CH625214A5

CH625214A5 -

Info

Publication number: CH625214A5
Application number: CH1278777A
Authority: CH
Inventors: Ludovic Dr Rodriguez; Lucien Dr Marchal
Original assignee: Ucb Sa
Priority date: 1976-10-22
Filing date: 1977-10-20
Publication date: 1981-09-15
Also published as: BE859925A; PL201601A1; IL53171A; SE425782B; ZA776260B; ES463424A1; NL7711414A; YU251977A; SE7711667L; SU937450A1; FI773069A; DK461877A; IL53171A0; FI66600C; PL110679B1; ATA749677A; GB1539817A; HK2380A; BG28413A3; US4162325A

Description

La présente invention se rapporte à un procédé de préparation d'un lactame N-substitué utilisable dans le domaine thérapeutique. Ces nouveaux composés répondent à la formule générale 25 suivante:

(I)

30

N-CH-CO-N

-*■ >r-

dans laquelle:

35 Ri, R2, R3, R4, Rs, Rö et R7 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle;

R8 représente un atome d'hydrogène ou Rs et R3 forment ensemble le radical éthylène ou triméthylène;

40 n est un nombre entier de 3 à 5.

Lorsque n est égal à 3,4 ou 5, les composés de formule (I) sont respectivement des dérivés de la 2-pyrrolidinone, de la 2-pipéri-dinone ou de la hexahydro-2H-azépin-2-one.

Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharma-45 ceutiques intéressantes. En particulier, ils manifestent une activité bénéfique sur les processus mnésiques et une activité de protection envers les agressions de type hypoxique. Ils trouvent ainsi une première indication en géropsychiatrie, domaine dans lequel interviennent essentiellement des troubles de la mémoire liés aussi bien 50 à des altérations cellulaires dues à l'âge qu'à une diminution de l'apport d'oxygène au cerveau suite à des accidents vasculaires uniques ou répétés (voir à ce sujet, par exemple, V.C. Hachinski, «The Lancet» II, 1974,207). Les composés de formule I trouvent également une application intéressante dans de nombreux autres 55 domaines, comme par exemple la prévention et le traitement des accidents cérébro-vasculaires ou cardio-vasculaires, les comas post-traumatiques ou toxiques, les troubles de la mémoire, les difficultés de concentration mentale, etc. On connaît déjà des composés présentant les mêmes propriétés, en particulier le piracétam (2-oxo-60 1-pyrrolidine-acétamide). Ce composé présente néanmoins l'inconvénient de n'être efficace qu'à des doses élevées. Un des buts de l'invention est donc de fournir des composés ayant les mêmes propriétés que le piracétam, mais à des doses plus faibles.

En outre, ces composés présentent une activité intéressante en 65 tant qu'antiagrégants plaquettaires, et peuvent donc trouver également une application dans le traitement des infarctus du myocarde résultant d'une hyperagrégabilité ou d'une hyperadhésivité plaquettaire, dans les circulations extra-corporelles ou dans l'usage

3

625214

des prothèses valvulaires, ou encore dans le traitement des maladies thrombo-emboliques et de l'hyperagrégabilité des coronariens.

Les composés de formule I sont préparés par le procédé défini à la revendication 1 ou par celui défini à la revendication 2, qui ne font intervenir que des réactions connues en elles-mêmes. Dans le s procédé selon la revendication 1, on condense dans un milieu inerte, tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène, un acide lactame-N-acétique de formule (II) avec un ester d'acide aminé de formule (III), en présence d'un agent de couplage, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide (en abrégé DCC), l'ester de formule (IV) ainsi obtenu étant ensuite mis à réagir avec un composé azoté de formule HNR6R7, de préférence pendant plusieurs heures, à une température comprise généralement entre la température ambiante et la température de reflux, éventuellement en présence de méthylate de sodium comme catalyseur, pour conduire finalement aux composés de formule (I), le schéma réactionnel étant le suivant:

R4 R5 DCC + NH CH-COOZ »

R~—C—COOH (IH)

3 i

R8

(n)

?4

•N—CH—COOZ

t

Rr-

HNRgRr

(i)

(iv)

dans lequel Ri à Rg et n ont la même signification que précédemment et Z représente un radical benzyle ou alkyle de Ci à C4.

Certaines adaptations des conditions opératoires peuvent être avantageuses dans certains cas, et présenter plus de facilité. Ainsi, lorsque l'amine HNR6R7 est la méthylamine, on opère de préférence à température basse (—20° C) en raison de la volatilité de l'amine, ce qui évite de travailler en autoclave. De telles adaptations sont à la portée de l'homme de l'art.

