DE3000915A1 - Neue dithienylpiperidine - Google Patents
Neue dithienylpiperidineInfo
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Description
DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER
Weissfrauenstrasse 9 - 6OOO Frankfurt/Main
Neue Dithienylpiperidine
BESCHREIBUNG
Durch, die US-Patentschrift 2 739 968 sind Verbindungen mit
spasmolytischer, analgetischer und An tihistamin-Wirkung
bekannt, welche durch die untenstehende Formel
R, ι ! V-/
dargestellt werden, worin beispielsweise R_ eine Methyl- oder
auch Äthylgruppe ist, R und R1 zwei Thienyl-(2)-reste darstellen,
R„ Wasserstoff ist und Y Wasserstoff oder eine
Hydroxygruppe ist oder auch zusammen mit dem Piperidinririg
eine Doppelbindung bilden kann.
Die Deutsche Offenlegungsschrift 2 128 808 betrifft Verbindungen
der allgemeinen Formel
OCH,
Ü30031/0647
vorin R ein niederer Alkylrest und X ein anionm.scher
Rest einer pharmazeutisch, annehmbaren Säure ist» Für diese
Verbindungen wird ebenfalls eine spasmolytiscfoe Wirkung^
die derjenigen von Atropinsulfat vergleichbar ist, angegeben.
Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche gekennzeichneten
Gegenstände.
Die in den Verbindungen der Formel I auftretende-n Alkyigruppen
können gerade oder verzweigt sein. Falls dies Reste R^0
R_, R^ und/oder R_ Alkylgruppen sind, bestehen diese insbesondere
aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; vorzugsweise handelt
es sich um die Methylgruppe. Falls die Reste R^ R_, Rg
und/oder R7 Halogenatome sind, handelt es sich beispielsweise
um Fluor, Chlor oder Brom. Falls der Rest R«, eine
Alkylgruppe ist, die eine Hydroxy gruppe enthält», befindet
sich diese Hydroxygruppe vorzugsweise in der 2-Stellung
des Alkylrestes (die 1-Stellung des Alkylrestes ist di©
Verknüpfungsstelle mit dem Stickstoffatom des Pxperidinringes).
Falls der Rest R3- eine C^-Cg-Cycloalkylgruppe ist* handelt
es sich um die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cycloperatyl-,
Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclöoctylgruppe. Falls R3
eine Alkylgruppe ist, handelt es sich beispielsweise um eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-„ Isobutyl-,
tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nönyl-,
Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-,
Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl- oder eine Eikosylgruppe. Die Alkylgruppen
können gerade oder verzweigt sein. Falls die Alkylgruppen eine Hydroxygruppe enthalten, handelt es sich beispielsweise
um'eine Oxyäthyl-, eine 2-Oxypropyl-, eine
2-Oxybutyl-, eine 2-Oxypentyl-, eine 2-Oxyhexyl-, eine
2-Oxyheptyl-, eine 2-Oxyoctyl-, eine 2-Oxynonyl-, eine
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2-Oxydecyl-, eine 2-Oxyundecyl-, eine 2-Oxydodecyl-, eine
2-Oxytridecyl-, eine 2-Oxytetradecyl-, eine 2-Oxypentadecyl-,
eine 2-Oxyhexadecyl-, eine 2-Oxyheptadecyl-, eine 2-Oxyoctadecyl-,
eine 2-Oxynonadecyl- oder eine 2-0xyeikosylgruppe
Die Substituenten R. bis R_ befinden sich vorzugsweise in der 2- und/oder 5-Steilung des jeweiligen Thienylrestes,
insbesondere in der 5-Steilung. Falls einer oder beide Thienylreste
jeweils nur einen Substituenten enthalten, befindet sich dieser beispielsweise in der 2- oder der 5-Stellung, vorzugsweise
in der 5-Stellung. Die Verknüpfungsstelle der Thienylreste mit dem übrigen Teil des Moleküls erfolgt beispielsweise
über die 3-Stellung der Thienylreste. Es können aber auch beide Thienylreste über die 2-Stellung mit dem Kohlenstoffatom, welches
des Rest R1 trägt, verknüpft sein. Ebenfalls ist es möglich,
daß der eine Thienylrest über die 2-Stellung und der andere über die 3-Stellung mit dem übrigen Teil des Moleküls
verknüft ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakodynamisch
wirksam und besitzen beispielsweise eine antiischämische sowie blutdrucksteigernde Wirkung; weiterhin bewirken sie
eine Erhöhung der pripheren Durchblutung und erniedrigen häufig die Herzfrequenz (Bradycardie). Einige Verbindungen
insbesondere solche, wo R3 eine Hydroxyalkylgruppe, beispielsweise
die 2-Hydroxy-äthylgruppe ist, besitzen auch eine analgetische Wirkung. Der Erfindung liegt also die
Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit günstigen pharmakodynamischen Eigenschaften, die als Arzneimittel verwendbar
sind, zur Verfügung zu stellen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt
nach dem Verfahren des Anspruchs 2.
03003170647
- 9
Das Verfahren vird zweckmäßig in einem Temperaturbereich zwischen -100 und +I5O0 C, vorzugsweise -75 bis +100° C
oder bis +50 C durchgeführt. Falls man eine Thienyl-(3)-metairverbindung
(insbesondere Thienyllithium) oder eine Thienyl-(3)-grignardverbindung verwendet, wird
vorzugsweise bei tiefen Temperaturen, insbesondere unterhalb -50 C in einem inerten Mittel gearbeitet.
