HU181885B

HU181885B - Process for producing benzo-, thieno- and pyrazolo-imidazo-diazepine derivatives

Info

Publication number: HU181885B
Authority: HU
Inventors: Armin Walser; Rodney I Fryer
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1975-08-07
Filing date: 1976-06-04
Publication date: 1983-11-28
Also published as: IE43762B1; IL56415A0; ES462846A1; IL49161A0; GR58471B; NO148814C; KE3174A; DK162495C; ES462844A1; SU730308A3; DK162495B; NO802651L; SU725563A3; YU218082A; JPS6249273B2; PH16624A; FI63405C; ES462843A1; JPS5219697A; NO149137B

Description

A találmány tárgya eljárás az új (Γ) általános képletű imidazo[l,5-a]-[l,4]diazepin-vegyületek — mely képletben

A jelentése -C(R₆)=N-általános képletű csoport, ₅amelyben

R₆ fenij-csoportot, mono- vagy dihalogén-fenil-csoportot vagy piridil-csoportot jelent,

Rí jelentése hidrogénatom, kis «szénatomszámú alkil-csoport, a-hidroxi-(kis szénatomszámú)- _J0-alkil-csoport, a-(kis szénatomszámú)-alkanoiloxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, fenil-csoport, a-halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, a-amino-(kis szénátomszámú)-alkil-csoport, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált' 15 a- vagy /5-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, piridil-csoport, fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport vagy —CHO csoport,

R₂ jelentése klóratom, brómatom, jódatom, a-hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, a-kis 20 szénatomszámú alkanoil-oxi(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, a-(kis szénatomszámú)-alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, a-halogén•(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, ciano-csoport, a-ciano-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, kis szénatomszámú alkanoilamino-csoport, kis szénatomszámú alkoxikarbonilamino-csoport, fenil-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonilamino-csoport, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, -COORjo általános képletű csoport, (amelyben Rj ₀ hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent), -COR₁₀ általános képletű csoport (amelyben Rio hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent), -CH=N—Rí 1 általános képletű csoport (amelyben Rj j hidroxil-csoportot, kis szénatomszámú alkoxi-csoportot vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoportot jelent), —CONRj ₂Ri 3 általános képletű csoport (amelyben R₁₂ hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot vagy -(CH2)₁₁NR₁₄R_{] 5} általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben Rí 4 és R_1S kis szénatomszámú alkil-csoportot képvisel, míg n értéke 1 és 4 közötti egész szám; R₁₃ hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot vagy fenil-csoportot jelent, vagy R_J2 és R_J3 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidino-csoportot alkot), vagy —CONH—NR] ₇Rj ₈ általános képletű csoport (amelyben R₁₇ és R₁₈ hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent), vagy amennyiben Rí formil- vagy hidroximetil-cso25 port, R2 hidrogénatomot is jelenthet,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, és (//^jelentése (a), (b) vagy (d) általános képletű csoport, amelyekben λ klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent,

-1181885

T és Υ kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent, és

R₄ hidrogénatomot, halogénatomot, nitro-csoportot, ciano-csoportot, trifluormetil-csoportot vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent —, továbbá az (I’) általános képletű vegyületek (I”) általános képletű N-oxidjainak és (I’”) általános képletű 5,6-dihidro-származékainak — ahol az utóbbi képletekben (gX(a) vagy (b) általános képletű csoportot jelent, amelyekben R₄ és X jelentése a fenti,

R₂ jelentése a hidrogénatom kivételével azonos R₂fent közölt jelentésével, és

Rí, R₃ és R₆ jelentése a fenti valamint a felsorolt (I”), (Γ”) és R” helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (ΓΊ általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására.

Ezek a vegyületek újak, és értékes gyógyászati hatással rendelkeznek.

A találmány szerint előállítható új vegyületek legközelebb álló szerkezeti analógjait az 1 695 211, 2 237 592 és 2 221 558 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat ismerteti.

A leírásban használt „kis szénatomszámú alkil-csoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú

1-4 szénatomos szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-csoport és hasonlók).

A „kis szénatomszámú alkanoil-csoport” kifejezé' sen 1-5 szénatomos alkánkarbonsavak acil-csoportjait (pl. acetil-, propionil-, butiril-csoport és hasonlók) azaz —COR₂₀ általános képletű csoportokat értünk (ahol R₂₀ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy hidrogénatom).

A „halogénatom” kifejezés mind a négy halogénatomot - azaz klór-, bróm-, fluor- és jódatomot felöleli.

A „kis szénatomszámú alkoxi-csoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomot tar) talmazó csoportokat értünk (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-csoport stb.).

A „kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesített amino-csoport” kifejezésen egy vagy két kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesített amino-csoportok (pl. metilamino- vagy dimetilamino-csoport) értendők.

- > A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek előnyös csoportját képezik az (IB) általános képletű vegyületek - mely képletben

Rj jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, előnyösen metil-csoport;

R₄ jelentése nitro-csoport vagy halogénatom, előnyösen klóratom és e helyettesítő előnyösen az imidazobenzodiazepin-molekula kondenzált benzol-gyűrűjének 8-helyzetéhez kapcsolódik;

Rj jelentése fenil-csoport, mely adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesítve lehet, mimellett a halogénatom - különösen előnyösen fluoratom — előnyösen a fenil-gyűrű 2-helyzetéhez kapcsolódik;

R₂ jelentése hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport (pl. hidroximetil-csoport), karbonsavhidrazido-csoport (—CONHNH₂) vagy karb-oxamido-csoport (azaz —CONH₂) -.

Az (I’) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját az (IC) általános képletű vegyületek képezik - ahol Rj, R₂, Rj és Rj jelentése a fent megadott és R₃ jelentése metil-csoport.

Előnyösek azok az 0’) általános képletű vegyületek is, melyekben jelentése 8-klór-benzo- vagy

8-klór-tieno[3,2-f]-csŐport; Rí jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport; R” jelentése acetil-, karboxamido- vagy dimetilkarboxamido-csoport; R₆ je1® lentése 2’-fluor- vagy 2’-klór-fenil-csoport és R₃ jelentése hidrogénatom. *

A „gyógyászatilag alkalmas só” kifejezésen gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves í 15 savakkal (pl. sósavval, hidrogénbromiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, citromsavval, hangyasawal, maleinsawal, ecetsavval, borostyánkősavval, metánszulfonsavval, borkősawal, p-toluolszulfonsawal stb.) képezett sókat értünk. A sóképzést a 2C szakember számára nyilvánvaló önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el.

Az új diazepin-származékokat, tehát az 0’), (I”) és 0”’) általános képletű vegyületeket, valamint ezeknek a fentiekben definiált gyógyászatilag alkal mazható sóit a találmány szerint a következő eljárásváltozatokkal állítjuk elő:

A) olyan 0’) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent, R₂ -COORio általános képletű csoportot jelent, és ebben Rjo kis szénatomszámú alkil-csoportot képvisel, míg (ZjL, A és R₃ jelentése a bevezetőben megadott, valamely ₃₅ (VII) általános képletű vegyületet — ahol R kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent, míg (ZjQ A és R₃ jelentése a fent megadott — vagy N-oxidját, adott esetben savas katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy azt meghaladó hőmérsékleten ₄₀ egy RjC(OR)₃ általános képletű alkánkarbonsav-ortoészterrel - ahol R jelentése a fent megadott, és Rj hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent — reagáltatunk; vagy ₄₅ B) olyan 0’) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R” — COORio általános képletű csoportot és ebben Rio kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent, míg A, Rí és R₃ jelentése a bevezetőben megadott, valamely (XIII) általános ₅₀ képletű vegyületet - ahol @5 A, Rí és R₃ jelentése a fenti, R jelentése az A) eljárásnál megadott — oxidáló szerrel, célszerűen mangándioxiddal, levegővel vagy oxigénnel kezelünk; vagy

C) olyan (I⁵) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot vagy fenil-csoportot jelent, R2 —COORio általános képletű csoportot és ebben Rj 0 kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent, 60 ^míg A és R3 jelentése a bevezetőben megadott, valamely (XI) általános képletű vegyületet - ahol R” hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot vagy fenil-csoportot jelent, és A és R₃ jelentése a fenti, R jelentése pedig az A) eljárásnál megadott — vagy N-oxidját, adott esetben

-2181885 oldószer, katalizátor és/vagy vízmegkötőszer jelenlétében, 100-300 °C-ra melegítve vízelvonásnak és gyűrűzárásnak vetjük alá; vagy

D) olyan (Γ) általános képletü vegyületek előállítására, ₅amelyekben Rj fenil- vagy piridil-csoportot jelent, (ZjC (a) általános képletü csoportot jelent, R₂ valamely -COORi i vagy -CONR_i2R₁₃ általános képletü csoportot jelent (ahol R_lb R_i2 és R_J3 kis szénatomszámú alkil-csoportot képvisel) és A és R₃ to ' jelentése a bevezetőben megadott, valamely (IX’) általános képletü vegyületet - ahol R₃, R₄ és R₆jelentése a bevezetőben megadott — egy (XLVI) j általános képletü nitronnal reagáltatunk - ahol R_{2 3} fenil- vagy piridil-csoportot, R₂₄ pedig kis szén- 15 atomszámú alkoxi- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoportot jelent -; és kívánt esetben az

A), B), C) vagy D) eljárást követően

a) olyan (I’) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben Rj a bevezetőben megadott, de a-(kis szénatomszámú)-alkanoil-oxi-(kis szénatomszámú)-alkil- és a-halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-csoporttól eltérő jelentésű, R” —COORi o általános képletü csoportot és ebben R_J0 hidrogénatomot jelent, míg A és R₃ jelentése a bevezetőben ²⁵megadott, valamely (XII) általános képletü vegyületet — ahol R’” hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, a-hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, fenil-csoportot, a-halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, a-amino-(kis szénatomszá- 30 mú)-alkjí-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált a- vagy 0-amino-(kis szénatomszámű)-alkil-csoportot, piridil-csoportot, fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot vagy —CHO csoportot jelent, és R₃, A és (Z£ jelentése a fenti, R 35 jelentése pedig az A) eljárásnál megadott — hidrolízisnek vetünk alá előnyösen alkálifém-hidroxidok jelenlétében; majd kívánt esetben aa) olyan (Γ) általános képletü vegyületek elő- ⁴⁰á;': s-'sá.ra, ahol Rj az alább meghatározott RY¹¹szubsztituensek valamelyikét jelenti, R” jelentése —CONRj₂Ri3 általános képletü csoport (ahol R_J2és 77 ₃ jelentése a bevezetőben megadott), és A, R₃és (ZY_ jelentése a bevezetőben megadott, valamely ⁴⁵(XVIIF) általános képletü vegyület - ahol RYⁿ_ hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált a- vagy 0-amino-(kis szénatomszámú)-alkil- ⁵⁰* -csoportot, piridil-csoportot, fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot vagy —CHO csoportot jelent, és A, R3 és (zT jelentése a fent megadott — savkloridját egy HNR12Ri3 általános képletü amino-vegyülettel — ahol R12 és R13 jelentése a fent ⁵megadott — reagáltatjuk, és kívánt esetben az (I’) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (XXVIII) általános képletü vegyületek előállítására - ahol R(” jelentése a fenti RY¹¹ jelentésével azonos, A, R3 és jelentése pedig a fent ⁶megadott - a megfelelő karbamoil-vegyületet vízelvonásnak vetjük alá; vagy ab) olyan (I’) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben Rj az aa) eljárásnál meghatáro65 zott -RVII szubsztituenst jelenti, R” -CONH— -NR₁₇R_j8 általános képletü csoportot jelent (melyben Rí ₇ és Rí ₈ jelentése a bevezetőben megadott) és A, R₃ és (£jC jelentése a bevezetőben megadott, valamely (XVIII’) általános képletü vegyület - ahol RY¹¹ A, R₃ és jelentése a fent megadott — savkloridját egy H₂N—NRi₇Ri₈általános képletü hidrazinnal reagáltatjuk - ahol Rí ₇ és R₁₈ jelentése a fent megadott -; vagy ac) olyan (I’) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben Rí az alább meghatározott R*¹szubsztituenst jelenti, R2 jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom és A, R3 és (Z}T jelentése a bevezető szerinti, egy (XVIII’) általános képletü vegyületet — ahol RYⁿ az alább meghatározott R*¹ szubsztituenst jelenti, és A, R3 és jelentése a fent megadott — dekarboxilezünk, majd a kapott (XXX) általános képletü vegyületet — ahol R;⁴¹ kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált a- vagy 0-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, piridil-csoportot, fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot vagy —CHO csoportot jelent, és A, R₃ és jelentése a fent megadott - klórozószerrel, brómozószerrel vagy jódozószerrel, előnyösen N-klór-szukcinimiddel, brómmal vagy N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk; vagy id) olyan (I’) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben Rí az alább meghatározott RY¹¹¹ szubsztituenst jelenti, R” kis szénatomszámú alkoxikarbonilamino-csoportot vagy fenil-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonilamino-csoportot jelent, és A, R3 és (ZK jelentése a bevezetőben megadott egy (I⁵) általános képletü karbonsav azidját, azaz egy (XXIV) általános képletü vegyületet — ahol RY¹¹¹hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, piridil-csoportot, fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot vagy -CHO csoportot jelent, és A, R3 és (ZJY jelentése a fent megadott — egy kis szénatomszámú alkanollal vagy egy fenil-(kis szénatomszámú)-alkanollal hevítünk; és kívánt esetben olyan (!’) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben Rí az ad) eljárásnál fent meghatározott RY¹¹¹ szubsztituenst jelenti, R₂ kis szénatonszámú alkanoilamino-csoportot jelent, A és R₃jelentése a fent megadott, és a bevezetőben felsorolt csoportokat jelenti, azzal a megkötéssel, hogy az (a) általános képletü csoportban R₄ az ott megadott csoportok közül csak nitro- és ciano-csoporttól eltérő szubsztituens lehet, valamely fenti módon kapott (XXV) általános képletü vegyületet — ahol Rí 9 benzil-csoportot jelent, RY^IH jelentése a fent megadott, A és R₃ jelentése a fenti, és (Zl£ is a fenti jelentésű - hidrogénezünk, majd a kapott szabad amint egy kis szénatomszámú alkánkarbonsavanhidriddel vagy -halogeniddel reagáltatjuk; vagy

b) az (I’) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (XIV) általános képletü vegyületek előállítására, ahol A és R₃ jelentése a bevezetőben megadott, R”’ jelentése az a) eljárásnál megadott, kivéve a formil-csoportot, és a bevezetőben

-3181885 felsorolt csoportokat jelenti, azzal a megkötéssel, hogy az (a) általános képletű csoportban R₄ az ott megadott jelentésű csoportok közül csak nitro- és ciano-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet — valamely (XII) általános képletű vegyületet - ahol A és R₃ jelentése a fent megadott, R’” jelentése az

a) eljárásnál megadott, (Zj^ a fenti jelentésű és R az

A) eljárásnál megadott — redukálunk, és redukálószerként előnyösen lítium-alumínium-hidridet használunk; majd kívánt esetben ba) az (!’) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XIX) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R’^v hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, a-halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, a- vagy 0-[di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino]-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, piridil-csoportot, vagy fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, A és R3 jelentése a bevezetőben megadott, R jelentése az A) ²⁰eljárásnál megadott, és a bevezetőben felsorolt csoportokat jelenti, azzal a megkötéssel, hogy az (a) általános képletű csoportban R4 az ott megadott csoportok közül csak nitro- és ciano-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet — valamely (XIV) ált a- ²⁵lános képletű vegyületet — ahol A és R₃ jelentése a fent megadott, R’” jelentése R)^v jelentésével azonos, és a fenti jelentésű - adott esetben savmegkötőszer jelenlétében egy rövidszénláncú alkánkarbonsav-anhidriddel vagy -kloriddal acilezünk; 30 vagy bb) az (I’) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XX) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R.y hidrogénatomot, kis szénatom- ³⁵számú alkil-csoportot, fenil-csoportot, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoportttal szubsztituált a- vagy (3-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, piridil-csoportot, vagy fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, ⁴⁰X’ halogénatomot jelen ζΑ és R₃ jelentése a bevezetőben megadott, és (Ζ1Γ a bevezetőben felsorolt csoportokat jelenti, azzal a megkötéssel, hogy az (a) általános képletű csoportban R₄ az ott megadott csoportok közül csak nitro- és ciano-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet — valamely (XIV) általános képletű vegyületet — ahol A és R₃ jelentése a fent megadott, R’” jelentése RY jelentésével azonos, és ^{a fenti} jelentésű - halogénezőszerrel, célszerűen egy foszfor-halogeniddel vagy tionil-kloriddal reagáltatunk; majd kívánt esetben olyan (I’) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj a jelen eljárásnál meghatározott R/ szubsztituenst jelenti, R” kis szénatomszámú alkoxi-metil-csoportot, amino-metil-csoportot, ciano-metil-csoportot vagy kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált amino-metil-csoportotjelent, A és R₃ jelentése a fent megadott, és bevezetőben felsorolt csoportokat jelenti, azzal a megkötéssel, hogy az (a) általános képletű csoportban R₄ az ott megadott csoportok közül csak nitro- és ciano-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet — valamely (XX) általános képletű vegyületet - ahol RY, X’, Aés R₃jelentése a jelen eljárásnál megadott, és (ZJL is a fenti jelentésű — ammóniával, egy kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált primer vagy szekunder aminnal, egy kis szénatomszámú alkoxiddal vagy egy cianiddal reagáltatunk; vagy be) olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, a-halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált a- vagy 0-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, piridil-csoportot vagy fenil-(kis szénatomszámú)-alkü-csoportot jelent, R₂ formil-csoportot jelent, A és R₃ jelentése a bevezetőben megadott, és (ZJC a bevezetőben felsorolt csoportokat jelenti, azzal a megkötéssel, hogy az (a) általános képletű csoportban R₄ az ott megadott csoportok közül csak nitro- és ciano-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet, valamely (XIV) általános képletű vegyületet - ahol A, R₃, Rj” és jelentése a b) eljárásnál megadott - előnyösen króm-trioxiddal vagy magnán-dioxiddal oxidálunk, majd egy így kapott (XV) általános képletű vegyület - ahol Rj, R₃, A és a fenti jelentésű -

3-helyzetű aldehid-csoportját kívánt esetben egy kis szénatomszámú alkil-Grignard- vagy lítium-reagenssel reagáltatjuk; majd kívánt esetben olyan (!’) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, a-halogén-(kis szénatomszámú)-alk.il-csoportot, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált a- vagy 0-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, piridil-csoportot vagy fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, R₂ —COR₁₀ általános képletű csoportot jelent (ahol Rio jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport), és R₃ és A jelentése a bevezetőben megadott, és (ZjJ^ a bevezetőben felsorolt csoportokat jelenti, azzal a megkötéssel, hogy az (a) általános képletű csoportban R₄ az ott megadott csoportok közül csak nitro- és ciano-csoporttól eltérő szubsztituens lehet, valamely fenti módon kapott (XXII) általános képletű alkoholt — ahol Rf¹ jelentése a fent, R! jelentésénél megadott, A és R₃ jelentése ugyancsak a fent megadott, ₀ kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent, és a fenti jelentésű — oxidáló szerrel, előnyösen króm-trioxiddal vagy mangán-dioxiddal reagáltatunk, vagy kívánt esetben olyan (I’) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R! hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoportttal szubsztituált a- vagy ű-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, piridil-csoportot vagy fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, R’₂’ jelentése —CH=N—Rí j általános képletű csoport (amelyben Rí i jelentése a bevezetőben megadott) és R₃, A és (Z^ jelentése a fent megadott, valamely, a (XV) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XXXIV) általános képletű vegyületet — ahol A, R₃ és (ZK jelentése a fent megadott, Rj₀ jelentése hidrogénatom, és RY¹jelentése a legutóbb, R! jelentésénél megadott — hidroxilaminnal, egy kis szénatomszámú alkoxi-4181885

-aminnal vagy egy H₂NR₂₀ általános képletü hidrazinnal reagáltatunk - ahol R₂₀ di<kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoportot jelent, majd kívánt esetben olyan (I’) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben Rí az alább meghatározott R* szubsztituenst jelenti, R” amino-metil-csoportot jelent, és A, R₃ és jelentése a fenti, valamely (XXXV) általános képletü vegyületet - ahol R^xhidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált a- vagy /3-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, piridil-csoportot vagy fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, Rio jelentése hidrogénatom, R₂ i hidroxil-csoportot vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoportot jelent, A és R₃jelentése a bevezetőben megadott, és a bevezetőben felsorolt csoportokat jelenti azzal a megkötéssel, hogy az (a) általános képletü csoportban R₄csak nitro- és ciano-csoporttól eltérő szubsztituens lehet — redukálószenei, előnyösen Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel kezelünk; vagy

c) olyan (I*) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Rj hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkilcsoportot, fenil-csoportot, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált a- vagy 0-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, piridil-csoportot, vagy fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, R₂jelentése -CONR₁₂R₁₃ általános képletü csoport (amelyben Rj ₃ hidrogénatomot és R_{( 2} a bevezeti* ben felsorolt csoportokat jelenti), és R₃, A és jelentése a fent megadott, valamely (ΧΠ) általános képletü vegyületet — ahol R₃, A és lejelentése a fent megadott, R jelentése az A) eljárásnál megadott, és R’i” az a) eljárásnál felsorolt csoportokat jelenti az α-halogén- és a-hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport és a —CHO csoport kivételével — egy H₂NR₁₂ átalános képletü amino-vegyülettel — ahol Rj ₂ jelentése a fent megadott - ammonolizálunk; vagy

d) olyan (I*) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Rj a c) eljárásnál felsorolt szubsztituenseket jelenti, R₂ -CONHNR₁₇R₁₈ általános képletű csoportot jelent (ahol R₁₇ és R₁₈ jelentése a bevezetőben megadott), és A, R₃ és jelentése a bevezetőben megadott, valamely (ΧΠ) általános képletü vegyületet - ahol R₃, A és lejelentése a fenti, R jelentése az a) eljárásnál megadott, és R’” jelentése Rí fenti jelentésével azonos — egy H₂N—NR₁₇R₁₈ általános képletü vegyülettel — ahol R, ₇ és Rí s jelentése a fent megadott közvetlen hidrazinolízisnek vetünk alá; vagy

e) olyan (I’) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben Rí az alább meghatározott R[^xszubsztituenst jelenti, R₂ -COOR! ₀ általános képletű csoportot jelent, amelyben R₁₀ jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport, R₃ kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent, és A és jelentése a bevezetőben megadott, valamely (XII’) általános képletű vegyületet -ahol R jelentése az A) eljárásnál megadott, A és (Zj^ jelentése a bevezetőben megadott, és R\^x hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált a és 0-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, piridil-csoportot, fenil<kis szénatomszámú)-alkil-csoportot vagy —CHO csoportot jelent - a 4-es helyzetben egy kis szénatomszámú alkil-halogeniddel alkilezünk; vagy

E) az (I’) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (XLII) általános képletü vegyületek előállítására - ahol R₁₀ jelentése hidrogénatom, A, R₃ és jelentése pedig a bevezetőben megadott — valamely (XLI) általános képletü vegyületet

- ahol Ac rövidszénláncú alkanoil-csoportot jelent, Rio A, R₃ és jelentése a fent megadott alkálifém-alkoxiddal vagy -hidroxiddal reagáltatunk, majd kívánt esetben az (I’) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (XXXIX) általános képletü vegyületek előállítására — ahol Rio jelentése hidrogénatom, A, R₃ és jelentése a fent megadott - valamely fenti módon kapott (XLII) általános képletü vegyületet - ahol Rio-A, R₃ és jelentése a fent megadott - oxidálószerrel, előnyösen króm-trioxiddal vagy mangán-dioxiddal kezelünk; s ezt követően az (I’”) általános képletü

5,6-dihidro-vegyületek előállítására — ahol Rí, R₂,. R₃, R₆ és jelentése a bevezetőben meg- adott — valamely, a fenti A), B), C) vagy D) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletü vegyületet - ahol R_1} R₂, R₃, A és jelentése a bevezetőben, az (I”) és (I’”) általános képleteknél megadott, kivéve az alkalmazott körülmények között redukálódó csoportokat — redukálószerrel, előnyösen platina-oxid katalizátor jelenlétében hidrogénnel vagy ecetsav jelenlétében cinkkel kezelünk; vagy az (I”) általános képletü N-oxidok előállítására

- ahol Rí, R₂, R₃, R₆ és jelentése a bevezetőben megadott - valamely, a fenti A), B), C) vagy D) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletü vegyületet - ahol R_x, R₂, R₃, A és jelentése a bevezetőben, az (I”) és (I”) általános képleteknél megadott - egy szerves persawal, előnyösen perecetsawal, perpropionsawal vagy m-klór-perbenzoesawal reagáltatunk; és/vagy kívánt esetben egy, bármelyik fenti eljárás szerint előállított, R” helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó, (I’) (I”) vagy (I’”) általános képletü vegyületet gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakítunk.

