SU937460A1 - Способ получени 9 @ ,11 @ -оксидо-17 @ ,21-диокси-1,4-прегнадиендиона-3,20 - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к усовершенствованному способу получени  9/,llfi . оксидо-17о, 21-ДИОКСИ-1,4-прегна иендиона-3 ,20, который  вл етс  промежуточным продуктом в синтезе триамцинолона .

Известен способ получени  9,11 3оксидо-17о ,21-диокси-1,4-прегнадиендиона-3 ,20, заключающийс  в том, Что 21-ацетат-17°, 21-диокси-1,4,9(11)прегнатриендиона-3 ,20 подвергают взаимодействию с N-брбмацетамидом в муравьиной кислоте, содержащей форФшат натхж  с последующей обработкой образовавшегос . 11р-фо1 4иата 9bL-6poM11 , 17с,21-триокси-1,4-прегнадиендиона-3 ,20 в метаноле водным раствором едкого натра при комнатной температуре в течение 16 ч 1.

Недостатками этого способа  вл етс  относительно низкий выход целевого

.продукта (83,3%) и значительна  продолжительность процесса.

Наиболее близким к предлагаемому  вл етс  способ получени  9|}, . CKAo-17 JLt 21-диокси-1,4-прегнадиендиона-3 ,20,заключающийс  в том,что 21ацетат-17оС ,21-диокси-1,4,9 (11)-прегнатриендиона-3 ,20 подвергают оксибромированию дибромантином в диоксане/ тетрагидрофуране или третичном спирте в присутствии разбавленной хлорной лсислоты при 5-4 О с в течение 30 мин с последующим дегидробромированием и гидролизом водным раствором едкого натра при рН соответствующем потенциалу стекл нного электрода 350mV. Выход целевого продукта 87% 2.

10

Недостатками этого способа  вл етс  необходимость хроматографической очистки целевого продукта, а также жесткий контроль величины рН реакционной смеси, требующей использовани  электродов, что осложн ет аппаратурное оформление процесса.

Цель изобретени  - упрощение процесса .

Claims (2)