Vorteilhaft ist in solchen Fällen die Durchführung der Reaktion bei Temperaturen zwischen -70 und -80 C. Insbesondere
gilt der Temperaturbereich zwischen -70 und -80 C
für Thienyl-(3)-metallverbindungen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise gesättigte aliphatisch^ symmetrische
oder unsymmetrische Diäthyläther mit Alkylresten aus beispielsweise 1-6 C-Atomen, C1 -Cg-Alkyläther von ungesättigten
Cycloalkanolen und alkylsubstituierten Cycloalkanolen, wobei die Cycloalkanolringe jeweils aus 3* ^» 5 oder
6 C-Atomen bestehen; gesättigte C _-Cg-aliphatisch oder
C„-C_-cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wobei letztere
vorzugsweise durch C. -C^-Alkylreste, ein- bis dreifach substituiert
sein können; Tetrahydrofuran; Benzol; Benzol das durch C1-C„-Alkylreste substituiert ist. Insbesondere handelt
es sich bei den Äthern und aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen um solche, die im Bereich
zwischen -80 und +20 C flüssig sind.
Beispiele für die in Frage kommenden Lösungsmittel sind: Diäthyläther, Diisopropyläther, Methylcyclopentyläther,
Hexan, Cylcohexan, Toluol, Xylol, Methylcyclohexan, Methylcyclopentan,
Äthyleyelohexan, Dimethy1eyelohexan.
Die angegebenen Lösungsmittel können auch im Gemisch verwendet werden. Beispielsweise kann ein Lösungsmittelgeraisch
verwendet werden, das aus einem gesättigten Äther und einem
- 10 -
030031/0647
- ΊΟ - :
durch C.|-C.,-Alkylreste monosubstituierten Benzol besteht.
Derartige Lösungsmittelgemische sind zum Beispiel in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 800 536 beschrieben.
Ein entsprechender Überschuss an metallorganischer Verbindung ist immer dann notwendig, venn die andere Reaktionskomponente aktiven Wasserstoff (Amino-, Hydroxygruppen SaXz)
enthält. Es empfiehlt sich jedoch häufig ganz allgemein, einen Überschuss an metallorganischer Verbindung zu verwenden,
da hierdurch bessere Ausbeuten erzielt werden.
Falls Z in der Gruppe -COZ (Formel II) ein Halogenatom ist,
handelt es sich insbesondere u™ Chlor, Brom oder Jod.
Ausgangsstoffe der Formel
ο-
- R,
wobei der Thienylrest auch durch Halogen oder niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, können zum Beispiel
durch Umsetzung der entsprechenden Thienyllithium- beziehungsweise Thienylgrignard-Verbindung mit der Verbindung
ClOC-/ N - R„.
oder durch Umsetzung des entsprechenden Thienylcyanids beziehungsweise Thienylcarbonylchlorids mit der Verbindung
HaIMg-/ N - R„ (Hai = Chlor oder Brom; falls
\ / ein Pyridinring vorliegt, ent·
λ ' fällt R„)
Ö3003t70647
- 11 -
in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel vie es für Grignard-Reaktionen üblich ist (zum Beispiel niedere
gesättigte aliphatische Äther, Benzol, methylsubstituiertes
Benzol)bei Temperaturen zwischen -80 und ψΙΟΟ C erhalten
werden.
Weiterhin können solche Ausgangsstoffe auch aus einer Verbindung
ClOC-/ N-R.
und dem entsprechenden Thiophen in Gegenwart von AlCl., nach Friedel-Crafts erhalten werden.
Ausgangsstoffe der Formel IV können beispielsweise durch Friedel-Crafts-Acylierung einer Verbindung
COHaI (HaI= Chlor oder Brom)
mit einer Verbindung
in Gegenwart von AlCl3 in einem Lösungsmittel wie Dichloräthan,
Nitromethan, bei Temperaturen zwischen 0 und*100° C
erhalten werden.
03003170647
Weiterhin können sie durch Grignard-Reaktion einer
Verbindung
Verbindung
R5
CN (oder -CO2R, R = niederer Alkylrest)
S'
mit einer Verbindung
mit einer Verbindung
wobei M Lithium oder Magnesiumchlorid oder Magnesiumbromid
bedeutet in einem Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel wie es für Grignard-Reaktionen üblich ist, bei
Temperaturen zwischen -80 und +100° C erhalten -werden«
Ausgangsstoffe der Formel II, worin X die Gruppe -Mghal ist,
können beispielsweise aus Verbindungen der Formel II, worin X Chlor, Brom oder Jod ist, durch übliche Grignard- oder Lithium-Grignard-Reaktion
unter Verwendung von MgCl2/ MgBr2 oder
MgJ2 beziehungsweise metallischem Lithium in den hierfür
üblichen Lösungsmitteln (zum Beispiel Tetrahydrofuran, niedere
aliphatische Äther, niedere Alkylbenzole) bei Temperaturen zwischen 20 - 120° C erhalten werden. Gegebenenfalls
muß die Grignard-Reaktion mittels Jod + Dibromäthan gestartet werden.
Die Wasserabspaltung aus Verbindungen der Formel I, worin R die Hydroxygruppe und R2 Wässerstoff ist (die übrigen
Symbole können die angegebenen Bedeutungen haben), wird
zweckmäßig bei höheren Temperaturen durchgeführt, beispielsweise in einem Temperaturbereich von 20-150 C.
Vorzugsweise werden Lösungsmittel wie zum Beispiel Eisessig, Benzol, Dioxan, niedere aliphatische Alkohole,
verwendet.
verwendet.
0300317064? · ■
- 13 -
Als wasserabspaltende Mittel kommen beispielsweise in Betracht: Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Halogenwasser-•
stoffsäuren; organische Säuren wie Oxalsäure, Ameisensäure;
Thionylchlorid; Zinkchlorid; Zinnchlorid§ Bortrifluorid;
Kaliumhydrogensulfat; Aluminiumchlorid; Phosphorpentoxid; Aluminiumoxid; Säurechloride; roter Phosphor + Jod in
Gegenwart von Wasser.