Une variante de ce schéma, définie à la revendication 2,

consiste à transformer l'ester de formule (IV) en l'acide correspondant de formule (V), par exemple par hydrolyse ménagée avec une solution hydroalcoolique diluée de soude caustique. Dans le cas particulier où Z est le radical benzyle, la transformation de l'ester de formule (IV) en l'acide (V) peut se faire par hydrogénation cataly-tique au moyen de charbon palladié (Pd/C). On condense ensuite l'acide de formule (V) avec un composé azoté de formule HNR6R7, de préférence en présence d'un agent de couplage, par exemple le DCC, pour obtenir finalement les composés de formule (I), selon le schéma réactionnel suivant:

f nti \

(IV)

, ^

R -C-C0-N-CH-C00H

f f mr6ht

DCC

8

r,

(V)

dans lequel Ri à Rg et n ont la même signification que précédemment.

Dans les réactions précitées, on peut utiliser comme agents de couplage ceux employés habituellement pour la formation de liaisons peptidiques. Parmi ceux-ci, on peut utiliser les substances 45 citées dans l'article de revue aux noms de Y.S. Klausner et M. Bodansky, «Synthesis», 1972,453-463, notamment le dicyclohexylcarbodiimide et la l-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-di-hydroquinoléine.

Les acides lactame-N-acétiques de formule (II), qui sont des so composés de départ, peuvent être obtenus par exemple par condensation du sel sodique d'un lactame Ri, R2 substitué de formule (VI), avec un ester alkylé inférieur d'un acide chlor- ou bromacétique R3, R8-substitué de formule (VII), l'ester ainsi obtenu de formule (VIII) étant ensuite hydrolysé avec une base, par exemple de 55 l'hydroxyde de sodium, pour obtenir l'acide lactame-N-acétique de formule (II), selon le schéma réactionnel suivant:

N3?

—c-cooz, —^

(I)

^>0 + Rg-

N—

f

R,

Na

1

(VI)

R

base

R3-C-C00Z1

(II)

R

8 (vin)

625 214

4

dans lequel Rj, R2, R3, Rs et n ont la même signification que précédemment, Zi représente un radical benzyle ou alkyle de Ci à C4, et X représente un atome de chlore ou de brome.

Ce dernier procédé a déjà été décrit dans la littérature (voir par exemple L. Fontanella et coll., «Pharm. Ed. Sci.», 1973,6, 448).

Partie expérimentale

Les exemples qui suivent sont des illustrations de la préparation des composés de formule générale I.

1. Synthèse des esters de formule (IV)

a) Ester éthylique de la N-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétyî)glycine

On place en suspension dans 41 de chlorure de méthylène

167,4 g (1,2 mol) du chlorhydrate de l'ester éthylique de glycine. L'acide chlorhydrique est neutralisé par addition de 168 ml (1,2 mol) de triéthylamine. On refroidit vers 0°C et on ajoute une suspension de 171,6 g (1,2 mol) d'acide 2-oxo-l-pyrrolidine-acétique dans 1500 ml de chlorure de méthylène. Sans dépasser 5° C, on ajoute goutte à goutte à ce mélange une solution de 272 g (1,4 mol) de DCC dans 300 ml de chlorure de méthylène. On maintient l'agitation pendant 2 h à la même température puis on laisse revenir à température ambiante, tout en maintenant l'agitation pendant 16 h. Puis on ajoute 80 ml d'acide acétique, on refroidit à 0°C et on élimine le précipité par filtration. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu est redissous dans l'acétate d'éthyle. On filtre pour éliminer l'insoluble. On traite le filtrat avec de la norite, on filtre et on distille à 190° C sous 0,013 mbar. On obtient ainsi 256 g d'un sirop qu'on agite dans 1500 ml d'éther anhydre et dont on provoque la cristallisation en refroidissant dans un bain de glace. On obtient ainsi 177,5 g (rendement 64%) de l'ester éthylique de la N-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétyl)glycine. P.F.: 63-64° C. Sur un échantillon recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/éther anhydre (1:2), on mesure un P.F. de 64-65° C.

Analyse pour CioHi6N204 (PM=228):

Calculé: C 52,63 H 7,01 N 12,28%

Trouvé: C 52,70 H 6,98 N 12,20%.

Spectre IR (dans KBr) en cm -1: 3250 (NH amide); 1746 (CO ester); 1675(CO lactame); 1655 (CO amide); 1540 (NH amide); 1192 (ester).