Az (I*) általános képletü vegyületek általános előállítási eljárásait az A—E reakciósémákon mutatjuk be. A képletekben R jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport és A, R_ls R₃, R₄ és R₆ jelentése az (Γ) általános képletnél megadott feltéve, hogy' mást nem közlünk. Az A-reakciósémán feltüntetett reakciók a megfelelő N-oxidokkal is elvégezhetők, [A = —C(R₆)=N— ], vagy a megfelelő N-oxid-csopoit, azonban a (VI) általános képletü vegyületekben levő N-oxid csoport a (VI) -> (VII) átalakulásnál lehasad.

-511 ξ (II) -> (III) lépés

A (III) általános képletü vegyületeket a (II) általános képletü vegyületek nitrozálásával állítjuk elő. A nitrozálást „in situ” képezett salétromsavval ⁵végezhetjük el. Az alábbi reaktánsokat alkalmazhatjuk; 1. alkálifémnitritek pl. nátriumnitrit, szervetlen vagy szerves sav (pl. jégecet) jelenlétében, vizes vagy nem-vizes oldószerben. 2. alkilnitritek (pl. metilnitrit) iners oldószer (pl. alkoholok, klórozott ¹⁰szénhidrogének vagy pl. dimetilformamid) jelenlétében. 3. nitrozilklorid-gáz ineis oldószenei képezett oldatban, savmegkötőszer (pl. piridin) jelenlétében. A nitrozálást szobahőmérséklet körüli vagy alacsonyabb hőmérsékleten azaz — 20 °C és 25 °C közötti ¹⁵hőmérsékleten hajthatjuk végre.

e (VIII) + (IX) lépés

A (IX) általános képletü vegyületeket a (VIII) általános képletü vegyületek és dimorfolinofoszfin/ sav reakciójával állíthatjuk elő. A (VIII) általános képletü vegyületek és a foszforilezőszer (IX) általános képletü vegyietekhez vezető reakcióját oly 25 módon végezhetjük el, hogy először a (VIII) általános képletü vegyületet a megfelelő anionná történő ionizáláshoz elegendő erősségű bázissal kezeljük. E célra pl. alkálifémalkoholátokat (pl. kálium-tercier butilátot vagy nátrium-metilátot), alkálifémhidride- 30 két (pl. nátriumhidridet) vagy alkil-lítium-vegyületekét (pl. n-butil-lrtiumot) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen 0-100 °C-on és aprotikus poláros ineis oldószerben végezhetjük el, melyben a (VIII) általános képletü vegyületek sói teljesen vagy legalább 35 részben oldódnak. Reakcióközegként előnyösen étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt) vagy tercier ami dókat (pl. dimetilformamidot) alkalmazhatunk.

(III) vagy (IX) -> (IV) lépés ⁴θ

A (III) vagy (IX) általános képletü vegyületeket egy ROOC—CH—COOR általános képletü malonsavészterből (ahol R jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport) képezett anionnal történő reagáltatással 45 alakítjuk a (IV) általános képletü vegyületté. Az aniont a malonészter megfelelő erős bázissal (pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, -hidriddel vagy -amiddal) történő deprotonálásával képezhetjük. A (III) vagy (IX) általános képletü vegyület és a 50 malonsavészteranion reakcióját előnyösen oldószerben (pl. valamely szénhidrogénben, mint pl. benzolban, toluolban, hexánban, valamely éterben, pl. dioxánban, tetrahidrofuránban, dietiléterben, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban stb.) végezhetjük 55 el. A reakciót szobahőmérséklet alatti érték és 150 °C közötti tartományban, előnyösen 0—100 °C-on, különösen előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el.

vegyületet alkálifémhidroxiddal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) reagáltatunk megfelelő oldószerben (pl. valamely alkoholban, éterben vagy dimetilszulfoxidban). A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 60-100 °C-on hajthatjuk végre.

£ (V) -> (VI) lépés

A (VI) általános képletü vegyületeket az (V) általános képletü vegyületek nitrozálásával állíthatjuk elő. A nitrozálást pl.- alkálifémnitritekből, alkilnitritekből vagy nitrozilkloridból szerves vagy szervetlen savval képezett salétromsavval végezhetjük el. Reakcióközegként pl. étereket, alkoholokat, vizet, savakat (pl. ecetsavat) dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot vagy klórozott szénhidrogéneket alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezhetjük el, bár a reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező.

< (VI)* (VII) lépés

A (VII) általános képletü vegyületeket a (VI) általános képletü vegyületekből pl. Raney-nikkel és hidrogén segítségével vagy cinkecetsav rendszerrel történő redukcióval állíthatjuk elő. A redukció során főtermékként a (VII) általános képletü vegyületek, míg melléktermékként kis mennyiségben izomer szerkezetű vegyületek keletkeznek. Megjegyezzük, hogy a redukciós lépés a redukcióval szemben érzékeny csoportokat megtámadja (pl. az R₄ helyén levő 7-helyzetű nitro- vagy ciano-csoportot). Ezért az ilyen csoportokat önmagukban ismert és a leírásban ismertetésre kerülő módszerekkel kell kialakítani.

(VII) -> (XII”) lépés. [A) eljárás]

A (ΧΠ”) általános képletü vegyületeket a (VII) általános képletü vegyületek és RiC(OR)₃ általános képletü alkánkarbonsavortoészterek (mely képletben R jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport és R, jelentése hidrogénatom, vagy kis szénatomszámú alkil-csoport) adott esetben sav-katalizátor (pl. szerves vagy szervetlen savak mint pl. p-toluol-szulfonsav, foszforsav, stb.) jelenlétében szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten (pl. 25-150 °C) történő reakciójával állíthatjuk elő, mikor is a (XII”) általános képletü vegyületeket eredményező spontán ciklizáció játszódik le. A reakciónál a fenti ortoészterekkel ekvivalens vegyületek is felhasználhatók pl. ortoamidok mint pl. Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetilacetál: nitrilek, mint pl. acetonitril; észterimidátok, mint pl. CH₃ —C(=NH)—OC₂ H₅, vagy ha R₃ metil-csoportot jelent, N,N,N’^J’N”N”-hexametilmetántriamin is alkalmazható.

(IV) -> (V) lépés

Az (V) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletü 55 (VII) (XI) lépés

A (XI) általános képletü vegyületeket a (VII) általános képletü vegyületeknek valamely R’/COX

-613 vagy (R”CO)iO általános'képletű vegyülettel történő acilezésével állítjuk elő, (ahol X jelentése halogénatom és R” jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy fenil-csoport). Az acilezést oldószerben (pl. metilénkloridban, éterekben, valamely klórozott szénhidrogénben) előnyösen savmegkötőszer (pl. szerves vagy szervetlen bázisok mint pl. trietilamin, piridin vagy alkálifémkarbonát) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót szobahőmérsékletnél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten is elvégezhetjük, azonban előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A (XI) általános képletű vegyületek izomer-szerkezetet mutatnak és a (XIA) vagy (XIB) általános részképletű sztereoizomerek alakjában fordulhatnak elő.

<?; (XI)-* (XII”) lépés [C) eljárás]

A (XII”) általános képletű vegyületeket a (XI) általános képletű vegyületek vagy izomeijeik melegítés hatására bekövetkező dehidratálásával és ciklizációjával állíthatjuk elő. A reakciót oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként pl. dimetilformamidot, etilénglikolt, hexametilfoszforsavtriamidot, alkalmazhatunk. A reakciót 100-300°C-on, előnyösen 150—250°C-os hőmérsékleten (pl. 200°C-on), adott esetben katalizátor és vízmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre.

(IX) -* (X) lépés

A (X) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (Dg általános képletű vegyületet valamely (ROOC)₂ — C—NHCORV általános képletű, acilaminomalonsavészterből (ahol R jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport és R]’ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy fenil-csoport) képezett anionnal reagáltatunk. Az aniont az acilaminomalonsavészterből megfelelően erős bázissal i (pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoholáttai, -hidriddel vagy -amiddal) történő deprotonálásával képezzük. A (IX) általános képletű vegyület és az acilaminomalonsavészter-anion reakcióját előnyösen oldószeres közegben (pl. valamely szénhidrogénben, mint pl. benzolban, toluolban, hexánban; valamely éterben pl. dioxánban, tetrahidrofuránban, dietiléterben, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban stb.) szobahőmérsékletnél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten (0—150°C-on, előnyösen 0-100 °C-on, különösen előnyösen szobahőmérsékleten) hajthatjuk végre.

(X) -7 (XI) lépés

A (XI) általános képletű vegyületeket és izomerjeiket a (X) általános képletű vegyületekből alkálifémalkoholáttal oldószeres közegben (pl. éterek, alkoholok, dimetilszulfoxid, dimetilformamid stb.) történő dekarboxilezéssel állíthatjuk elő. A reakciót szobahőmérsékletnél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten is elvégezhetjük, azonban előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A (X) és (XI) általános képletű vegyületeket izolálás nélkül in situ képződés után alakíthatjuk a (XII”) általános képletű vegyületekké.

(VII)-> (XIII) lépés

A (XIII) általános képletű vegyületeket oly ¹⁰ módon állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet valamely RjCHO általános képletű aldehiddel reagáltatunk (mely képletben Rj jelentése az (Γ) általános képletnél megadott). A reakció alatt előnyösen a HCO-csoportok védett alakban vannak ¹⁵ jelen. A védőcsoportot a reakció lejátszódása után - azaz a (XIII) általános képletű vegyületek kialakítása után — eltávolíthatjuk. A reakciónál oldószerként szénhidrogéneket (pl. benzolt) alkoholokat, étereket, klórozott szénhidrogéneket, dimetilform²⁰ amidot, dimetilszulfoxidot stb. alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben vízmegkötőszer (pl. molekulaszita) jelenlétében, szobahőmérsékletnél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten (előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti ²⁵ nőmérsékleten) hajthatjuk végre.

(XIII)-> (XII”) lépés [B) eljárás] ³⁰ A (XII”) általános képletű vegyületeket a (XIII) általános képletű vegyületek oxidálószerrel (pl. mangándioxiddal, levegővel, oxigénnel stb.) in situ végrehajtott oxidációjával állíthatjuk elő.

A kapott, R₄ helyén amino-csoportot tartalmazó ³⁵ (XII”) általános képletű vegyületeket — mint már említettük — Sandmeyer reakció segítségével a megfelelő, R₄ helyén nitro- vagy ciano-csoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatjuk.

Az R₄ helyén ciano- vagy nitro-csoportot tartal⁴⁰ mázó (XH”) általános képletű vegyületeket továbbá a megfelelő (VII) általános képletű vegyületeken keresztül állíthatjuk elő. Ez utóbbi vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IX) általános képletű vegyületet egy (ROOC)2°C—NHZ általa⁴⁵ nos képletű, védett aminomalonsavészterből képezett anionnal reagáltatjuk (ahol R jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport és Z jelentése benzilcxikarbonil-csoport), a kapott, R]’ helyén benziloxicsoportot és R4 helyén ciano- vagy nitro-csoportot ⁵⁰ tartalmazó (X) általános képletű vegyületet a (X)-*(XI) átalakításánál ismertetett módon a megfelelő (XI) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd a kapott terméket jégecetben hidrogénbromiddal kezeljük. A kapott termék egy R₄ helyén nitro55 _vagy ciano-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyület. A (X) és (XI) általános képletű közbenső termékeket nem kell izolálni. A kapott (VII) általános képletű vegyületet a (VII) -> (XIII) és (XIII) -+ (XII”) reakció úton alakítjuk a kívánt ⁶⁰ (XII”) általános képletű vegyületté.

(XII) -+ (XVIII) lépés [a) eljárás]

A (XVIII) általános képletű vegyületeket a (XII) 65 általános képletű vegyületekből hidrolízissel állíthat7

-7181885 juk elő. A hidrolízist előnyösen alkálifémhidroxidokkal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) végezhetjük el. A hidrolízist előnyösen iners oldószerben hajthatjuk végre. Reakcióközegként alkoholokat (pl. metanolt, etanolt), étereket (pl. dioxánt, tetrahidrofuránt) dimetilformamidot vagy ezek vízzel képezett elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük előnyösen el.

Ebben a reakciólépésben a jelenlevő halogénalkil-csoport a megfelelő hidroxialkilcsoporttá alakulhat, melyet az eljárás későbbi szakaszaiban szokásos módon halogénalkil-csoporttá alakíthatunk vissza.

(XII)-* (XIV) lépés, [b) eljárás]

A (XIV) általános képletü vegyületeket a (XII) általános képletü vegyöletekből redukcióval — előnyösen lítiumalumíniumhidriddel vagy más ekvivalens redukálószerrel - állíthatjuk elő. A redukciót előnyösen iners oldószerben végezhetjük el. Oldószerként szénhidrogéneket (pl. hexánt, toluolt) étereket (pl. dietilétert, tetrahidrofuránt, 2-dimetoxietánt) vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A redukciót —50 ^ÖC és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen — 20 °C és 0°C közötti hőmérsékleten végezhetjük el.

A jelenlevő nitro- és ciano-csoport a jelen redukciólépésben átalakulhat, ezért e csoportokat a szintézis későbbi szakaszaiban kell kialakítani.

<ξ- (XIV) -* (XIX) lépés [ba) eljárás]

A (XIV) általános képletü vegyületeket ahol R”’ a-hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil- vagy kis szénatomszámú alkil -csoporttal monoszubsztituált amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoporttól és formilcsoporttól eltérő, savanhidridekkel vagy savkloridokkal adott esetben savmegkötőszer jelenlétében történő acilezéssel alakítjuk a (XIX) általános képletü vegyületekké, ahol Rí’ hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkü-, fenil-, a-halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-, di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-, piridil- vagy fenil-(kis szénatomszámú)-alkil -csoportot jelent. Az acilezést előnyösen iners oldószerben (pl. valamely szénhidrogénben mint pl. hexánban, toluolban; klórozott szénhidrogénekben mint pl. metilénkloridban; valamely éterben mint pl. tetrahidrofuránban; vagy dimetilformamidban^ végezhetjük el. Az acilezést előnyösen kb. -50 C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakciót savmegkötőszer (pl. piridin, trietilamin, káliumkarbonát) jelenlétében hajthatjuk végre.

<· (XIV) -* (XV) lépés [be) eljárás]

A (XV) általános képletü vegyületeket a (XIV) általános képletü vegyületekből, ahol R’” hidrogén8 atomot, kis szénatomszámú alkil-, a-halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált amino-(kis szénatomszámú)-alkil-, piridil- vagy fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, ismert oxidálószerekkel (pl. krómtrioxiddal vagy mangándioxiddal) állíthatjuk elő. Az oxidációt előnyösen iners oldószerben végezzük el. Oldószerként szénhidrogéneket (pl. hexánt, toluolt) klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot), ketonokat (pl. acetont), szerves savakat (pl. ecetsavat), piridint, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot stb. alkalmazhatunk. Az oxidációt előnyösen kb. — 50 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 15 különösen 0°C és szobahőmérséklet közötti hőfokon végezhetjük el.

(XIV)-* (XX) lépés [bb) eljárás]

A (XX) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIV) általános képletü vegyület — ahol R’” ot-hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil- és formil-csoporttól eltérő — 3²⁵ -helyzetű szubsztituensében levő hidroxil-csoportot halogénatomra cseréljük le. A reakciót előnyösen valamely foszforhalogeniddel (pl. foszfortrikloriddal, foszfortribromiddal) vagy tionilkloriddal végezhetjük el. A reakciót előnyösen iners oldószerben hajthat³⁰ juk végre, azonban oldószer nélkül is dolgozhatunk.

Oldószerként szénhidrogéneket (pl. hexánt, toluolt), klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot), étereket (pl. tetrahidrofuránt) alkalmazhatunk. A reakciót általában — 50 °C és 100 °C közötti ³⁵ hőmérsékleten, ellőnyösen kb. 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el.

⁴⁰ 43 (XX) -> (XVI); (XXI), (XVII) lépés [bb) eljárást követő lépések)

A (XX) általános képletü vegyületek — ahol R/ hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, fenil-, ⁴⁵ a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált a- vagy β-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-, piridil- vagy fenü-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent — 3-helyzetű szubsztituensében levő halogénatomot nukleofil ⁵⁰ reakcióban más nukleofil csoportokra lecserélhetjük. Nukleofil ágensként aminokat [(XVI), R’ és R” jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport]; alkoholátokat [(XXI)] vagy cianidokat [(XVII)] alkalmazhatunk.

⁵⁵ A (XX)-* (XVI) átalakításánál a (XX) általános képletü vegyületet ammóniával vagy mono- vagy dialkilaminokkal kezeljük. A reakciót iners oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként szénhidrogéneket (pl. hexánt, toluolt), étereket ⁶⁰ (pl. dietilétert, tetrahidrofuránt), dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot stb.) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen kb. 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson ₆₅ vagy nagyobb nyomás alatt végezhetjük el.

-8181885

A (XX) * (XXI) átalakítást oly módon végezhetjük el, hogy egy (XX) általános képletű vegyületet alkálifémalkoholáttal reagáltatunk, előnyösen iners oldószerben. Oldószerként szénhidrogéneket (pl. hexánt, toluolt), étereket (pl. tetrahidrofuránt), di- 5 metilformamidot, dimetilszulfoxidot, vagy a felhasznált alkoholátoknak megfelelő alkoholokat alkalmazhatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (XX) általános képletű vegyületet szerves bázis (pl. piridin vagy trietilamin) jelenlétében alkanollal kezeljük. 10 A reakciót általában kb. -50 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és kb. 100 °C közötti hőmérsékleten atmoszférikus nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt végezhetjük el. 15

A (XX)-* (XVII) átalakítást a (XX) általános képletű vegyület és alkálifémcianid előnyösen iners oldószerben végrehajtott reakciójával végezhetjük el Oldószerként szénhidrogéneket (pl. hexánt, toluolt), 20 étereket (pl. tetrahidrofuránt), dimetilformamidot vagy dimetilszulfoxidot alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, különösen előnyösen kb. 20—160°C-on.

(XV) -> (XXII*) lépés [be) eljárást követő lépés]

A (XXII’) általános képletű vegyületeket valamely (XV) általános képletű aldehid — ahol R₄hidrogén- vagy halogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy nitro-csoportot jelent — és egy szerves fém-reagens (pl. Grignard-vegyület vagy alkil-lítium vegyület) reakciójával állítjuk elő. A reakciót előnyösen iners oldószerben végezhetjük el. Oldószerként szénhidrogéneket (pl. hexánt, toluolt); klórozott szénhidrogéneket(pl. metilénkloridot), étereket (pl. dietilétert, tetrahidrofuránt, dimetoxietánt) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen kb. —100 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, különösen kb. —20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el.

* (XII) vagy (XVIII) -+ (XXVII) lépés [c) és aa) eljárás]

A (XXVII) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületekből - ahol Rí” jelentése α-halogén- vagy a-hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoporttól és —CHO csoporttól eltérő — egy H₂NR₁₂ általános képletű vegyülettel történő közvetlen ammonolízissel vagy egy (XVIII) általános képletű vegyületből — ahol R”’ jelentése a fenti, de formilcsoport is lehet — savkloriddá történő átalakítással (pl. foszforpentaklorid segítségével), majd a kapott savklorid és egy HNRi₂R_I3 általános képletű amino-vegyület reakciójával állíthatjuk elő. A képletekben R₁₂ és Ri₃jelentése az (Γ) általános képletnél megadott.

A (XII) -> (XXVII) lépést iners oldószerben vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként szénhidrogéneket (pl. hexánt, toluolt), étereket (pl. tetrahidrofu ránt), alkoholokat (pl. metanolt, etanolt), dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, hexametilfoszforsavtriamidot stb. alkalmazhatunk. A reakciót kb. 50-200 °C-on, előnyösen kb. 100-150 °C-on végezhetjük el atmoszférikus nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt.

A (XVIII) -* (XXVII) átalakítást iners oldószerben végezhetjük előnyösen el. Oldószerként szénhidrogéneket (pl. hexánt, toluolt), étereket (pl. tetraIiidrofuránt), klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot, klórbenzolt) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen — 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen kb. 0-50 °C-on hajthatjuk végre.