Häufig erfolgt eine partielle Wasserabspaltung bereits bei der Aufarbeitung der durch Umsetzung von Verbindungen der
Formel II mit Verbindungen der Formal III bzw. IV erhaltenen Reaktionsprodukte.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel I, worin R1
und R^ die Doppelbindung bilden oder R. die Hydroxy gruppe
und R„ Wasserstoff ist, sowie von Verfahrensprodukten, die
im Piperidinring drei Doppelbindungen enthalten (die übrigen Symbole haben die angegebene Bedeutung) kann zum
Beispiel mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren,
zweckmäßig, in einem -Lösungsmittel wie
Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Essigsäure,
Essigsäureester und so weiter durchgeführt werden. Als Hydrierungskatalysatoren kommen insbesondere Edelmetallkatalysatoren
wie Palladium, Platin und so weiter beziehungsweise sulfidische Katalysatoren wie Palladiumsulfid,
Platinsulfid, Rheniumheptasulfid und ähnliche in Frage.
Die Katalysatoren können mit oder ohne Träger verwendet werden. Als Trägermittel eignet sich beispielsweise
Bariumsulfat, Aluminiumoxid und so weiter. Die Hydrierung
wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 20 und 100° C
bei Normaldruck oder erhöhtem Druck bis beispielsweise 100 bar durchgeführt. Bevorzugt ist ein Druck zwischen
2 bis 20 bar.
030031/0641
14 -
Weiterhin kommt als Reduktionsmittel nascierender Wasserstoff,
beispielsweise metallisches Natrium in einem niederen Alkohol (Äthanol zum Seispiel) mit oder ohne Zusatz
von Wasser, Natrium in flüssigem Ammoniak, Natriumamalgam in Gegenwart einer Säure wie verdünnte Salzsäure, verdünnte
Schwefelsäure oder Essigsäure in Frage. Hierbei wird im allgemeinen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur
bis ca. 15O C gearbeitet.
Darüberhinaus ist beispielsweise auch elektrolytische Heduktion
oder Reduktion mit anderen wasserstoffliefer rule n
Mitteln wie komplexen Metallhydriden, beispielsweise Alkaliborhydriden, Lithiumalanat, Natrium-bis-(2-meth—
oxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren möglich.
Bei der Reduktion, insbesondere bei katalytischer Hydrierung (Pd-CaCO-) oder auch elektrolytischer Reduktion, können gegebenenfalls
Halogenatome in 2,5-Stellung am Thiophenrxng
entfernt werden. Eine selektive Abspaltung von Halogenatomen im Thiophenring ist beispielsweise mit Zink/Eisessig möglich.
Liegen als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel I vor,
worin R1 die Hydroxygruppe und R„ Wasserstoff ist, daxin
empfiehlt sich manchmal der gleichzeitige Zusatz von dehydratisierenden
Stoffen. Als dehydratisierende Mittel Icommen beispielsweise in Betracht: Mineralsäuren, wie Schwefelsäure
oder Halogenwasserstoffsäuren; organische Säuren, wie Oxalsäure,
Ameisensäure; Thionylchlorid; Aluminiumchloride Zinkchlorid; Zinnchlorid; Bortrifluorid; KaliurahydrogensuZfat;
Aluminiumoxid; Phosphorpentoxid; Säurechloride. Insbesondere wird man als Reduktionsmittel' nascierenden Wasserstoff in
saurem Medium verwenden.
Die Reduktion kann in Lösung oder Suspension durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise die bereits
genannten in Betracht."
03003170647 . ·
- 15 -
_ 15 - 300091S
Falls die Verfalirensprodukte im Piperidinring drei konjugierte
Doppelbindungen enthalten (Pyridinxing) kommen
für die Kernhydrierung dieses Pyridinringes vor allem
Platin-, Rhodium und Ruthenium Katalysatoren (PtO2}
Rhodium/Kohle, Rutheniumdioxid) bei Temperaturen zwischen 20 und 50° C und Normaldruck bis 10 bar in Betracht. Als
Lösungsmittel eignen sich hierfür insbesondere niedere Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Eisessig, alkoholische
Salzsäure. Oft ist es zweckmäßig, die entsprechenden
Hydrochloride zu hydrieren. Eine Hydrierung des Pyridinringes ist aber zum Beispiel auch mit Alkalimetallen
(Natrium) in niederen Alkoholen (Äthanol) bei 20 bis 150° C möglich.
Die Überführung von Verbindungen der Formel I in die entsprechenden
N-Oxide, kann beispielsweise in inerten Lösungsmitteln
wie Chloroform oder anderen Chlorkohlenwasserstoffen,
Benzol, Toluol, Aceton oder Essigsäureäthylester mit Wasserstoffperoxyd, einer üblichen aliphatischen oder aromatischen
Persäure (Peressigsäure, Benzopersäure, m-Chlorbenzopersäure)
oder anderen Monosubstitutiönsprodukten des Wasserstoffperoxyds wie Alkylperoxiden (zum Beispiel tert.-Butylperoxid)
bei Temperaturen zwischen 0 und 15O0 C, vorzugsweise 0 bis
100° C, durchgeführt werden.
- 16 -
030031/0847 . ·
Verbindungen der Formel I, worin R. die Hydro xygaruppe und
R2 Wasserstoff ist, die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung
haben, können durch Behandlung mit dehydaratisierenden
Mitteln in Verbindungen der Formel I übergeführt werden, worin R1 und R2 zusammen eine zweite Bindung zwischen den
die Substituenten R1 und R_ tragenden Kohl ens t of iTat omen
bilden. Diese Dehydratisierung erfolgt wie bereits oben angegeben ist.
Verbindungen der Formel I, worin R- und R? die zweite Bindung
zwischen den die Substituenten R1 und R„ tragenden
Kohlenstoffatomen bilden oder worin R1 die Hydroacygruppe
und R2 Wasserstoff ist und die übrigen Symbole die angegebene
Bedeutung haben können, durch Behandlung mit; reduzierenden Mitteln in solche Verbindungen überführt werden, in denen
R1 und Rp Wasserstoff sind. Bedingungen für diese Reduktion
sind bereits oben angegeben.