On a également préparé les composés suivants de formule IV de la même manière. Pour ces composés intermédiaires, le spectre IR est assez voisin du précédent. Le point de fusion (ou d'ébullition le cas échéant) et le rendement sont indiqués pour chaque composé.

b) Ester benzylique de la N-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétyï)glycine

P.F.: 92° C. Rendement: 58%. (Formule IV: n=3; Z=benzyle.)

c) Ester éthylique de la N-(a-éthyl-5,5-diméthyl-2-oxo-l-pyrro-lidine-acétyï)glycine

P.F.: 61°C. Rendement: 68%. (Formule IV: n=3; Ri = R2=5-méthyle; R3=éthyle; Z=éthyle.)

d) Ester éthylique de la N-(a-5,5-triméthyl-2-oxo-l-pyrrolidine-acétyl)glycine

P.F.: 88°C. Rendement: 55%. (Formule IV: n=3; Ri=R2 = 5-méthyle; R3=méthyle; Z=éthyle.)

e) Ester éthylique de la N-{n-éthyl-2-oxo-l-pyrrolidine-acétyl)-glycine

P.F.: 70°C. Rendement: 63%. (Formule IV: n=3; R3=éthyle; Z=éthyle.)

/) Ester éthylique de la N-(<x-méthyl-2-oxo-l-pyrrolidine-acétyl)glycine

P.F. : 48° C. Rendement: 66%. (Formule IV : n=3; R3 =méthyle; Z=éthyle.)

g) 2-[l-(2-oxopyrrolidino)cyclopropanecarboxamido]-acétate d'éthyle

P.F.: 171°C. Rendement: 51%. (Formule IV: n = 3; R3 et R g=éthylène ; Z = éthyle.)

h) Ester éthylique de la N-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétyl)sarcosine

P.Eb.: 160°C/0,013 mbar. Rendement: 67%. (Formule IV: n=3; R4=méthyle; Z=éthyle.)

10 i) Ester benzylique de la N-(2-oxo-l -pyrrolidine-acétyl)sarcosine, sirop

Rendement: 87%. (Formule IV: n = 3; R4=méthyle; Z=benzyle.)

Spectre IR (film) en cm"1:1745,1690,1660,1190, 742, 698.

j) Ester méthylique de la N-{2-oxo-l-pyrrolidine-acétyl)alanine, sirop

Rendement: 79%. (Formule IV: n=3; Rs=Z=méthyle.) Spectre IR (film) en cm'1:3280,1745,1690,1665,1540 (NH), 20 1215.

k) Ester éthylique de la N-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétyl)-2-phénylglycine

P.F. : 89° C. Rendement: 80%. (Formule IV: n=3; Rs = phényle; 25 Z=éthyle.)

I) Ester éthylique de la N-(2-oxo-4-phényl-l-pyrrolidine-acétyl)-glycine

P.F.: 79°C. Rendement: 77%. (Formule IV: Ri =4-phényle; 30 n = 3; Z=éthyle.)

m) Ester éthylique de la N-{2-oxo<t-phényl-l-pyrrolidine-acétyl]glycine

P.F. : 115° C. Rendement : 66 %. (F ormule IV : n=3 ; R3=phényle ; 35 Z=éthyle.)

n) Ester éthylique de la N-(5-méthyl-2-oxo-l-pyrrolidine-acétyl)glycine, sirop

Rendement: 100%. (Formule IV: n=3; Ri =5-méthyle; 40 Z=éthyle.)

Spectre IR (dans KBr) en cm"1: 3300,1740,1680-1660,1530, 1200.

o) Ester éthylique de la N-(hexahydro-2-oxo-l H-azépine-1-45 acétyl)glycine

P.F.: 104°C. Rendement: 61%. (Formule IV: n = 5; Z=éthyle.)

p) Ester éthylique de la N-[i-n-butyl-2-oxo-l -pyrrolidine-acétyl)-glycine

50 P.F. : 79° C. Rendement: 75%. (Formule IV: n=3 ; R3=n-butyle; Z= éthyle.)

q) Ester éthylique de la N-(3-n-butyl-2-oxo-l-pyrrolidine-acétyl)glycine, sirop

55 Rendement: 100%. (Formule IV: n = 3; Ri = 3-n-butyle; Z=éthyle.)

Spectre IR (film) en cm-1: 3300,2935 (CH2), 1750,1670,1535, 1200.

60 2. Synthèse des acides de formule (V)

a) N-(2-oxo-l -pyrrolidine-acétyl)glycine On dissout 2,9 g (0,01 mol) de l'ester benzylique de la N-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétyl)glycine (produit l.b ci-dessus) dans 50 ml 65 d'acide acétique et le produit est hydrogéné en présence de charbon palladié (Pd/C) à température ambiante, sous une pression de 3,9 bars. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore à sec le filtrat et le sirop ainsi obtenu est trituré dans de l'éther anhydre,

5

625 214

pour donner finalement une poudre blanche. On isole ainsi 2 g de N-(2-oxo-1 -pyrrolidine-acétyl)glycine.

