<p>914557A1_1-2.png" style="width:36pt;height:27pt;"/><p><a name="caption1"></a>1</p>
<p>Изобретение относится к усовершенствованному способу сульфокислот тиофена или его производных фор мулы</p>
<p>но^</p>
<p>где К - водород, бром или метил, которые находят применение в качестве промежуточных продуктов в синтезе биологически-активных веществ.</p>
<p>Известны различные способы сульфирования тиофена, например серной кислотой в присутствии бисульфита пиридина или пикалина, с выходом целевого продукта 67,5-80% [1].</p>
<p>Известен способ получения сульфокислот тиофена или его производных сульфированием тиофена или его соответствующих производных комплексом на основе серного ангидрида и диоксана в качестве комплексообразователя, причем последний используют в 100%-ном избытке, при комнатной тем2</p>
<p>пературе или при небольшом нагревании до 25°С при эквимолярном соотношении исходных реагентов в дихлорэтане в течение от 24 до 72 ч с выходом 75-95% [2 ].</p>
<p>К недостаткам известных способов относятся, в первом-случае невысокий выход целевого продукта, а во втором - длительность процесса.</p>
<p>Наиболее близким к предлагаемому . является способ получения соединений формулы I, заключающийся в том, что тиофен или его соответствующее производное подвергают сульфированию комплексом, образованном серным ангидридом и диэтиловым эфиром (ДЭЗ) или тетрагидрофураном (ТГФ) в среде</p>
<p>1,2-дихлорэтана. Процесс проводят при комнатной температуре или неболь шом нагревании до 30°С, при эквимолярном соотношении исходных реагентов. Длительность процесса 1-2 ч, выход 91-98% [3]·</p>
<p>3 · 914557</p>
<p>К недостатку способа относится использование в качестве комплексообразователей сульфирующих агентов простых эфиров, которые отличаются высокой взрыво- и пожароопасностью, 5 так концентрационные пределы взрываемости паров ДЭЗ в воздухе 1,749 об.%, температура самовоспламенения для ДЭЗ 164°С и для ТГФ-250°С, что все в целом требует применения ю повышенных средств безопасности.</p>
<p>Целью изобретения является повышение техники безопасности процесса.</p>
<p>Поставленная цель достигается согласно способу получения сульфокис- ,5 лот тиофена или его производных формулы I, заключающемуся в том, что тиофен или его соответствующее производное подвергают сульфированию комплексом, образованным серным ан- 20 гидридом с диметилформамидом (ДМФА), или диметилсульфоксидом (ДМСО), или трибутилфосфатом (ТБФ), в среде 1,2-дихлорэтана.</p>
<p>Процесс проводят при эквимолярном 25 соотношении исходных реагентов, температура процесса от комнатной до небольшого нагревания (до 50°С), длительность процесса 1-2 ы. Выход до 99%. о зо</p>
<p>Пример 1. К раствору 1,59 г (0,0204 моля) диметилсульфоксида в \ 30. мл 1 ,2-дихлорэтана добавляют</p>
<p>1,63 г (0,0204 моля) свежеперегнанного 50$, растворенного в 1,2-дихлорэтане. К полученному комплексу ДМСОх X 50$ прибавляют 2 г (0,0204 моль) 2-метилтиофена, выдерживают 2 ч при комнатной температуре, затем реак4</p>
<p>ционную массу выливают в 50 мл воды, встряхивают и отделяют слой 1,2-дихлорэтана и водный слой обрабатывают ВаС0$ до нейтральной реакции, фильтруют. Из упаренного фильтрата добавлением 20 мл этанола, а затем 20 мл эфира осаждают бариевую соль 2-метил-5“сульфокислоты тиофена. Ее отделяют промывают эфиром. Для очистки переосаждают 2 раза из воды смесью этанола и эфира, сушат в вакуум-эксикаторе над Р<sub>г</sub>0<sub>5</sub>.</p>
<p>Получают 5,03 г (97,8% от теоретического) бариевой соли 2-метил-5-сульфокислоты тиофена. Обработкой водного раствора бариевой соли Ма^СО^ получают натриевую соль.</p>
<p>Пример 2. К раствору 3,24 г (0,0122 моля)трибутилфосфата в 30 мл</p>
<p>1,2-дихлорэтана при охлаждении(0-5°С) и перемешивании прибавляют 0,98 г (0,0122 моль) свежеперегнанного 50$, растворенного в 1,2-дихлорэтане. К полученному комплексу ТБФ 50^ добавляют 2 г (0,0122 моля) 2-бромтиофена и выдерживают 2 ч при комнатной температуре. Последующую обработку реакционной массы проводят как указано в примере 1. Получают 3,69 г (96,9% от теоретического) бариевой соли 2-бром-5-сульфокислоты тиофена, которую переводят известным способом в натриевую соль.</p>