Die Überführung in die N-Oxide erfolgt ebenfalls wie bereits
oben angegeben.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R„ Wasserstoff
ist, die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, können durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
R- - Hai
03 0 03 17
worin R„ die angegebenen Bedeutungen ausgenommen Wasserstoff hat
und Hai ein Chlor, Brom oder Jodatom ist oder zusammen mit
der übernächsten CHp-Gruppe von R auch einen Äthylemoxydring
bilden kann, erhalten werden.
Diese Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen
zwischen 20 bis 200° C, vorzugsweise 50 bis 15O0 C
durchgeführt werden. Als Lösungs- bzw. Dispergiermittel kommen beispielsweise in Betracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe
wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol; aliphatisch^ Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methyläthylketon; halogenierte
Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; alipiiatische
Äther wie zum Beispiel Butyläther; cyclische Äther wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan; Sulfoxyde wie zum Beispiel
Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie zum Beispiel Dimethylformamid,
N-Methylpyrrolidon; aliphatische Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Amylalkohol, tert«,-Butanols
cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan und
ähnliche. Auch wässrige Mischungen der genannten Lösungsmittel können verwendet werden. Häufig arbeitet man bei der
Rückflußtemperatur der verwendeten Lösungs- bzw. Dispergiermittel.
Im allgemeinen werden die Reaktionskomponenten in molaren Mengen umgesetz. Gegebenenfalls kann die Umsetzung
auch in Gegenwart von säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonat en (Pottasche, Soda), Alkalihydroxyden oder tert.-Aminen
(beispielsweise Triäthylamin) durchgeführt werden» Letzteres gilt insbesondere, wenn die entsprechenden Halogenide eingesetzt
werden.
Die Verbindung der Formel I kann beispielsweise auch in Form
eines Metallsalzes, insbesondere Alkalisalzes (Natrium- oder
18 -
030031/0047
3Q00915
Kaliumsalz zum Beispiel) eingesetzt werden. Insbesondere gilt dies, wenn die andere Reaktionskomponente ein Halogenid
ist.
Bei der Durchführung der Reaktion kann als Äthylenoxyd-Ausgangsverbindung
anstelle der Äthylenoxyd-Verbindung auch das entsprechende Halogenhydrin oder ein Gemisch dieser beiden.
Verbindungen (Synthese-Rohprodukt) eingesetzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R„ eine
niedere Alkylgruppe bedeutet (insbesondere die Methyloder Äthylgruppe) können in hierfür bekannter Weise
durch Dealkylierung in Verbindungen überführt werden, worin R_ Wasserstoff ist (siehe hierzu Houben-Weyl,
Methoden der Organischen Chemie,Band Xl/l, Seite 976
bis 990 (1957); Tetrahedron Letters Nr. 18, Seiten 1567 bis 1570 (T977); J. Org. Chem. 39, 1507 (197*0?
Helvetica Chimica Acta 59, 866 (1976)). Beispielsweise kann diese Dealkylierung mit Chlorameisensäureestern
wie Chlorameisensäureäthylester, Chlorameieensäurevinylester,
Chlorameisensäurephenylester in einem inerten Lösungsmittel wie aromatischen Kohlenwasserstoffen
(Toluol, Xylol, Benzol), niederen aliphatischen Halogenkohlenwasserstoffen wie 1,2-Dichloräthan
zwischen -50 bis +100 C und anschließender saurer oder basischer Verseifung mit beispielsweise alkoholischem
Alkali ^OH/Butanol) oder alkoholischen Mineralsäuren
(HCl, HBr, H2SO^) bei Temperaturen zwischen 50 und
I5O0 C durchgeführt werden.
- 19 -
031/0 647
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen als
Racemate erhalten. Die optisch aktiven Antipoden erhält man entweder durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsstoffe oder
durch Racematspaltung über die Salze optisch aktiver Säuren wie zum Beispiel: L-(+)-¥einsäure9 D-(-)-Weinsäuree (+)-090·-
Dibenzoyl-D-weinsäure, (-)-O, O'-Dibenzoyl-L-weinsätsre,
(-)-o,0'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure s ( + )-0,0'-Di-p-toluoyl-D-weinsäure,
(+)-Campher-10-sulfonsäure und andere.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten Methoden in die Salze übergeführt werden. Als Auionen für
diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage. Beispiele für solche Säuren sindi
H2SO^, Phosphorsäure, Halogenwasserstoffsäuren, Xthylendiamintetraessigsäure,
Sulfaminsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Kampfersulfonsäure, Methansulfonsäure, Guajazulensulfonsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Vein-.säure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Glykolsäure, Salicylsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Acetaminoessigsäure, Oxyäthansulfonsäure.
Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wiedesr
die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise durch Be- f handeln einer Lösung in einem organischen Mittel, wie Alkoholesat [
(Methanol) mit Soda oder Natronlauge.
- 20 -
030031/0647 . ■
3QQ091S
• Die Überführung in die quartären Salze erfolgt durch Umsetzung
der entsprechenden sekundären beziehungsweise tertiären Aminoverbindungen mit niederen Alky!halogeniden
(1 bis 6 C-Atome; Chloriden, Bromiden, Jodiden) in einem Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel wie aromatischen
Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylol) halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen (CHC1„,
CH2Cl2), gesättigten aliphatischen Äthern, cyclischen
Äthern (Dioxan), Dimethylsulfat bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung- pharmazeutischer
Zusammensetzungen geeignet· Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder
mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen
derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können
die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden« Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder
perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees,
Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in
Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige und ölige Lösungen oder Suspensionen.
