SU833999A1 - Способ получени гемосовместимыхпОлиМЕРНыХ МАТЕРиАлОВ - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕМОСОВМЕСТИМЫХ ПОЛИМЕРНЫХ МАТЕРИАЛОВ ции в организм количество гепарина уменьшаетс  за одну неделю на 8065% от исходного) и невозможность регенерации гепарина на поверхности имплантированного издели . Наиболее близким к предлагаемому  вл етс  способ получени  гемосовместимых полимерных материалов путе полимеризации оксиэтилметакрилата и N-винилпирролидона в присутствии по мера (привитой сополимеризации) с п ледующей физической адсорбцией гепа рина или с последующей активацией привитого сополимера .бромцианом, аминокапроновой кислотой и к.арбодиимидом и ковалентным св зыванием гепарина. В результате физической а сорбции получают материалы с содержанием гепарина до 2 ,22-Ю мг/см, а при ковалентном св зывании - до 12,6-10 мг/см. Преимуществами этого способа  вл ютс  подвижность доступность молекул гепарина на поBejSxHOCTH , а следовательно, и повышенна  активность гепарина. Это объ сн етс  тем, что гепарин находи с  в объеме гидрофильногогел ,привитого на полимерную поверхность Гз Однако гепарин реализует только 20% своей удельной активности. Спо соб характеризует невысока  гемосовместимость из-за низкого содержа ни  гепаринг, невозможность его регенерации на полимерном материале имплантированном в живой организм, и невысока  активность. Невозможность регенерации обусловлена тем , что гепарин св зан с полимером либо ковалентно, либо за счет неспецифической физической адсорбции. . Цель изобретени  - повышение гемосовместимости полимерных материалов (за счет увеличени  количества иммобилизованного гепарина), увеличение активности иммобилизованного гепарина и обеспечение возможности его регенерации на сополимере. Поставленна  цель достигаетс  тем, что в качестве активных виниль ных мономеров используют смесь нена сыщенного производного холестерина формулы СН2 О - R CH-iOTeJ NH IP.V где , метил;. n 2-11 и ненасыщенного гидрофильного мономера при мольном соотношении 10:11:4 соответственно, а в качестве органического соединени  используют органический полимер или поливинильный мономер. Полимеризацию осуществл ют под действием излучени  с суммарной доЗОЙ 1,0-5,0 Мрад при 0-60С. Привитую сополимеризацию провод т в вакууме или в атмосфере инертного газа путем облучени  полимерного материала , погруженного в раствор ненасыщенного гидрофильного мономера и ненасыщенного производного холестерина . В качестве растворител  используют соединени , которые не раствор ют исходные полимеры, например эфир, ацетон, хлороформ и т.п., а в качестве исходных полимеров полиолефины , полиакрилаты, полиметакрилаты , галоидсодержащие полимеры, полиамиды, полиэфиры, полиуретаны, полисилоксаны и т.п. Полимерные материалы получают олимеризацией указанной смеси в отсутствие полимерного материала полимеризацию провод т в присутствии поливинилыюго (сшивающего) мономеа и получают полимерные гели (в виде набухших в воде частиц, пластин, трубок и т.п.), содержащие производное холестерина. Обработку гепарином провод т путем погружени  привитых сополиме-. ров или холестеринсодержащих гелей в водный раствор гепарина с концентрацией 1-20 масс.% на 1-15 ч при 0-30 G. Используемый раствор содержит 0,02 моль/л СаСб,.,. Более высокую концентрацию гепарина получают, использу  вместо водного раствора.раствор его в плазме или сыворотке. Возможность регенерации гепарина на полимерном материале, имплантированном в живой организм, объ сн етс  образованием специфического комплекса между гепарином и производным холестерина . Пример 1. В ампулу загружают пленку из полиэтилена площадью 22 см и 10 мл раствора,содержащего 1 г холестеринового эфира М-метакрилоил-|Ь-аланина (ft - метил,) и О,1 г акриламида в хлороформе.Ампулу продувают аргоном и запаивают. Затем ее облучают f -излучением мощностью дозы 0,03 Мрад/ч и суммарной дозой 1,0 Мрад при . Ампулу вскрывают, полимер промывают хлороформом , этиловым спиртом и водой и сушат. После этого пленку разрезают на две части, одну из которых погружают в 1%-ный водный раствор гепарина , содержащий 0,02 моль/л CaC8/j, на 15 ч при ОС, а вторую в аналогичный раствор гепарина в плазме. Количество иммобилизованного гепарина в первом и втором случае составл ет 1,2 и 2,9 мг или 0,1 и 0,26 мг/см соответственно. Тромбиновое врем  (т.е. врем  образовани  сгустка при реакции фибриногена с тромбином в присутствии пленки) в обоих случа х равно 19± 2 с в расчете на 1 мг гепарина, а дл  гепарина в растворе - 20 ± 1 с. Врем 

свертывани  крови на пленках 30 мин, а исходное врем  свертывани  - 6 мин Пленку с иммобилизованным гепарином промывают насыщенным раствором хлористого натри , в результате чего гепарин удал етс  с поверхности полимера . Врем - свертывани  крови на обработанной пленке 5,5 мин. Пленку погружают в раствор плазмы, содержащей 2 мас.% гепарина, затем промывают физиологическим раствором. Врем  свертывани  крови на ней 30 мин.

