SU793397A3 - Способ получени производных пиперазина или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относитс  к способу получени  нрвых производных пиперизина , которые могут найти применение в медицине.

Известна реакци  алкилировани  пиперазина алкил - и арилгалогеницамк ij .

Цель насто щего изобретени  - способ получени  новых производных пи- перазина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленна  цель достигаетс  основанным на известной реакции способом получени  производных пиперазина общей формулы (I)

A-CH,-:N 4O4-R Ш

/ -v

л

где А - нафтил, &ензо 8 фуранил, бензо Е1 тиенил, бензодиоксолил, бензодиоксанил , бензодиоксациклогептанил , кумаранил, хроманил,4 -хроменил , тиохроманил или Л -тиохроменил, X  вл етс  азотом, когда Y -кислород или сера, или X - сера или имино-, метилиминогруппа, когда Y -азот/

R - водород, алкил с 1-5 атомами углерода, фенил, замещенный галогенами или алкилом или алкоксилом р

1-5 атомами углерода, или их солей.

Способ заключаетс  в том, что соединение общей формулы® 5 ГHal -iO R п)

где X,Y и R имеют вышеуказанные значени , а Hal - хлор или бром, подJO вергают взаимодействию с пиперазкном

общей формулы®/

А-( , (Ш)

где А имеет вышеуказанные значени , с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли. Конденсацию выгодно осуществл ть в пол рном растворителе, например, в

Claims (1)