·*- (XXVII) -* (XXVIII) lépés [aa) eljárást követő lépés]

A (XXVIII) általános képletű vegyületeket az R₁₂ és R₁₃ helyén hidrogénatomot tartalmazó (XXVII) általános képletű vegyületekből dehidratálással állíthatjuk elő. A reakciót megfelelő dehidralálószerekkel (pl. foszforpentoxiddal, foszforoxikloiiddal), iners oldószerben hajthatjuk végre. Oldószerként piridint, szénhidrogéneket (pl. hexánt, toluolt), klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen kb. 50— —120 °C-on végezhetjük el.

>(XII) vagy (XVIII)-* (XXIX) lépés [d) és ab) eljárás]

A (XXIX) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületekből — ahol RJ” jelentése o-halogén- vagy a-hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoporttól és formilcsoporttól eltérő — közvetlen Hdrazinolízissel, vagy a (XVIII) általános képletű vegyületekből előbb savkloriddá történő átalakítással (pl. foszforpentakloriddal) majd hidrazinos kezeléssel állíthatjuk elő. A (XXIX) általános képletű vegyületekben Rí 7 és Rí ₈ jelentése az (I’) általános képletnél megadott. A (XVIII)-* (XXVII) átalakításánál ismertetett reakciókörülményeket használhatjuk a (XVIII)-> (XXIX) lépésnél is.

A (XII) -* (ΧΧΊΧ) lépést előnyösen iners oldószerben vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként szénhidrogéneket (pl. hexánt, toluolt), étereket (pl. tetrahidrofuránt), alkoholokat (pl. metanolt, etanolt) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen kb. 50-150 °C-on, különösen előnyösen k 80— - 100°C-on hajthatjuk végre.

<5- (XVIII)-> (XXX) lépés [ac) eljárás első lépése]

A (XXX) általános képletű vegyületeket a (XVIII) általános képletű vegyületek adott esetben katalizátor jelenlétében és adott esetben oldószerben végrehajtott dekarboxilezésével állítjuk elő. A reakciót általában melegítés közben azaz kb. 100— -350°C-on különösen előnyösen kb. 150—230°C-9181885

-on végezhetjük el. Oldószerként szénhidrogéneket (pl. ásványolajat), halogénezett szénhidrogéneket, étereket, alkoholokat (pl. etilénglikolt), dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot vagy hexametilfoszforsavtriamidot alkalmazhatunk. Katalizátorként pl. 5 fémeket mint pl. rézport vagy fémsókat (pl. Cu⁺vagy Ag⁺ sókat) alkalmazhatunk.

(XVIII) -* (XXV) lépés [ad) eljárás]

A (XXV) általános képletű vegyületeket módosított Curtius reakcióval állítjuk elő oly módon, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet — ahol R’i” hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, fenil-, piridil-, fenil-(kis szénatomszámú)-alkil- vagy 15 CHO— csoportot jelent — egy foszforilaziddal [pl. N₃PO(OC₆H₅)₂] történő reagáltatással (XXIV) általános képletű aziddá alakítjuk, melyet azután a reakcióban részt vevő alkohollal melegítünk. Az azid-képzést általában iners oldószerben végezhetjük el. 20 Reakcióközegként pl. szénhidrogéneket (pl. hexánt, toluolt), étereket (pl. tetrahidrofuránt) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen kb. 0— 100°C-on, előnyösen szobahőmérsékleten kívánt esetben atmoszférikusnál nagyobb nyomás alatt hajthatjuk végre. 25

A (XXIV) általános képletű azidokat előnyösen a megfelelő alkohollal történő reagáltatással alakíthatjuk a (XXV) általános képletű karbaminsav-észterekké (ahol Rj ₉ jelentése kis szénatomszámú alkilvagy fenilalkil-csoport). A reaktánsként felhasznált 30 alkohol előnyösen a reakcióközeg szerepét is betölti. A reakciót azonban más iners oldószer jelenlétében is elvégezhetjük (pl. szénhidrogének mint pl. hexán, toluol; klórozott szénhidrogének mint pl. metüénklorid; éterek, pl. tetrahidrofurán, piridin, trietil- 35 amin). A reakciót előnyösen kb. 50-200 °C-on különösen előnyösen kb. 80— 160°C-on hajthatjuk végre.

(XXV) -* (XXVI) lépés [ad) eljárás] ₄₀

A (XXVI) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy R₍ 9 helyén benzil-csoportot és R₄ helyén például halogénatomot tartalmazó (XXV) általános képletű vegyületet pallá- 45 dium jelenlétében hidrogénezünk, majd a kapott szabad amint savhalogeniddel vagy savanhidriddel acilezzük. A szabad amint előállítását előnyösen iners oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként szénhidrogéneket (pl. hexánt, toluolt), étereket (pl. ₅₀tetrahidrofuránt), alkoholokat, (pl. metanolt, etanolt), szerves savakat (pl. ecetsavat), savanhidrideket (pl. ecetsavanhidridet) alkalmazhatunk, ez esetben az acilezés in situ lejátszódik. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és kb. 100 °C közötti hőmérsék- ₅₅létén, kívánt esetben atmoszférikusnál nagyobb nyomás alatt hajthatjuk végre. Az acilezést a (XIV)-> (XIX) lépésnél ismertetett reakciókörülmények között hajthatjuk végre.

* (XII) -* (XXXIII) lépés [e) eljárás]

A (ΧΧΧΙΠ) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületekből - ahol R ” jelentése a-halogén-, α-hidroxi-, a-alkanoiloxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoporttól eltérő - alkilhalogenidekkel erős bázis jelenlétében végrehajtott alkilezéssel állíthatjuk elő (pl. metiljodiddal kálium-tercier-butilát jelenlétében). A reakciót előnyösen iners oldószerben (pl. valamely szénhidrogénben mint pl. hexánban, toluolban; valamely éterben pl. tetrahidrofuránban; dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban) hajthatjuk végre. A reakciót kb. -50 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen kb. -30 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.

Az aktív hidrogént tartalmazó szubsztituenseket - a nem-kívánatos alkileződés elkerülése céljából nyilvánvalóan a fenti alkilezés után kell kialakítani.

(XXII) -* (XXXIV) lépés [be) eljárást követő lépés]

A (XXXIV) általános képletű vegyületeket a (XXII) általános képletű vegyületek - ahol R₁₀jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport —, oxidációjával állítjuk elő. A reakciót a (XIV) -* (XV) átalakításnál megadott módon végezzük el.

< (XXXIV)-* (XXXI) lépés [be) eljárást követő lépés]

A (XXXI) általános képletű vegyületeket — ahol Rio jelentése hidrogénatom — a (XXXIV) általános képletű vegyületek [azaz a (XV) általános képletű vegyületek egy része] - ahol RY¹ α-halogén-, a-hidroxi-, a-alkanoiloxi-(kis szénatomszámú)-alkilvagy formil-csoporttól eltérő — és egy NH₂R₂₀általános képletű hidrazin -, - ahol R₂₀ jelentése dialkilamino-csoport — reakciójával állítjuk elő. A reakciót előnyösen iners oldószerben végezhetjük el. Oldószerként szénhidrogéneket (pl. hexánt, toluolt), klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot), étereket (pl. tetrahidrofuránt), alkoholokat (pl. metanolt, etanolt), szerves savakat (pl. ecetsavat) vagy piridint alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.

4- (XXXIV) -* (XXXV) lépés [be) eljárást követő lépés)

A (XXXV) általános képletű vegyületeket — ahol R₂ ] jelentése hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport és Rio jelentése hidrogénatom — valamely (XXXIV) általános képletű vegyület [azaz a (XV) általános képletű vegyületek egy része] - ahol RY¹ jelentése az előző — és hidroxilamin, vagy kis szénatomszámú alkoxiamin reakciójával állítjuk elő. A reakciót előnyösen iners oldószerben végezzük el. Oldószerként szénhidrogéneket (pl. hexánt, toluolt), klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot), étereket (pl. tetrahidrofuránt), alkoholokat (pl. metanolt, etanolt), szerves savakat (pl. ecetsavat) vagy piridint alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és kb. 150 °C közötti hőmérsékleten atmoszférikus nyomáson vagy nagyobb nyomás 65 alatt hajthatjuk végre.

-10181885 € (XXXV) -* (XXXVI) lépés [be) eljárást követő lépés)

A (XXXVI) általános képletü vegyületeket — ahol Rio jelentése hidrogénatom — a (XXXV) általános képletü vegyületek redukciójával állítjuk elő. A redukciót pl. Raney-nikkel jelenlétében történő hidrogénezéssel végezhetjük el. Á redukciót előnyösen iners oldószerben hatjhatjuk végre. Reakcióközegként szénhidrogéneket (pl. hexánt, toluolt), étereket (pl. tetrahidrofuránt), alkoholokat (pl. metanolt, etanolt), dimetilformamidot. A reakciót előnyösen kb. 0— 100°C-on, előnyösen szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt végezhetjük el.

< (XXXVII) -> (XL) lépés [ac) eljárás második lépése)

A (XL) általános képletü vegyületeket — ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - a (XXXVII) általános képletü vegyületek - ahol R*¹ jelentése kis szénatomszámú alkil-, fenil-, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált amino-(kis szénatomszámú)-alkil-, piridil-, fenil-(kis szénatomszámú)-alkil- vagy CHO csoport - és megfelelő halogénezőszer (pl. bróm, N-bróm-szukcinimid, N-klór-szukcinimid stb.) reakciójával állítjuk elő. A reakciót előnyösen iners oldószerben végezhetjük el. Oldószerként szénhidrogéneket (pl. hexánt, toluolt), klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot), szerves savakat (pl. ecetsavat), szervetlen savakat (pl. kénsavat) alkalmazhatunk. A reakciót kb. 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, a reaktánsoktól függően.

(XXXVII) - (XXXVIII) (XLI) lépés

A (XXXVIII) általános képletü vegyületeket

- ahol Rf¹¹ rövidszénláncú alkil-csoportot, Rl fenil-, mono- vagy dihajogén-fenil-csoportot, és (zj^ (a) vagy (b) általános képletü csoportot jelent - a megfelelő (XXXVII) általános képletü vegyületek és persavak (pl. metaldórperbenzoesav vagy perecetsav) reakciójával állítjuk elő. A (XLI) általános képletü vegyületet savanhidriddel történő utólagos kezeléssel állítjuk elő. A jelentése -C(Ré)=N- vagy -C(Ré)=N + O csoport.

A (XXXVII) -> (XXXVIII) átalakítást előnyösen iners oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként szénhidrogéneket (pl. hexánt), klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot), szerves savakat (pl. ecetsavat) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen kb. 0-50 °C-on végezhetjük el.

A (XXXVIII) általános képletü vegyület és a savanhidrid (pl. ecetsavanhidrid) (XLI) általános képletű vegyűlethez vezető reakcióját előnyösen iners oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként szénhidrogének (pl. hexán, toluol), klórozott szénhidrogének (pl. metilénklorid), éterek (pl. tetrahidrofurán), dimetilformamid, dimetilszulfoxid stb. alkalmazhatók. A reaktánsként felhasznált savanhid • 22 iid az oldószer szerepét is betöltheti. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és kb. 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 80—100°C-on hajthatjuk végre.

< (XLI) + (XLII) lépés [E) eljárás]

A (XLII) általános képletü vegyületeket — ahol A jelentése az (I’) általános képletnél a bevezetőben megadott — a megfelelő (XLI) általános képletü vegyület és alkálifémalkoholát vagy -hidroxid reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót előnyösen iners oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként szénhidrogéneket (pl. hexánt, toluolt), klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot), étereket (pl. tetrahidrofuránt), alkoholokat (pl. metanolt, etanolt) dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, hexametilfoszforsavtriamidot, piridint, aminokat (pl. trietilamint) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen kb. C °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, a felhasznált reaktánstól függően.

(XLII) -> (XXXIX) lépés [E) eljárást követő lépés]

A (XXXIX) általános képletü vegyületeket

- ahol A jelentése az (I’) általános képletnél a bevezetőben megadott - a (XIV) -> (XV) lépésben ismertetett oxidációs módszerekkel állíthatjuk elő.

(IX V (XLV) lépés [D) eljárás]

Az (XLV) általános képletü vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (IX’) általános képletü vegyületet egy (XLVI) általános képletü vegyület

- ahol R₂ 3 jelentése fenil- vagy piridil-csoport és R₂₄ jelentése kis szénatomszámú alkoxi- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkilamino-csoport - és erős bázis (pl. butil-lítium, kálium-tercier-butilát stb.) reagáltatásával képezett nitron-anionnal hozzuk reakcióba. A (IX’) (XLV) átalakítást in situ, a képződő (XLIII) és (XLIV) általános képletü közbenső termékek izolálása nélkül hajthatjuk végre. Reakcióközegként iners oldószereket pl. szénhidrogéneket (pl. hexánt, toluolt stb.), étereket (pl. tetrahidrofuránt), dimetilformamidot vagy dimetilszulfoxidot alkalmazhatunk. A reakciót kb. -100 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen -80 °C és 25 °C közötti hőfokon végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy előbb kb. -70°C-on dolgozunk, majd a reakcióelegyet az in situ ciklizáció előidézése céljából szobahőmérsékletre melegítjük.

Az (I”) általános képletü vegyületeket a megfelelő (I’) általános képletü vegyületek N-oxidokká történő átalakításával állíthatjuk elő. A reakciót az (Γ) általános képletü vegyületnek szervetlen persavval történő oxidációjával végezhetjük el. Szervetlen persavként pl. perecetsavat, perpropionsavat, m-klór-perbenzoesavat, stb. alkalmazhatunk. Az oxi11

-11181885 dációt szobahőmérsékleten vagy annál magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten hajthatjuk végre.

Az (Γ”) általános képletü vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a bevezetőben definiált megfelelő (I’) általános képletü vegyületet redukáljuk ⁵- ahol R_1; R₂, R₃, R₆ és jelentése a fenti.

Az (Γ) általános képletü vegyületeknek a megfelelő (Γ”) általános képletü vegyületekhez vezető redukcióját bármely megfelelő redukálószerrel elvégezhetjük. A redukciót előnyösen platinaoxid 10 katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel vagy cink-ecetsav-rendszerrel hajthatjuk végre. AmennyibenJLr nitro-csoportot jelent, a redukciót alkálifémbórhidriddel (pl. nátriumbórhidriddel) ajánlatos elvégezni. ¹⁵

Az (I’) általános képletü vegyületeknek a megfelelő (I’”) általános képletü vegyületekké történő átalakításánál a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson haji:- 20 hatjuk végre.

Az (Γ), (I”) és (I’”) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik izomrelaxáns, szedatív és' antikonvulzív hatással rendelkeznek és különösen előnyösen alkalmazhatók intra- 25 vénás vagy intramuszkuláris készítmények alakjában a savaddiciós sók vizes oldatokban mutatott oldékonysága révén.

Az (Γ) általános képletü vegyületek néhány képviselőjének farmakológiai aktivitását standard módszerekkel határozzuk meg. Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:

8-klór-6-(2-klór-fenil)-1 -metil-4H-imidazoj 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamid (A-vegyület);

8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil-4H-imidazof 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-2,2-dimetil-hidrazid (B-vegyület);

8-klór-N,N-dietil-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][ l,4]-benzodiazepin-3-karboxamid (C-vegyület);

8-klór-3-hidroximetil-1 -metil-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a ][ 1,4]benzodiazepin (D-vegyüíet);

8-klór-6-(2-fluor-fenil)-3-hidroximetil-

-1 -metil-4H-imidazo[ 1,5-a] - [l,4]benzodiazepin (E-vegyület).

A lejtős felület-teszt, lábsokk-teszt és nem-érzéstelenített macskateszt eredményeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze:

Teszt-vegyület	Lejtősfelület teszt pd₅₀	Lábsokk teszt 100%-os blokkoló hatás	Nem-érzéstelenített macska-teszt MED
A	3	mg/kg p.o.	0,5	mg/kg p.o.
B	5	mg/kg p.o	0,5	mg/kg p.o.	0,5 mg/kg p.o
C	24,5	mg/kg p.o-	1	mg/kg p.o-	2,5 mg/kg p.o
D	20	mg/kg p.o	5	mg/kg p.o
E	150	mg/kg p.o.	1	mg/kg p.o	0,25 mg/kg p.o

A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket és savaddiciós sóikat előnyösen mintegy 0,1—40 mg, különösen előnyösen mintegy 1—40 mg hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában formulázhatjuk az adott hatóanyagtól és a _4Jkövetelményektől függően. Az (I), (I”) és (Γ”) általános képletü-új vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban pl. belsőleg (mint pl parenterálisan vagy enterálisan) adagolható, szokásos hordozó anyagokat tartalmazó formában, a gyógy ₅₀szergyártás önmagukban ismert módszereivel formu lázhatjuk. A készítmények szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, stb.) tartalmazhatnak és tabletta, elixír, kapszula, ₅₅oldat, emulzió stb. alakban formulázhatók.

A leírásban a fentiek során több közleményre és Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásra hivatkoztunk. Ezeket az irodalmi helyeket a leírás teljessé tétele céljából említettük meg.

Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. ₆₅

1. példa

200 g (0,695 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 2 liter tetrahidrofuránnal és 250 ml benzollal képezett oldatát jégfürdőn való hűtés közben metilaminnal telítjük. Ezután csepegtető tölcséren keresztül 15 perc alatt 190g (1 mól) titántetraklorid és 250 ml benzol oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet lassan 600 ml vízbe öntjük. A szervetlen anyagot leszűrjük és a tetrahidrofuránnal alaposan mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és a szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kristályos 7 -klór-5-(2-fluor-fenil)-2-metilamino-3H-1,4-benzodiazepin marad vissza, op.: 204-206 °C. Kitermelés: 205 g (98%). A termék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-etanol-elegyből történő átkristályositás után 204—206 °C-on olvad.

A) 30,15 g (0,1 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-metilamino-3H-l,4-benzodiazepin és 150 ml jégecet oldatához 15 perc alatt 3 részletben 8,63 g (0,125 mól) nátriumnitritet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd vízzel hígítjuk

-12181885 és metilénkloriddal extraháljúk. Az extraktokat telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd a végén toluollal azeotrópot képezünk. 29 g nyers

7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-(N-nitrozo-metilamino)-3H- ⁵-1,4-benzodiazepint kapunk sárga olaj alakjában.

B) 27,6 g (0,4 mól) nátriumnitritet 30 perc alatt részletekben 90,45 g (0,3 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2- metilamino-3H-l,4-benzodiazepin és 400 ml jégecet oldatához adunk. Az adagolás befejezése 1° után az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 1 liter vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat vízzel kétszer majd 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában ¹³nyers 7-klór-5-(2-íluor-fenil)- 2-(N-nitrozo-metilamino)· -3H-1,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 96 g

A kapott terméket 300 ml dimetilformamidban oldjuk és 150 ml dimetilmalonát, 40,4 g kálium-tercier butilát és 500 ml dimetilformamid elegyéhez 20 adjuk szobahőmérsékleten 10 perces keverés alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában egy éjjelen át keveijük, majd 50 ml jégecettel megsavanyítjuk, vízzel és telített vizes nátriumkarbonát-oldattal hígítjuk, nátriumszulfát felett 25 szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában

7-klór-l,3-dihidro-2-(bisz-karbetoxi-metilidén)-5-(2-fluor-fenil)-2H-l,4-benzodiazepint kapunk. Op.: 170-172 °C. Kitermelés: 53,5 g. A termék analitikai 30 tisztaságú mintája metilénklorid-etanol-elegyből történő átkristályosítás után ugyanezen a hőmérsékleten olvad.

20g (0,05 mól) 7-klór-l,3-dihidro-2-(bisz-kaTbetoxi-metilidén)-5-(2-fluor-fenil)-2H-1,4-benzodiaze- 35 pin, 400 ml metanol és 3,3 g (0,0509 mól) káliumhidroxid elegyét 5 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer nagy részét ledesztilláljuk, a maradékot vízzel részletekben hígítjuk, a kiváló kristályokat 40 szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 7 -klór-1,3-dihidro-5 -(2-fluor-fenil)-2-(metoxikarbonil-metilén)-2H-l,4-benzodiazepin 158-160 °C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-hexán-elegyből történő átkristályosítás 45 után 161—162 °C-on olvad.

g (0,08 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2-(metoxikarbonil-metilén) -2H-1,4-benzodiazepin és 250 ml jégecet elegyéhez 8,8 g (0,125 mól) nátriumnitritet adunk. A reakcióelegyet szobahőmér- 50 sékleten 10 percen át keveijük majd 250 ml vízzel hígítjuk. A kristályos terméket leszűijük, vízzel, metanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. Sárga kristályok alakjában 7-klór-5-(2-fIuor-fenil)-űí-hidroxiimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilésztert ka- 55 púnk. Op.: 238—241 °C (bomlás).

11,25 g (0,03 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-a-hidroxiimino-3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilésztert 750 ml tetrahidrofurán és 500 ml metanol elegyében Raney-nikkel jelenlétében atmoszférikus nyomáson 60 hidrogénezünk. A nikkelt leszűijük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, majd 11 ml ortoecetsavtrietilésztert és 5 ml 5%-os etanolos sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett fór- 65 raljuk, bepároljuk és a maradékot metilénklorid és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A metilénkloridos oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk és 1:3 térfogatarányú metilénklorid-etilacetát-eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, és bepároljuk majd a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l- metil-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter 162-164 °C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintáját etilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után kapjuk. Kitermelés: 4,5 g (39%).

2. példa

11,25 g (0,03 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-a-hidrouimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilésztert 750 ml tetrahidrofurán és 500 ml metanol elegyében melegítés közben oldjuk. Az elegyet 20 g Raney-nikkel jelenlétében atmoszférikus nyomáson 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűijük és a szűrletet bepároljuk — a végén toluolos azeotropot képezünk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, majd 10 ml ortohangyasavtrietilésztert és 5 ml 5%-os etanolos sósavat adunk hozzá és 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot metilénklorid és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A metilénkloridos réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk, és a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[ 1,5 ][ 1,4 ]benzodiazepin-3-karbonsav-metilésztert metüénklorid-éter-hexán-elegyből kristályosítjuk. Op.: 179—181 °C. Kitermelés: 4,6 g (41%).