- 21 -
03003 I/O 64?
Pharmakologische beziehungsweise pharmazeutische Angaben
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen gej.
eignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen
oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologiseh. beziehungsweise
pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die ,Q * Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise,
wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel
verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum. Bei-
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum. Bei-
1£ spiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen
als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben
sind: Ulimanns Encyklopädie der technischen. Chemie,
Band 4 (1953) , Seite 1 bis 39? Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff.,
H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und
angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2S 1961 s
. Seite 72 u.ff.; Dr. H. P, Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe
für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker· wie
Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin,- Stärke (zum Beispiel Maisstärke) , Alginsäure, TyIoSe17 Talkum,
Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale) , Cellulose,
Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseether, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit
niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert
sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose) ,
■ - 22 -
030031/0 647 . · BAD. ORIGINAL
■j Stearate, Magnesium- und Calciumsalze von Fettsauren mit
12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate) , Emulgatoren, öle und Fette, insbesondere
pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl,
Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und
Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C12H24O2 bis
C18H36°2 ^^ deren Gemische), pharmazeutisch vertragliche
ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie }q Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen
gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit
einwertigen aliphatischen Alkoholen' (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Di—
■J5 äthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so
weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol,
Polyglycoläther mit C.-C12-Alkoholen,
Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonafce,
Silicone (insbesondere mittelviskose D imethylpoly siloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.
Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel
in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol,
' Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fett—
alkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.
Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler,' beziehungsweise Emulgatoren,
verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon,
Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthylier-
- 23 -
0 3 0 0 3 Ϊ / 0 6 A 7 BAD ORIGINAL
300B91S
•j tes Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette/ poXyoxyäthylierte
Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-KondensationsproduJcte von
Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren. PoIyc
oxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad
im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.
Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise
JQ durch umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen
(beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die ölsäurereste
enthalten) mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).
}*j Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl,
Rizinusöl, Sesamöl, BaumwollsaatÖl, Maisöl (siehe auch
Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe füx Pharmazie,
Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195)
Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln,
Stabilisatoren, Puff er substanzen, zum Beispiel Calcium— hydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskorrigenzien,
Antioxydantien und Komplexbildner» (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen
möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung ■ des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen
Säuren oder Püffern auf einen pH-Bereich von ca. 3 bis 7
einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.
. .
Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit,
Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäuxe-alkylester,
Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure,
Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, bei—
030031/0647
•j spielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur
Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole erheblich.
Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbin-
c. säure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester)
, Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol,
Phenol, Kresol, Benzethoniumcbüorid und Formalinderivate in Betracht.
^q Die pharmakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen
Verbindungen erfolgt nach dem üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff (e) und
Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rüiaren oder
Homogenisieren (zum Beispiel mittels Kolloidmühlen,
Iß Kugelmühlen) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei
Temperaturen zwischen 20 und 80° C, vorzugsweise 20 bis 50° C gearbeitet wird.
Die Applikation der Wirkstoffe beziehungsweise der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in
das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral,
pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal,
intracutan, subcutan.
' Insbesondere ist auch der Zusatz anderer"Arzneimxttel-
wirkstöffe ist möglich beziehungsweise günsti<g.
Die erfindungsgemäfren Verbindungen zeigen bei. narkotisierten,
thorakotomierten Hunden, bei denen ,durch Einengung eines Coronararterienastes eine lokal Ibgrenzte
Störung der Blutversorgung erzeugt wurde, die; sich mit Hilfe von epicardialen Elektrokardiogramm-Signalen
(EKG-Signalen) räumlich und zeitlich genau erfassen läßt, eine gute antianginöse Wirkung. Die Bes-timmung
- 25 -
Ö3003i'/064?
, dieser Wirkung erfolgt beispielsweise nach der Methode von Skekeres et al, J. Pharmacol, exper. Ther. 196/
(1976) mit folgender Abänderung? Die Stenose wird am
Coronargefäß selbst eingestellt. Die Substanzwirkung
• _ zeigt sich in einer Verminderung der durch die Stenose
bewirkten Änderungen in dem charakteristischen Abschnitt der EKG-Signale, die von der Oberfläche des Herzens abgeleitet
werden. Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode nach einer Dosis von 3 mg/kg Hund int.ra-
,Q venös die Veränderung im Elektrokardiogramm (EKGJ in
dem Ischämiegebiet um 62 % vermindert. Dieser therapeutische Effekt ist mit einer FrequenzSenkung und
mäßigem Blutdruckanstieg verbunden.
■,c Diese antianginöse Wirkung ist mit der des bekannten
Arzneimittels Nitroglyzerin vergleichbar.
Die niedrigste, bereits antianginöse wirksame Dosis in dem obenangegebenen Tierversuch ist beispielsweise
on 1 m<3/kg oral, 1 mg/kg sublingual, 0,1 mg/kg intravenös.
Als allgemeiner Dosisbereich für die antianginöse Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise
infrage: 1 bis 50 mg/kg oral, insbesondere 3 bis 20,
1 bis 50 mg/kg sublingual, insbesondere 3 bis 20, 0,1 bis 20 mg/kg intravenös, insbesondere 1 bis 10.
Indikationen für die die erfindungsgemäßen Verbindlangen in Betracht kommen können: Angina pectoris, Herzin—
farkt, tachycarde Rhythmusstörungen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können beispielsweise zwischen 10 bis 500 mg der erfindungsgemäßen
aktiven Komponenten enthalten.
35
35
- 26
, Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von
Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder
in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungs-,.
formen kommen zum Beispiel' in Frage: ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie
Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwen-. dungsformen sind Tabletten, die zum Beispiel zwischen
50 und 500 mg oder Lösungen, die zum Beispiel zwischen 1 bis 5 % an aktiver Substanz enthalten.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen
a) bei oralen Arzneiformen zwischen 200 und 500 mg,
b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 100 und 300 mg,
c) bei Arzneiformen zur rektalen oder vaginalen Applikation zwischen 200 und 500 mg,
d) bei Arzneiformen zur lokalen Applikation auf die Haut und Schleimhäute (zum Beispiel in Form
von Lösungen, Lotionen, Emulsionen, Salben und so weiter) zwischen 1 und 5 %.
- (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base.) -
Beispielsweise können dreimal täglich 1 bis 3 Tabletten;
mit einem Gehalt von 100 bis 200 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis
mal täglich eine Ampulle von 2 bis 10 ml Inhalt mit 50 bis 100 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler
Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 200 mg; die maximale tägliche Dosis
bei oraler Verabreichung soll nicht über 1,5 g liegen.