P.F.: 149-150°C. Rendement: 100%.

Analyse pour C8Hi2N204 (PM=200):

Calculé: C48,0 H 6,0 N 14,0%

Trouvé: C47,6 H 6,21 N 13,88%.

Spectre IR (dans KBr) en cm"1: 3345 (NH), 1710 (CO), 1675 (CO), 1620 (CO), 1512 (NH), 1220 (C-OH).

On prépare de la même manière la N-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétyl)sarcosine. P.F.: 178°C. Rendement: 67% (Formule V: n = 3; R4=méthyle.)

b) Acide 2-\_l-(2-oxopyrrolidino)cyclopropanecarboxamido]-acétique

(Formule V: n=3; R3 et Rs=éthylène.)

A une solution de 20,4 g (0,08 mol) de l'ester éthylique de l'acide 2-[l-(2-oxopyrrolidino)cyclopropanecarboxamido]-acétique dans 80 ml de méthanol, on ajoute une solution de 3,5 g de soude caustique dans 80 ml d'eau. On chauffe la solution ainsi obtenue à 40° C pendant 5 h. On évapore l'alcool, on reprend le résidu avec de l'eau et on acidifie par HCl concentré jusqu'à pH 1. On évapore à sec et le résidu est recristallisé dans l'eau. On obtient 13 g (rendement: 69%) d'acide 2-[l-(2-oxopyrrolidino)-cyclopropanecarboxamidojacétique. P.F.: 211°C.

Analyse pour C10H14.N2O4:

Calculé: C 53,14 H 6,24 N 12,39%

Trouvé: C 53,20 H 6,30 N 12,36%.

Spectre IR (dans KBr) en cm"1: 3460, 3300,2700-2500,1735 (CO), 1670 (CO), 1645 (CO), 1530 (NH), 1202.

3. Synthèse des lactames de formule (I)

a) 2-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétamido)acétamide (composé A) (Formule I: n=3; tous les symboles R représentent de l'hydrogène.)

On dissout 17,1 g (0,075 mol) de l'ester éthylique de la N-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétyl)glycine dans 350 ml de méthanol. On sature la solution par un courant de NH3 (environ 2 h) et l'on maintient l'agitation pendant 3 h à la température ambiante. Après évaporation à sec sous vide du mélange réactionnel, le résidu cristallise rapidement. On obtient ainsi 14,9 g (rendement: 100%) de 2-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétamido)acétamide. P.F.: 147-148° C.

Analyse pour C8H13N303 (PM = 199):

Calculé: C 48,24 H 6,53 N 21,10%

Trouvé: C 48,11 H 6,49 N 21,24%.

Spectre IR (dans KBr) en cm"1: 3360 et 3320 (NH2,NH), 1703 (CO-pyrrolidone), 1668 et 1652 (CO amide), 1565 (NH).

b) N-n-butyl-2-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétamido)acétamide (composé B)

(Formule I: n=3; R6=n-butyle.)

On chauffe à reflux pendant 12 h 9,12 g (0,04 mol) de l'ester éthylique de la N-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétyl)glycine avec 7,7 g (0,1 mol) de n-butyiamine. Puis on évapore à sec sous vide et le résidu cristallisé est lavé à l'éther. On filtre, lave à l'éther et sèche le produit résiduel. On obtient ainsi 9,9 g (rendement: 97%) de N-n-butyl-2-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétamido)acétamide. P.F.: 105-106° C.

Analyse pour Ci'2H2iN303 (PM=255):

Calculé: C 56,51 H 8,23 N 16,47%

Trouvé: C 56,66 H 8,34 N 16,36%.

Spectre IR (dans KBr) en cm"1:3285 (NH), 1680 (CO lactame), 1670 et 1650 (CO amide), 1550 (NH)

c) N-méthyl-2-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétamido)acétamide (composé C)

(Formule I: n = 3; R6=méthyle.)

On ajoute 31 g (1 mol) de méthylamine à 18,24 g (0,08 mol) de l'ester éthylique de la N-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétyl)-glycine. Le mélange réactionnel est maintenu à — 20° C pendant 8 h sous agitation. Puis on évapore et on recristallise le résidu dans l'éthanol absolu. On obtient ainsi 15,7 g (rendement: 92%) de N-méthyl-2-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétamido)acétamide. P.F.: 139-140°C.

Analyse pour C9H15N3O3 (PM=213):

Calculé: C 50,74 H 7,04 N 19,72%

Trouvé: C 50,80 H 7,10 N 19,60%.

Spectre IR (dans KBr) en cm"1 ; 3250 (NH), 1680 et 1660 (CO), 1550 (NH).

d) 2-(2-oxo-l -pyrrolidine-acétamido)-N-phénylacétamide (composé D)

(Formule I: n=3; R6=phényle.)