3. példa

Ί,Ί g (0,02 mól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)- 1-metil-4H-imidazo [ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-rietilészter, 2,24 g (0,04 mól) káliumhidroxid, 200 ml metanol és 6 ml víz elegyét 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az o dószer egy részét ledesztilláljuk, a maradékot jégecettel megsavanyítjuk és vízzel még forrón hígítjuk. A kiváló csapadékot jeges vízbe lehűtés után S2Űijük. A kapott 8-k]ór-6-(2-fluor-fenil)-l-metü-4H-i nidazof 1,5-a][ 1,4 ] benzodiazepin-3-karbonsav analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-metanol-etilacetát-elegyből történő átkristályosítás után 271— -274 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 6,5 g (88%).

4. példa

1,85 g (5 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 25 ml 2-propanol szuszpenzióját gőzfürdőn melegítjük és 2,2 ml 5 n káliumhidroxid-oldattal kezeljük. Teljes oldódás után a káliumsót jeges vizes lehűtéssel kristályosítjuk, a kristályokat leszűijük, 2-propanollal és éterrel mossuk és finom vákuumban 90v-on szárítjuk. Színtelen kristályok alakjában 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l -metil-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavas káliumsó-hidrátot kapunk. Op.: 245-255 °C. Kitermelés: 1,5 g.

-13181885

5. példa >48 g (0,004 mól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazof 1,5 -a]· [ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter, 0,5 g (0,009 mól) káliumhidroxid, 50 ml metanol és 2 ml víz elegyét nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol egy részét ledesztilláljuk és a maradékot jégecettel megsavanyítjuk és a még forró oldatot vízzel hígítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük. Az elegyet jeges vízzel lehűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük és vákuumban szárítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a ][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav 245-247 C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 1,2 g (84%).

6. példa

7,7 g (0,02 mól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l ,5-a ] [ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-m etilész tér és ÍOOml tetrahidrofurán oldatát 0—5 °C-on 2 g (0,05 mól) lítiumalumíniumhidrid és 100 ml éter szuszpenziójához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az elegyet 15 percen át hűtés nélkül keveijük, majd 15 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. A szervetlen anyagot leszűrjük, metilénkloriddal mossuk. A szűrletet szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-hexán-elegyből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-3-hidroximetil-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin analitikai tisztaságú mintája etilacetát-metanol-elegyből való átkristályosítás után 233-235 °C-on olvad. Kitermelés: 6,8 g (95%).

7. példa g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-3-hidroximetil-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 200ml metilénklorid és 20 g aktivált mangándioxid elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. A mangándioxidot leszűijük és metilénkloriddal alaposan mossuk. A szűrletet ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid-éter-hexán-elegyből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil-4H-imidazo- [ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin metilénklorid-etilacetát-hexán-elegyből való átkristályosítás után 190-192 °C-on olvad. Kitermelés: 2,5 g (62%).

8. példa

0,71 g (2 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-3-hidroximetil-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin és 20 ml piridin oldatát 2 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid és nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék nem kristályosodik. A nem-kristályosodó maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk és 1 :3 arányú metilénklorid-etilacetát-eleggyel eluáljuk. A homogén frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott 0,5 g 3-acetoximetil-8-klór-6-(2-fluor-fenil)- l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin nem kristályosodik és spektroszkópiás úton jellemezzük.

NMR (CDC1₃): 2,08 (s, 3H, -COCH₃); 2,58 (s, 3H, — CH₃); 4,0 és 5,3 (AB-rendszer, J = 13Hz, C₄—H); 4,96 és 5,26 (AB-rendszer, J = 13Hz, —CHj—O) ppm.

MS: m/e 397 (M⁺).

9. példa g (0,232 mól) kálium-tercier butilátot 300 ml dimetilformamid és 50 ml (0,44 mól) dimetilmalonát elegyéhez adunk. Az elegyet nitrogén-atmoszférában 10 percen át keveijük, majd 66 g (0,209 mól)

7-klór-2-(N-nitrózo-metilamino)-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid és ÍOOml dimetilformamid oldatát adjuk hozzá 10 perc alatt. A reakcióelegyet gőzfürdőn lassan felmelegítjük és 10 percen át 65 °C-on melegítjük.

A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 40 ml jégecetet és utána 1 liter vizet adunk hozzá 30 perc alatt időnkénti kapargatás közben. A kiváló kristályokat szüljük, vízzel mossuk és metilénkloridban oldjuk. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A terméket hexán hozzáadásával kristályosítjuk. A kapott

7-klór-l,3-dihidro-2-(bisz-karbometoxi-metilidén)-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-4-oxid 188—190 °C-on olvad. Kitermelés: 66,4 g (81%). A termék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 194-195 °C-on olvad.

A) 40,8 g (0,1 mól) 7-klór-l,3-dihidro-2-(bisz-

-karbometoxi -metilidén)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-4-oxid, 250 ml metanol, 250 ml tetrahidrofurán és 1 teáskanálnyi Raney-nikkel elegyét atmoszférikus nyomáson 5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűijük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilénklorid és 2-propanol elegyéböl kristályosítjuk. A kapott 7-ldór-l,3-dihidro-2-(bisz-karbometoxi-metilidén)-5 -fenil-2H-1,4-benzodiazepin 160—163 °C-on olvadó színtelen kristályokat képez. A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanolos átkristályosítás után 165-166 °C-on olvad. Egyes esetekben a terméket 138—140°C-on olvadó második kristálymódosulat alakjában kapjuk.

B) 4g (0,01 mól) 7-klór-l,3-dihidro-2-(bisz-karbometoxi-metilidén)-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-4-oxid és ÍOOml metilénklorid oldatához 4ml foszfortrikloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd az oldatot 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk. A metilénkloridos réteget szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk és metilénklorid és 2-propanol elegyéböl átkristályosítjuk. 7-klór-l,3-dihidro-2-(bisz-karbometoxi-metilidén)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepint kapunk. Op.: 163-166 °C.

115 g (0,3 mól) 7-klór-l,3-dihidro-2-(bisz-karbome toxi-me tilidén)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin, 1,5 liter metanol és 14,4 g (0,36 mól) nátriumhidroxid elegyét nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet 2,5 liter vízzel jéghűtés közben részletekben hígítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. Csaknem fehér termék alakjában 7-klór-l,3-dihidro-2-(metoxi-karbonil-metilén)-5 -fenil-2H-1,4-benzodiazepint ka-14181885 púnk, op.: 167—170 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres átkristályosítás után 171—173 °C-on olvad.

2,8 g (0,04 mól) nátriumnitritet 8 g (0,025 mól) 5

7- klór-1,3-dihidro-2-(metoxi-karbonil-metilén)-5-fenil2H-l,4-benzodiazepin és 100 ml jégecet oldatához adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 10 percen át keveijük. A termék kristályosodása néhány perc múlva megindul. A reakcióelegyet 10 100 ml vízzel hígítjuk, a kiváló terméket szüljük, vízzel mossuk, és tetrahidrofurán-metanol-efegyből átkristályosítjuk. Sárga kristályok alakjában 7-klór-a-hidroxiimino-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilésztert kapunk, op.: 235-237 °C (bomlás). 15

3,6 g (0,01 mól) 7-klór-a-hidroxiimino-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilésztert 200 ml tetrahidrofurán és 100 ml metanol elegyében oldunk melegítés közben. Az elegyhez egy teáskanálnyi 20 Raney-nikkelt adunk és atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel lelassulásáig hidrogénezzük (70 perc). A katalizátort feszüljük, és a szürletet ledesztilláljuk - a végén toluollal azeotrópot képezünk. A maradékot 20 ml metanolban oldjuk. Ezután 3 ml 25 ortoecetsavtrietilésztert és 0,3 ml 5%-os etanolos sósavat adunk hozzá és 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot metilénklorid és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A 30 szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott

8- klór-1 -metil-6-fenil-4H-imidazo [ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter metilénklorid-éter-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 254- 35 -256 °C-on olvad. Kitermelés: 2 g (54%).

10. példa

7,3 g (0,02 mól) 8-klór- l-metil-6-fenil-4H-imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter, 2,24 g (0,04 mól) káliumhidroxid 200 ml metanol és 6 ml víz elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol egy részét 45 vákuumban fedesztilláljuk és a maradékot jégecettel megsavanyítjuk és víz hozzáadásával a terméket kicsapjuk. A kiváló kristályokat szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk. Csaknem fehér 8-klór-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavat 50 kapunk. Kitermelés: 6,1 g (87%). A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetátos átkristályosítás után 270—273 °C-on olvad (bomlás).

11. példa

0,73 g (2 millimól) 8-klór-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter és 50 ml tetrahidrofurán oldatát 0,3 g (7,5 millimól) 60 lítiumalumíniumhidrid és 20 ml tetrahidrofurán —10°C-ra lehűtött szuszpenziójához adjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 percen át hűtés nélkül keveijük, majd 2 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. A szervetlen anyagot leszűrjük, a szűrletet 65 szárítjuk és bepároljuk. A maradék metilénklorid-éter-hexán-elegyből történő kristályosítása után színtelen kristályok alakjában 8-klór-3-hidroximetil-1 -metil-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepint kapunk. Op.: 252—255 °C. Kitermelés: 0,5 g (74%).

12. példa

1,5 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[l,5-a]- [1.4] benzodiazepin-3-karbonsav és 10ml ásványolaj szuszpenzióját 5 perc alatt 230°C-ra melegítjük feí. A reakcióelegyet 1 n sósav és éter között megosztjuk. A vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 60 g szilikagélen kromatografáljuk és 25 térfogat% metilénkloridot tartalmazó etilacetát-metilénklorideteggyel eluáljuk. A kevésbé poláros 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint etilacetátból kristályosítjuk. A színtelen kristályok 195—196°C-on olvadnak. Kitermelés: 350 mg (26,5%).

A polárosabb komponenst éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[l,5-a]- [1.4] benzodiazepin 150—151°C-on olvad. Kitermelés: 0,8 g 61%).

13. példa g 8-klór-3-hidroximetil-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 300 ml metilénklorid és 15 g aktivált mangándioxid elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. A mangándioxidot szüljük és metilénkloriddal mossuk. A szürletet bepároljuk és a maradékot metilénklorid-éter-hexán-efegyből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-l-metil-6- f enil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxaldehid 218—220°C-on olvad. Kitermelés: 2g (67%).

14. példa

0,74 g (2 millimól) 8-klór-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[l ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilésztért 30 ml metanolos ammóniában zárt berendezésben 120 C-on 18 órán át melegítünk- Az oldószert fedesztilláljuk és a maradékot metilénklprid-etanol-elegyből átkristályositjuk. Színtelen kristályok alakjában 8-klór-1 -metil-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk.

Op.: 335—340 °C. Kitermelés: 0,4 g (57%).

15. példa

0,74 g 8-klór-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[l ,5-aj- [l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter és 20ml etanol - mely 25% metilamint tartalmaz - oldatát zárt berendezésben 120 °C-on 18 órán át melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid-etanol-efegyből kristályosítjuk. A kapott 8 -klór-1 -metil-6-fenil-4H -imidazo[ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin-3-(N-metil)-karboxamid 260—263 °C-on ol-

-15181885 vad (a termék analitikai tisztaságú mintáját tetrahidrofurán-etanol-elegyből történő átkristályositással kapjuk). Kitermelés: 0,6 g (81%).

16. példa

1,83 g (5 millimól) 8-klór-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter, 50 ml metilénklorid és 10 ml jégecet oldatához 10 2g cinkport adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a szervetlen anyagot feszüljük és a szűrletet híg vizes ammóniával mossuk. A metilénkloridos oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-etilacetát- 15 -éter-elegyből kristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 8-klór-5,6-dihidro- l-metil-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 1,6 g (87%). A termék analitikai tisztaságú mintája etüacetát-metilénklorid- 20 -metanol-elegyből történő átkristályosítás után 234-236 °C.

17. példa 25

7,7 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter, 100 ml izobutanol és 20 ml hidrazin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 órán át forraljuk. 30 A reakcióelegy bepárlása után kapott nyersterméket 250 g szilikagélen kromatografáljuk és 5% etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-efegyből kristályosítjuk. 35 Színtelen kristályok alakjában 8-klór-6-(2-fluoi-fenil)- l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-hidrazidot kapunk. Op.: 235-237 °C. Kitermelés: 4,6 g (60%).

18. példa

7,4 g 8-klór-5,6-dihidro-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilész- 45 tér, 20 ml hidrazin és 200 ml izobutanol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etanol és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-5,6-dihidro-l-metil-6-fenil-4H-imidazo- 50 [ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-hidrazid

225—230^uC-on olvad. Kitermelés: 6,1 g (82%). A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetát-metanol-elegybő! történő átkristályosítás után 228-230 °C-on olvad, 55

19. példa

0,73 g (2 millimól) 8-klór-l-metii-6-fenil-4H-imid- 60 azo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter és 20 ml vízmentes dimetilformamid elegyét —30 °C-ra hűtjük keverés közben nitrogén-atmoszfé rában. Ezután 0,25 g (2,2 millimól) kálium-tercier butilátot adunk hozzá és 5 percen át keveijük, majd 65

0,3 g (2,1 millimól) metiljodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és metilénklorid között megosztjuk. A metilénkloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-l,4-dimetil-6-fenil-4H-iniidazo[ 1,5-a ] [ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter 217—221°C-on olvad. Kitermelés: 0,5 g (66%). A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 220-222 °C-on olvad.

20. példa

0,74 g (2 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo [ 1,5 -a][ 1,4 ]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter és 20 ml dimetilformamid —30 °C-ra hűtött oldatához 0,25 g (2,2 millimól) kálium-tercier butilátot adunk, A reakcióelegyet 5 percen át nitrogén-atmoszférában 0,32 g (2,26 millimól) metiljodidot adunk és 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A, reakcióelegyet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és metilénklorid között megosztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4- metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter (kitermelés: 0,45 g /59%/) etilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 190—191 °C-on olvad.

21. példa

3,4 g (0,01 mól) 8-klór-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxaldehidet

200 ml etanolban melegítés közben részben feloldunk. Ezután 1,05 g (0,015 mól) hidroxilamin-hidrokloridot és 4 ml trietilamint adunk hozzá és gőzfürdőn az oldódás teljessé válásáig melegítjük. Az oldószert részben ledesztilláljuk és a terméket vizes hígítással kristályosítjuk. A kristályokat összegyűjtjük, etanollal és éténél mossuk, majd szárítjuk. A k apott 8-klór-l -metil-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4] benzodiazepin-3-karboxaldoxim 280—282 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 3,1 g (87%). A termék analitikai tisztaságú mintáját etanol-tetrahidrofurán-elegyből való átkristályosítás után kapjuk.

22. példa

2,1 g 8-klór-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazepin-3-karboxaldoximot melegítés közben 100 ml etanol és 100 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldatot atmoszférikus nyomáson Raney-nikkel (1 teáskanálnyi) jelenlétében hidrogénezzük 3 órán át. A katalizátort feszüljük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2-propanol és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 3-aminometil-8-klór-1 -metil-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin (kitermelés: 1,38 g /68%/), analitikai tisztaságú mintája etanol-éter-elegyből való átkristályosítás után 217-219 °C-on olvad.

-16181885

23. példa

1,7 g (0,05 mól) 8-klór-3-hidroximetil-l-metil-6-fenil4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin és 5 ml tionilklorid oldatát szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A 8-klór-3-klórmetil-l-metil-6-fenil4H-imidazof 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-hidrokloridot etilacetát és éter hozzáadásával kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, metilénklorid és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-elegyből kristályosítjuk. A kapott 1,4 g 8-klór-3-klórmetil-l-metil-6-fenil4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint 50 ml metanolban — mely 0,5 g nátriummetilátot tartalmaz — 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, A metanolt ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid és nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 30 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 : 3 arányú metilénklorid-etilacetát•elegyet alkalmazunk. Színtelen kristályok alakjában 8-klór-3-metoximetil-1 -metil-6-fenil4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint kapunk, op.: 163-165 °C (etilacetát-hexán-elegyből). Kitermelés: 0,9 g (51%).

24. példa ml trietilamint és 0,5 g metoxiamin-hidrokloridot 0,67 g (0,002 mól) 8-klór-l-metil-6-fenil4H-imidazo[T,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxaldehid és 40 ml etanol meleg oldatához adunk. A reakcióelegyet 30 percen át állni hagyjuk. Az oldószert részben le desztilláljuk és a terméket vizes hígítással kikristályosítjuk. A kristályokat összegyűjtjük és szárítjuk. A kapott termék a 8-klór-3-(N-metoxi-iminometil)- l-metil-6-fenil4H -imidazo[ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin. Kitermelés: 0,7 g (96%). A tennék analitikai tisztaságú mintája éteres átkristályosítás után 193—195 °C-on olvad.

25. példa ml pirrolidint 1,85 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavból és 1,25 g foszforpentakloridból 25 ml metilénkloridban képezett savklorid oldatához adunk. Ezután 100 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá és a kétfázisú rendszert szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 2-propanol és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott l-[8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-il-karbonil]-pirrolidin etilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 220-221 °C-on olvadó színtelen termék. Kitermelés:

1,6 g (76%).

26. példa ml 2,2-dimetil-hidrazint 1,85 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil4H -imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiaze pin-3-karbonsavból és 1,25 g foszforpentakloridból 250 ml metilénkloridban elkészített savklorid oldatához adunk. Ezután 100 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és elválasztjuk. A maradékot éter és etanol elegyéből kristályosítjuk. Színtelen anyag alakjában 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-(2,2-dimetil)-hidrazidot kapunk. Kitermelés:

1,3 g (63%). A tennék analitikai tisztaságú mintáját oly módon készítjük el, hogy az anyagot 30-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk, 10% etanolt tartalmazó etanol-metilénklorid-eleggyel eluáljuk és metilénklorid-etilacetát-hexán-elegyből kristályosítjuk. Op.: 238-240°C.

27. példa

1,85 g (5 millimól) 8-klór-6-(2-íluor-fenil)-l-metil4H-imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepin-3-karbonsav,

1,5 g difenilfoszforsavazid, 30 ml dimetilformamid és 2 ml trietilamin elegyét szobahőmérsékleten 15 percen át keveijük, majd 6 ml metanolt adunk hozzá és a reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a végén xilolos azeotrópot képezünk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-3-(metoxi-karbonil-amino)- l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin metilénklorid-metanol-etilacetát-elegyből történő átkristályosítás után 270—275 °C-on olvad. Kitermelés: 1,3 g (25%). A termék analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán-etanol-elegyből történő átkristályosítás után 272—275 °C-on olvad (bomlás).

28. példa

1>85 g (5 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav, 1,5 g difenilfoszforsavazid, 10 ml dimetilformamid, 25 ml toluol és 2 ml trietilamin elegyét szobahőmérsékleten 10 percen át keveijük. Ezután 10 ml benzilalkoholt adunk hozzá és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percen át forraljuk. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 3-(benz iloxi-karbonil-amino]-8-klór-6-(2-fluor-fenil)- 1-metil4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin 250—253 °C-on olvad. Kitermelés: 1,4 g (60%). A tennék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-metanol-etilacetát-elegyből való átkristályosítás után 253-255 °C-on olvad.

29. példa (oltalmi körön kívüli eljárást szemléltető példa)

1,8 g (2,5 millimól) nátriumnitritet részletekben 5 perc alatt 3,7 g (10 millimól) 8-klór-l-metil-6-fenil-5,6-dihidro4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-hidrazid és 35 ml jégecet oldatához

-17181885 adunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az azidot jegesvíz hozzáadásával kicsapjuk. A szilárd anyagot szüljük, metilénkloridban oldjuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és jegesvízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 5 maradékot 100 ml dimetilformamid és 25 ml metanol elegyében oldjuk és 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk (hőmérséklet kb. 103 ^UC). Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metanol-etilacetát-elegyből kristályé- 10 sítjuk. A színtelen kristályok alakjában 8-klór-3-metoxikarbonilamino-l-metil-5-nitrozo-6-fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepint kapunk. Op.: 255-258 C (bomlás). Kitermelés: 2,9 g (70%).

A termék analitikai tisztaságú mintája tetrahidrc- i< furán-etanol-elegyből való átkristályosítás után ugyanezen a hőmérsékleten olvad.

30. példa (oltalmi körön kívüli eljárást 2( szemléltető példa)

2,06 g (5 millimól) 8-klór-3-metoxikarbonilamino-1 -metil-5 -nitrozo-6-fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint 200 ml tetrahidrofurán éi ₂; 100 ml metanol elegyében melegítés közben oldunk. Ezután 2 teáskanálnyi Raney-nikkelt adunk hozzá, az elegyet atmoszférikus nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szüljük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk, ₃, Színtelen kristályok alakjában 8-klór-5,6-dihidro-3· metoxikarbonilamino-1 -metil-6-fenil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint kapunk. Op.: 280-290 °C (bomlás). Kitermelés: 1,2 g (63%). A termék analitikai tisztaságú mintáját etilacetát-metanol-elegybői 3 való átkristályosítás után nyeljük.

31. példa g l-acetoximetil-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin és 20 ml metanol oldatához 0,3 g nátriummetilátot adunk. A reakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kiváló kristályokat szüljük, vizes metanollal, 4 metanollal és éterrel mossuk. A színtelen 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-hidroximetil-4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin (kitermelés: 0,8 g /89%/) analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-etanol-elegyből történő átkristályosítás után 258—260 °C-on olvad. 5

32. példa

0,2 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-hidroximetil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 20 ml metilénklorid és 1 g aktivált mangándioxid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A mangándioxidot feszüljük, celiten feszüljük és a szürletet bepároljuk. A maradékot metilénkloridetilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a]- [l,4]benzodiazepin-l-karboxaldehidet kapunk. Op.: 182—183 °C. Kitermelés: 90 mg (45%).

33. példa

13,7 g (0,077 mól) N-bróm-szukcinimidet 10 g (0,030 mól) 8-klór-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo [l,5-a][l,4]benzodiazepin, 450 ml kloroform és 30 ml jégecet oldatához adunk keverés közben. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük. Az elegyet telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, a kloroformos fázist szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 150 g Woelm-féle semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk.' A szennyezéseket előbb metilénkloriddal eltávolítjuk majd a terméket etilacetáttal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradék éteres kristályosítása után kapott 3-bróm-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin 201—205 °C-on olvad. Kitermelés: 4,5 g (36,2%). A termék analitikai tisztaságú mintája éter-hexán-elegyből történő kristályosítás után 203—205 °C-on olvad.

