SU936813A3 - Способ получени производных тетрагидропиридинилиндола или их солей с кислотами - Google Patents

Description

3 где Hal - хлор, бром ИЛИ иод;; X - тетрагидропиранилоксиСд- Су-алкил, затем гидрблизуют с получением соединени  общей формулы I, где X - ги рокси-Сл Сг-алкил; или подвергают взаимодействию с сое динеиием формулы Hal - Х где Х имеет указанны.е значени  X, но не гидрокси-С - С -алкил; Tial имеет у1 азанные значени , и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли с кислотой |Предпочтительно взаимодействие соединени  общей формулы II с соединением формулы На 1-х осуществл ют в среде органического растворител  , например в изобутйлметилкетон в присутствии карбоната натри , гид ролиз полученного продукта осуществл ют раствором сол ной кислоты в среде спирта, такого как метанол этанол; взаимодействие соединени  общей формулы II с соединением формулы На1-х осуществл ют в среде органического растворител , например диметилформамида, ацетона или изобутилметилкетона, в присутствии окиси серебра, карбоната натри  или триэтиламина. Целевые продукты выдел ют в свободном виде или в виде солей с минеральными или органическими кислотами , такими как сол на , бромистоводородна , азотна , серна , фосфор на , уксусна , муравьина , пропионова , бензойна , малеинова , фумарова ,  нтарна , винна , лимонна , щавелева , глиоксилова , аспаргинова  кислоты или с алкансульфокислотами , например метансульфокислотой, этансульфокислотой, или с арилсульфокислотами , такими как бензолсульфокислота , п-толуолсульфокислота, или с арилкарбоновыми кислотами. Пример. Хлоргидрат 5метилтио-3- (1-пропил-1,2,3,6-тетрагидpo- -пиpидинил ) 1 Н-индола. В течение t ч и при комнатной температуре перемешивают суспензию 7 г 5-метилтио-3-(1,2,3,6-тeтpaгидpo-4-пиpидинил )H-индoлa, 6 г карбо ната натри  и kf2 мл пропилиодида в 1бО мл диметилформамида. По окончании реакции полученную смесь вылива ют в воду, отфильтровывают, промыва ют водой и сушат. Выдел ют 7,1 г желтого, кристаллического твердого 3. - вещества, которое перекристаллизацией в изопропаноле дает 6 г желтых кристаллов, плав щихс  при . Получение хлоргидрата. В суспензию 5 г основани , полученного выше, в 300 мл этилового эфира уксусной кислоты, охлажденной до 0-5 С, прибавл ют сол нокислый раствор этилового эфира уксусной кислоты. Осадок отфильтровывают , промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат, перекристаллизовывают из смеси 500 мл изопропанола и 100 мл метанола, получают 5,2 г желтых кристаллов, плав щихс  при . Вычислено,: С 63,2Ц; Н 7,18; N В,67; S 9,93; С1 10,98. C yMzS-HCl М.В. 322,9 Найдено,I: С 63,4; Н 7,2; N 8,5; S 9,9; С1 11.1. Исходный 5-метилтио-3-(1,2,3,0-тетрагидро- -пиридинилу 1Н-индол может быть получен следующим образом. а.5-Метилтио 1Н-индол. 22,7 г 5-бром-1Н-индола в 230 мл хинолина, 3 мл безводного пиридина и 16 г метилмеркаптата одновалентной меди нагревают при кипении и перемешивании в течение 5 ч. Реакционную массу охлаждают, прибавл ют смесь 1 л 2н. раствора сол ной кислоты и 1 л этилового эфира уксусной кислоты, выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат промывают 2н.раствором сол ной кислоты и соленой водой, сушат , отгон ют растворители под уменьшенным давлением при 40 С и выдел ют 17,8 г сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремни , элюиру  смесью циклогексан-бензол( .) , получают 11,75 г названного продукта. б.5-Метилтио-3-(1,2,3,6-тeтpaгидpo-4-пиpидинил )1H-индoл. Продукт полученный в стадии а, перемешивают в атмосфере инертного газа с 22,1 г гидрата хлоргидрата 4-пиперидона и 108 мл 2н. метанолового .раствора едкого кали, полученную суспензию нагревают в течение 16 ч с обратным холодильником, охлаждают выливают смесь в 1 л лед ной воды, перемешивают 15 мин, отфильтровывают, промывают водой, сушат, перекристаллизуют из смеси этилового эфира уксусной кислоты и метанола (10:3) и получают ,8 г желтых кристаллов, плав щихс  при 210°С. Пример 2. Хлоргидрат -3-(1-пропил-1,2,3 6-тетрагидропиридин-4-ил )1Н-индола. В течение 5,5 ч при комнатной температуре в атмосфере инертного газа перемешивают 11,2 г хлоргидрата 5-нитро-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил )1Н-индола с 140 мл диметилформамида 12 ,72 г карбоната Натри  и 6,k мл пропилиодида, разбавл ют 300 мл дистиллированной волы. ,дают выкристаллизоватьс , перемешивают . 