SU784774A3 - Способ получени /3,3-ди (тиенил-3)-3- оксипропил /-(1-фенил-1-оксипропил-2) амина или /3,3-ди (тиенил-3) пропен-2-ил/ - (1-фенил-1-оксипропил-2) амина или их солей - Google Patents

Description

последующей обработкой реакционной смеси 2-aминo-l-фeнилпpoпaf oлoм в прсутствии основани  при температуре 20-150 С, и полученное соединение общей формулы I (выход 46%), где А группа -С(ОН)СНа.-, выдел ют или в случае необходимости подвергают дегидратации в присутствии кислоты при нагревании дл  получени  соединени  Общей формулы 1,где А - группа -С-СН (вы-ход 28-39% ) с последующим вьщелением целевого продукта в свободном .виде или в виде соли.

Полученный на первой стадии 3,3-бис- (тиенил-3)-галоидпропанол без дальнейшей очистки обрабатывают 2-амино-1-фенилпропаном . Эту реакцию можно осуществл ть в растворителе или без него, В качестве инертных растворителей или суспендирующих средств пригодными  вл ютс , например , примен ющиес  дл  реакции (тие нил-3 )-лити  с соединением формулы , диизопропиловый эфир,толуол или им подобные. Кроме того, можно использовать также другие алкил- и диалкилбензолы , диалкиловые эфиры, алифатические кетоны и алифатические И циклоалифатические спирты. Реакцию с 2-аминс-1-фенилпропанолом провод т в присутствии основани , например, триэтаноламина, поташа, при температурах предпочтительно 60-120 С. В качестве основани  можно также использовать сам 2-амино 1-фенилпропанол .

Дл  получени  соединени  формулы I, где А - группа -С-СН-, имеющуюс  после взаимодействи  с 2-амино-1-фенилпропанолом реакционную смесь обрабатывают водоотцепл ющими средствами , например, неорганические кислоты , а именно, серна  или галоидоводородна  кислота, органические кислоты а именно, щавелева , муравьина  кислота . Эту реакцию провод т, например , при температуре 20-150 С. Преимущественно примен ют такие растворители или суспендирующие средства , как например диалкиловый эфир, диоксан, лед на  уксусна  кислота,. бензол, толуол, низшие алифатические спирты и им подобные.

Пример 1. В четырехгорлой колбе с мешалкой, капельной воронкой термометром и холодильником в атмосфере азота к 300 мл абсолютного эфира , и 335 мл 15%-ного раствора н-бутй лити  в гексане (0,55 моль) при охлаждении до -15°С прикапывают раствор 81., 5 г 3-бромтиофена .(0,5 моль) в 100 мл абсолютного эфира в течение 1,5 ч. Через 1 ч прибавл ют в течение 1,5 ч раствор 36,2 г (0,2 моль) этилового эфира 3-бром-пропионовой кислоты в 60 мл абсолютного эфира при температуре не выше . Через 4 ч прибавл ют 160 мл воды и перемешивают до тех пор, пока температура

не подниметс  выше 0°С. Органическую сразу отдел ют, сушат MgSO, фильтруют и упаривают на ротационном испарителе . под вакуумом.

Получают 58,2 г 3,3-бис-(тионил-3 -3-бромпропанола в виде светло-желтого масла, выход 96% от теории в расчете на эфир бромпропионовой кислоты .

Это соединение без дальнейшей очистки кип т т с 30,2 г (0,2 моль) (Z)-норэфедрина и 32 мл триэтиламина в 120 мл диизопропилового эфира в течение 18 ч. Затем разбавл ют 100 мл д.иизопропилового эфира, охлаждают, отсасывают выпавший осадок, фильтрат при охлаждении льдом смешивают с 6 н раствором НС1 в изопропаноле и выпадает сыра  сол нокисла  соль 1- 1,1-дитиенил- (3)-1-оксипропил-(3)-(l-фeнил-loкcипpoпкл- (2)-амина.Осадок отсасывают , промывают водой и диизопропиловьо эфиром и сушат в вакууме (51,7 г). После перекристаллизации из изопропанола с добавкой активированного угл  получают 36,2 г (44,1%) в расчете на использованный норэфедрин чистого и не содержащего изомеров хлоргидрата левовращающего соединени  общей формулы I, котора  плавитс  при 214с с разложением.