Dans un ballon, on mélange 23,2 g (0,102 mol) de l'ester éthylique de la N-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétyl)glycine avec 51 ml d'aniline (0,51 mol) et 10,5 ml de méthanol. A cette solution, on ajoute par portions 0,39 g (0,017 mol) de sodium. La température du milieu réactionnel est portée jusqu'à 50° C environ pour dissoudre complètement le sodium, puis on maintient le reflux pendant 17 h environ. On élimine ensuite l'alcool et on ajoute 150 ml de toluène anhydre. On filtre le précipité formé, on lave à l'éther et on recristallise dans l'éthanol absolu. On isole ainsi 7,4 g (rendement: 26,5%) de 2-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétamido)-N-phénylacétamide. P.F.: 200-201°C.

Analyse pour C14H17N3O3:

Calculé: C 61,14 H 6,18 N 15,28%

Trouvé: C 61,12 H 6,22 N 15,30%.

Spectre IR (dans KBr) en cm"1: 3320 (NH), 1690,1670 et 1653 (CO), 1555 (NH), 750 et 692 (phényle). -

é) 2-(N-méthyl-2-oxo-l -pyrrolidine-acétamido)-N-phényl-acétamide (composé E)

(Formule I: n=3; R4=méthyle; R6=phényle.)

On ajoute une solution de 3,8 g (0,04 mol) d'aniline dans 40 ml de chlorure de méthylène à une suspension de 8,6 g (0,04 mol) de N-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétyl)sarcosine dans 60 ml de chlorure de méthylène. On refroidit le mélange à 0°C et on y ajoute goutte à goutte 9,2 g (0,044 mol) de DCC dissous dans 20 ml de chlorure de méthylène. On maintient l'agitation pendant 2 h entre 0 et 5° C puis pendant 18 h à température ambiante. On filtre ensuite la dicyclo-hexylurée et on ajoute 6 ml d'acide acétique au filtrat, que l'on évapore à sec sous vide. On reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, on sépare l'insoluble par filtration (dicyclohexylurée) et on évapore le filtrat à sec. On obtient un sirop que l'on agite dans du toluène, pour le faire cristalliser. On peut également le chromato-graphier sur colonne de silice (éluant CH3OH —CHCI3 1/9). On filtre, lave à l'éther et sèche. On recueille ainsi 9,5 g (rendement: 82%) de 2-(N-méthyl-2-oxo-l-pyrrolidine-acétamido)-N-phényl-acétamide. P.F.: 145-146° C.

Analyse pour C15H19N3O3 (PM=289):

Calculé: C 62,33 H 6,57 N 14,54%

Trouvé: C 62,30 H 6,50 N 14,48%.

Spectre IR (dans KBr) en cm "1: 3320 et 3300 (NH), 1680,1655 et 1610 (CO), 1550 (NH), 757 et 692 (phényle).

Les composés suivants de formule (I) ont également été préparés de la manière décrite ci-dessus:

Composé F

N-isopropyl-2-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétamido)acétamide.

P.F.: 140°C. Rendement: 80%. (Formule I: n = 3; R6 = isopropyle.)

5

m

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

625 214

Composé G

2-{a-éthyl-5,5-diméthyl-2-oxo-1 -pyrrolidine-acétamido)-acêtamide.

P.F.: 151°C. Rendement: 95%. (Formule I: n = 3; Rj = R2 = 5-méthyle; R3 = éthyle.)

Composé H

2-(a-5,5-triméthyl-2-oxo-1 -pyrrolidine-acétamido)-acétamide. P.F.: 202°C. Rendement: 80%. (Formule I: n=3; Rj =R2 = 5-méthyle; R3=méthyle.)

P.F.: 202°C. Rendement: 80%. (Formule I: n = 3; Ri =R2 = 5-méthyle; R3=méthyle.)

Composé I

2-(a-éthyl-5,5-diméthyl-2-oxo-1 -pyrroIidine-acétamido)-N-n-propylacétamide.

P.F.: 177°C. Rendement: 90%. (Formule I: n=3; Rj = R2 = 5-méthyle; R3=éthyle; R6=propyle.)

Composé J

2-(a-méthyl-2-oxo-l-pyrrolidine-acétamido)acétamide.

P.F. : 119° C. Rendement : 85%. (Formule I : n=3 ; R3=méthyle.)

Composé K

2-(a-éthyl-2-oxo-1 -pyrrolidine-acétamido)acétamide.

P.F.: 122°C. Rendement: 70%. (Formule I: n=3; R3 = éthyle.)

Composé L

2-[l-(2-oxopyrrolidino)cyclopropane carboxamido]-acétamide.

