチレンジアミノ〕オキ
    ソバナジウム（ＩＶ）、並びに医薬的に許容しうる酸と
    の付加塩である、請求項１，２，４及び５のいずれか１
    項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】 活性成分として、式（１） 【化１４】 〔式中、Ｒ１又はＲ４は、同一か又は異なっており、水
    素原子、又は直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を
    表わし、Ｒ２は、水素原子、直鎖又は分枝（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシメチル基、基−ＣＨ２Ｏ
    ＰＯ（ＯＨ）２又は基−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＮａ）２を表
    わし、Ｒ３は、水素原子、直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）
    アルキル基、ヒドロキシル基又は次の基を表わし、 【化１５】 式中、Ｔは、酸素又は硫黄原子を表わし、ｎは、１から
    ４までの整数を表わし、Ｒ５は、水素原子、又は直鎖又
    は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表わし、Ｘは、窒素
    原子、ＣＨ基又はＣＲ′３基を表わし（式中、Ｒ′
    ３は、Ｒ３が水素原子を表わす場合を除いて、Ｒ３と同
    じ）、Ａは、１以上の直鎖又は分枝（Ｃ１−Ｃ４）アル
    キル基によって任意に置換された、式−（ＣＨ２）ｐ−
    （式中ｐは２から４までの整数）のアルキレン基、又は
    次の基のいずれかひとつを表わし、 【化１６】 Ｙ及びＺは、一緒になって酸素原子を形成し、この場
    合、式（Ｉ）のコンプレックス中のバナジウムは酸化数
    ＩＶを持ち、又は反対に、同時に２つのヒドロキシル基
    を表わし、この場合、式（Ｉ）のコンプレックス中のバ
    ナジウムは酸化数Ｖを持ち、そしてコンプレックスは正
    に負荷しており、ただし、イ Ａがエチレン基（アルキル基によって任意に置換さ
    れた）を表わし、 Ｒ２，Ｒ３及びＲ４が同時に水素原子をそしてＲ１が水
    素原子又はアルキル基を表わすときに、Ｘは、ＣＨ基を
    表わさず、ロ Ａが基 【化１７】 を表わし、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が同時に水素原子、を表
    わし、Ｒ４が水素原子又はアルキル基を表わすときに、
    Ｘは、ＣＨ基を表わさない〕の化合物、そのアイソマ
    ー、エナンチオマー、ジアステレオマー及びエピマー並
    びに医薬的に許容しうる酸又は塩基との付加塩の少くと
    もひとつの化合物を単独で又は１以上の医薬的に許容し
    うる不活性、非毒性の賦形剤又はビヒクルと組み合わせ
    て含有する糖尿病または肥満の治療用医薬組成物。
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