34. példa

1,25 g (0,006 mól) foszforpentakloridot 1,85 g (0,005 mól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 250 ml metilénklorid szuszpenziójához adunk. A reakcióelegyet jégfürdőn 30 percen át keveijük, 15 ml dietilamint, majd 100 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá. A két fázisból álló rendszert szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük, a szerves réteget elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék metilénklorid-éter-elegyből történő kristályosítása után kapott 8-klór-N,N-dietil-6-(2~fluor-fenil)-1 -metil-4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamid 182—188 °C-on olvad. Kitermelés: 1,6 g (75%). A termék analitikai tisztaságú mintája étilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 183—185 °C-on olvad.

35. példa ml 2-dimetilamino-etilamint 1,85 g (5 millimól)

-klór-6-(2-fluorfenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavból és 1,25 g foszforpentakloridból 250 ml metilénkloridban elkészített savklorid-oldathoz adunk. Ezután 100 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá, az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keveijük. A metilénkloridos réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 2-propanol és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-N-(2-dimetilamino-etil)-6-(2- f luor-fenil)- l-metil-4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]-benzodiazepin-3-karboxamid 209—211 °C-on olvad. Kitermelés: 1 g (45%). A tennék analitikai tisztaságú mintája etilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 210—213 °C-on olvad.

36. példa ml 25%-os ammóniát 1,85 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil>l -metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-18181885

-3-karbonsavból és 1,25 g foszforpentakloridból 250 ml metilénkloridban előállított savklorid-oldathoz adunk. A reakcióelegyet 10 percen át keveijük, majd 50 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metilénkloridos réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid és etanol elegyében oldjuk. Az oldatot szilikagél-ágyon átszűijük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 8-klór-6-(2-fluor-fenil)- l-metil-4H-imidazo[ 1,5-aJ- [l,4]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk. Kitermelés: 0,7 g (38%). A termék analitikai tisztaságú mintája etanol-tetrahidrofurán-elegyből történő átkristályosítás után 300-305 °C-on olvad.

37. példa ml dimetilamint 1,85 g (0,005 mól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsavbóI és 1,25 g (0,006 mól) foszforpentakloridból 250 ml metilénkloridban elkészített savklorid -oldathoz adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 40 g szilikagélen történő kromatografálással és 5 térfogat% etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az egyesített tiszta frakciókat bepároljuk. A maradék éter-hexán-elegyből történő kristályosítása után 177-179 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 ,N,N-trimetil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk. Kitermelés: 1,1 g (55%). A termék alacsonyabb olvadáspontú (158-160 °C) módosulatát is megfigyeltük.

38. példa g (0,0358 mól) 7-ciano-2,3 -dihidro-5 -(2-fluor-fenil)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on és 150ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát argon-atmoszférában

2,4 g (0,0537 mól) 54%-os nátriumhidriddel kezeljük és a reakcióelegyet keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 1 órán át forraljuk. A 0°C-ra hűtött elegyhez 13,7 g (0,0537 mól) foszforoximorfolidkloridot adunk. A reakcióelegyet 18 óra múlva leszűijük, kis térfogatra bepároljuk és étert adunk hozzá. A kiváló csapadékot szüljük és diklórmetán-éter-elegyből átkristályosítjuk. Fehér rudacskák alakjában 7-ciano-5-(2-fluor-fenil)-2-[bísz-(morfolino)-foszfiniloxi]-3H-l,4-benzodiazepint kapunk. Op.: 194—197 °C. Kitermelés: 11 g (62%).

39. példa

100 ml Ν,Ν-dimetilformamidhoz nitrogén-atmoszférában 1,6 g (0,036 mól) 54%-os nátriumhidridet és

8,3 g (0,038 mól) acetamidodimetilmalonátot adunk keverés közben. 30 perc elteltével 10 g (0,02 mól)

7-ciano-5-(2-fluor-fenil)- 2-[bisz-(morfolino)-foszfinil oxi)-3H-l,4-benzodiazepint adunk hozzá, a reakcióelegyet 64 óra elteltével 4 ml ecetsavat tartalmazó jegesvízbe öntjük, az elegyet szüljük és a szilárd anyagot 100 ml diklór-metánban oldjuk, majd 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. Az oldatot Florisil-oszlopon kromatografáljuk, 2 liter diklórmetánnal eluáljuk és az eluátumot elöntjük. Ezután liter 10 :1 arányú diklórmetán-éter eleggyel, majd liter éterrel eluálunk. Az éteres frakciók bepárlási termékét diklórmetán és éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Fehér, 138-140 °C-on olvadó prizmák alakjában acetilamino-[7-ciano-5-(2-fluor-fenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2-il]-malonsav-dietilésztert kapunk. Kitermelés: 1,5 g (16%).

Az oszlopot ezután 1,5 liter 10 : 1 arányú etilacetát-metanol-eleggyel eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. Diklórmetán és éter elegyéből történő átkristályosítás után csaknem fehér, 272-274 °C-on olvadó prizmák alakjában 8-ciano -6-(2-fluor-fenil)-1 -me til-4H-imidazo [l,5-a][l,4Jbenzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 0,3 g (3,8%).

^0. példa

0,5 g (0,00129 mól) 8-ciano-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 100 ml etanol és 10 ml víz oldatát 0,14 g (0,0026 mól) káliumhidroxiddal kezeljük. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és 10 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk, szüljük és 20 ml diklórmetánnal extraháljuk, elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A szűrletből mintegy 0,2 g hidrolizált terméket kapunk és az extraktból is ennyi terméket nyerünk. A kapott anyagot 3 ml vízmentes hexametilfoszfoisavtriamidhoz adjuk és 30 percen át argon-atmoszférában 200—205 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml jegesvizet és 1 ml ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot szüljük és a szűrleteket 250 ml diklórmetánnal extraháljuk és szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, az oldatot szüljük és az egyesített szűrleteket diklórmetánban oldjuk és két szilikagélvastaglemezen 15% metanolt tartalmazó etilacetát-metanol-eleggyel előhívjuk. A kívánt terméket a szilikagélről lekapaijuk (Rp = 0,4-0,5) metanollal keveijük, szüljük és izopropanol-éter-elegyből kristályosítjuk. Csaknem fehér 198—203 °C-on olvadó prizmák alakjában 8-ciano-5-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 5 mg (1%).

41. példa

3,75 g (0,01 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-a-hidro x i imino-3 Η-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilészter, 300 ml tetrahidrofurán és 200 ml metanol oldatát atmoszférikus nyomáson 1,5 órán át teáskanálnyi Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűijük, celiten átszűijük és a szűrletet vákuumban bepároljuk — a végén toluolos azeotropot

-19181885 képezünk. A maradékot 20 ml piridinben oldjuk és 4 ml benzoilkloriddal kezeljük. A reakcióelegyet 15 percen át állni hagyjuk, majd metilénklorid és 1 n nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk - a végén toluolos azeotropot képezünk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 2-[a-(benzoil-amino)-metoxikarbonil-metilén]-7-klór-5-(2-fluor-fenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin 210—213 °C-on olvad. Kitermelés: 2,3 g (50%). A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 217—219°C-on olvad, miután 150—160°C-on lágyul.

1,15 g (2,5 millimól) 2-[a-(benzoil-amino)-metoxikarbonil-metilén]-7-klór-5-(2-fluor-fenil) -1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin és 10 ml hexametilfoszforsavtriamid oldatát 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A sötét reakcióelegyet víz és éter-metilénklorid-elegy között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk és aktivált alumíniumoxidon átszűrjük etilacetátban. A szűrletet bepároljuk, 20 g szilikagélen kromatografáljuk és 10 térfogat% etilacetátot tartalmazó metilénklorid-etilacetát-eleggyel eluáljuk. Az egyesített tiszta frakciókat éter-hexán-elegyből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 -fenil-4H-imidazo - [ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter 208—209 °C-on olvad. Kitermelés: 55 mg (4,9%).

42. példa

2,66 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-fenil-4H-imidazo[l,5-a][ l,4]-benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter és 50 ml metanol oldatához visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 755 mg (11,5 millimól) káliumhidroxid és 10 ml víz oldatát adjuk és a reakcióelegyet 2,5 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml forró ecetsavban oldjuk és az oldatot 100 ml hideg vízzel hígítjuk. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-fenil4E-imidazof 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 2,5 g (100%). A termék analitikai tisztaságú mintája benzolos átkristályosítás után 267-269 °C-on olvad.

43. példa

1,5 g (3,48 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-fenil-4H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 20 ml ásványolaj szuszpenzióját erőteljesen keveijük 190°C-on fél órán át. A sötét szuszpenziót hexánban szuszpendáljuk, és 1 n sósavval kétszer extraháljuk. A savas vizes réteget hexánnal egyszer mossuk és 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük. A kiváló terméket szűrjük és levegőn szárítjuk. A szűrlet bepárlásakor további mennyiségű 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-fenil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint kapunk csaknem fehér szilárd anyag alakjában, összkitermelés: 1,02 g (75%). A tennék analitikai tisztaságú mintája szilikagélen való kroma- tografálás és etilacetátos eluálás után 241—243 °C-on olvad.

44. példa

1,0 g (2,31 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-fenil-4H-imidazo[l,5-a][2,4]benzodiazepin-j-karbonsav és 5 ml tionilklorid oldatát fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd óvatosan 70 ml hideg 40%-os vizes dimetilaminhoz csepegtetjük. A barna, 1,01 g (95%) szilárd anyagot szüljük, vízzel mossuk és szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetátot alkalmazunk. Barna hab alakjában N,N-dimetil-8-klór-6- (2-fluor-fenil)-l- f e n i 1 - 4H - i m i d azo[ 1,5-a][ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk. Kitermelés: 500 mg. A termék analitikai tisztaságú mintáját aceton-víz-elegyből történő háromszori átkristályosítással kapjuk. Op.: 221-223 °C.

45. példa

1,0 g (2,31 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a][2,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 5 ml tionilklorid oldatát fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd óvatosan 70 ml hideg ammóniumhidroxid-oldathoz csepegtetjük. A rózsaszínű csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és szilikagélen kromatografáljuk, majd etilacetáttal eluáljuk. Barna hab alakjában 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 -fenil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk. Kitermelés: '480 mg. Acetonos kezelés után fehér por alakjában a termék 260—262 °C-on olvadó analitikai tisztaságú mintáját kapjuk.

46. példa

5,3 g (0,01 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-[bisz-(morfolino)-foszfiniloxi]-3H-l,4-benzodiazepint ml dietümalonát, 20 ml dimetüformamid és 2,2 g (0,02 mól) kálium-tercier butilát elegyéhez adunk keverés közben szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 5 perc alatt. A reakcióelegyet gőzfürdőn keverés közben 15 percen át melegítjük. 1,5 ml jégecet hozzáadása után a terméket víz részletekben való hozzáadásával kristályosítjuk. A kiváló szilárd anyagot szüljük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott 3,8 g (90%) 7-klór-5-(2-klór- fenil)-2-(bisz-karbometoxi-metilidén)-1,3-dihidro-2H-

1,4-benzodiazepin analitikai tisztaságú mintája etilacetátos átkristályosítás után 205-207 °C-on olvad.

12,6g (0,03 mól) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-2-bisz-karbometoxi-metilidén)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin, 300 ml etanol és 2,1 g (0,0375 mól) káliumhidroxid elegyét nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4,5 órán át forraljuk. 200 ml metanolt ledesztillálunk és a maradékot vízzel hígítjuk. A kiváló kristályokat szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 7-klór-5-(2-klór-fenil)-2,3-dihidro-2-[(metoxi-karbonil)-metilén]-lH-l,4-benzodiazepin 154—158^uC-on olvad. Kitermelés:

-20181885

8,8 g (81%). A termék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-metanol-elegyből való átkristályosítás után 158—159°C-on olvad.

2,2 g (0,031 mól) nátriumnitritet részletekben 5 perc alatt keverés közben 7,2 g (0,02 mól)

7-klór-5 -(2-kló r-fenil)- 2,3 -dihidro-2-[(me toxi-karbonil)-metilén]lH-l,4-benzodiazepin és 75 ml jégecet oldatához adunk. A reakcióelegyet további 15 percen át keveijük, 100 ml vízzel hígítjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel, metanollal majd éterrel mossuk. A kapott nyers 7-klór-5-(2-klór-fenil)-a-hidroxiimino-3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilészter (kitermelés: 7,8 g /100%/) tetrahidrofurán-metanol-elegyből történő átkristályosítás után 223—225 °C-on olvadó világossárga kristályokat képez (bomlás).

3,9 g (0,01 mól) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-a-hidroxi· imino-3H-l,4-benzodiazepin-2-ece tsav-me tilé sz tér. 100 ml tetrahidrofurán és 50 ml metanol oldatát 2 teáskanál Raney-nikkel jelenlétében atmoszférikus nyomáson 1,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűijük és a szűrletet bepároljuk - a végén toluollal azeotrópot képezünk. A maradékot 20 ml etanolban oldjuk. 3 ml ortoecetsavtrietilésztert és 0,2 ml 10%-os etanolos sósavat adunk hozzá, az elegyet 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazrapároljuk. A maradékot metilénklorid és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-elegyből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter 225-227 °C-on olvad. Kitermelés: 2 g (50%). A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanol és etilacetát elegyéböl történő átkristályosítás után 228-230 °C-on olvad.

47. példa

1,2 g (3 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter és 10 ml tetrahidrofurán oldatát 0,4 g (10 millimól) lítiumalumíniumhidrid és 30 ml éter 10°C-ra hűtött szuszpenziójához adjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd 2 ml vízzel hidrolizáljuk. A szervetlen anyagot leszűijük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-elegyből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-hidroximetil-l-metil-4H-imidazo [l,5-a][l,4]benzodiazepin 215—217 °C-on olvad. Kitermelés: 0,9 g (80%). A termék analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán-hexán-elegyéből való átkristályosítás után 217— 218°C-on olvad.

48. példa

7,8 g (0,02 mól) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-a-hidroxiimino-3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilésztert 200 ml tetrahidrofurán és 100 ml etanol elegyében melegítés közben oldunk. Az oldatot 2 teáskanálnyi Raney-nikkel jelenlétében atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort celiten leszűijük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. Narancsszínű kristályok alakjában 115-117 °C-on olvadó (bomlás) 2-[a-amino-a-metoxikarbonil-metilén]-7-klór-5( 2 -kló r-fenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 4,8 g. A szolvatált termék éter-hexán-elegyből való átkristályosítás után 145— -150 °C-on olvad (bomlás).

0,25 ml acetaldehidet 0,5 g 2-[a-amino-a-metoxikarbonil- metilén]-7-klór-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-tH-l,4-benzodiazepin és 25 ml metilénklorid oldatához adunk. Ezután 5A típusú molekulaszitát adunk hozzá, az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keveijük, majd 1 g aktivált mangándioxidot adunk hozzá és a keverést 30 percen át folytatjuk. A szilárd anyagot celiten leszűijük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradék etilacetát-hexán-elegyből való kristályosítása után 228-230 °C-on olvadó 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l -metil-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzociazepin-3-karbonsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 335 mg (63%).

49. példa g (0,09 mól) 54%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió és 315 ml dimetilformamid szuszpenziójához keverés közben argon-atmoszférában több részletben 21 g (0,096 mól) dietil-acetamido-malonátot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keveijük, majd egy részletben

31,4 g (0,06 mól) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-2-[bisz-(morfolino)-foszfiniloxi]-3H-1,4-benzodiazepint adunk hozzá. A reakcióelegyet további 7 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a sötétszínű elegyet jeges ecetsavba öntjük keverés közben és vízzel (kb. 2 liter) hígítjuk. A kiváló krémszínű szilárd anyagot szüljük, vízzel mossuk és szűrőn levegőn szárítjuk. A kapott szárított acetilamino[7-klór-5-(2-klór-fenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2-il]-malonsav-dietilésztert kevés 2-propanolban gőzfürdőn teljes oldódásig melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló (14,6 g; 48,5%) csaknem fehér szilárd anyag 1 g-ját 8-szoros mennyiségű etanolból átkristályosítjuk. A kapott csaknem fehér mikrotűk olvadáspontja 153-155 °C. Kitermelés: 0,6 g

Nátriumetilát-oldatot készítünk oly módon, hogy 0,8 g (0,04 mól g-atom) nátriumot 50 ml vízmentes etanolban oldunk és szárító csővel védünk. Az oldathoz keverés közben egy részletben 10,1 g (0,02 mól) acetilamino-[7-klór -5-(2-klór-fenil)-3H-1,4-benzodiazepin-3-il]-malonsav-dietilésztert adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át száraz atmoszférában keveijük. A kapott elegyet ecetsavval megsavanyítjuk és vákuumban bepároljük. A maradékot híg ammóniumhidroxid és metilénklorid között megosztjuk. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A cserszínű amorf szilárd maradékot 75 ml vízmentes éterben oldjuk és az oldatot 4 g maleinsavnak 200 ml éterrel képezett meleg oldatához adjuk. A barna gumiszerű kevés anyagról az oldatot dekantáljuk, gőzfürdőn kb. 100 ml-re bepároljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és kb. 30 percen át időnkénti kapargatás közben kristályosítjuk. A kristályosadás befejeződése után a narancsszínű kristályokat

-21181885

szüljük, éterrel mossuk és a szűrőn levegőn szárítjuk. A kapott (4,4 g; 40%) 2-[a-(acetil-amino)-a-etoxikarboníl-metilén]-7-klór-5-(2-klór-fenil> 1,3-dihidro2H-l,4-benzodiazepin-maleát kis mintája etilacetátos (5 ml/g) átkristályosítás után sárga mikrótűket ad, _sop.: 139—142 °C (bomlás).

3,2 g (0,0073 mól) 2-[a-(acetil-amino)-a-etoxikarbonil-metilén]-7 -klór-5-(2-klór-fenil)-l ,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin és 15 ml hexametílfoszforsavtriamid oldatát nitrogén-atmoszférában 200-210 °C-iq -on 10 percen át hevítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az oldatot jegesvízbe öntjük és vízzel a kristályosodás teljesséválásáig hígítjuk. A cserszínű szilárd anyagot szüljük, vízzel mossuk és a szűrőn levegőn szárítjuk. Az anyagot etilacetátban 15 (2 ml/g) keverés közben oldjuk és a kristályosodás azonnal megindul. A cserszínű szilárd anyagot szűrjük, 1 :1 arányú etilacetát-petroléter-eleggyel mossuk és levegőn szárítjuk. A kapott (1,7 g; 56$) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a]- ₂0 [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert metilénklorid-etilacetát-elegyből átkristályosítjuk. A csaknem fehér tűkristályok 214—215 °C-on olvadnak.

50. példa

4.1 g (0,01 mól) 3-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazof l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter és 100 ml metanol, 3 ml vizet tartalmazó oldatát keverés közben 0,2 g (0,02 mól) káliumhidroxiddal nitrogén-atmoszférában 4,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot hideg vízben oldjuk és ecetsavval megsavanyítjuk. A _3Jcsaknem fehér szilárd anyagot a szűrőn egy éjjelen át levegőn szárítjuk. A kapott (3,7 g; 96%) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav 1 :1 arányú metilénklo· rid-etanol-elegyből való átkristályosítás után 265— —267 °C-on olvadó (bomlás) fehér lemezkéket kapunk.

51. példa

1.2 g (0,0031 mól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metiI-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter és 25 ml metilénklorid szuszpenziójához keverés közben jégfürdőn való hűtés közben 0,7 g (0,004 mól) foszforpentakloridot adunk részletekben. A reakcióelegyet szárító csővel védjük, további 30 percen át hidegen keveijük miközben a szilárd anyag nagyrésze feloldódik. A reakcióelegyet hűtés közben tovább keveijük, majd 5 percen át ammóniagázt vezetünk be és további 30 percen, át hidegen keveijük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a világos-színű szilárd anyagot híg vizes ammóniával keveijük és durva zsugorított üvegszűrőn átszűijük. A terméket vízzel mossuk és a szűrőn levegőn szárítjuk. A kapott (lg; 83%) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamid mintája 2 :1 arányú metilénklorid-etanol-elegyből való átkristályosítás után 318—320 °C (bomlás) olvadó fehér lemezeket képez.

52. példa

3,7 g (0,01 mól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-hidroximetil-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][ 1,4] benzodiazepint keverés közben 20 ml tionilkloridhoz adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keveijük, a termék hidrokloridját 30 ml etilacetát és 100 ml éter hozzáadásával kristályosítjuk. A kristályokat összegyűjtjük, éterrel mossuk, majd metilénklorid és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A metilénkloridos réteget szárítjuk, bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-3-klórmetil-6-(2-klór-fenil)-1 -metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin színtelen kristályokat képez melyek lassú melegítéskor nem olvadnak meg, gyors melegítés hatására azonban 200-210 °C-on olvadnak. Kitermelés: 3,1 g (79%). A tennék analitikai tisztaságú mintáját etilacetát-hexán-elegyből való átkristályosítás után kapjuk.

53. példa g 8-klór-3-klórmetil-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 10 ml dimetilamin és 10 ml tetrahidrofurán elegyét zárt csőben 2 órán át 100°C-on melegítjük. Az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid és 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-dimetilaminometiI-1 -metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin 136-138 °C-on olvad. Kitermelés: 1,4 g (68%).

A kapott terméket 10 ml metanolban oldjuk és két ekvivalens etanolos sósavval kezeljük. Éteres hígítás után színtelen kristályok alakjában 1,3 g kristályos 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-dimetilaminometil-l-metil4H-imidazo[ 1,5-a]{ 1,4]benzodiazepin-dihidroklorid-etanolátot kapunk, mely etanol-éter-elegyből való átkristályosítás után 275—277 °C-on olvad.

54. példa g 8-klór-3-klórmetil-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 250 mg káliumcianid és 20 ml dimetilformamid elegyét gőzfürdőn 3 órán át keverés közben melegítjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 :2 arányú metilénklorid-etilacetát-elegyet alkalmazunk. A tiszta frakciókból kristályosítással 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-cianometil-1 -metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepint kapunk, op.: 212—214 °C. Kitermelés: 0,25 g (25%). A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetát-hexán-elegyből való átkristályosítás után 215-217 °C-on olvad.

55. példa

29,9 g (0,1 mól) l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában részletekben 54%-os ásványolajos nátriumhidrid-disz-22181885 perziót adunk és további 1 órán át keveijük. Ezután 38 g (0,15 mól) dimorfolinofoszfinkloridot adunk a sötétszínű oldathoz egy részletben és további 8 órán argon-atmoszférában keverjük. A kapott sötétszínű elegyet szűrősegédanyaggal szüljük és a szűrletet 5 50 C-on vákuumban bepároljuk. A 76 g sötét gumiszerű maradékot szobahőmérsékleten 75 ml etilacetáttal keveijük, majd pasztaszerű anyag kristályosodik ki. Az elegyet jégfürdőn 30 percen át hűtjük, majd szűrjük, az enyhén cserszínű szilárd anyagotlO 3 x 35 ml 2:1 arányú éter-etilacetát-eleggyel mossuk végül éterrel mossuk és utána levegőn szárítjuk. Csaknem tiszta 5-(2-fluor-fenil)-2-[bisz-(morfolino)-foszfiniloxi]-7- nitro-3H-l,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 17 g (33%). 15-szörös mennyiségű etil-15 acetátból történő átkristályosítás után csaknem fehér 169-172 °C-on olvadó tűkristályokat kapunk.