1 ч,осадок отсасывают, промывают водой, а затем 25 мл 50 -ного этанола, сушат и получают 11,5 г кристаллов, плав иди хс  при которые подвергают хроматографии на двуокиси кремни , элюиру  смесью хлороформ-ацетон (8:2).| Получают 9,5 г крр таллов, плав щихс  при 172° С. Получение хлоргидрата. Суспендируют 6,13 г полу.чениого выше основани  в 150 мл этанола, ох лаждают, прибавл ют при перемешивании сол нокислый этанол до рН-Ь перемешивают 15 мин в атмосфере ине иого газа, осадок отсасывают, промывают этанолом, сушат, выдел ют 6,90 г целевого продукта, который перекристаллизовывают из этaнoлa содержащего воды. Получают кристаллов, плав щихс  при 2 402 2С . Вычислено,: С 59,71; Н 6,2б; С1 11,01; N 13,05. 321,8li«. Найдено,%: С 59,6; Н 6,2; С1 П N 12,9.. Хлоргидрат 5-нитро-3-(1,2,3,6-те трагидропиридин- -ил) 1Н-индола може быть получен следующим образом. В атмосфере азота в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником 1,9 г 5-нитро-1Н-индола с 225 мл нась ценного НС1, этанола, 22,5 г гйдратированного хлоргидрата -пипе ридона, а затем реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и еще 1 ч при , осадок отфильтровывают, промывают охлажденным этанолом, этиловым эфиром уксусной кислоты, эфиром и п лучают 1 г искомого сырого продукта . 1 г полученного продукта перекристаллизовывают из 600 мл смеси не 3 - 6 , танол-вода (1:1), дают отсто тьс  одну ночь при 0-5°С, отфильтровывают , промывают метанолом, сушат и получают 9,8 г названного чистого продукта, плав щегос  при . Вычислено,%: С 55,82; Н 5, С) 12,68; N 15,02, C jH ClMgM.B. 279,733. Найдено,: С 5б,0; Н 5,1; С1 12,8; N U,7. П р и м е р 3. Хлоргидрат 3-(1-пропил-1 ,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил ) 1Н-индол-5-амина. Аналогично примерам 1 и 2 получен хлоргидрат 3-(1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил ) 1Н-индол-5-амина, исход  из 5-аминоиндола. Т.пл. 2б5с. Вычислено,%: С б5,85; Н 7,59; N ,39; С1 12,15. WyjjC. M.S. 291,891. НайденоД: С б5,9; Н 7,7; N 14,1; С1 12,1. П р и м е р 4, Хлоргидрат 5-хлор-3- (1-)2-феноксиэтил(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил )1Н-индола. При 50 в инертной атмосфере перемешивают в течение 2 ч 8 г 5-хлор-3-(1, 2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)1Н-индола в растворе 80 мл диметилформ-амида с 7,5 г карбоната натри  и 9 г (i-бромфенетола, затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и потом медленно рЛбавл ют 400 мл дистиллированной воды, перемешивают еще 30 мин, осадок отсасывают) промывают водой, а затем при помощи смеси этанол-вода (1:1), сушат и получают 14 г сырого продукта. 15,8 г полученного продукта очищают хроматографически на колонке из двуокиси кремни , элюиру  при помощи смеси хлороформ-ацетон-триэтиламин (6:3:1). Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола и полу- чают 11,53 г. Т.плД172С2 Получение хлоргидрата. Полученный выше продукт суспендируют в 500 мл этанола, прибавл ют капл  по капле сол нокислый раствор этанола до кислого рН, раствор ют при нагревании, отфильтровывают , концентрируют до половины, кристаллизуют, кристаллы отсасываЮТ| промывают этанолом и сушат. Собирают 12,1 г продукта, плав щегос , при , .который лерекристаллизовывают из этанола и получают г продукта, плав щегос  при 180 220°С . 7 ВычисленоД: С 6,78; Н 5,70; N 7,20. . М.в. 393,3. НайденоД: С ,1; Н 6,0;N 6,9. Исходный 5-хлор-3-Г1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил ) 1Н-йндол может быть получен по.