SU725563A3 - Способ получени производных имидазо/1,5-а//1,4/диазепина или их солей - Google Patents

Description

цевтически применимые кислоты, как хлористоводородна , бромистоводородна , азотна , серна , фосфорна , лимонна , муравьина , уксусна ,  нтарна , винна , метансульфонова , л-толуолсульфонова  и другие.

Соединени  формулы I нолучают термическим декарбоксилированием соединени  формулы II с применением катализатора или без него, в растворителе «ли без него.

Карбоксилирование ведут с нагревом, например, при 100-350° С, предпочтительно при 150-230° С. Применение могут найти в реакции также и растворители, как углеводороды, например минеральное масло; хлорированные углеводороды, простые эфиры, снирты, напрИ:мер эт1иленглиголь, диметилформамид, диметилсульфоксид, триамид гексаметилфосфорной кислоты. Пригодными катализаторами, например,  вл ютс  металлы, как порошкова  медь или металлические соли, как сол  Си+ или Ag+.

Пример I. Взвесь 1,5 г 8-хлор-6-{2фторфенил )-4Н - имидазо 1,5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 10 мл минерального масла 5 мин нагревают до 230° С. Реакционную смесь распредел ют между I н. хлористоводородной кослотой и простым эфиром. Водную фазу довод т до щелочной реакции аммиаком, экстрагиру  затем хлористым метиленом. Экстракты сушат и упаривают, остаток хроматографируют на 60 г силикагел  с применением 25% по объему хлористого метилена в зтилацетате . Менее пол рный 8-хлор-6-(2-фторфенил )-6Н - имидазо 1,,4 бензодиазепин кристаллизуют из этилацетата с образованием 350 Л1г (26,5%) бесцветных кристаллов; т. пл. 195-196° С.

Более пол рный компонент кристаллизуют из простого эфира, получа  0,8 г (61%) 8-хлор-6-(2-фторфенил)-4Н - имидазо 1,5-а 1,4 -бензодиазепина; т. пл. 150-151° С.

Исходпый материал получают следующим образом.

Раствор 200 г (0,695 моль) 7-хлор-1,3дигидро-5- (2-фторфен ил)-2Н-1,4 - бензодиатепин-2-она в 2 л тетрагидрофурана и 25. мл бензола насыщают .метиламином при охлаждении в лед ной бане. Раствор 190 г (1 моль) тетрахлористого титана в 250 мл бензола прибавл ют через капельную воронку в течение 15 мин. После добавлени  смесь перемешивают и нагревают с обратпым холодильником в течение 3 ч. Воду (600 мл медленно прибавл ют к охлажденной реакционной смеси. Неорганический материал выдел ют фильтрацией и хорошо промывают тетрагидрофураном. Вод ной слой выдел ют и органическую фазу сушат сульфатом натри  и выпаривают. Кристаллический осадок 20 3 (98%) 7-хлор-5-(2Ат6рфенил )-2-метиламино-ЗН - 1,4-бензодиаОрпии о ОТЛГ m тт тт 9П/1ОПЬ

Аналогическую пробу перекристаллизовывают из хлористого метилена - этанолат . пл. 204-206° С.

А. Нитрит натри , 8,63 г (0,1 моль) прибавл ют трем  порци ми в течение 15 мин к раствору 30,15 г (0,1 моль) 7-хлор5- (2-фторфенил).-2 .. метиламино - ЗН-1 4бензодиазенина в 150 мл лед ной уксусной кислоты. После перемешивани  в течение

1 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натри , сушат сульфатом натри  и

выпаривают, наконец, азеотропньш образом с толуолом и получают 29 г сырого 7-хлор-5-(2-фторфенил) - 2 - (N-нитрозометиламино )-ЗН-1,4-бензодиазепина в виде желтого масла.

Б. Нитрит натри  (27,6 г, 0,4 моль) прибавл ют по порци м в течение 30 мин. к раствору 90,45 г (0,3 моль) 7-хлор-5-(2 (фторфенил)-2-метиламино-ЗН . 1,4-бензодиазепина в 400 мл лед ной уксусной

кислоты. По завершении прибавлени  смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и разбавл ют 1 л воды и эстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают два раза водой и затем

10%-ным водным раствором карбоната натри . Раствор сушат, выпаривают и получают-96 г сырого 7-хлор-5-(2-фторфенил)2- (Ы-интрозометиламино)-ЗН-1,4 - бензодиазепина в виде желтого масла.