$30031/0647
27 -
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode
nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol.
a. Med. J57 (1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler
Applikation zwischen 300 und Ί000 mg/kg.
Die Arzneimittel können in der Humanmedizin/ der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein
oder im Gemisch mit anderen pharmazeutisch aktiven Stoffen verwendet werden.
• . - 28 -
030031/06A7
Beispiel 1
(Di-3-Thienyl)-(N-methyl-4-piperidyl)-carbinol
(Di-3-Thienyl)-(N-methyl-4-piperidyl)-carbinol
a) 4,86 g (0,2 g-Atom) Magnesium werden mit absolutem Tetrahydrofuran
bedeckt, mit einem Körnchen Jod und 0*5 ml
Dibromäthan versetzt. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, werden innerhalb von 15 Minuten 26,5 g (0,198 Mol)
4-Chlor-N-methylpiperidin, gelöst in 30 ml absolutem
Tetrahydrofuran, zugetropft. Anschließend wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach mit 120 ml absolutem
Tetrahydrofuran verdünnt. Hierzu werden bei Raumtemperatur 19,4 g (θ, 1 Mol) ß-Dith.ienylketon in
kleinen Portionen zugegeben.
Anschließend läßt man 2 Stunden bei Siedetemperatur nachreagieren. Zur Hydrolyse wird das Reaktionsgemiscli
auf Eis/Ammonchlorid (250 g/25 g) gegossen. Die organische
Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mebx·- mals mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen
und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird das gewünschte Produkt durch Trockensäulenchromatographie
an Kieselgel (Elutionsmittel: Äther/Methanol =
30031/064?
29
9056/10$) isoliert. Zur Salzbildung wird die erhaltene
freie Base in Äthanol gelöst und mit der äquimolaren Menge Maleinsäure, ebenfalls gelöst in Äthanol, versetzt.
Das Maleat wird aus Äthanol umkristallisiert. F. des Maleats: 189 - 191° C. Ausbeute: 25 $ (bezogen
auf ß-Dithienylketon).
b) Zu einer Mischung, bestehend aus 350 ml Diisopropyläther
und 200 ml Butyl-Lithium (20 $ige Lösung in Hexan) werden 63,5 g (0,38 Mol) 3-Bromthiophenj, gelöst in 1OO ml
Diisopropyläther, bei -75 zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird noch 2 Stunden nachgerührt, bevor eine Lösung
von 33 g (0,19 Mol) N-Methyl-4-piperidincarbonsäureäthylester
in 50 ml Diisopropyläther tropfenweise bei -75 zugesetzt wird. Bei allen Operationen sollte die Reaktiontstemperatur
von -70° nicht überschritten werden. Die Hydrolyse erfolgt durch Zugabe von 250 ml Wasser. Es wird mehrmals
mit Chloroform extrahiert. Nach üblicher Trocknung wird die Lösung eingeengt und gekühlt. Das auskristallisierte
Carbinol wird abgenutscht und getrocknet und ohne weitere Reinigung zur Dehydratisierung eingesetzt (siehe
Beispiel 2). Ausbeute: 73 $.
630031/0647 -. 30
Beispiel 2 4-(Di-3-tkienyl-methylen)-N-methyl-piperidin
14 g (O,O48 Mol) (Di-3-Thienyl)-(N-methyl-4-piperidyl)-carbinol
(Rohprodukt) werden in 200 ml Methanol gelöst, mit 20 ml 8n isopropanolischer Salzsäure versetzt und
1 Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene Hydrochlorid aus
Isopropanol umkristallisiert. F. des Hydrochlorids 230° C; Ausbeute: 79 $.
Das Ausgangscarbinol wird analog Beispiel 1b erhalten.
4-/5-Thienyl-(2f5-dimethyl-3-thienyl)-methylen7-N-methylpiperidin
CH
^30031/0647 -
31 -■: : -
4 g 2,.5-Dimethyl-3-thienyl) - (N-methyl-4-piperidyl) -3-thienyl)-carbinol
werden in 50 ml Methanol mit 10 ml 8n isopropanolischer HCl analog Beispiel 2 dehydratisiert.
Zur Reinigung wird aus dem erhaltenen öligen Hydrochlorid zunächst die Base mit Ammoniak in Freiheit gesetzt. Diese
wird durch Trockensäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Äther/Methanol = 95 $/ 5 $) isoliert, in
Aceton gelöst und mit der äquimolaren Menge Oxalsäure versetzt. Das erhaltene Oxalat wird aus Essigester/Äthanol
umkristallisiert.
F. des Oxalats 155 - 157° C; Ausbeute: 56 $.
F. des Oxalats 155 - 157° C; Ausbeute: 56 $.
Das Ausgangscarbinol wird analog Beispiel 1a aus 12,2 g
(0,055 Mol) (2,5-Dimethyl-3-thienyl)-3-.thienylketon,
14,7 g (0,11 Mol) ^Chlor-N-methyl-piperidin und 2,67g
(0,11 g-Atom) Magnesium erhalten.
k-(Di-3-thienyl-methylen)-N-cyclohexyl-piperidin
32
5 g (Di-3-thienyl)-(N-cycloh.exyl-4-piperidyl)-carb±nol
werden 50 ml Methanol mit 10 ml δη isopropanolxscher HCl
analog Beispiel 2 dehydratisiert und aufgearbeitet. Das
Hydrochlorid wird aus Xsopropanol umkristallisiert. F. des Hydrochloride 232° C; Ausbeute: kl J0.
Das Ausgangscarbinol wird analog Beispiel 1b hergestellt.