Пример 2.В ампулу загружают пластину из полиметилметакрилата площадью 20 см и 20 мл раствора, содержащего 0,5 г холестеринового .эфира Ы-акрилоил-|Ь-аланина {R - водород ,, ) и 2 г N-винилпирролидон в диэтиловом эфире. Ампулу вакуумируют до 10 мм рт.ст. и запаивают.Затем ее облучают J -излучением при и суммарной дозой 5,0 Мрад.Ампулу вскрыв.ают, полимер промывают этиловым спиртом и сушат. После этого его погружают на 1 ч при 3. в 20%ный водный раствор гепарина, содержащий 0,02 моль/л СаСВ, Количество имг-юбилизованного гепарина составл ет 7,1 мг или 0,35 мг/см . Врем  свертывани  крови на пластине 30 мин а на исходной пластине - 6,0 мин. Удаление и регенерацию гепарина провод т аналогично примеру 1. Врем  свертывани  крови после регенерации 30 мип, а тромбиновое врем  в присутствии пластины - 19 ± 2 с/мг гепарна .

П р и м е. р 3. В ампулу загружают пластины из поливинилхлорида, полиэтилентерефталата, капрона,полиуретана и полидиметилсилоксана площадью по 20 СМ и 100 мл раствора , содержащего 10 г холестеринового эфира N-метакрилоил-ОУ-аминоэнантовой кислоты (R - метил, ) и 10 г N-винилпирролидона в эфире. Ампулу вакуумируют, запаивают и облучают при 10с суммарной дозой 4 Мрад.Затем ее вскрывают, полимеры промывают спиртом и водой и сушат, после чего их погружают в 10%-ный раствор гепарина в сыворотке, содержащий 0,02 моль/л СаСбз., Количества иммобилизованного на поливинилхлориде, полиэтилентерефталате, капроне, полиуретане и полидиметилсилоксане гепарина составл ют 0,17, 0,31, 0,22 0,38 и 0,40 мг/см соответственно. Врем  свертывани  крови на всех полимерах 30 мин.

Примеры 4-6. Полимеры получают аналогично примеру 3, использу  пленку из полипропилена, а в качестве ненасыщенного производного холестерина - холестериновые эфиры М-акрилоил-и -аминоэнантовой кислоты (R - водород, ) , N-метакрилоил- )-с1минолаурин.овой кислоты (R - метил, п 11) и N акрилоил-м)-аминолауриновой кислоты (R - водород, п 11) . Количество иммобилизованного гепарина во всех случа х составл ет 0,3 t 0,05 мг/см.

Пример 7.В ампулу загружают 10 мл раствора, содержащего О, 2,г холестеринового эфира N-метакрилоил-сльаминоэнантовой кислоты, 1 г акриламида и 0,1 г Н,М-метиленбиеакриламида в хлороформе. К раствору добавл ют 0,05 г динитрила бис0 азоизомасл ной кислоты. Ампулу вакуумируют , запаивают и помещают в термостат при 60°С на 5 ч. Образующийс  полимер измельчают, промывают ацетоном и водой, затем по5 гружают на 5 ч при 20 С в 1%-ный ipacTBOp гепарина в плазме, содержаний 0,02 моль/л Сасе.. Количество иммобилизованного гепарина составл ет 12 мг/г полимера. Врем  сверты0 вани  крови на гепаринсодержащем полимере 30 мин, а тромбиновое врем  - 20±1 с/мг гепарина. Врем  свер-. ;гывани  крови на полимере, который не обрабатывают раствором гепарина, 10 мин. Полимер промывают насыщен5 ным раствором хлористого натри . Врем  свертывани  крови 9 мин. Затем полимер помещают в раствор плазмы, содержащей 10% гепарина. Врем  свертывани  крови более 30 мин.

0

Таким образом, предлагаемый способ позвол ет получать гемосовмести№зе полимерные материалы с увеличенншл количеством гепарина (до 0,4 мг/см вместо 0,0126 мг/см

5 по известному способу) и увеличенной активностью иммобилизованного гепарина, о чем свидетельствуют посто нное значение ромбинового времени. Кроме того,

0 способ позвол ет полностью регенерировать гепарин на полимерной поверхности путем обработки полимера плазмой, также содержащей гепарин.

Claims (3)

1. Vincent L. Gott, James D. Whiffen, Robe.rt C, Dutton. Heparin bonding on colloidal graphite surfaces. - Science. 1963 v. 142, p. 1297.

2.Stephen D. Bruck, Sheldon Rabin, Roger J. Ferguson. Evaluation oF biocompartibIe materials. Bipmateria Is Medical Devices Artificial Orgaus, 1973, № 1, p. 191-222.

3.A.S. Hoffman, G. Shmer,C. Harris , W.G. Rraft. Covalent binding o bfomolecules to radiation grafted hydrogel on inert polymer, surfaces. Frausacbion American Society for Artificial /nternai Organs, 1972. V. 18, p. 10-17 (прототип).