P.F.: 180°C. Rendement: 78%. (Formule I: n=3; R3 et R8 = éthylène.)

Composé M

N,N-diméthyl-2-(2-oxo-1 -pyrrolidine-acétamido)acétamide. P.F.: 121°C. Rendement: 40%. (Formule I: n=3; R6 = R7= méthyle.)

Composé N

2-(N-méthyl-2-oxo-1 -pyrrolidine-acétamido)acétamide.

P.F. : 159° C. Rendement : 40%. (Formule I : n=3 ; R4=méthyle.)

Composé O

N-méthyl-2-(N-méthyl-2-oxo-1 -pyrrolidine-acétamido)-acétamide.

P.F.: UTC. Rendement: 61%. (Formule I: n=3; R*=R 6 = méthyle.)

Composé P

N,N-diméthyl-2-(N-méthyl-2-oxo-l-pyrrolidine-acétamido)-acétamide.

P.F.: 78°C. Rendement: 10%. (Formule I: n=3;

R4 ~ Ró — R7 — méthyle.)

Composé Q

2-méthyl-2-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétamido)acétamide.

P.F. : 173°C. Rendement: 50%. (FormuleI: n = 3; R5 =méthyle.)

Composé R

2-(2-oxo-1 -pyrrolidine-acétamido)-2-phénylacétamide.

P.F. : 195° C. Rendement : 53%. (Formule I : n=3 ; R5=phényle.)

Composé S

2-(2-oxo-4-phényl-l-pyrrolidine-acétamido)acétamide. P.F.: 160°C. Rendement: 90%. (Formule I: n=3; Ri =4-phényle.)

Composé T

2-(5-méthyl-2-oxo-l-pyrrolidine-acétamido)acétamide. P.F.: 131°C. Rendement: 33%. (Formule I: n = 3; R! = 5-méthyle.)

Composé U

2-(2-oxo-oc-phényl-l-pyrrolidine-acétamido)acétamide.

P.F. : 174°C. Rendement : 85%. (Formule I; n = 3 ; R3=phényle.)

Composé V

2-(hexahydro-2-oxo-lH-azépine-l-acétamido)acétamide. P.F.: 128°C. Rendement: 80%. (Formule I: n = 5.)

Composé W

2-(a-n-butyl-2-oxo-1 -pyrrolidine-acétamido)acétamide. P.F.: 93°C. Rendement: 70%. (Formule I: n = 3; R3 = n-butyle.)

Composé X

2-(3-n-butyl-2-oxo-l-pyrrolidine-acétamido)acétamide. P.F.: 152°C. Rendement: 75%. (Formule I: n = 3; Rj =3-n-butyle.)

Composé Y

N-t-butyl-2-(2-oxo-l-pyrrolidine-acétamido)acétamide. P.F.: 149-150°C. Rendement: 25%. (Formule I: n=3; R6=t-butyle.)

Résultats pharmacologiques

Certains des produits préparés ci-dessus ont été soumis à des tests pharmacologiques dont les résultats sont reproduits ci-après.

I. Action sur les processus mnésiques

A) L'action sur les processus mnésiques est démontrée en premier lieu par l'aptitude des produits à améliorer un type de rétention mémorielle chez le rat. Le principe du test d'évitement actif (voir M. Greindl et S. Preat, «Arch. Int. Pharmacodyn. Thérap.», 223,1976,1,168-171) mis au point dans les laboratoires de la titulaire et utilisé à cet effet peut être décrit comme suit: on observe la réaction de retrait de la patte du rat soumise à une pression croissante et quantifiée. La pression pour laquelle la réaction se produit est appelée seuil de réaction. Ce dernier est exprimé par le nombre de graduations de l'échelle de l'appareil utilisé (Analgesy-meter UGO Basile-Milan) et correspond donc à la pression minimale qui, appliquée sur la patte des animaux, provoque le retrait. Elle se lit directement sur l'échelle de l'appareil utilisé.

Testés 24 h plus tard, les animaux témoins ne montrent aucune rétention apparente de l'épreuve antérieure: l'évitement se produit pour une intensité de stimulation comparable à celle de la veille. Inversement, des animaux traités avec une substance ayant un effet positif sur les processus mnésiques (comme par exemple le piracétam) montrent un degré significatif de rétention: le stimulus auquel les rats réagissent par un réflexe d'évitement est statistiquement inférieur à celui des témoins. On utilise un minimum de 20 rats par test ( 10 rats traités et 10 rats témoins) et on définit comme dose active la dose minimale abaissant le stimulus au-dessous de 11 graduations.