<p>В таблице приведены данные по суль фированию тиофена и его производных.</p>
<p>В среде 1 ,2-дихлорэтана и соотношении сульфирующий агент: исходное соединение 1:1 при различных параметрах.</p>
<table border="1">
<tr><td>
Соединение</td><td>
Сульфирующий
агент</td><td>
Температура, °С</td><td>
Время, ч</td><td>
Получаемый
продукт</td><td>
Выход,
%</td></tr>
<tr><td>
Тиофен</td><td>
ДМФА 50$</td><td>
30-40</td><td>
2</td><td>
2-50<sub>3</sub>Н</td><td>
92-95</td></tr>
<tr><td>
То же</td><td>
ДМСО-5О3</td><td>
30-40</td><td>
2</td><td>
Тоже</td><td>
90-91</td></tr>
<tr><td>
1-</td><td>
ТБФ·50<sub>3</sub></td><td>
20-30</td><td>
1</td><td>
</td><td>
96-98</td></tr>
<tr><td>
2-Бромтиофен</td><td>
ДМФА-50<sub>3</sub></td><td>
20-30</td><td>
3</td><td>
5-50<sub>3</sub>Н</td><td>
52-55</td></tr>
<tr><td>
То же</td><td>
ДМФА· 50$,</td><td>
40-50</td><td>
2</td><td>
То же</td><td>
88-92</td></tr>
<tr><td>
.11«</td><td>
ДМС0-50<sub>3</sub></td><td>
40-50</td><td>
2</td><td>
</td><td>
81-86</td></tr>
<tr><td>
</td><td>
ТБФ‘50$</td><td>
20-30</td><td>
2</td><td>
-11-</td><td>
93-97</td></tr>
<tr><td>
2-Метилтиофен</td><td>
ДМФА-50$</td><td>
20-30</td><td>
1-2</td><td>
-11-</td><td>
94,-96</td></tr>
<tr><td>
То же</td><td>
ДМСО-50$</td><td>
20-30</td><td>
1-2</td><td>
-11-</td><td>
93-97</td></tr>
<tr><td>
</td><td>
ТБФ -50 з</td><td>
20-30</td><td>
1</td><td>
</td><td>
95-98</td></tr>
</table>
<p>5 ' 914557</p><p> 914557A1_1-2.png "style =" width: 36pt; height: 27pt; "/> <p> <a name="caption1"> </a> 1 </ p>
<p> The invention relates to an improved method of thiophene sulphonic acids or its derivatives of a formula. </ p>
<p> but ^ </ p>
<p> where K is hydrogen, bromine or methyl, which are used as intermediates in the synthesis of biologically active substances. </ p>
<p> Various methods of thiophene sulfonation are known, for example, sulfuric acid in the presence of pyridine bisulfite or picalin, with a yield of the target product of 67.5-80% [1]. </ p>
<p> There is a known method for producing sulphonic acids of thiophene or its derivatives by sulfonating thiophene or its corresponding derivatives with a complex based on sulfuric anhydride and dioxane as a complexing agent, the latter being used in 100% excess, at room temperature 2 </ p>
<p> peratura or when slightly heated to 25 ° C with an equimolar ratio of the initial reagents in dichloroethane for 24 to 72 hours with a yield of 75-95% [2]. </ p>
<p> The disadvantages of the known methods are, in the first case, the low yield of the target product, and in the second - the duration of the process. </ p>
<p> Closest to the offer. is a method for preparing compounds of the formula I, consisting in that thiophene or its corresponding derivative is subjected to sulfonation with a complex formed by sulfuric anhydride and diethyl ether (ECD) or tetrahydrofuran (THF) in a medium </ p>
<p> 1,2-dichloroethane. The process is carried out at room temperature or slightly heated to 30 ° C, with an equimolar ratio of initial reagents. The process takes 1-2 hours, yield 91-98% [3] · </ p>
<p> 3 · 914557 </ p>
<p> The disadvantage of the method is the use of ethers that are highly explosive and flammable as complexing agents for sulfonating agents, 5 so the concentration limits for the explosiveness of ECD vapors in the air are 1,749% by volume, the self-ignition temperature for ECD is 164 ° C and for TGF-250 ° C, that everything as a whole requires the use of enhanced security features. </ P>
<p> The aim of the invention is to improve the safety of the process. </ p>