Полученный материал раствор ют в 300 мл диметилформамида и прибавл ют к смеси 150 мл д,иметилмалоната, 40,4 г трет-бутилата кали  и 500 мл диметилформамида , кото,рую перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи при комнатной температуре, подкисл ют прибавлением 50 мл лед ной уксусной кислоты, разбавл ют водой и водным раствором карбоната натри , сушат сульфатом натри  и выпаривают . Кристаллизацией остатка из этанола получают 53,5 г 7-хлор-1,3-дипидро-2- (дн мет0:ксималонилиден) - 5-(2-фторфенил )-2Н-1,4-бензодиазепина в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 170-172° С.

Дл  анализа продукт перекристаллизовывают из хлористого метилена - этанола; т. пл. не измен етс .

Смесь 20 г (0,05 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-2- (димето1Ксималонилиден) - 5 - (2фторфенил )-2Н-1,4-бензодиазепина, 400 мл метанола и 3,3 г (0,059 моль) гидроокиси кали  нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 ч. После выпаривани  большей части раствори тел  остаток постепенно разбавл ют водой и осажденные кристаллы собирают, промывают водой и сушат, причем получают

7 гтпп-1 . - игиппо-5-(2-фторфенил) - 2-(диметоксикарбонилметилен )-2Н-1,4 - бензодиазепин; т. пл. 158-160° С.

Дл  анализа это соединение перекристаллизовывают из хлористого метилена- .гексана; т. пл. 161 -162° С.

Нитрит натри  (8,8 г, 0,125 моль) прибавл ют к раствору 28 г (0,08 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-(2-фторфенил) - 2-метоксикарбонилмет1илен ) - 2Н-1,4 - бензодиазепина в 250 мл лед ной уксусной кислоты . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и затем разбавл ют 250 мл воды. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают водой , метанолом, и простым эфиром и сушат , пр чем получают сложный метиловый эфир 7-хлор-5-(2-фторфенил) - х-оксиимино-ЗН-1 ,4-бензодиазепин-2 - уксусной кислоты в виде желтых кристаллов; т. пл. 238- 241° С (с разложением).

Сложный метиловый эфир 7-хлор-5- (2фторф|енил )-,а-оксиимино-ЗН - 1,4-бензодиазепин-2-уксусной ркислоты (11,25 г, 0,03 моль) раствор ют в смеси 750 мл тетрагидроф|урана и 500 мл метанола при нагревании . Прибавл ют никель Рене  (20 г) и смесь гидрируют под атмосферным давлением в течение 4 ч. Катализатор удал ют фильтрованием и фильтрат выпаривают азеотропным путем с толуолом. Остаток раствор ют в 100 жл метанола. После прибавлени  10 мл триэтилортомуравьиного эфира и 5 жл этанольного хлористого водо )рода (5%) смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин. После этого смесь выпаривают и остаток распредел ют между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натри . Хлористометиленовый слой выдел ют, сушат и выпаривают. Остаток вьм{ристаллизовывают из простого эфира, получа  4,6 г (41 %)мeтил-8-xлop-6-(2фтopфeнил ) - 4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата , жоторый перекристаллизовывают из хлористого метилена - простого эфира-гексана; т. пл. 179-181° С.

Смесь 1,48 г (0,004 моль) метил-8-хлор6- (2-фторфенил) -4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата , 0,5 г (0,009 моль) гидроокиси кали , 50 мл метанола и 2 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере азота. Метанол частично выпаривают и остаток подкисл ют лед ной уксусной кислотой ,и разбавл ют водой, когда раствор eni,e гор чий . Кристаллы собирают после охлаждени  во льду (воде), Сушат в вакууме и. получают 1,2 г (84%) 8-хлор-6-(2-фторфенил ) - 4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин3-карбоновой кислоты; т. пл. 245-247° С (с разложением).