L'administration par voie sous-cutanée de certains composés de formule (I), à savoir les composés A, G, H, I, J, K, L, N, O, P, Q, R, V, W, a donné dans ces conditions les effets repris dans le tableau I. L'examen de ce tableau montre que ceux-ci manifestent tous dans ce test une activité supérieure à celle du piracétam, dont l'action sur les processus mnésiques est bien connue.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Tableau I

Produit

Dose active (mg/kg)

Dose active (mM/kg)

A

0,40

0,002

G

0,51

0,002

H

0,0024

0,00001

I

5,94

0,02

J

0,21

0,001

K

4,54

0,02

L

0,23

0,001

N

2,13

0,01

O

2,27

0,01

P

2,41

0,01

Q

2,13

0,01

R

2,75

0,01

V

2,27

0,01

W

2,55

0,01

Piracétam

3,50

0,025

B) L'action sur les processus mnésiques est également démontrée par la réduction du temps de fixation spinale, test qui a été décrit dans la littérature (C. Giurgea et F. MouraviefF-Lesuisse, «Arch. Int. Pharmacodyn.» 191/2,1971, 279) comme un modèle élémentaire de mémoire et qui est doué d'une réactivité pharma-cologique en bonne corrélation avec la Physiopathologie clinique. Chez le rat, après lésion unilatérale du cervelet, il y a asymétrie posturale des pattes postérieures. Cette asymétrie peut persister même après section spinale si l'animal a passé un temps suffisamment long dans cette situation. Ce temps, dit de fixation spinale, est, dans les conditions expérimentales appliquées ici, de 45 mn.

Par contre, si' la section spinale est pratiquée avant l'échéance de cet intervalle, par exemple 35 mn après l'installation de l'asymétrie, cette dernière disparaît.

Aucun animal traité par des placebos ne conserve l'asymétrie dans ces conditions.

Inversement, tout produit permettant aux rats de garder l'asymétrie (donc réalisant la fixation spinale) lorsque la section spinale est effectuée après 35 mn est considéré comme actif.

L'administration par voie intrapéritonéale du produit A a donné les effets décrits dans le tableau II. Par nombre d'animaux, on entend le nombre d'animaux ayant répondu positivement au test par rapport au nombre d'animaux testés à la dose indiquée.

Tableau II

Produit

Dose

Nombre

active active d'animaux

(mg/kg)

(mM/kg)

A

6,4

0,032

' 3/7

20,0

0,1

4/5

Piracétam

30

0,2

4/9*

♦Giurgea et coli, loc. cit.

IL Protection envers les agressions de type hypoxique

La protection envers les agressions de type hypoxique est démontrée par une diminution de la létalité induite par un curarisant à courte durée d'action, le chlorure d'oxydipentonium. Aux doses utilisées, ce curarisant entraîne une dépression respiratoire qui provoque à son tour un syndrome hypoxi-hypercapnique. Un produit capable de protéger le cerveau durant cette brève période d'hypoxie assure la survie. Les produits sont administrés à des groupes de 10 souris 1 h avant l'injection du curarisant; parallèlement, un groupe témoin de 10 souris reçoit du sérum physiologique

625 214

avant le curarisant. Ce test a également été mis au point dans les laboratoires de la titulaire (voir le principe de ce test dans S. Levis et coll., «Arch. Int. Pharmacodyn. Thérap.», 93,1953,1, 46-54).

L'administration par voie intrapéritonéale de certains composés de formule (I), à savoir les produits A, B, F, G, H, I, J, K, L, a donné les résultats décrits dans le tableau III.

Tableau III

Produit Dose Proportion de survivants

(mg/kg)

(mM/kg)

Animaux traités

Animaux témoins

A

64

(0,32)

7/10

1/10

B

2,6

(0,01)

6/10

1/10

8,2

(0,032)

8/10

1/10

F

24

(0,1)

4/10

0/10

G

2,6

(0,01)

4/10

1/10

25,5

(0,1)

6/10

1/10

H

2,4

(0,01)

6/10

2/10

24

(0,1)

10/10

1/10

I

30

(0,1)

5/10

1/10

95

(0,32)

8/10

1/10

J

21

(0,1)

6/10

1/10

68

(0,32)

10/10

1/10

K

23

(0,1)

7/10-

1/10

L

23

(0,1)

8/10

1/10

Piracétam

45

(0,32)

1/10

0/10

142

(1,0)

4/10

2/10

454

(3,2)

8/10

1/10

Les composés testés présentent donc, à dose égale, une activité bien supérieure à celle du piracétam.

III. Activité cardiaque

Il a été également observé que les composés de formule (I) possèdent une activité cardiaque non négligeable. Celle-ci a été mise en évidence par la méthode du «Muscle papillaire» isolé du cœur de lapin, d'après Schoepke H.G., Shideman F.E., «J. Pharmacol. Exptl. Therap.», 133,1961,171.