известной методике. П р и м е р 5. Нейтральный -(1Н индол-3 ил)3,6-дигидро-1-(2Н)пиридин этиловый эфир щавелевой кислоты Стади  А. 3-(1-)2-(2-тетрагидропиранилокси )этил (1 ,2,3,6 eтpaгидpoпиpидин- -ил ) 1Н-индол. В течение 5,5 ч при перемешивании в инертной атмосфере нагревают с обратным холодильником 6,93 г 3-(1,2,3,6-тeтpa гидpoпиpидин- -ил) 1Н-индола и раст воренный при в 70 мл изобутилметилкетона с 11,13 г карбоната натри  I мл 2-(2-хлорэтил)окси т трагидро-2Н-пирана. Реакционную мас су остужают, выливают в лед ную вод экстрагируют этиловым эфиром уксусн кислоты, промывают водой и соленой водой, сушат, выпаривают досуха, собирают 9,9 г кристаллического продукта , который очищают хроматографическим способом на двуокиси кремни  (элюент - хлороформ:ацетон:тризтиламин 85:10:5)и получают 7,85 г кристаллов, плав щихс  при Стади  Б. Нейтральный -(1Н-индо )-3,6-дигидро-1-(2Н пиридин этиловый эфир щавелевой кислоты. По лученный в предыдущей стадии продукт ввод т в 15б мл 95 этанола, прибавл ют 15,6 мл 6 н. раствора со л ной кислоты, смесь перемешивают в течение 3,5 ч в инертной атмосфере выливают в 1 л воды,, прибавл ют 10 натрового щелока, выпавшие кристаллы отфильтровывают, протывают водой сушат под уменьшенным давлением и получают 4,068 г кристаллов, плав щихс  при 1бЦ-1б5С. Т Получение нейтрального оксалата. 3,815 г полученного выше продукта раствор ют в 200 мл этанола, при бавл ют 992 мг щавелевой кислоты, заново раствор ют полученные кристаллы в 1,5 л этанола при кипении раствор отфильтровывают в гор чем состо нии, концентрируют, дают медленно выкристаллизоватьс ,.кристал , лы отсасывают, промывают этанолом и получают 3,2«5 г целевого продукта, плав щегос  при 197-200°С. Вычислено,2;: С 66,88; Н 6,66; N 9,7. в СзгН .м.в. 57,683. Найдено,/:: С 66,6; Н 6,6;.N 9,6. П р и м е р 6. Хлоргидрат 3-{1-циклопропилметил )-1,2,3,6-тетрагидропиридин-А-ил-5-нитро-1Н-индола . В течение 23 ч и в инертной атмосфере при около перемешивают 11,88 г хлоргидрата 5-нитро-З-(1,2,3, 6-тетрагидропиридин-Ц-ил)1Н-индола , в мл диметилформамида, 12,72 г карбоната натри  и ,8 мл хлорметилциклопропана . Смесь остужают, прибавл ют SO мл дистиллированной воды, перемешивают один час, отсасывают, промывают водой, сушат и выдел ют 10,8 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремни  (элюент-хлороформ:ацетон:триэтиламин 6:3:1). Получают 8,3 г целевого продукта , плав щегос  при 187-188 С. Получение хлоргидрата. Суспензию 8,7 г полученного в предыдущей стадии основани  в 130 мл этанола охлаждают, прибавл ют при перемешивании сол нокислого этанола до рН 1, продолжают перемешивание еще 2 ч в инертной атмосфере, охадок отсасывают, промывают этанолом, сушат собирают 9,55 г целевого продукта, который перекристаллизуют из метанола . Получают 7,2 г кристаллов, плав щихс  при 253-255С. Вычислено,: С 61,16; Н 6,03; С1 10,62- N 12.58. 0,Н2 :1Нз02. .м.в. 333,826. Найдено,: С 61,5; Н 6,1; С1 10,9/ N 12,. Пример/. Нейтральный ( -хлор-ТН-индол-З-ил) 1,2,3,6-тетрагидро-1- (2Н) пиридин пропиловый эфир щавелевой кислоты. Стади  А. 3(1)3(2-тeтpaгидpoпиpaнилoкcи )пpoпил(1 ,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил )1Н-ИНДОЛ. В течение 24 ч при перемешивании в инертной атмосфере нагревают при 100105 С 11,6 г растворенного в 120 мл изобутилметилкет.она 5 хлор- 3- (1 ,2,3, б-тетрагйдропиридин- -ил)1Н-индола с 15,9 г карбоната натри  и 22 мл 3 иЗ хлорпропил)окси тетрагидро 2Н-пирана. Смесь остужают и выливают в 500 мл воды, перемешивают в течение 1 ч, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой и соленой водой, сушат, упаривают досухй , отдел ют 29,6 г кристаллического продукта, который очищают хрома

Claims (1)

1. Формула изобретения

   Способ получения производных тетрагидропиридинилиндола общей формулы I _где Х-С^- С^алкил, С^-- С^-циклоал'^г кил, гидрокси-Сд- С^-алкил, фенокси1₀ С^- С^-алкил;

   R - водород, галоген, нитро, ами но, метилтио; причем если R - водо- род или галоген, то X - гидрокси“С_х- -алкил или фенокси-С^ - С_у-ал»5 ^кил» или, их солей с кислотами, о т л ич*а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы II где R имеет указанные значения, или подвергают взаимодействию с сое динением формулы III

   Hal

   10 где Hal - хлор, бром или иод;

   ί Х^г- тетрагидропиранилокси-С₂~ С^-алкил _t затем гидролизуют с получением соединения общей формулы I, где X - гидрокси - С^ - (½ -алкил,' ³⁵ или подвергают взаимодействию с соединением формулы

   Hal - X где X^rt - имеет указанные значения X, _w но не гидрокси-С^- С^-алкил;

   Hal имеет указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или 3 виде соли с кислотой,