0,85 g (0,018 mól) 54%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió és 55 ml vízmentes dimetilformamid szuszpenzióját keverés közben argonatmosz- 20 férában részletekben 3,5 g (0,016 mól) dietil-acetamido-malonáttal kezeljük. Az elegyet 30 percen át keveijük, majd 5,2 g (0,01 mól) 5-(2-fluor-fenil)-2-[bisz-(morfolino)-foszfiniloxi]-7- nitro-3H-l,4-benzodiazepint adunk egy részletben hozzá és további 7 25 órán át argon-atmoszférában keveijük. A sötétszínű reakcióelegyet keverés közben jég és ecetsav elegyébe öntjük, vízzel hígítjuk, a kiváló barnássárga szilárd anyagot vízzel mossuk és a szűrőn levegőn szárítjuk. Kitermelés: 4,3 g. A maradék vékonyréteg- 30 kromatográfiás meghatározás szerint (etilacetát) három sárga foltot ad, Rf = 0,8, 0,5 és 0,25. Szilikagélen történő kromatografálás és etilacetátos eluálás után 0,3 g bamássárga szilárd anyag alakjában (R_F = 0,25) 6-(2-fluor-fenil)-l-metil-8-nitro-4H-imid- 35 azo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. A terméket forró etilacetátban oldjuk (5 ml/g) majd jégfürdön lehűtjük. Az átkristályosítás után kapott 0,15 g sárga prizmák 231—233 °C-on olvadnak. 40

56. példa g (0,25 mól) 45%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót egy részletben keverés közben hozzá- 45 adunk 63,2 g (0,2 mól) 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on és 1 liter tetrahidrofúrán oldatához argon-atmoszférában. A reakcióelegyet gőzfürdőn 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az oldatot szobahőmérsék- 50 letre hűtjük és részletekben 76,2 g (0,3 mól) dimorfolinofoszfinsavkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A sötétszínű elegyet celiten átszűijük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a sötétszínű maradékot 55 éterrel forraljuk. Cserszínű kristályok alakjában

7-bróm-2-[bisz-(morfolino)-foszfiniloxi]-5-(2-piridil)-3H-l,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 49,5 g (46%). A termék mintáját 2 ml metilénkloridban oldjuk, szüljük, 10 ml etilacetáttal hígítjuk és $o jégfürdőn lehűtjük. A kapott cserszínű lemezkék olvadáspontja 180—182 °C (bomlás).

g (0,2 mól) dietil-acetamido-malonátot 10 g (0,2 mól) 50%-os ásványolajos nátriumhidrid és 500 ml vízmentes dimetilformamid szuszpenziójához ¢5 adunk. Az elegyet argon-atmoszférában 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük és 20 percen át gőzfürdőn melegítjük. 53,4 g (0,1 mól) 7-bróm-2[bisz-(morfolmo)-foszfiniloxi]-5 -(2-p iridil)-3H-1,4benzodiazepint adunk hozzá, a reakcióelegyet l órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd gőzfürdőn ismét 2 órán át melegítjük. A lehűtött oldatot víz és metilénklorid-éter-elegy között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-éterelegyből beoltás közben kristályosítjuk. Csaknem fehér, 240-243 °C-on olvadó kristályok alakjában 8 -b ró m-1 -me til-6-(2-piridil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 6g (14%). Az oltókristályokat oly módon készítjük, hogy a terméket 30-szoros mennyiségű szilikagélen 5 térfogat% metanolt tartalmazó etilacetát-metanol-eleggyel kromatografáljuk. A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetátos átkristályosítás után 243—244 °C-on olvad.

57. példa

2,15 g (5 millimól) 8-bróm-l-metil-6-(2-piricil)-4H- imidazoj 1,5-a][ 1,4]-benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 50 ml metanol, 0,84 g (15 millimól) káliumhidroxid és 2,5 ml víz elegyét 5 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol nagyrészét ledesztilláljuk és a maradékot víz és éter között megosztjuk. A vizes fázist ecetsavval megsavanyítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-etilacetát-elegyből kristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 8-bróm-l-metil-6-(2-piridil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 1,7 g (86%). A termék analitikai tisztaságú mintája metanolos átkristályosítás után előzetes zsugorodás után 245—250°C-on olvad (bomlás).

53. példa

1,3 g 8-bróm-l-metil-6-(2-piridil)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 20 ml etilénglikol oldatát 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet víz és metilénklorid-toluol-elegy között megosztjuk. A szerves fázist telített nátriumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter- és

2-propanol elegyéből kristályosítjuk. Cserszínű kristályok alakjában 8-bróm-l-metil-6-(2-piridil)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 0,4 g (35%). A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetát-hexán-elegyből való átkristályosítás után 189—190°C-on olvad.

59. példa

7,8 g (0,174 mól) 54%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziónak 480 ml dimetilformamiddal képezett szuszpenzióját keverés közben argonatmoszférában részletekben 39 g (0,18 mól) dietil-acetamido-malonáttal elegyítjük. A reakció lejátszódása után (kb. 30 perc) 48 g (0,096 mól)

-23181885

7-klór-5-(2-fluor-fenil>2-[bisz-(morfolino)-foszfiniloxi]-3H-l,4-benzodiazepint adunk egy részletben hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten argoti-atmoszférában további 5 órán át keveijük. A sötétszínű elegyet keverés közben jég és jégecet ele- 5 gyébe öntjük, a kiváló cserszínű szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és a szűrőn levegővel részben szárítjuk. A nedves szilárd anyagot metilénkloridban oldjuk, a vizes réteget elválasztjuk, az oldatot nátriumszulfát felett száríljuk, szüljük és vákuumban ¹⁰bepároljuk. A visszamaradó cserszínű habot keverés közben izopropanolban oldjuk (4 ml/g) és időnkénti kapargatás közben szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A csaknem fehér kristályokhoz azonos térfogatú petrolétert (fp.: 30—60 °C) adunk és az elegyet 15 szobahőmérsékleten további 30 percen át állni hagyjuk, majd szüljük, petroléterrel mossuk és a szűrőn levegőn szárítjuk. A kapott acetilamino-[ 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-3Il-1,4-benzodiazepin-2-ilJ-malonsav-dietilészter 150—180°C-on olvad. Kitér- ²⁰melés: 27,9 g (60%). A termék mintáját etanolból átkristályosítva (lOmg/g) a termék 185—195 °C-on olvad (előzetes lágyulás után).

0,2 g (0,01 g atom) nátriumból 25 ml vízmentes etanolban készített nátriumetilát-oldatot 2,4 g 25 (0,005 mól) acetilamino-[7-klór-5-(2-fluor-fenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2-il]-malonsav-dietilészterrel elegyítünk, szárító csővel védjük és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló sárga szilárd anyagot szűrjük, egymás után etanollal és éterrel mossuk 30 és levegőn szárítjuk. A szilárd anyagot víz és metilénklorid között megosztjuk, ecetsavval megsavanyítjuk és metilénkloriddal ismét extraháljuk. A metilénldoridos extraktot híg ammóniumhidroxiddal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban 35 bepároljuk. Cserszínű habot kapunk. 1 g (0,0024 mól) bázis és 25 ml éter oldatát 0,56 g (0,0048 mól) maleinsav és 25 ml éter oldatával elegyítjük és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Néhányperces állás után kapargatás hatására narancsszínű kristályok 40 válnak ki, melyeket szűrünk, éterrel mosunk és levegőn szárítunk. A kapott 2-[a-(acetü- amino)<> -etoxikarbonil- metilén]-7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2H-l,4-benzodiazepín-maleát kb. 150°C-oa olvad. Kitermelés: 0,9 g (71%). A terméket 30 ml 45 etilacetátból átkristályosítjuk, fele térfogatra való bepárlás és beoltás után. A 0,7 g narancsszínű kristályok 149-151 °C-on olvadnak.

6,3 g (0,015 mól) nyers 2-[a-(acetil-amino)-o-etoxikarbonil- metilén]-7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor- 50 -fenil)-2H-l,4-benzodiazepint (melyet a maleátbcl ammóniás meglúgosítással, metilénkloridos extrakcióval és vákuumban való bepárlással készítünk) 35 ml hexametilfoszforsavamidban oldunk és keverés közben 5 percen át 200—210°C-on melegítünk. A 55 sötétszínű oldatot lehűtjük és jegesvízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot szüljük és a szűrőn levegővel részben megszáritjuk. A nedves szilárd anyagot metilénkloridban oldjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és vákuumban bepároljuk. Cserszínű hab 60 alakjában 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil-4H-imidazc[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 5,7 g (96%). 1 g fenti habszeríí anyagot 5 ml etilacetátból és 5 ml petroléterből (fp.: 30—60 °C) átkristályosítunk. Enyhén cserszínű priz- 65 mák alakjában 176—179 °C-on olvadó (0,6 g) terméket kapunk, mely lassan megszilárdul és 195-198 °C-on újra megolvad.

60. példa g (0,2 mól) dietil-acetamido-malonátot 10 g (0,2 mól) nátriumhidrid (50%-os ásványolajos diszperzió) és 500 ml vízmentes dimetilformamid szuszpenziójához adunk. Az elegyet argon-atmoszférában 30 percen át 50°C-on melegítjük. Ezután 53 g (0,1 mól) 5-(2-klór-fenil)-2-[bisz-(morfolino)-foszfiniloxi]-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepint adunk hozzá, a reakcióelegyet gőzfürdőn 1 órán át melegítjük, majd lehűtjük. A barna elegyet víz és metilénklorid-éter-elegy között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1 kg szilikagélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Az átlátszó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-elegyből kristályosítjuk. Halványsárga, 233-234 °C-on olvadó kristályok alakjában 6-(2-klór-fenil)-l-metil-8-nitro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 9,5 g (22%). A tennék analitikai tisztaságú mintája etilacetátos átkristályosítás után 234—235 °C-on olvad.

61. példa

4,25 g (0,01 mól) 6-(2-klór-fenil)-l-metil-8-nitro4-imidazo[ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, lÖOml metanol, 1,12 g (0,02 mól) káliumhidroxid és 4 ml víz elegyet nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol nagy részét ledesztilláljuk, a maradékot víz és éter között megosztjuk. A vizes fázist éterrel mossuk, ecetsavval megsavanyítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat szárítjuk és bepároljuk. A maradék metilénklorid-etilacetát-elegyből történő kristályosítása után kapott 6-(2-klór-fenil)-l -metil-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav 272—274°C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 3 g (75%).

62. példa

1,5 g 6-(2-klór-fenil)-l-metil-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 10 ml etilénglikol elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet metilénklorid-toluol-elegy és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 ml 2-propanolban oldjuk és 0,6 g maleinsavat adunk hozzá. A sót a meleg oldatból éterrel kicsapjuk, szűrjük, 2 propanollal és éterrel mossuk. Cserszínű kristályok alakjában 6-(2-klór-fenil)-l- m e t il - 8 - nitro-4H-imidazo[ 1,5 - a ][ 1,4 jbenzodiazepin-maleátot kapunk. Kitermelés: 1 g (56%). A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanolos átkristályosítás után 150-152 °C-on olvad. A sóból felszabadított bázis etüacetát-hexán-elegyből történő kristályosítás után 170—173 °C-on olvad.

-2449

63. példa

6g (0,125 mól) 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót 28,1 g (0,1 mól) l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 300 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 30,2 g (0,12 mól) dimorfolinofoszfinsavat adunk hozzá és további 4 órán át keveijük. A terméket víz és éter hozzáadásával kristályosítjuk. A kiváló csapadékot szüljük és metilénkloridban oldjuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk. A kapott nyers 7-nitro-2-[bisz-(morfolino)-foszfiniloxi]-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin 208—209 °C-on olvad. Kitermelés: 20 g (42,5%).

A fenti termék egy részét 8,6 g (0,04 mól) dietil-acetamino-malonát, 2 g (0,04 mól) 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió és 75 ml dimetilformamid 30 percen át 40 °C-on melegített szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet ezután 30 percen át gőzfürdőn melegítjük, majd víz és éter között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 250 g szilikagélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Az egyesített tiszta frakciókat bepároljuk, a maradékot metilénklorid és éter elegyéből kristályosítjuk. Csaknem fehér, 240—241 °C-on olvadó kristályok alakjában l-metil-8-nitro-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Kitermelés:

1,1 g (14%). A termék analitikai tisztaságú mintáját etilacetátos átkristályosítás után kapjuk.

64. példa

1,95 g (5 millimól) l-metil-8-nitro-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 50 ml metanol, 0,58 g (0,01 mól) káliumhidroxid és 2 ml víz elegyét nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk. Az oldószer egy részét ledesztilláljuk, a maradékot 2 ml jégecettel megsavanyítjuk és 10 térfogat% etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-elegy és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát és metanol elegyéből kristályosítjuk. Szalmaszínű kristályok alakjában l-metil-8-nitro-6-fenil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 1,2 g (66%). A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószerből történő átkristályosítás után 240—243 °C-on olvad (bomlás).

65. példa

1,2 g 1 -metil-8-nitro-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a]- [l,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 15 ml hexametilfoszforsavtriamid szuszpenzióját 3 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött oldatot metilénklorid-éter-elegy és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 kg szilikagélen kromatografáljuk és 3 térfogat% etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-eleggyel eluáljuk. Az átlátszó frakciókból nyert maradékot éter-metilénklorid-etilacetát-elegyből kristályosítjuk. A kapott 1 -metil-8-nitro-6-fenil -4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin 168-170 °C-on olvad. Kitermelés: 0,27 g (25,5%). A bázist maleáttá alakítjuk. A só etilacetátból 0,5 mól oldószerrel kristályosodik. Op.: 125-128 °C (bomlás).

66. példa

2,45 g (0,07 mól) 8-klór-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxamid, 50ml piridin és 7 g foszforpentoxid elegyét 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A piridint vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot jég, 10%-os nátriumkarbonát-oldat és metilénklorid között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromtografáljuk és 1 :1 arányú etilacetát-metilénklorid-eleggyel eluáljuk. Etilacetát-hexán-elegyéből történő kristályosítás után 228—229 °C-on olvadó 8-klór-3-ciano-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 2g (86%).

67. példa g 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-hidroximetil-l-metil-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin és 50ml metlénklorid oldatához 5 g aktivált mangándioxidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, a mangándioxidot leszűijük és a szűrletet bepároljuk. A maradék etanolos kristályosítása után színtelen 237—239 °C-on olvadó kristályok alakjában 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-í midazo [ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxaldehidet kapunk. Kitermelés: 0,65 g (65%). A termék analitikai tisztaságú mintáját tetrahidrofurán-etanol-elegyből történő átkristályosítás után kapjuk.

68. példa

1,4 g (4 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo [ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxaldehid, 2 ml trietilamin, 30 ml etanol és 0,56 g (8 millimól) hidroxilamin-hidroklorid elegyét szobahőmérsékleten 1,5 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk. A kiváló kristályokat szüljük és szárítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-inetil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxaldoxim 269—271 °C-on olvad. Kitermelés: 1,2 g (82%). Analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán-etanol-elegyből történő átkristályosítás után 272— .-275 °C-on olvad.

69. példa

0,2 g 3-(benziloxi-karbonil-amino)-8-klór-6-(2-íluor-fenil)-l-metil-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodi25

-2551 azepin, 10 ml jégecet és 2 ml ecetsavanhidrid elegyét 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk a végén xilolos azeotrópot képezünk. A maradékot 6 g szilikagélen kromatografáljuk és 10% etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-eleggyel eluáljuk. Az egyesített tiszta frakciókat bepároljuk és a maradékot etilacetát-éter-elegyből kristályosítjuk. Színtelen 175-178 °C-on olvadó 3-acetamino-8-klór-6-(2-fluor- ¹⁰-fenil)- l-metil-4H-imidazo[ 13-a][ 1,4]benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 30 mg (19%).

70. példa ¹⁵

0,37 g (1 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H- imidazo[ 1,5 - a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxaldehid, 10 ml etanol és 0,5 ml trietilamin szuszpenziójához 0,14 g (2 millimól) hidroxilamin-hidrokloridot ²⁰adunk. A reakeióelegyet gőzfürdőn teljes oldódásig melegítjük, majd 2 órán át állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel, etanollal és éterrel mossuk. A kapott 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4 ]benzodiazepin-3-karbaldoxim ²⁵analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán-etanol-elegyből történő átkristályosítás után 290—292 °C-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 0,36 g (93%).

71. példa

0,37 g (1 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karboxaldehid és 10 ml tetrahidrofurán oldatához 5 ml (kb. 1 35 mólos) éteres metilmagnéziumjodid-oldatot adunk. A reakeióelegyet 15 percen át szobahőmérsékelten keveijük majd az elegyet vízzel megbontjuk. A szervetlen anyagot szűrjük és metilénkloriddal mossuk. A szűrletet szárítjuk és bepároljuk. A maradékot ⁴⁰éterből kristályosítjuk, és etilacetát-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Színtelen 197-199 °C-on olvadó kristályok alakjában 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-(l-hidroxi-etü)-l -metil-4H-imidazo[ 1,5-a ][ 1,4]benzodiazepint kapunk. Op.: 197-199 °C. Kitermelés: 0,1 g ⁴⁵(26%).

72. példa

0,1 g 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-(l-hidroxi-etil)-l- 50 metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin és 20 ml metilénklorid oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át 0,5 g aktivált mangándioxid jelenlétében keverjük. A magnándioxidot leszűijük és a szűrletet bepároljuk. A kristályos maradékot etilacetát-hexán-elegyből 55 átkristályosítjuk. Színtelen, 234—236 °C-on olvadó kristályok alakjában 3-acetil-8-klór- 6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 0,06 g (60%).

73. példa

12,4g (0,03 mól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo [l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav- 65

-etilészter és 200 ml metilénklorid oldatát keverés közben egy részletben szobahőmérsékleten 12 g (0,07 mól) m-klór-peroxibenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át keveijük, az oldatot 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, a zavaros metilénkloridos fázist elválasztjuk, metanollal hígítjuk és nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A gumiszerű maradék éteres eldörzsölésekor csaknem fehér ^kristályok alakjában 8-klór-6-(2-klór-fenil)· l-metil-4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavetilészter-N-oxidot kapunk. Kitermelés: 10,3 g (80%). A termék analitikai tisztaságú mintája 1 : 1 arányú etanol-metilénklorid-elegyből történő átkristályosítás után 247-249 °C-on olvad.

74. példa

2,4 g (0,02 mól) fenilacetaldehidet 3,8 g (0,01 mól) 2-[a-amino-a-metoxikarbonil-metilén]-7-klór-5-(2-klór-fenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin és metilénklorid oldatához adunk. Ezután 10 g 5A molekulaszitát adunk hozzá és szobahőmérsékleten 15 percen át keveijük, majd 10 g aktivált mangándioxidot adunk hozzá és további 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A szervetlen anyagot celiten leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot éter-hexán-elegyből kristályosítjuk. Színtelen, 155-158 °C-on olvadó kristályok alakjában 1-benzil-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[l,5-a][ 1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 3,5 g (73%). A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 160-162 °C-on olvad.

75. példa

2g (4,2 millimól) l-benzil-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter, 1 g káliumhidroxid, 50 ml metanol és 5 ml víz elegyét 4 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk és az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk. A kiváló kristályokat szüljük, vízzel mossuk és metilénkloridban oldjuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. Metilénklorid-etilacetát-elegyből történő kristályosítás után 305-310 °C-on bomlás közben olvadó 1-benzil-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 1,3 g (66%).

76. példa

A 75. példa szerint előállított terméket 30 ml metilénkloridban szuszpendálunk. Ezután 8,0 g főszforpentakloridot adunk hozzá és 30 percen át jegesvizes hűtéssel keverjük. A reakcióelegybe lúgos kémhatás eléréséig ammóniagázt vezetünk. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, vizes ammóniát adunk hozzá és a kétfázisú

-2653 rendszert 15 percen át keveijük. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot etilacetát-metanol-elegyből átkristályosítjuk. Színtelen, 282—284°C-on olvadó 1-benzil-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H- imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk. Kitermelés: 0,85 g (65%). A termék analitikai tisztaságú mintáját negyvenszeres mennyiségű szilikagélen történő kromatografálással és 1 : 1 tf-arányú metilénklorid-etilacetát-eleggyel végrehajtott eluálással kapjuk. Op.: 286-288 °C.

77. példa

370 mg (1 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxaldehid, 10 ml etanol és 0,5 ml 1,1-dimetil-hidrazin elegyét 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etanol-víz-elegyből kristályosítjuk. Halványsárga kristályok alakjában 8-klór-6-(2-klór-fenil)-1 -metil-4H-imidazo [ 1,5-a ][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxaldehid-dimetilhidrazon-etanolátot (2/1) kapunk. Kitermelés: 0,4 g (92%). A termék analitikai tisztaságú mintája 238—242 °C-on olvad. A kristályok NMR spektrum és analízis alapján 0,5 ekvivalens etanolt tartalmaznak.

78. példa

1,6 g (4 millimól) 6<2-klór-fenil)-l-metil-8-nitro-4H-imidazo[ 1,5 -a] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karbonsav és 100 ml metilénklorid szuszpenziójához jeges hűtés közben 1,1 g (5,2 millimól) foszforpentakloridot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keveijük, lúgos kémhatás eléréséig ammóniagázt vezetünk be és további 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Víz hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanol-etilacetát-elegyből kristályosítjuk. Sárgás kristályok alakjában 6<2-klór-fenil)-l-metil-8-nitro-4H- imidazo[ 1,5-a][ 1,4]-benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk. Op.: 300 °C. Kitermelés: 1,1 g(69%). A termék analitikai tisztaságú mintáját a fenti oldószerből való átkristályosítás után kapjuk.