La réactivité des différents composés de formule (I) après chaque expérience est contrôlée par rapport à la théophylline. A titre d'exemple, le tableau IV donne pour quelques-uns de ceux-ci les résultats observés^ exprimés en pourcentage d'augmentation de la tension mesurée.

Tableau IV

Composés

Doses (ng/ml)

Résultats (%)

E

100

22

H

10

K

100

44

M

10

X

100

25

Théophylline

100

38

En plus, le produit H a montré dans le même test une action protectrice contre l'anoxie.

IV. Toxicité

Les composés testés sont remarquablement peu toxiques. A titre d'exemple, la toxicité en administration intraveineuse pour quelques composés préparés de la manière décrite est donnée dans le tableau V.

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

625 214

Tableau V

Produit DL 50

mM/kg rat mg/kg

A

>5

>1000

B

>4

>1020

F

>3

>723

J

>2,6

>554

K

>2,5

>568

H

>3,1

>747

G

>2,8

>714

I

>2,5*

>743

* Voie intrapéritonéale.

V. Posologie, administration

Les composés de formule (I) peuvent être administrés soit par voie orale sous forme de compositions solides ou liquides renfermant les excipients traditionnels en la matière, par exemple sous forme de comprimés, pilules, dragées, capsules en gélatine, solutions, sirops, etc., soit par voie rectale sous forme de suppositoires, soit encore sous forme de solutions ou suspensions injectables. Les s compositions utilisables pour l'administration par voie parentérale sont les formes pharmaceutiquement connues pour ce genre d'administration, par exemple des solutions, suspensions ou émulsions aqueuses ou huileuses.

La posologie est comprise entre 20 et 2000 mg de produit par m jour, des variantes intervenant bien sûr selon le poids et l'état du sujet en traitement, ainsi que selon le mode d'administration.

A titre d'exemple non limitatif de composition contenant les composés de formule (I), on donne ci-après un exemple de formule pour comprimé:

Produit A

400

mg

Amidon

61

mg

Polyvinylpyrrolidone

8

mg

Talc

26

mg

Stéarate de magnésium

5

mg

R

Claims

625 214

1. Procédé de préparation d'un lactame N-substitué répondant à la formule générale

(I)

•8

k

7

dans laquelle:

Ri, R2, R3, R4, Rs, Re et R7 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle;

R8 représente un atome d'hydrogène ou R8 et R3 forment ensemble le radical éthylène ou triméthylène, et n est un nombre entier de 3 à 5;

caractérisé en ce qu'on condense dans un milieu inerte en présence d'un agent de couplage un acide lactame-N-acétique de formule:

CHj

2. Procédé de préparation d'un lactame N-substitué répondant à la formule générale (I) dans laquelle la signification des symboles est donnée à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense dans un milieu inerte en présence d'un agent de couplage l'acide lactame-N-acétique de formule (II) avec l'ester d'acide aminé de formule (III), et qu'on transforme l'ester de formule (IV) obtenu en l'acide correspondant que l'on condense ensuite avec le composé azoté de formule HNR6R7.

2;n\

C=0

dans laquelle Ri, R2, R3, Rs et n ont la signification donnée ci-dessus, avec un ester d'acide aminé de formule:

Pi.

*5

:k-cûoz dans laquelle R4 et R5 ont la signification donnée ci-dessus et Z représente un radical benzyle ou alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, et en ce qu'on condense l'ester obtenu de formule:

4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que, lorsque Z est le radical benzyle, la conversion de l'ester en l'acide correspondant est effectuée par hydrogénation catalytique au moyen de charbon palladié.

5. Lactame N-substitué préparé par le procédé selon la revendication 1.

6. 2-(2-Oxo-l-pyrrolidine-acétamido)acétamide suivant la revendication 5, préparé par le procédé selon la revendication 1.

7. Lactame N-substitué préparé par le procédé selon la revendication 2.

8. 2-(2-Oxo-l-pyrrolidine-acétamido)acétamide suivant la revendication 7, préparé par le procédé selon la revendication 2.

9. Lactame N-substitué suivant la revendication 7, préparé par le procédé selon la revendication 3.

10. Lactame N-substitué suivant la revendication 7, préparé par le procédé selon la revendication 4.

(II)

(III)

(IV)

'H-CQOZ

dans laquelle Rj, R2, R3, R4, R5, Rs, Z et n ont la signification donnée ci-dessus, avec un composé azoté de formule HNR6R7, dans laquelle R6 et R7 ont la signification donnée ci-dessus.

2

REVENDICATIONS

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la conversion de l'ester en l'acide correspondant est effectuée par hydrolyse avec une solution hydroalcoolique diluée d'hydroxyde de sodium.