1. 20 .высококип щем спирте, таком как бута .нол или пентанол, или в гшифатическом амиде, например, в диметилформ амиде. Процесс обычно провод т при температуре 110-140 с в присутствии акцептора галогеноводорода, образующегос  во врем  реакции. В качестве акцептора можно использовать щелочные или щелочноземельные соли угольной кислоты, такие как, например, бикарбо30 нэты или карбонаты натри  и кали . карбонат кальци ,и органические основани , такие как диметиламин и триэтиламин . По желанию можно заменить эти соли или основани  избытком однозамещендрго пиперазина, имеющего формулу Ш). Производные общей формулы (1)  вл ютс  слабыми основани ми, которые мо . гут быть переведены с помощью кислот в соответствующие соли. в качестве кислот, крторые могут быть использованны дл  образовани  таких солей,мо но отметить, например р д неорганичес ких кислот -сол ную,бромистоводородную ,серную и фосфорную и р д органических кислот- уксусную,пропионовую, малеиновую,фумаровую,винную,лимонную оксалиновую,бензойную,метансульфокис лоту и изэт.ионовую кислоту. Производные общей формулы(I) могу быть очищены различными физическими методами, такими как дистилл ци , кристаллизаци  или хроматографи , ил обычными химическими методами, например , образованием солей, кристал .лизацией их и разложением щелочными агентами. Производные общей формулы (I) и их соли. обладают интересными фармацевтическими и терапевтическими свойствами , в частности, антигипертоническими , свойством расшир ть периферические кровеносные сосуды, угнетать болезнь Паркинсона и могут быть использованы как медикаменты,в частнос ти, дл  борьбы с гипертонией, с периферическими сердечно-сосудистыми заболевани ми и болезнью Паркинсона. Их токсичность невелика и их пока затель 1-D..,, у мышей при внутрибрюшин ном введении больше 200 мг/кг. Неврологичеекие свойства установлены по изменени м у крыс и мьваей стереотипа двигательной функции и возбудимости. У кал ей при внутрибрюшном введени средн   эффективна  доза составл ет 50 мг/кг. При этой дозе наблюдаетс  уменьшение двигательной функции и то нуса. Определение степени возбудимости или стереотипа осущестбл ют известным методом. С другой стороны, наблюдают долговремвииое увеличение бедренного ра хода, доход щего до 40% когда вещест ва, предлагаемые в данном изобретении , ввод тс  внутри зенно собаке дозами от 0,5 до 2 .мг/кг. Пример. 1-Пиперонил-(1,3, 4-тиа1диазолил-2) -4-пиперазин. В течение 8 ч при нагревают раствор 11,2 г(О,Об78 моль) 2-бром-1 ,3,4-тиадиазола и 29,8 г(О,136 мол 1 пиперонилпиперазин в 400 мл безводного диметилформамида. Затем раст воритель упаривают в вакууме и масл нистый остаток помещают в 200 мл бензолй. и 400 мл воды. После отделе ни  органического сло  его концентриуют в вакууме. Получают кристаллиеский остаток, который кристаллизут из 60 мл этилового спирта, получат 9,9 г кристаллического 1-пиперонилг -4-(1,3,4-тиадиазолил-2)-пиперазина; т.пл. 112-114°С. П ри м е р ы 2-19. Аналогично получают следующие соединени ; 1-(2-метилнафтил)-4-(1,3,4-тиадиазолил-2 ) -пиперазин; 110-112 С этиловый спирт), исход  из 1-(2-метилнафтил ) -пиперазина и 2-бром-1, 3,4.-тиадиазола; 1-(3,4-этилендиоксибензил)-4-(1, 3,4-тиадиазолил-2)-пиперазин; т.пл. 116-117 с (этиловый спирт), исход  из 1-(3,4-этилендиоксибензил)-пиперазина и 2-бром-1,3,4-тиадиазола 1-(5-метилкумаранил)-4-(1,3,4-ти адиазолил-2)-пиперазин; т.пл. 103104с (этиловый спирт , исход  из / - (5-метилкумараиил)-пиперазина и 2-бром-1,3,4-тиадиазола; 1- (5-метилкумаранил-) -4- (5-метил-1 ,3,4-тиадиазолил-2) -пиперазин, т.пл. Иб-ИЗ С (этиловый спирт), исход  из 1-(5-метилкумаранил -пиперазина и 5 метил-2-бром-1,3,4-тиадиазола; 1- (5-метилбензо| ал тиенил) -4- (5-метил-1 ,3,4-тиадиазолил-2)-пиперазин , т.пл. 134-136 с/этиловый спирт исход  из 1-(5-мeтилбeнзoC J тиенил -. пиперазина и 5-метил-2-бром-1,3,4-тиадиазола; 1-пиперонил-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил-2 )-пиперазин; т.пл. 8890 0/Ьчи1аен методом жидкостной хроматографии ), исход  из 1-пиперонилпиперазинаи 5-метил-2-бром-1,3,4-тиадиазола , 1- (3,4-этилендиоксибензил) -4 - (5 метил-1 ,3,4-тиадиазолил-2)-пиперазин; т.пл. 110-111°С (очищен методом жидкостной хроматографии) , исход  из1- (3,4-этилендиоксибензил)-пиперазина и 5-метил-2-бром-1,3,4-тиадиазола 1-(3,4-триметилендиоксибензил)-4 - (1,3,4-тиадиазолил-2)-пиперазин/ т.пл. 104-107 С /ацетонитрил-петролейный эфир), исход  из 1-(3,4-триметиленд оксибензил )-4-пиперазина и 2-бром-1,3,4-тиадиазола; 1-(5-метилбензоЙ7ФУРанил)-4-(1,3, 4-тиадиазолил 2)-пиперазин, т.пл.9899 С (очищен методом жидкостной хроматографии} , исход  из 1-(5-метилбензоХ ЙФуранил )-пиперазина и 2-бром-1 ,3,4-тиадиазола, 1-пиперонил-4-(1,2,4-триазолил-З)-пиперазин , исход  из 1-пиперонилпиперазина и 3-бром-1,2,4-триазола, 1-(3,4-этилендиоксибензил)-4-(1, 2,4-триазолш1-3)-пиперазин, исход  из 1-(3,4-этилендиоксибензил)-пиперазина и З-бром-1, 2 , 4-триазола , 1-пиперонил-4-(З-метил-1,2,4-окса диазолил-5)-пиперазин; т.пл. 225227 С (метанол), исход  из 1-пиперонилпиперазина и 3-метил-5-хлор-1,2, 4-оксадиазола/1- (3,4-этилендиоксибенэил)-4 -(3-метил-1 ,2,4-оксадиазолил-5)-пиперазин ) т.пл. 101-102 С, исход  из 1-(3., 4-этилендиоксибензил-4-пиперазина и Э - 1етил-5-хлор-1,2,4-оксадиазола} 1-пиперонил 4-(1,2.4-тиадиазоли -5 )-пиперазин;т.пл.74 С (этанол), . ибход  из 1-пиперонилпиперазина и 5-бром-1,2,4-тиадиазола; 1-пииеронил-4-(З-метил-1,2,4-тиадиазолил-5 )-пиперазин7 т.пл. 110 Ш ССацетонитрил), исход  из 1-пиперонилпиперазина и 5-хлор-3-метил-1, 2,4-тиадиазола; 1-(3,4-этилендиоксибензил)-4-(3-метил-1 ,2 ,4-тиадиазолил-5) -гпиперазин; т.пл. 75-7бс(ацетонитрил), ис ход  из 1-(3,4-этилендиоксибензил)-пиперазина и 5-хлор-3-метил-1,2,4тиадиазола ) 1-(3,4-зтилендиоксибензил)-4-(1,2 4-тиадиазолил-5)-пиперазин;т.пл. 146 (этанол), исход  из 1-(3,4-этилендиоксибензил ) -пиперазина и 5-бром , 1,2,4-тиадиазола; 1-пиперонил-4- (4-метил-1,2,4-триазолил-3 )-пиперазин;т.пл. 146-148 С (ацетонитрил), исход  из 1-пиперонил пиперазина и 4-метил-3-бром-1,2,4-триазола . Формула изобретени  Способ получени  производных пиперазина общей формулы CIJ A-CH2-/ 7-(PJ-B (ly X где A - нафтил, бензо Jфypaнил, бензо 7тиенил, бензодиоксолил, бензодиоксанил , бензодиоксациклогептанил, кумаранил, , Л -хроменил, тиохроманил или Л -тиохроменил., X  вл етс  азотом, когдаY -кислс од или сера, или X - сера, или ИМИНО-, метилимйногруппа, когдаY азот , R - водород, сшкил с 1-5 атомами углерода, фенил, замещенный галогенаМи или алкилом или сшкоксилом с 1-5 атомами углерода, или их солей, о тл и ч а ю ц и и с   тем, что соединение общей формулы{||) X-Y HoJ-tP/R(n) t где X,Y и R имеют вышеуказанные значени , а Hal - хлор или бром, подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы Ш 3(-У) где А имеет вышеуказанные значени , с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Гетероциклические соединени , под ред. Р. Ельдерфильда- М., Иностранна  литература, 1960, т. 6, стр. 347.