<p> This goal is achieved according to the method of producing sulfoxide, 5 lot of thiophene or its derivatives of formula I, namely, that thiophene or its corresponding derivative is subjected to sulfonation with a complex formed by sulfur anhydride with dimethylformamide (DMF) or dimethyl sulfoxide ( DMSO), or tributyl phosphate (TBP), in the medium of 1,2-dichloroethane. </ P>
<p> The process is carried out at an equimolar 25 ratio of initial reagents, the process temperature is from room temperature to slight heating (to 50 ° C), the process duration is 1-2 s. Yield up to 99%. oh </ p>
<p> Example 1. To a solution of 1.59 g (0.0204 mol) of dimethyl sulfoxide in \ 30. ml of 1, 2-dichloroethane is added </ p>
<p> 1.63 g (0.0204 mol) of freshly distilled $ 50 dissolved in 1,2-dichloroethane. 2 g (0.0204 mol) of 2-methylthiophene are added to the obtained DMSOx X 50 $ complex, incubated for 2 hours at room temperature, then the reaction 4 </ p>
<p> The pound mass is poured into 50 ml of water, shaken and the layer of 1,2-dichloroethane is separated and the aqueous layer is treated with BaC0 $ until neutral, filtered. From the one stripped off filtrate by adding 20 ml of ethanol, and then 20 ml of ether precipitate the barium salt of 2-methyl-5 “thiophene sulfonic acid. It is separated washed with ether. For cleaning, re-precipitate 2 times from water with a mixture of ethanol and ether, dried in a vacuum desiccator over P <sub> g </ sub> 0 <sub> 5 </ sub>. </ P>
<p> 5.03 g (97.8% of theoretical) of 2-methyl-5-sulfonic acid barium salt of thiophene are obtained. By treating an aqueous solution of the barium salt Ma ^ CO ^, a sodium salt is obtained. </ P>
<p> Example 2. To a solution of 3.24 g (0.0122 mol) of tributyl phosphate in 30 ml </ p>
<p> 1,2-dichloroethane with cooling (0-5 ° C) and stirring add 0.98 g (0.0122 mol) of freshly distilled $ 50 dissolved in 1,2-dichloroethane. 2 g (0.0122 mol) of 2-bromothiophene are added to the obtained TBP 50 ^ complex and incubated for 2 hours at room temperature. The subsequent processing of the reaction mass is carried out as indicated in Example 1. 3.69 g (96.9% of theoretical) of 2-bromo-5-sulfonic acid thiophene barium salt is obtained, which is converted into sodium salt in a known manner. </ P>
<p> The table lists the sulfation of thiophene and its derivatives. </ p>
<p> In the medium of 1, 2-dichloroethane and the ratio of the sulphating agent: 1: 1 starting compound with different parameters. </ p>
<table border = "1">
<tr> <td>
Connection </ td> <td>
Sulfating
agent </ td> <td>
Temperature, ° С </ td> <td>
Time h </ td> <td>
The resulting
product </ td> <td>
Output,
% </ td> </ tr>
<tr> <td>
Thiophene </ td> <td>
DMF $ 50 </ td> <td>
30-40 </ td> <td>
2 </ td> <td>
2-50 <sub> 3 </ sub> H </ td> <td>
92-95 </ td> </ tr>
<tr> <td>
Same </ td> <td>
DMSO-5O3 </ td> <td>
30-40 </ td> <td>
2 </ td> <td>
Also </ td> <td>
90-91 </ td> </ tr>
<tr> <td>
1 - </ td> <td>
TBP · 50 <sub> 3 </ sub> </ td> <td>
20-30 </ td> <td>
1 </ td> <td>
</ td> <td>
96-98 </ td> </ tr>
<tr> <td>
2-Bromothiophene </ td> <td>
DMF-50 <sub> 3 </ sub> </ td> <td>
20-30 </ td> <td>
3 </ td> <td>
5-50 <sub> 3 </ sub> H </ td> <td>
52-55 </ td> </ tr>
<tr> <td>
Same </ td> <td>
DMF · $ 50, </ td> <td>
40-50 </ td> <td>
2 </ td> <td>
Same </ td> <td>
88-92 </ td> </ tr>
<tr> <td>
.11 "</ td> <td>
DMS0-50 <sub> 3 </ sub> </ td> <td>
40-50 </ td> <td>
2 </ td> <td>
</ td> <td>
81-86 </ td> </ tr>
<tr> <td>
</ td> <td>
TBF‘50 $ </ td> <td>
20-30 </ td> <td>
2 </ td> <td>
-11 - </ td> <td>
93-97 </ td> </ tr>
<tr> <td>
2-methylthiophene </ td> <td>
DMF-50 $ </ td> <td>
20-30 </ td> <td>
1-2 </ td> <td>
-11 - </ td> <td>
94, -96 </ td> </ tr>
<tr> <td>
Same </ td> <td>
DMSO-$ 50 </ td> <td>
20-30 </ td> <td>
1-2 </ td> <td>
-11 - </ td> <td>
93-97 </ td> </ tr>
<tr> <td>
</ td> <td>
TBP-50 C </ td> <td>
20-30 </ td> <td>
1 </ td> <td>
</ td> <td>
95-98 </ td> </ tr>
</ table>
<p> 5 '914557 </ p>