Дл  получени  ненасыщенного соединени  50 г этого вещества раствор ют в 200 мл этанола при нагревании, смешивают с несколькими миллиметрами 6 раствора НС1 в изопропано.пе и в течение 5 минут кип т т. Затем охлаждают до Ос , выпавший осадок отсасывают промывают ацетоном и перекристаллизозывают из этанола, получают 20,9 г 1,27,6% в расчете ка использованный ::срэфедрин) чистой и не содержащей изомеров сол нокислой соли ,3-ди (тиенил-3)-пропан-2-ил-)-(1-фенил-1-оксипропил-2 )-амина, т.пл. 231232 0 (разложение).

Пример 2. В1,5л четырехгорл -то колбу с мешалкой, капельной зоронкой, термометром, холодильником с атмосфере азота к 150 мл диизопропилового эфира,100 мл толуола и 295 мл 23%-ного раствора н-бутиллити  в толуоле to,875 моль) при прикапывают раствор 101,9 г 3-бромтиофена (0,625 моль) в 100 мл толуола в течение 2 ч. Через 1 ч прибавл ют в течение 1,5 ч раствор 45,3 г (0,25 моль) этилового эфира

3-брОМПрОПИОНОВОЙ кислоты в 100 М.Л

толуола при т емпературе не выше .Через 4ч прибавл ют 250 мл воды и перемешивс.ют до тех пор, пока температура не подниметс  вьоше . Органическую фазу отдел ют, сушат MgSO, фильтруют, упаривают в вакууме на насадочной колонне, пока масса кубового остатка не составит примерно 200 г,полученный раствор 3,3 -бис-5 тиенил-3)-3- -бромпропанола

в толуоле кип т т в течение 12 ч с 37,8 г 1-норэфедрина (0,25 моль), 37,5 мл триэтиламина (0,25 Моль) и 3,75 мл воды. Затем раствор подкисл ют 55 мл 6 н. раствора сол ной кислоты в изопропаноле до рН 3, кип т т в течение 5 мин и затем вылй ,вают в 300 мл холодной воды, перемешивают и затем нижнюю водную фазу Ьтбрасывают. Затем еще два раза перемешивают , каждый раз с 300 мл воды остаток смешивают с 350 мл воды и отгон ют толуол в виде азеотропа. После этого прибавл ют 350 мл этанола , нагревают, добавл ют дважды по 2,5 г активированного угл , фильтруют , смешивают фильтрат с 350 мл воды и охлаждают до . Выпавший продукт отсасывают и промывают ацетоном , получают 49,5 сол нокислой соли 1- ЕЗ ,З-ди(тиенил-З)-пропен-(2)-ИЛ- - (1-фенил-1-оксипропил-2)амина.

Этот продукт без дальнейшей очистки раствор ют в 350 мл этанола и 350 мл воды при нагревании, смешивают с 2,5 г активированного угл , фильтруют, смешивают с 12,5 мл концентрированного аммиака и прибавл ют 350 мл воды. Охлаждают до , отсасывают выпавшее основание и промывают водой до нейтральной реакции, получают 42 г 1 - 3 , 3-ди-(тиенил-3)-пр пен-2-ил- -1 -1-фенил-1-оксипропил-2 -амина.

Этот продукт раствор ют при нагре вании в 280 мл этанола, смешивают с 25 мл примерно 6 н. раствора НС1 в изопропаноле и охлаждают до 20 С. Осадок отсасывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме, получают 38 г (выход 38,8% в расчете на использованый норэфедрин)чистого и не содержащего изомеров сол нокислой соли, температура плавлени  сол нокислой соли 231-232°С. (разложение) .

Claims (1)

1. Патент ФРГ № 1921453, кл. 12 q 26, 1972 (прототип).