Пример 2. Раствор 0,5 г (0,00129) моль) простого эфира 8-циано-6-(2-фторфенил ) -1 -метил-4Н-имидазо 1,5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоксилата в 100ж./г этанола и

10 мл воды обрабатывают гидроокисью кали  (0,14 г, 0,0026 ), затем 30 нагревают с обратным холодильникам, реакционную смесь |упаривают   добавл ют 10 мл воды, затем подкисл ют уксусной кислотой , фильтруют и экстрагируют дихлорметаном (20 мл), который отдел ют, сушат и упаривают. Фильтрацией получают около 0,2 г г.идролизованного продукта, такое же

количество получают экстрагированием. Матер ал. добавл ют к 3 мл сухого гекса-метилфосфорамида и выдерживают при 200-205° С в атмосфере аргона в течение 0,5 ч. Затем охлаждают и добавл ют 50 мл

лед ной воды и 1 мл гидроокиси аммони . Раствор фильтруют, фильтраты экстрагируют дихлорметаном (25 мл) и упаривают досуха. Добавл ют воду, раствор фильтруют , соединенные осадки соедин ют в

дихлорметане, про вл   на двух пластинах с толстым слоем силикагел  в растворе этилацетата, 1содержаш,его метанол (15%). Силикагель, содержащий продукт, соскабливают (R/ - 4,5), размешивают с метаНОЛОМ и ф льтруют. Целевой продукт кристаллизуют из смеси изопропанола с простым эфиром, получа  5 жг (1%) 8-циано6- (2-фторфенил) -1 -мет.ил-4Н-имидазо 1,5-а 1,4 бензодиазепина в виде призм не совсем

белого цвета; т. пл. 198-203° С.

Пример 3. Суспензию 1,5 (3,48 ммоль) 8-хлор-6-(2-фторфенил)-1 - фенил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазеп н-3-карбоновой кислоты в 20 мл минерального масла сильно размешивают при 190° С в течение 0,5 ч. Затем темную суспензию взвешивают с гаксаном и экстрагируют два раза с применением 1 н. хлористоводородной кислоты. Затем кислотный, водный слой промывают

один раз гексаном и нейтрализуют 5%-пым водным карбонатом натри . Осажденный продукт собирают и сушат на воздухе. Концентрацией фильтрата получают дополнительное количество 8-хлор-6-(2-фторфенил)1 - фенил-4Н - им дазо ,1,,4 бензодиазепина в виде твердого продукта не совсем белого цвета. Обш;ий выход 1,02 г (75%). Аналитически чистую пробу получают хроматографией на колонне силикагел , элюиру  этилацетатом; т. пл. 241-243° С.

Пример 4. Раствор 1,3 г 8-бром-1-метил-6- (2-пиридил) -4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 20 мл этиленгликол  нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь распредел ют между водой   хлористым метиленом-толуолом. Органическую фазу промывают с применением насыщенного раствора икарбоп та натри , высушивают и выпаривают. Путем кристаллизации остатка -из простого эфи1ра-2-пропанола получают 0,4 г (35%) 8-бром-1-метил-6- (2-пир ИДИл) - 4Н - имидазо 1,,4 бензодиазепина в виде кристаллов желтоватокоричневого цвета. Аналитически чистуго пробу перекристаллизовывают из этилацетата/гексана; т. пл. 189-190° С.

Пример 5. Смесь 1,5 г 6-(2-хлорфенил )-1 - метил-8-нитро-4Н - имидазо 1,5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты и 10 мл этиленгликол  нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь .распредел ют между хлористым метиленом - толуолом и иасыщенным водным раствором бикарбоната на .три . Органическую фазу промывают водой , высушивают и выпаривают. Остаток раствор ют в 10 мл 2-пропанола и обрабатывают с применением 0,6 г малеиновой кислоты. Соль кристаллизуетс  при добавлении простого эфира к теплому раствору. Ее собирают, п.ромь1вают 2-пропанолом и простым эфиром, получа  1 г (56%) 6-(2хлорфенил )- 1-метил-8-нитро-4Н - имидазо {1,,4 бензодиазепин малеата в виде кристаллов желтоватокоричневого цвета, которые перекристаллизовывают из 2-пропанола с целью анализа; т. пл. 150-152° С.