79. példa g (0,036 mól) 1,3-dihidro-5-fenil-2H-tieno[3,2-e][l,4]diazepin-2-on, 50 ml benzol és 300 ml tetrahidrofurán elegyét jégfürdön keverés közben metilamingázzal telítjük. Az elegyhez 9,48 g (0,05 mól) titántetraklorid és 50 ml benzol oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az elegyet jégfürdőn 15 percen át keveijük, majd a jégfürdőt fűtőköpenyre cseréljük le és a reakcióelegyet fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után óvatosan 100 g jeget adunk hozzá, az elegyet szüljük és a maradékot tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A terméket metilénkloridból kristályosítjuk. A kapott 8,6 g 2-metilamino-5-fenil-3H-tieno[3,2-e][l,4]diazepin 223—227°C-on olvad. A bepárolt anyalúgokból további 222—225 °C-on olvadó terméket kapunk. Összkitermelés: 9,6 g (92,5%). A termék analitikai tisztaságú mintája metilénkloridos átkristályosítás után 227—229 °C-on olvad.

7,8 g (0,03 mól) 2-metilamino-5-fenil-3H-tieno[3,2-e] [l,4]diazepin, 100 ml metilénklorid és 40 ml piridin jegesvízzel lehűtött oldatához nitrozilkloridot adunk. A reakciót vékonyrétegkromatográfiás úton követjük nyomon, a kiindulási anyag eltűnése után a nitrozilklorid hozzáadását abbahagyjuk és a reakcióelegyet metilénklorid és víz között megosztjuk. A metilénkloridos réteget szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-hexán-elegyből kristályosítjuk. Sárga, 156-159 °C-on olvadó kristályok alakjában 2<N-nitrozo-metilamino)-5-fenil-3H-tieno[3,2-e][l,4]diazepint kapunk. Kitermelés: 7,9 g (91%). A termék analitikai tisztaságú mintája éter-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 158— -160°C-on olvad.

80. példa

7.7 g (0,278 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-tieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on, 50 ml benzol és 250 mT tetrahidrofurán elegyét jégfürdőn keverés közben metilaminnal telítjük. Az elegyhez 7,38 g (0,0389 mól) titántetraklorid és 50 ml benzol oldatát csepegtetjük csepegtető tölcsérből. Az adagolás befejezése után az elegyet jégfürdőn 15 percen át keveijük. A jégfürdőt fűtőköpenyre cseréljük és a reakcióelegyet 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és óvatosan 100 g’ jeget adunk hozzá. Az elegyet szűrjük és a maradékot tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 7-klór-5-fenil-2-metilamino-3H-tieno[2,3-eJ- [l,4]diazepin 246-249°C-on olvad. Kitermelés:

5,5 g (68,4%). A termék analitikai tiszaságú mintája metilénkloridos kristályosítás után 247—250°C-on olvad.

5.8 g (0,02 mól) 7-klór-5-fenil-2-metilamino-3H-tieno[2,3-e][l,4]diazepin, 100 ml metilénklorid és 50 ml piridin oldatához nitrozilkloridot adunk, míg a reakció vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljesen lejátszódik. Az elegyet víz és toluol között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék éter-hexán-elegyből történő kristályosítás után sárga, 108-110 c-on olvadó kristályok alakjában 7-klór-2-(N-nitrozo-metilamino)-5 fenii- 3H-tieno[2,3-e][l,4]diazepint kapunk. Op. 108-110 °C. Kitermelés: 4,7 g (80%). Éter és hexán - '> elegyéből történő átkristályosítás után 111—113 °C-

-o i olvadó, analitikai tisztaságú mintát kapunk.

31. példa

50g (1,161 mól) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro 2H-tieno[2,3-e] [l,4]diazepin-2-on, 900 ml vízmentes tetrahidrofurán és 300 ml vízmentes benzol oldatát jégfürdőn lehűtjük, metilamin-gázzal telítjük,

-2755 g (0,209 mól) titántetrakloridnak 100 ml benzollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, keverés közben. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd néhány gramm jeget adunk hozzá és a reakcióelegyet szüljük. A kiváló terméket 5 forró tetrahidrofuránnal többször mossuk, a szűrleteket egyesítjük és bepároljuk. A maradékot 250 ml diklórmetán és 200 ml víz között megosztjuk és szüljük. A diklórmetános oldatot elválasztjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot és a korábbiak- 10 bán kapott csapadékot tetrahidrofurán és etanol elegyéből átkristályosítjuk. A kapott termék a

7-klór-5 -(2-klór-fenil)-2-metilamino-3 H-tieno[ 2,3-e]- [l,4]diazepin. Kitermelés: 42 g (81%). A tennék analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán és hexán 15 elegyéből történő átkristályositás után 259—262 °C-on olvadó halványsárga prizmákat képez.

g (0,123 mól) 7-klór-5-(2-klór-fenil)2-metilamino-3H-tieno[2,3-e][l,4]diazepin, 700 ml diklórmetán 20 és 350 ml piridin elegyét jégfürdőn lehűtjük és 20 percen át keverés közben nitrozilkloridot vezetünk át. 1 óra múlva további 5 percen keresztül buborékoltatunk nitrozilkloridot át, majd 600 ml vizet adunk lassan hozzá. A diklórmetánt elválasztjuk, 25 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A visszamaradó olajat diklórmetánban oldjuk és 400 g Florisilen átszűijük. Az oszlopot diklórmetánnal, majd éterrel eluáljuk. A diklórmetános frakciókat egyesítjük, be- 30 pároljuk és a maradékot éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 34 g 7-klór-5-(2-klór-feml)-2-(N-nitrozo-metilamino) -3H-tieno[2,3-e][l,4]diazepin analitikai tisztaságú mintája éter-petroléter-elegyből történő átkristályositás után 104-107 °C-on 35 olvadó, sárga prizmákat képez. Az éteres frakcióból további 6 g terméket kapunk, összkitermelés 92%.

3,4 g (0,03 mól) káliumtercier butilát, 7 ml dimetilmalonát és 20 ml dimetilformamid elegyét nit- 40 rogén-atmoszférában 5 percen át keveijük. 3,55 g (0,01 mól) 7-klór-5-(2klór-fenil)-2-(N-nitrozo-metilamino)-3H- tieno[2,3-e][l,4]diazepint adunk hozzá, majd a reakcióelegyet gőzfürdőn keverés közben 5 percen át melegítjük, 3 ml ecetsavval megsavanyítjuk 45 és víz lassú hozzáadásával kristályosítjuk. A kiváló anyagot szüljük, vízzel és metanollal mossuk és metilénkloridban oldjuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. Rózsaszín kristályok alakjában 7-klór-5-(2-klór-fenil)- 50 -1,3-dihidro-2-(bisz-karbometoxi-metilidén)-2H-tieno [2,3-e][l,4]diazepint kapunk. Kitermelés 3g (70%). A termék analitikai tisztaságú mintája etanolos átkristályosítás után 158—160 C-on olvad.

2,15 g (5 millimól) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2-(bisz-karbometoxi-metilidén-2H- tieno[2,3-e] [ 1,4]diazepin, 50 ml metanol és 0,7 g (1,25 millimól) káliumhidroxid elegyét nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 60 forraljuk. Az oldószert részben ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid és telített nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A nyers 7-klór-5-(2-klór-fenil)-2,3-dihidro-2-(metoxikarbonil-metilén)-2H-

-tieno[2,3-e][l,4]diazepint 20 ml jégecetben oldjuk. Ezután 0,5 g nátriumnitritet adunk hozzá, az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keveijük, vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat vízzel és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-elegyből kristályosítjuk és tetrahidrofurán-metanol-elegyből átkristályosítjuk. Sárga, 242-245 °C-on olvadó (bomlás) kristályok alakjában 7-klór-5-(2-klór-fenil)-a-liidroxiimmo-3H-tieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-ecetsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 0,45 g (23%).

0,4 g (1 millimól) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-a-hidroxiimino-3H-tieno[3,2-f][l,4]diazepin-2-ecetsav-metilésztert 30 ml tetrahidrofurán és 20 ml etanol elegyében oldunk. Ezután fél teáskanálnyi Raney-nikkelt adunk hozzá, és az elegyet 45 percen át atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűijük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 10 ml metanolban oldjuk és 0,4 ml ortoecetsavtrietilésztert és 3 csepp etanolos sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot metilénklorid és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves réteget szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen kromatografáljuk és 3 :5 térfogatarányú metilénklorid-etilacetát-eleggyel eluáljuk. Az eluálószer eltávolítása és etanolos kristályosítás után 211— —212°C-on olvadó 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-3-karbonsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 95 mg (23%).

82. példa ml éterhez nitrogén-atmoszférában 38 mg (0,001 mól) lítiumalumíniumhidridet adunk. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük és 0,2 g (0,000493 mól) 8 -klór-6-(2-klór-fenil)- l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a]tieno [3,2-f][l,4]diazepin-3-karbonsav-metilészter és 20ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá. 1 óra múlva 5 ml etilacetátot, majd 3 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet celiten átszűijük, diklórmetánnal mossuk, az egyesített szűrleteket bepároljuk és a maradékot diklórmetán és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-hidroximetil-l-metil-4H- imidazo[ l,5-a]tieno[3,2-f] [l,4]diazepin a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után csaknem fehér, 100—110°C-on olvadó prizmákat képez, melyek megszilárdulás után 190-194 °C-on ismét megolvadnak. Kitermelés: 0,1 g (53%).

83. példa

0,1 g (0,000247 mól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a]tieno[3,2-f][ 1,4]diazepin-3-karbonsav-metilészter és 0,028 g (0,000493 mól) káliumhidroxid oldatát 10ml metanol és Imi víz ⁶⁵ elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át vissza-2857 folyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, 10 ml éterrel mossuk és ecetsawal megsavanyítjuk. Az elegyet 30 ml diklórmetánnal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, lehűtjük és szűrjük. A terméket diklórmetán és éter elegyéből átkristályosítjuk. Fehér, 242-247 °C-on olvadó prizmák alakjában 8-klór-6-(2-klór- fenil)-l-metil-4H-imidazof 1,5-a]tieno[3,2-f][ 1,4 ]diazepin-3-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 40 mg (40%).

84. példa

0,8 g (0,00204 mól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo [ 1,5-a]tieno[3,2-f][ 1,4]diazepin-3-karbonsav és 100 ml vízmentes dildórmetán oldatához jégfürdőn 0,46 g (0,002 mól) foszforpentakloridot adunk. Az elegyen keverés közben 5 perc alatt ammóniát buborékoltatunk át. 2 óra elteltével 75 ml vizet adunk hozzá és a terméket leszűijük. A diklórmetános fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A terméket etanolból kristályosítjuk, az első csapadékkal egyesítjük és kloroform-etanol-elegyből átkristályosítjuk. Fehér, 300—305 °C-on olvadó rudacskák alakjában 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo [ 1,5 -ajtieno [3,2-f ][ 1,4 ]diazepin-3 -karboxamidot kapunk. Kitermelés: 0,65 g (81%).

85. példa

6,8 g (0,0255 mól) 6,8-dihidro-3-etil-l-metil-4-fenil-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepin-7(lH)-on, 125 ml vízmentes tetrahidrofurán és 50 ml vízmentes benzol oldatát jégfürdőn lehűtjük és metilamin-gázzal telítjük. Ezután 6,3 g (0,0331 mól) titántetraklorid és 20 ml benzol oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük és 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük és 4 g jéggel kezeljük. A reakcióelegyet szűrjük és tetrahidrofuránnal, majd diklórmetánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket szárazrapároljuk és a maradékot metanol-éter-elegyből kristályosítjuk, majd diklórmetán-éter-elegyből átkristályosítjuk. Csaknem fehér, 218-221 °C-on olvadó prizmák alakjában 3-etil-1,6-dihidro-l-metil-7-metilamino-4 -fenil-pirazolo[3,4-ej- [l,4]diazepint kapunk. Kitermelés: 5,8 g (81%).

5,6 g (0,0199 mól) 3-etil-1,6-dihidro-l-metil-7-metilamino-4-fenil-pirazolo[3,4-e ][ 1,4 jdiazepin, 100 ml diklórmetán és 50 piridin oldatát jégfürdőn keveijük és 10 percen át nitrozilkloridot buborékoltatunk át rajta. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd további 5 percen át nitrozilkloridot buborékoltatunk át. Az elegyet 30 percen át állni hagyjuk, majd 200 ml jegesvízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és 100 g Florisilen átszűrjük. A Florisilt éterrel alaposan mossuk, és az egyesített szűrleteket szárazrapároljuk. A közbenső 1-nitrozo-származékot nem tisztítjuk tovább, hanem a következő lépésben a következőképpen használjuk fel:

ml dimetil-malonát és 35 ml Ν,Ν-dimetilform amid elegyét 6,5 g (0,0580 mól) kálium-tercier butiiá ttal kezeljük, majd 5 percen át keveijük és a fentiekben leírt N-nitrozo-vegyületnek 10 ml N,N-dimetilformamiddal képezett oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet gőzfürdőn 5 percen át melegítjük, lehűtjük, majd 6 ml jégecetet adunk hozzá. A reakcióelegyet 300 ml hideg vízbe öntjük és 15 perc múlva az oldatot dekantáljuk. A visszamaradó olajat 75 ml diklóimetánban oldjuk, majd 50 ml híg ammóniumhidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és Florisilen kromatografáljuk. Az oszlopot diklórmetánnal, majd éterrel, végül etilacetáttal eluáljuk. Az éteres és etilacetítos frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk és átkristályosítjuk. Csaknem fehér, 145-148 L-on olvadó rudacskák a 1 akjában (3-etil-6,8-dihidro-1 -metil-4-fenil-pirazolo [ 3,4-e][ 1,4] diazepin-7(lH)-ilidén)-malonsav-dimetilésztert kapunk. Kitermelés: 1,8 g (24%).

1,7 g (0,00445 mól) (3-etil-6,8-dihidro-l-metil-4-fenil-pirazolo [3,4-e][l,4]diazepin-7(lH)-ilidén)-malonsav-dimetilészter és 40 ml metanol oldatát 0,56 g (3,01 mól) káliumhidroxiddal kezeljük és az oldatot

2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml diklórmetán és 30 ml víz között megosztjuk.

A. vizes fázist előbb sósavval megsavanyítjuk, majd anmóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és 75 ml diktórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és Florisilen átszűijük. A Florisilt éterrel, majd etilacetí ttal eluáljuk. Az eluátumokat egyesítjük és bepároljuk. Az olaj alakjában visszamaradó nyers monoésztert további tisztítás nélkül 10 ml jégecetben oldjuk, majd keverés közben 0,35 g (0,005 mól) nátriumnitritet adunk hozzá. A reakcióelegyet 45 perc elteltével 100 ml vízbe öntjük, 75 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist 50 ml híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A maradékot etilacetát és éter elegyéből kristályosítjuk, majd diklórmetán-éter-elegyből átkristályosítjuk. Csaknem fehér, 225—227 °C-on olvadó rudacskák alakjában

3-etil-1,6-dihidro- ft-hidroxiimino-1 -metil-4-fenil-piraz <>1 o [ 3,4- e ][ 1,4] diazepin-7 -ecetsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 0,4 g (25%).

0,35 g (0,000986 mól) 3-etil-1,6-dihidro-a-hidroxiimino-1 -metil- 4-fenil-pirazolo[3,4-e][ l,4]diazepin-7 ecetsav-metilészter, 20 ml vízmentes tetrahidrofurán és 25 ml metanol oldatához 2 ml (0,0109 mól) ortoecetsavtrietilésztert és 1 spatulányi Raney-nikkelt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 2,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűijük és a nikkelt metanollal kimossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk és a maradékot 40 ml diklórmetánban oldjuk. Az oldatot 30 ml híg ammóniumhidroxiddai mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 50 ml metanolban, mely 2 ml (0,109 mól) ortoecetsav-trietílésztert és 0,2 ml (0,00114 mól) 5,7 n etanolos sósavat tartalmaz. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot diklórmetánban oldjuk, híg ammóniumhidroxiddai mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett

-2959 szárítjuk és bepároljuk. Az olajos nyersterméket három szilikagél-vastaglemezre visszük fel és 5% metanolt tartalmazó etilacetát-metanol-eleggyel mossuk. A 0,5 Rf értéknek megfelelő terméket lekaparjuk, metanollal mossuk és szűrjük. Az oldatot bepároljuk ⁵és a maradékot éterből kristályosítjuk. Fehér, 181-184 °C-on olvadó prizmák alakjában 3-etil-l,€-dihidro-1,9-dimetil-4-fenil-imidazo[ 1,5-a]pirazoloí4,3-f][ 1,4]diazepin-7-karbonsav-metilésztert kapunk.

86. példa g (0,075 mól) 7-klór-l,3-dihidro-2-(bisz-karbcmetoxi-metilidén)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-4- 15

-oxid, 4 g (0,095 mól) nátriumhidroxid, 300 ml metanol és 5 ml víz elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló kristályokat szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. A kapott 7-klór-1,3-dihidro-2-(metoxikarbonil-metilén)-5 -fenil- 20 -2H-l,4-benzodiazepin-4-oxid 215—216 °C-on olvad Kitermelés: 11 g (38%).

6,8 g (0,02 mól) 7-klór-l,3-dihidro-2-(metoxikar bonil-metilén)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxid és 100 ml jégecet elegyéhez 1,4 g (0,02 mól) nát 25 riumnitritet adunk. A reakcióelegyet 15 percen ál szobahőmérséksékleten keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Sárga 237—239 °C-on olvadó (bomlás) termék alakjában 7,6 g 7-klór-a-hidroxiimíno-5-fenil- 30 -3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilészter-4-oxidot kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája dimetilformamid-metanol-elegyből történő átkristályosítás után változatlan olvadáspontot mutat.

87. példa g (0,0264 mól) 5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-jód-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 140 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 1,8 g (0,039 mól) 54%-os 40 nátriumhidridet adunk argon-atmoszférában keverés közben. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 0 °C-ra hűtjük és

10,8 g (0,0422 mól) foszfmodimorfolidokloridot adunk hozzá. Az oldatot 18 óra múlva leszűrjük, kis 45 térfogatra bepároljuk és étert adunk hozzá. A szilárd anyagot szűrjük, majd diklórmetán-éter-elegyből átkristályosítjuk. Fehér, 104—112°C-on olvadó lemezek alakjában 5-(2-fluor-fenil)-7-jód-2-[bisz-(morfolino)-foszfinil-oxi]-3H-l,4-benzodiazepint kapunk. 50 Kitermelés: 6,8 g (43%).

88. példa

3,35 g (0,075 mól) 54%-os ásvány olajos nátriumhidrid-diszperzió és 267 ml dímetilformamid szuszpenziójához argon-atmoszférában részletekben 17,5 g (0,08 mól) dietilacetamidomalonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük, majd egy részletben 26,7 g (0,05 mól) 7-bróm•2-[bisz-(morfolino)-foszfinil-oxi]-5-(2-piridíl)-3H-l,4-benzodiazepint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 7 órán át keveijük. A sötétszínű elegyet jeges ecetsavba 65 öntjük, és vízzel hígítjuk. A kiváló sárgászöld szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és a szűrőn levegőn szárítjuk. Kitermelés: 8,3 g (32%). Kb. 7 g szilárd anyagot szilikagélen kromatografálunk és etilacetáttal eluáljuk. A kapott 4g amorf szilárd anyag vékonyrétegkromatográfiásan etilacetátos előhívással egyetlen foltot mutat (R_F 0,5). A terméket kevés izopropanollal keverve szilárd anyag kristályosodik ki. Izopropanolos átkristályosítás után 178-180 C-on olvadó halvány cserszínű lemezkék alakjában acetilamino[7-bróm-5-(2-píridil)-3H -1,4-benzodiazepin-2-il]-malonsav-dietilésztert kapunk.

89. példa

0,46 g (2,2 millimól) foszforpentakloridot 0,785 g (2 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H- imidazo] l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-3-kar· bonsav és 50 ml metilénklorid szuszpenziójához adunk. Az elegyet nitrogén-atmoszférában 30 percen át jégfürdőn keverjük, majd dimetilaminnal meglúgosítjuk, 30 percen át szobahőmérsékleten keveijük, telített vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-éter-elegyből kristályosítjuk. Csaknem fehér kristályok alakj ában 8-klór-6-(2-klór-fenil)-1 ,N,N-trimetií-4H-imidazo[ 1,5-a]tieno[3,2-f][ 1,4]diazepin-3-karboxamidot kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetátos átkristályosítás után 197-200 °C-on olvad.

90. példa

4,15 g (20,1 millimól) etil-2-](fenil-metilén)-amino]-acetát- N-oxid [Buehler E. és Brown G. B. J. Org. Chem. 32, 265 (1967)] és 200 ml tetrahidrofurán oldatát -73 °C-ra hűljük és 13,2 g (21,2 millimól) n-butil-lítium és hexán elegyét csepegtetjük lassan hozzá. A világos narancsszínű oldathoz 15 perc múlva 10,15 g (20 millimól) 7-klór-2-(bisz-morfolino-foszfinil-oxi)-5-(2-fluor-fenil)-3H-l,4-benzodiazepin és 225 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük lassan hozzá, majd a kapott sötétbarna szuszpenziót szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és egy éjjelen át keveijük. A reakcióelegyhez 3 ml vizet adunk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 300 ml vízzel hígítjuk és éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket vízzel kétszer mossuk, konyhasó-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Világossárga szilárd nyersterméket kapunk. Kitermelés: 8,7 g (95%). Vizes acetonból történő átkristályosítás után fehér szilárd anyag alakjában 8-klór-6-(2-fluor-fenil)- l-fenil-4H-imidazo[ l,5-a][ 1,4]diazepin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Kitermelés:

5,9 g (65%). Az anyalúg bepárlásakor további 2,1 g végterméket kapunk, összkitermelés: 8 g (87%). Op.: 228-230 °C.

91. példa

375 mg 2-[a-amino-a-metoxikarbonil-metilén]-7-klór-5 -(2-klór-fenil)-1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiaze

-3061 pin, 20 ml toluol és 0,5 ml benzaldehid elegyét 5A molekulaszita jelenlétében 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 1 g aktivált mangándioxid hozzáadása után további 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet Celiten átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kristályos maradékot éterrel összegyűjtjük és etilacetát-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Csaknem fehér kristályok alakjában 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-fenil-4H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilésztert kapunk. Op.: 272-275 °C. Kitermelés: 250 mg (54%).

92. példa

94,6 g (0,3 mól) 5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 2 liter tetrahidrofurán és 300 ml benzol oldatát jegesvízzel lehűtjük és metilaminnal telítjük. Ezután 40,2 ml (0,36 mól) titántetraklorid és 300 ml benzol oldatát adjuk hozzá csepegtető tölcséren keresztül, majd az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyhez lassan 300 ml vizet adunk. A kiváló szervetlen szilárd anyagot leszűijük és tetrahidrofuránnal alaposan kimossuk. A szűrletből a vizet elválasztjuk és a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500 g szilikagélen kromatografáljuk és 10 tf% etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-elegygyel eluáljuk. A tiszta frakciókat metilénklorid-etanol-elegyből kristályosítjuk. Sárgaszínű 5-(2-klór-fenil)-7-nitro-2-metilamino-3H-1,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 20 g (20%). Op.: 219—221 °C.