4-(Di-3-thienylmethylen)-piperidin
Die Lösung von 122 g (0,443 Mol) 4-(Di-3-thienylmethylen)-N-methyl-piperidin
in 400 ml Toluol wird bei 80° C zu einer Mischung aus 100 g (O,886 Mol) Chlorameisensäureäthylester
und 200 ml Toluol getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden bei 80° C gerührt
und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum
eingeengt. Hierbei kristallisiert das 4-(Di-3-thienylmethylen)-N-carbäthoxy-piperidin
aus und wird aus Isopropanol umkristallisiert. (Ausbeute: 98 ^; F, 109 - 111° C)
33
630031 /1
Eine Mischung aus 163 g (0,484 Mol) dieser Carbäthoxy-Verbindung,
120 g (2,2 Mol) Kaiiumhydroxid und 12OO ml
n-Butanol wird unter Rückfluß gekocht, bis nach dünnschichtchromatographischer
Kontrolle die Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt ist. Das Butanol wird Im
Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mehrfach mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Salzbildung
erfolgt mit Maleinsäure in Aceton als Lösungsmittel
Ausbeute: 68 # . P. des Maleats 173 bis 17^°
Ausbeute: 68 # . P. des Maleats 173 bis 17^°
h-(Di-2-thienyl-methylen)-N-(2-hydroxy-äthyl)-piperidin
CH2CH2 - OH
6,8 g (0,026 Mol) h-(Di-2-thienyl-methylen)-piperidin und
12,6 g (0,156 Mol) 2-Chlor-äthänol werden in 100 ml Xylol
gelöst und in Gegenwart von 21,6 g (0,156 Mol) Kaliumcarbonat
10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Wasser, Abtrennen der organischen Phase, mehrfachem Extrahieren
der wässrigen Phase mit Chloroform, Vereinigung und
- 34 Ö"3 0031/0647
3QQ0915
Trocknung der organischen Phasen wird das Lösungsmittel
im Vakuum abdestilliert und das Hydrochlorid mit isopropanolischer Salzsäure und Aceton als Lösungsmittel erhalten.
Die Umkristallisation erfolgt aus Isopropanol. F. des Hydrochlorids 196°; Ausbeute: 63 #.
Die Herstellung der Thienylausgangssubstanz erfolgt analog Beispiel 5*
k-(Di-3-thienyl-methylen)-N-(2-hydroxy-äthyl)-piperidin.
Herstellung analog Beispiel 6 aus 6,8 g 4-(Di-3-thienylmethylen)-piperidin
und 12,6 g 2-Chlor-äthanol.
F. des Hydrochlorids 17O - I7I C (aus Isopropanol);
Ausbeute 48 $>.
k- (Di-3-thienyl-methylen) -N- /""2-hydroxy-propyl- (
Herstellung analog Beispiel 6 aus 6,8 g 4-(Di-3-thienylmethylen)-piperidin
und kf9 S 1-Chlor-2-hydroxy-propan.
F. des Hydrochlorids (aus Isopropanol) 209° C; Ausbeute
35
4-/Di-2-thienyl-methylen7-N-/2~, 3-dihydroxy-propyl-(
piperidin
- CH(OH) - CH2OH
10 g (0,038 M0I), 4-(Di-2-thienyl-methylen)-piperidin und
5,6 g (0,076 Mol)Glycid verden in 50 ml Äthanol gelöst und
8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das
Lösungsmittel entfernt und die gewünschte Glycidylverbindung durch Trockensäulenchromatographie an Kieselgel
(Elutionsmittel: Chloroform) isoliert. Zur weiteren Reinigung wird das Hydrochlorid hergestellt und 2mal aus
Isopropanol umkristallisiert.
F. des Hydrochloride i4i - 1^3° C; Ausbeute: 33 #.
F. des Hydrochloride i4i - 1^3° C; Ausbeute: 33 #.
- 36
G30031/0647
Analog Beispiel 9 werden die in Tabelle 1 aufgeführten
Verbindungen der folgenden Formel
CL.-U
hergestellt. Es werden jeweils 0,038 Mol 4-(Di-3-tliienylmethylen)-piperidin
mit 0,076 Mol des dem Alkohol R_-0H entsprechenden Glycids umgesetzt.
Beispiel | . R3 | Ausbeute | F. | Umkristallx- sationsmittel |
10 11* 12* 13* |
OH -CHg-CH-CHg-OH OH - CHg- CH- ( CHg ) „ CH OH -CH2-CH-(CHg)9CH OH -CHg-CH-(CHg)15CH3 |
15 # 31 # 76 $ 7S io |
130-132° (Hydro- chlorid) 69-71° (Base) 82-83° (Base) 92-93° (Base) |
Isopropanol Tsopropanol Äthanol Äthanol |
*) Anstelle von Äthanol wird Isopropanol als Lösungsmittel verwendet. Außerdem kann die säulenchroma—
tografische Reinigung unterbleiben.
37
Ö30031 /OßU
Beispiel I^
k- (Di-3-thienyl-methylen) -N-dimethyl-piperidiniumjodid
30 g (0,11 Mol) 4-(Di-3-thienyl-methylen)-N-methyl-piperidin
-werden in 200 ml Äther und mit 28,^ g (0,20 Mol) Methyljodid
versetzt. Nach mehrstündigem Stehen im Kühlschrank werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und aus
Methanol/Wasser umkristallisiert.
F. 2720 C; Ausbeute: 56 <$>.
h-(Di-3-thienyl-methylen)-N-methyl-piperidin-oxid
38
- 38 -
5,5 S (0,02 Mol) 4-(Di-3-thienyl-methylen)-N-methyl-piperidin
werden in 5° ml Methanol gelöst und mit 7»2 g 30 $igem
Wasserstoffperoxid tropfenweise unter Eiskühlung versetzt und 8 Tage bei Raumtemperatur belassen. Überschüssiges
Wasserstoffperoxid wird durch Zugabe von Pt-KofaJLe zerstört.
Nach dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels bei Raumtemperatur wird das Aminoxid in Essigester zur Kristallisation
gebracht.