Свободное от этой соли основание кристаллизуют из этилацетата - гексана; т. пл. 170-173° С.

Пример 6. Суспензию 1,2 г 1-метил8-Н1Итро-6 - фенил-4Н - имидазо 1,5-а 1,4 бензодиазепин-З-карбоновой кислоты в 15 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 3 мин. Охлажденный раствор распредел ют между хлористым метиленом - простым эфиром и водным раствором бикарбоната натри . Органическую фазу промывают раствором бикарбоната, высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют на 30 г силикагел  с применением 3% (по объему) этанола в хлористом метилене. Путем кристаллизации чистых фракций из простого эфира - хлористого метилена - этилацетата получают 0,27 г (25,5%) 1-метил-8-нитро-6-фенил-4Н - имидазо 1,5-а 1,4 бензодиазепина; т. пл. 168-170° С. Его перевод т в соль малеиновой кислоты, которую кристаллизуют из этилацетата, примен   0,5 моль растворител ; т. пл. 125- 128°С (с разложением).

Пример 7. Раствор 185 мг 8-хлор-6 (2-фторфенил)-1-метил-4Н - имидазо 1,5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 5 мл этиленгликол  нагревают с обратным холодильником 1 ч в атмосфере азота. Охлажденную реакционную смесь распредел ют между эфиром - толуолом и насыщают раствором бикарбоната натри . Органическую фазу отдел ют, сушат и выпаривают . Остаток хроматографируют на 7 г силикагел  с применением этанола (3% по объему) в .хлористом метилене, получа  12 кг (79%) менее пол рного 8-хлор-6-(2фторфенил )-1-метил-6Н - имидазо 1,5-а 1,4 бензодиазепина; т. пл. 177-179° С и 110 мг (67%) 8-хлор-6-(2-фторфенил)- 1-метил-4Нимидазо 1 ,,4 бензодиазепина; т пл. 151 -153° С.

Пример 8. Смесь 1 г 8-хлор-6- (2-хлорфенил )- -метил - 4Н - имидазо 1,5-а тиено 3,,4 диазепин-3 - карбоновой кислоты н 15 мл 1,2,4-трихлорбензола нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч и размешивают в атмосфере азота. Охлажденную реакционн|ую смесь экстрагируют

2 н. хлористоводородной кислотой. Экстракты подш:елач)ивают аммонием и распределенное масло экстрагируют хлористым метиленом . Экстракты хлористого метилена соедин ют, сушат безводным сульфатом натри , фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на 20 г силикагел , использу  3% (соотношение объемов) этанола в хлористом мет1илене. Фракции, содержащие желаемый продукт, соедин ют и выпаривают и остаток кристаллизуют из эфира - гексана с получением 550 мг (61,5%) 8-хлор-6-(2-хлорфенил)-1-метил-4Н - имидазо 1,5-а тиено 3,2-/ 1,4 диазепина в виде кристаллов белого цвета; т. пл. 155-

157° С.

Claims (1)

1. Способ получени  производных имидазо 1,5-а 1,4 диазепина общей формулы I

где А означает -C(R3)N-;

R - водород, низший алкил или цикло (низший) алкил, фенил;

R2 - водород, низший алкил или цикло (низший) алкил; фенил, о-галоидфенил или пириR дил, а

€1

означает группу

X. S

и

или

где X - водород или хлор; R4 - водород, галоид, нитро, циане-, низший алкил или цикло (низший) алкил, низший алканоил, моно(низший)алкиламиио , ди (низший) адкилам но, низший алканоиламино , N- (низший) алкил - N- (низший) алканоиламино

или их солей, отл1ичаюш,ийс  тем, что термически декарбоксилируют соединение обш,ей формулы И X где Ri, R2, А И (г имеют значени , 10 указанные выше. с последующим выделением целевого 5 продукта в свободном состо нии или в виде соли. Источник информации, прин тый во внимание при экспертизе: 1. Dr. Friedrich Klages. Einfuhrung in die organische cheraie, 124, 1961. Приоритет no признакам: 07.08.75-все значени  радикалов Ri, Rj, u/.uo./ij-исс лпачсппл Кз, R4, ( f и X - хлор, iч 04.03.76 - при X - водород.