1. Пocтaвлeннa Jцель достигаетс  спо20 собом получени  9(i, 11р-оксидО-1711., 21-диокси-1,4-прегнадиендиона-З,20, заключающимс  в том, что 21-ацетат17dL , 21-диокси-1,4,9(11) -прегнатриендиона-3 ,20 подвергают оксибромирова25 нию дибромантином в присутствии разбавленной хлорной кислоты в водном ацетоне при с последующим дегидробромированием и гидролизом в смеси метанол-ацетон-вода едким натром, вз тым в количестве 3,2-3,5 моль на 1 моль исходного вещества/при 0ЗОС . Выход целевого продукта 92%. Преимуществом способа  вл етс  повьаиение выхода целевого продукта н «5%, а также использование на стадии оксибромировани  болеедешевого и безопасного растворител  - водного ацетона; что упрощает процесс. Отсутствие стадии хроматографической очистки, а также проведение процесса без посто нного Контрол  рН также уп рощает процесс. Пример. 9)%,11р оксидо-17а, |21-диокси-1,4-прегнадиендиоН73,20. , К .170 мл ацетона, охлажденного до +10 С, прибавл ют при перемешивании 17 г (0,0434 моль) 21-ацетата-17,21 диокси-1,4,9(11)-прёгнатриендиона3 ,20,34 мл роды и 3,82 г(0,0299 моль 97%-ного дибромантина. Суспензию перемешивают при 10-15 С в течение 30 мин, прибавл ют 3,11мл 31,5% хлорной кислоты в 15,3 мл воды и вы-держивают при указанной температуре и перемешивании еще 20 мин. Прибавл ют 10%-ный раствор сернистокислого натри  до отсутстви  синего п тна на йодкрахмальной бумаге, К реакционной массе приливают 198 мл ме танола, охлаждаиот в токе азота до и прибавл ют в течение 1520 мин раствор 5,6 г (0,137 моль) 98% едкого натра и 68 мл воды. Перемешивают 40 мин в токе азота при (+2 С, прибавл ют уксуснуюкислоту до-рН 6-6,5. Прекращают пропускание азота, суспензию упаривают в вакууме до остаточного объема л125 мл. Остаток охлаждают до 20°С, прибавл ют 730 мл воды, перемешивгиот в течение 1ч при 25-30СИ в течение 2 ч при. , Осадок отфильтровывают, промы вают водой и сушат при 50-6О С до посто нного веса. Получают 14,61г (92,2%)9/,11р -оксидо-17о,21-диокси1 ,4-прегнадиендиона-З,20 с т.пл. 225 (о1)д +58(с: 0,5, хлороформ); е //,2, 435 (Aw3ix250 нм, метанол). Перекристаллизацией из смеси хлороформ-метанол 1:1 (по объему) получен аналитический образец с т.пл. 22 , (dl} +6 2 , бСс 0,5, хлороформ) см 441 (А та 250 нм, метанол). I Пример2. К 50 мл ацетона прибавл ют при пермешивании 5 г (.0,013 моль) 21-ацетата-17(1,21-диокси-1 ,4,9(11)-прегнатриендиона-3,20, 10 МП воды, охлаждают до и загружают2 ,59 г (0,0088 моль) 97%-нрг дибромантина. Суспензию перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин,прибавл йт к нер 1,03 мл 28,5%-ной хлорной кислоты и 4,5 мл воды и вьадерживают при и перемешивании еще 20 мин , прибавл ют 10%-ный раствор сернистокислого натри  до отсутстви  синего п тна на йодч крахмальной бумаге. Температуру реакционной массм поднимают до , приливают 58,3 мл метанола, дают ток азота и прибавл ют в течение 15-20 мин раствор 1,85 г (0,0455 моль) 98%-ного едкого натра в 20 мл воды,, перемешивают 40 мин в токе азота при 20+2С, прибавл ют уксусную кислоту до рН 6-6,5, Далее реакционную массу обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 3,95 зг (84,95%) 9p,ljprоксидо-17о (, 21-диокси-1,4-прегнадиениона-3 ,20 с т.пл. 222-223 °С; (Л) + +54° (С 0,5, хлороформ) ; 430 (Miax250 нм, метанол) . П р и м е р 3. К 50 мл ацетона , прибавл ют при перемешивании 5 г (0,013 моль) 21-ацетата-1Ъ1,21-диокси1 ,4,9 (И)-прегиатриендиона-3,20,10 WI воды и 2,59 г ( моль) 97%-ИОГО дибромантина. Суспензию иагревают до 30±2с, перемешивают в течение 30 мин, прибавл ют 1,03 мл 28,5%-ной хлорной кислоты в 4,5 мл воды и перемешивайт при указанной температуре еще 20 мин, прибавл ют 10%-ный раствор сернистокислого натри  до отсутстви  синего п тна на йодкрахмальной бумаге. К реакционной массе приливают 58,3 мл метанола, дают ток азота и прибавл ют при 30±2°С в течение 15-20 мин раствор 1,85 г (0,0455 моль) 98%-но- ; го едкогОнатра в 20 4n воды. Перемешивают 40 мин в токе азо,та при указанной температуре, прибавл ют уксус-. ную кислоту до рН 6-6,5, Далее реакционную массу обрабатывают аналогично примеру 1, Получают 3,32 (72,0%) 9|Ь,llЭ-oкcИдo-17вL ,21-диoкcи-l,4-пpeгнaдиeндиoнa-3 ,20 с т.пл, 218-219С; (Ы) + +5 4 (С 0,5, хлороформ) ; ., 4 25 ( 250 нм, метанол) Формула изобретени  Способ получени  9, 11(-оксидо17oL , 21-диокси-1,4-прегнадиендиона3 20 рксибромированием 21-ацетата17ot- , 21-диокси-1,4,9(11) -прегнатриендиона-3 ,20 дибромантином в присутствии разбавленной хлорной кислоты в растворителе , и последующим дегкдробромированием и гидролизом водным раствором едкого натра,о тличающийс   тем, что, с целью упрощени  процесса , оксибррмирование провод т в водном ацетоне при , а дегидробромирбвание и гидролиз - в смеси метанол-ацетон-вода при. O-ЗОс с использованием едкого натра в количестве 3,2-3,5 моль в расчете на 1 моль исходного вещества. .. Источники инф01 4ации, прин -ше во внимание при экспертизе 1. Патент США W 2989524, кл. 2€0-239.55, 1962. :
2. 2. ПатентПНР № 52126,кл.12025/02, 1964 (прототип).