F. 92 - 96° C; Ausbeute: 77 #.
F. 92 - 96° C; Ausbeute: 77 #.
Beispiel 1 6
4-(Di-3-thienyl-methyl)-N-methyl-piperidin
4-(Di-3-thienyl-methyl)-N-methyl-piperidin
Q G
' ' CH 1 '
9,5 S (0»03 Mol) 4-(Di-3-thienyl-methylen)-N-methyl-piperidin-hydrochlorid
werden in 270 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 9,5 g Pd-BaSO^ (9,2-5 1° Pd) bei 650 und
5 bar hydriert. Die Reinigung erfolgt durch Trockensäulenchromatographie
an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/ Methanol = 95 1° I 5 f°) und Umkristallisation aus Chloroform/
Petroläther.·
F. des Hydrochloride 251 - 253° C; Ausbeute: 11 ^.
39
030031/0647
Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen
Beispiel für Tabletten
8 kg Wirkstoff (Verbindung gemäß Beispiel 6) werden mit 5 kg Milchzucker und 3 kg mikrokristalliner Cellulose gemischt
und mit einer Lösung von 0,3 kg Polyvinylpyrrolidon in 1,2 kg Wasser in üblicher Weise granuliert.
Nach Zumischen von 3,45 kg mikrokristalliner Cellulose, 2 kg Maisstärke, 0,05 kg Hochdisperser Kieselsäure sowie
0,2 kg Magnesiumstearat werden Tabletten vom Gewicht 220 mg e
einem Durchmesser von 9 mm und einem Wölbungsradius von 13,5 mm gepreßt. Die Hälfte der Tabletten beträgt 5 - 7 ^
(Heberlein-Härtetester). Jede Tablette enthält 80 mg Wirkstoff.
Beispiel für Ampullen
400 g Wirkstoff (Verbindung gemäß Beispiel 7) werden in einer Mischung aus 4 kg 1,2-Propylenglykol und 15 kg Wasser
für Injekt ions zwecke gelöst,, die Gesamtlösung mit Wasser
für Injekt ions zwecke auf 20 Liter aufgefüllt und filtriert. Nach Abfüllung der Lösung in Ampullen zu 2 ml erfolgt die
Sterilisation in üblicher Weise bei 120° C, 1 Bar über
20 Minuten. Eine Ampulle enthält 40 mg Wirkstoff in 2ml.
030031/06A1
Claims (1)
- DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER ¥eissfrauenstrasse 9 - 6000 Frankfurt/MainNeue DitliienylpiperidinePATENTANSPRÜCHEVerbindungen der allgemeinen Formelvorin R1 und R_ Wasserstoff darstellen oder zusammen eine zweite Bindung zwischen den die Substituenten A1 und R tragenden Kohlenstoffatomen bilden, R1 außerdem auch, eine Hydroxygruppe sein kann, R- Wasserstoff, eine C^-Co-Cycloalkylgruppe oder eine C1-C2Q-Alkylgruppe, die gegebenenfalls auch eine oder zwei03003170647Hydroxygruppen enthalten kann, darstellt und die Reste Rn, R-, R/ς und R_ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C. -Cg-Alkylgruppen oder Halogenatome bedeuten, deren N-Oxide, deren quartären Salze und deren Säureadditionssalze, wobei mindestens ein Thienyl-(3)-rest vorliegt, falls R^ eine unsubstituierte C-Cg-Alkylgruppe ist.2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formelworin R1 und R„ Wasserstoff darstellen oder zusammen eine zweite Bindung zwischen den die Substituenten R1 und R9 tragenden Kohlenstoffatomen bilden, R1 außerdem auch eine Hydroxygruppe sein kann, R_ Wasserstoff, eine C„-Cg-Cycloalkylgruppe oder eine C1-C30-Alkylgruppe, die gegebenenfalls auch eine oder zwei030031/064?BAD ORIGINALHydroxygruppen enthalten kann, darstellt und die Reste Rji,, R-, R/r und R_ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C.-C^-Alkylgruppen oder Halogenatome bedeuten, deren N-Oxide, deren quaternäre Verbindungen und deren Säureadditionssalze, wobei mindestens ein Thienyl-(3)-rest vorliegt, falls R~ eine unsubstituierte Alkylgruppeist, dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine Verbindung der allgemeinen Formell/ N-IX-f N-R„ IIdie auch drei konjugierte Ringdoppelbindungen enthalten kann, worin R_ die angegebenen Bedeutungen (β« ent fällt, fals ein Pyridinring vorliegt) hat und XA) für die Gruppe -COZ steht, wobei Z ein Halogenatom oder eine C1-Cg-Alkoxygruppe oder ein gegebenenfalls ein- bis zweifach durch Halogenatome und/oder C.-Cy--Alkylgruppen substituierter Thienylrest ist oderB) für Lithium oder die Gruppe -MgHaI, wobei Hai Chlor, Brom oder Jod ist, steht,entweder im Falle A) mit einer Verbindung03003170647wobei X1 ein Alkaliatom oder die Gruppe -MgHaI ist und der Thienylrest auch ein- bis zweifach durch Halogenatome und/oder C1-C/r-Alkylgruppen substituiert sein kann, umsetzt
oder im Falle B) mit einer Verbindung der FormelIVumsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Reduktionsmitteln und/oder dehydratisierenden Mitteln behandelt und/oder durch den Rest R alkyliert und/oder in das N-oxid überführt oderb) von einer Verbindung der Formel I ausgeht und falls R1 die Hydroxygruppe und R2 Wasserstoff ist, diese entweder mit dehydratisierenden und/oder reduzierenden Mitteln behandelt und/oder den Rest R„ gegen andere Substituenten innerhalb der für R„ angegebenen Bedeutungen austauscht und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in das N-oxid überführt.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Verbindungen in die Säureadditionssalze bzw. die quartären Salze überführt.k. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem oder mehreren der obengenannten Ansprüche zusammen mit einem üblichen pharmakologischen Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.030031/084730008155· Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch, gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine pharmazeutisch anwendbare Form bringt.6. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der obengenannten Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln.
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