8,63 g (0,125 mól) nátriumnitritet 15 perc alatt 3 részletben 33,9 g (0,1 mól) 5-(2-klór-fenil)-7-nitro-2-metilamino-3H- 1,4-benzodiazepin és 200 ml jégecet oldatához adunk. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten további 1,5 órán át folytatjuk majd a terméket víz hozzáadásával kicsapjuk. A sárga szilárd anyagot szüljük, vízzel mossuk, leszívatjuk és etanolból átkristályositjuk. Sárga kristályok alakjában 5-(2-klór-fenil)-7-nitro-2-(N-nitrozo-metilamino)-3H-l,4-benzodiazepint kapunk, op.: 164—166 °C. Kitermelés: 24,6 g (69%). A tennék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-etanol-elegyből történő átkristályosítás után 167-169 °C-on olvad.

93. példa

23,6 g (0,10 mól) l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 1 liter tetrahidrofurán — mely kb. 20 mól monometilamint tartalmaz — oldatát jégfürdőn lehűtjük. A reakcióelegyhez 14 ml (fajsúly 1,73, 0,125 mól) titántetraklorid és 200 ml benzol oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keveijük, a titán-komplexet 20 ml vízzel megbontjuk. A szervetlen sókat leszűijük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot metilénklorid és víz között megosztjuk. A színtelen amorf szilárd anya got (10 g) (op.: 227-229 °C) leszűijük. A színtelen szilárd anyag további 12,5 g mintáját (op.:

226— 228 °C) kapjuk oly módon, hogy a metilénkloridos anyalúgokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szárazrapároljuk és a maradékot etilacetátból kristályosítjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája dimetilformamidos átkristályosítás után

227— 229°C-on olvadó színtelen prizmákat képez, összkitermelés: 22,5 g (90%).

10,0 g (0,04 mól) 2-metilamino-5-fenil-3H-1,4benzodiazepin és 100 ml piridin lehűtött (10°C) oldatához keverés közben 100 ml telített ecetsavanhidrides nitrozilklorid-oldatot adunk. Az oldatot 3,5 órán át keveijük miközben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldatot 300 ml jegesvízbe öntjük, és a vizes oldatot 5 x 150 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktokat vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, kalciumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. ll,7g sötétszínű félszüárd maradékot kapunk, melyet 500 g szüikagélen kromatografálunk és kloroformmal eluálunk. A kapott tennék a 2-(N-nitrozo-metilamino)-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin (op.: 192—199 °C bomlás). Kitermelés: 10,9 g (98%).

94. példa g (0,02 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-3-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához keverés közben 1,05 g (0,25 mól) 57%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk. Az elegyet argon-atmoszféra all helyezzük és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 7,4 g (0,03 mól) dimorfolino-foszfinsawal elegyítjük és argon-atmoszférában további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet leszűijük és vákuumban bepároljuk. A gumiszerű maradékot 100 ml vízmentes éterrel keverjük. A kapott fehér kristályokat szüljük, kevés éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. A kapott 7-klór-2-(bisz-morfolinc-foszfinil-oxi)-5-(2-fluor-fenil)-3-metil-3H-1,4-benzodiazepin 90-95 °C-on olvad. Kitermelés: 8,5 g (82%).

95. példa

19,3 g (0,06 mól) l,3-dihidro-7-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on és 300 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát argon-atmoszférában 3,1 g (0,075 mól) 57%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióval kezeljük. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtó' alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és

22,2 g (0,087 mól) dimorfolino-foszfinsavkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. A nátriumkloridot leszűijük és a szűrletet bepároljuk, majd a maradékot éterből kristályosítjuk. 7-(2-metil-1,3 dioxolán-2-il)-2-[bisz-morfolino-foszfinil-oxi]-5-fenil- 3H-1,4-benzodiazepint kapunk.

-3163

96. példa

56.4 g (0,20 mól) l,3-dihidro-7-etil-5-(2-fluor -fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 2,01 tetrahidrofurán — mely 4 mól monometilamint tartalmaz — oldatát jégfürdőn lehűtjük. Ezután 33,0 ml (0,30 mól) titántetraklorid és 360 ml benzol oldatát adjuk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 napon ár keveijük. A titántetrakloridot 100 ml vízzel meg bontjuk. A szervetlen sókat leszűijük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklorid és víz között megosztjuk. A metilénkloridos fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. Világossárga prizmák alakjában 7-etil-5-(2-fluor-fenil)-2-metilamino-3H-1,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 40,5 g (70%). Op.: 172-174 °C. A termék analitikai tisztaságú mintáját acetonitrilből átkristályosítjuk. Op.: 172-174 °C.

29.5 g(0,l mól) 7-etil-5-(2-fluor-fenil)-2-metilami· no-3H-l,4-benzodiazepin és 100 ml jégecet oldatához 1,5 óra alatt 3 részletben 8,6 g (0,125 mól) nátriumnitritet adunk. A reakcióelegyet további 1,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd jegesvízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat vízzel és vizes hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában 21,7 g nyers 7-etil-5-(2-fluor-fenil)-2-(N-nitrozo-metilamino) -3H-1,4-benzodiazepint kapunk.

97. példa

A-módszer. 3-etil-1,6-dihidro-1,9-dimetil-4-fenil-imidazo[ 1,5-a]pirazolo[4,3-f][ 1,4]diazepin-7-karbonsav-metilészter előállítása

0,35 g (0,000986 mól) 3-etil-l,6-dihidro-a-hidroxiimino- l-metil-4-fenil-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepin-7-ecetsav-metilészter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 25 ml metanollal képezett oldatát 2 ml (0,0109 mól) trietil-ortoacetáttal és 1 spatulányi Raney-nikkellel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 2,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűijük és a nikkelt metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk és a maradékot 50 ml diklórmetánban oldjuk. Az oldatot 40 ml híg ammóniumhidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A maradékot 20 percen át 50 ml, 2 ml (0.109 mól) trietüortoacetátot és 0,2 ml (0,00114 mól) 5,7 n etanolos sósavat tartalmazó metanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot diklórmetánban oldjuk, melyet híg ammóniumhidroxid-oldattal mosunk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítunk és bepárolunk. Az olajos nyersterméket három szilikagél vastagréteglemezeken 5% metanolt tartalmazó etilacetát-metanol-eleggyel hívjuk elő. Az Rf = 0,5 értéknek megfelelő terméket lekapaijuk, metanollal mossuk és szüljük. Az oldatot bepároljuk és a mara32 dékot éterből kristályosítjuk. Fehér prizmák alakjában 186-189 °C-on olvadó tiszta terméket kapunk.

B-módszer. B-etil-1,6-dihidro-1,9-dimetil-4-fenilimidazo[ 1,5-a]pirazolo[4,3-f][ 1,4]diazepin-7-karbonsav-metilészter előállítása

0,2 g (0,000567 mól) 3-etil-l,6-dihidro-a-hidroxiimino- l-metil-4-fenil-pirazolo[3,4-e][ 1,4]diazepin-7-ecetsav-metilészter, 10 ml diklórmetán és 0,35 ml ecetsav oldatát keverés közben 0,4 g (0,0061 mól) cinkporral kezeljük és 5 percen át keveijük. A reakcióelegyet szüljük és a cinket diklórmetánnal és tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített szűrleteket 0,3 ml (0,00164 mól) trietilortoacetáttal kezeljük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 15 ml, 0,3 ml trietilortoacetátot tartalmazó etilacetátban 1 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot bepároljuk és két szilikagél vastaglemezen 10% metanolt tartalmazó etilacetát-metanol-eleggyel előhívjuk. Az Rf = 0,2-0,4 értéknek megfelelő részt lekapaijuk és metanollal mossuk. A metanolos oldatot szüljük és bepároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk és etilacetát-éter-elegyből átkristályosítjuk. Fehér rudacskák alakjában 186— 189°C-on olvadó végterméket kapunk. Kitermelés: 0,1 g (49%).

98. példa

8,5 g (0,02 mól) 2-[a-amino-a-metoxikarbonil-metilén]-7-klór-5-(2-klór-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-etanolát, 200 ml toluol, 4 ml piridin-2-karboxaldehid és 15 g 4A molekulaszita elegyét 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 20 g aktivált mangándioxid hozzáadása után további 10 percen át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet celiten átszűgük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk. A csaknem fehér kristályok 282-285 °C-on olvadnak. A termék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-etilacetát-elegyből történő átkristályosítás után 283—285 °C-on olvad. A termék a 8-klór-6-(2-klór-fenil)-1 -(2-piridil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter. Kitermelés: 7,5 g (81%).

99. példa

4,5 g (0,0107 mól) 2-[a-amino-a-metoxikarbonil-metilén]-7-klór-5 -(2-klór-fenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-etanolát, 100 ml metilénklorid, 2 ml butiraldehid és 5 g 5A molekulaszita elegyét szobahőmérsékleten 15 percen át keveijük. 10 g aktivált mangándioxid hozzáadása után a keverést további 15 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet celiten átszűgük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítva 196-198 ^őC-on olvadó 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-propil-4H-imidazo[ l,5-a][ 1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 3,8 g (82%). A termék analitikai tisztaságú

-3265 mintája etilacetát-tetrahidrofurán-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 197-198 °C-on olvad.

100. példa

A 99. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy butiraldehid helyett izobutiraldehidet alkalmazunk. A végterméket éterből, (kitermelés: 3,2 g; 70%), míg analitikai tisztaságú mintáját etilacetát-tetrahidrofurán-hexán-elegyből kristályosítjuk át. A kapott 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-izopropil-4H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3karbonsav-metilészter 234-235 °C-on olvad.

101. példa ml klóracetaldehid-oldatot (melyet 50 ml 2 n sósav és 50 ml klóracetaldehid-dimetilacetál elegyének 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralásával állítunk elő) 4,5 g (0,0107 mól) 2-[a-amino-a- metoxikarbonil-metilén]-

- 7-klór-5-(2-klór-fenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-etanolát és 200 ml metilénklorid oldatához adunk. A reakcióelegyet 15 perces keverés után metilénklorid és telített vizes nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A 8-klór-l-klórmetil-6-(2-klór-

- f e nil)-1,2-dihidro-4H-imidazo[ 1,5 - a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilésztert tartalmazó szerves fázist szárítjuk és 12 g aktivált mangándioxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keveijük, majd a mangándioxidot celiten történő szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-elegyből kristályosítjuk. A tennék analitikai tisztaságú mintáját 30-szoros mennyiségű szilikagélen 7 :3 térfogatarányú metilénklorid-etilacetát-eleggyel végrehajtott kromatografálással nyeljük. A tisztított termék éteres kristályosítás után 237—239 °C-on olvad (bomlás). A termék a 8-klór-l-klórmetil-6-(2-klór-fenil)4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter. Kitermelés: 2,5 g (54%).

102. példa ml dimetilamint és 2 ml akroleint 4,5 g (0,0107 mól) 2-[a-amino-a-metoxikarbonilmetilénJ-7-klór-5-(2-klór-fenil>l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiaze· pin-etanolát és 100 ml metilénklorid oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keveijük, majd 12 g aktivált mangándioxidot adunk hozzá. 15 perces keverés után a mangándioxidot celiten történő szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanol-éter-elegyből kristályosítjuk, majd a terméket etilacetát-metanol-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,7 g (75%). A kapott 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-(2-dimetilamino-etil)-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter 203-204 °C-on olvad (analitikai tisztaságú minta).

103. példa

4,3 g (0,009 mól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-(2-piridil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbon- sav-metilészter, 200 ml metanol, 10 ml víz és 0,7 g (0,03 ml) káliumhidroxid elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert részlegesen ledesztilláljuk, a maradékot jégecettel megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk. A kiváló terméket szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kristályos termék (kitermelés: 4g; 95%) analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-metanol-etilacetát-elegyből történő átkristályosítás után 262-265 °C-on olvad (bomlás). A kapott termék a 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-(2-piridil)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3- \

-karbonsav.

104. példa

3g (0,0145 mól) foszforpentakloridot 4g (0,0089 mól) 8-klór-642-klór-fenil)-1 -(2-piridil)-4H-ímidazo- [l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 250 ml metilénklorid szuszpenziójához adunk jeges- _x vizes hűtés közben. A reakcióelegyet 30 percen át jegesvizes hűtés közben keveijük, majd lúgos kémhatásig ammóniát vezetünk be. Ezután 20 ml vizes ammóniumhidroxid-oldatot és 200 ml metilénkloridot adunk hozzá és további 15 percen át keveijük. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szilikagél-lemezen átvezetjük 5 térfogat% etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-elegy alkalmazásával. Az oldatot bepároljuk és a maradékot etanol-etilacetát-elegyből kristályosítjuk. A kapott csaknem fehér kristályokat (kitermelés: 3,25 g; 81%) analitikai tL. taságú termék előállítása céljából metilénklorid-etilacetát-elegyből átkristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-(2-piridil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamid 255-257 °C-on olvad, majd megszilárdul és 275—278 °C-on újra megolvad.

105. példa

1,5 g (3,5 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-propil 4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilésztert 20 ml metanolos ammóniával 106. példa szerint reagáltatunk. A kapott 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-propil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamid metilénklorid-etanol-elegyből történő átkristályosítás után 298-300 °C-on olvad. Kitermelés: 1,1 g (75%).

106. példa

1,3 g (3 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-izopropil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter és 20 ml metanol — mely 20 súly% ammóniát tartalmaz — elegyét autoklávban 130°C-on 20 órán át forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid-etanol-elegybol kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-klór-fenil)-1 -izopropil4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-3karboxamid 328—330^uC-on olvad. Kitermelés:

-3367

1,1 g (87%). A tennék analitikai tisztaságú mintáját a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után kapjuk.

107. példa

0,46 g 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-(2-dimetilamino-etil)-4H- imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter és 10 ml, 20% súly ammóniát tartalmazó metanol elegyét bombában 20 órán át 130 C-on melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 7 g szilikagélen 20% etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-eleggyel kromatografáljuk. A tiszta frakciók 2-propanolból történő kristályosítása után 249-251 °C-on olvadó tiszta 8-klór-6-(2-klór-fenil)-1 -(2-dimetilamino-etil)-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzo diazepin-3-karboxamidot kapunk. Kitermelés: 80 mg (18%).

108. példa ml 20%-os tetrahidrofurános metilamin-oldatot 3g (6,9 millimól) 8-klór-l-klórmetil-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter és 50 ml tetrahidrofurán oldatához adunk. A reakcióelegyet 18 órán át 100°C-on melegítjük zárt berendezésben. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. A kapott végterméket (kitermelés: 1,9 g; 64%) 50 g szilikagélen 5 térfogati etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-eleggyel kromatografáljuk. Az egyesített tiszta frakciókat bepároljuk. Metilénklorid-etanolelegyből történő kristályosítás után 1,5 g 270-273 °C-on olvadó 8-klór-6-(2-klór-fenil)-N-metil-l-metilaminometil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk.

109. példa

2,4 g (5,4 millimól) l-azidometil-8-klór-6-(2-klór-fenü)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter, 50 ml tetrahidrofurán és 50 ml etanol oldatát Raney-nikkel katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2-propanolban oldjuk és az oldatot 5 millimól etanolos sósavval kezeljük. A kiváló hidrokloridot szüljük és 2-propanol-metanol-elegyből átkristályositjuk. A kapott l-aminometil-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter-hidroklorid 265—270 °C-on olvad. Kitermelés: 1,9 g (77%). A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után 270—275 °C-on olvad (bomlás).

110. példa

0,435 g (1 millimól) 8-klór-l-klórmetil-6-(2-klór-fenil>4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter, 15 ml tetrahidrofurán és 1,5 ml dimetilamin elegyét zárt csőben 100°C-on 3 órán át melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot éterből kristályosítjuk. Kitermelés: 0,35 g (79%). A tennék analitikai tisztaságú mintáját etilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után kapjuk. Az ily módon nyert 8-klór-6-(2-klór-fenil)-1 -dimetilaminometil-4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter 181—183 °C-on olvad.

111. példa

2,18 g (5 millimól) 8-klór-l-klórmetil-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter, 0,65 g (10 millimól) nátriumazid és 30 ml dimetilformamid elegyét 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A terméket víz hozzáadásával kicsapjuk, szüljük és metilénkloridban oldjuk, majd az oldatot szárítás után bepároljuk. Etilacetát-éter-elegyből történő kristályosítás után 187—189°C-on olvadó színtelen kristályok alakjában 1,7 g l-azidometil-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilésztert kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 188—190°C-on olvad.

112. példa

0,435 g (1 millimól) 8-klór-l-klórmetil-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter, 0,5 g nátriumacetát és 20 ml dimetilformamid elegyét nitrogén-atmoszférában 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláíjuk és a maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk. A metilénkloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 7 g szilikagélen kromatografáljuk 30 térfogat% etilacetátot tartalmazó metilénklorid-etilacetát-eleggyel. Az egyesített tiszta frakciók éteres kristályosítás után kapott l-acetoximetil-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter 186—188 °C-on olvad. Kitermelés: 0,25 g (54%). A termék analitikai tisztaságú mintáját metilénklorid-éter-hexán-elegyből történő átkristályosítás után kapjuk.

113. példa g (4,65 mól) l-azidometil-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamid, 150 ml tetrahidrofurán és 75 ml etanol oldatát Raney-nikkel jelenlétében atmoszférikus nyomáson

1,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az etanol-éter-elegyből történő kristályosítás után kapott tennék 230-235 °C-on olvad. Kitermelés: 1,45 g (77%). A terméket a következőképpen alakítjuk hidrokloriddá:

1,2 g fenti bázist forró etanol és metanol elegyében oldunk. Ezután 3 millimól etanolos sósavat

-3469 adunk hozzá. Az elegyet bepároljuk és a hidrokloridot izopropanol hozzáadásával, majd lehűtéssel kicsapjuk. A kiváló kristályokat szüljük, 2-propanollal és éterrel mossuk. A termék 250—260°C-on olvad. Kitermelés: 1,1 g. A termék analitikai tisztaságú mintáját metanol- és 2-propanol elegyéből történő átkristályosítással készítjük el. A kristályok az l-aminometil-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4] benzodiazepin-3-karboxamid-hidroklorid-hemiíüdrát-hemiizopropanolátból állnak, op.: 250-260 °C.

114. példa

0,44 g (1 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-dimetilaminometil-4H-imidazo[ l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter és 15 ml, 20% ammóniát tartalmazó metanol elegyét autoklávban 130°C-on 16 órán át melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot metanol-éter-elegyből kristályosítjuk. Kitermelés: 0,25 g (58%). A termék analitikai tisztaságú mintáját szilikagélen történő kromatografálással és 1 : 1 térfogatarányú metilénklorid-etilacetát-elegygyel való eluálással kapjuk. A 8-klór-6-(2-klór-fenil)•1 -(dimetilaminometil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamid 242—245 °C-on olvad.

115. példa

4,4 g (0,01 mól) l-azidometü-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter, 200 ml metanol, 10 ml víz és

1,7 g (0,03 mól) káliumhidroxid elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet részlegesen bepároljuk, majd a maradékot jégecettel megsavanyítjuk és vízzel hígíljuk. A kiváló terméket szűrjük és metilénkloridban oldjuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot me tilénklorid-etilacetát-hexán-elegyből kristályosítjuk (kitermelés: 4 g; 93%) l-azidometil-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-karbonsavat a következőképpen alakítjuk amiddá:

A fenti termék és 200 ml metilénklorid szuszpenziójához 2,1 g (0,01 mól) foszforpentakloridot adunk. Az elegyet jegesvizes hűtés közben 20 percen át keverjük. A reakcióelegybe lúgos kémhatásig ammóniagázt vezetünk. A reakcióelegyet további 15 percen át keveijük, majd vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá és 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet metilénkloriddal hígítjuk és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 120 g szilikagélen kromatografáljuk 2,5 térfogat% etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-eleggyel. A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd a maradékot etanolból kristályosítjuk. A kapott 1 -azidometil-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5 -a]- [l,4]benzodiazepin-3-karboxamid 258-260 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 2,4 g (56%). A termék analitikai tisztaságú mintáját metilénklorid-etilacetát elegyből történő átkristályosítás után kapjuk.

116. példa g (0,028 mól) 7-klór<x-hidroxiimino-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilészternek

200 ml me'tanol és 200 ml tetrahidrofurán elegyével képezett oldatához 2 teáskanálnyi Raney-nikkelt adunk. Az elegyet atmoszférikus nyomáson 5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort celiten leszűijük és a szűrletet szárazrapároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk és az oldathoz 10 ml trietilortoformiátot és 5 ml etanolos sósavat adunk. A reakcióelegyet 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Kitermelés: 5 g (50,5%). Ά kapott 8-klór-6-fenil-4H-imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karbonsavmetilészter analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-éter-elegyből történő átkristályosítás után 235-236 °C-on olvad.

117. példa g 2-[a-amino-a-metoxikarbonil-metilén]-7-klór5 ( 2-klór-fenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-etanolát, 100 ml toluol és 20 ml trietilortoformiát elegyét 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláijuk és a kristályos maradékot éterben felvesszük. Etilacetát-metanöl-elegyből történő átkristályosítás után 206—208 °C-on olvadó 8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 7 g (85%).

H8. példa g 8-klór-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter és 100 ml, 20% ammóniát tartalmazó metanol elegyét autoklávban 130°C-on 8 órán át melegítjük. A kiváló kristályokat szűrjük és tetrahidrofurán-metanol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-fenil-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxamid 295-296 “C-on olvad. Kitermelés: 2,2 g (46%). A termék analitikai tisztaságú mintája dimetilformamid-éterelegyből történő átkristályosítás után 296—297 °C-on olvad.

119. példa

2,6 g (0,0125 mól) foszforpentakloridot 3,55 g (0,01 mól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 200 ml metilénklorid jegesvízzel hűtött szuszpenziójához adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keveijük, majd lúgos kémhatás eléréséig ammóniagázt vezetünk be. További 15 perc elteltével vizes ammóniumhidroxid-otóatot adunk hozzá és a keverést 30 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet víz és 10 térfogat% etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-elegy között

-3571 megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és szilikagél-rétegen vezetjük át. Az oldatot bepároljuk és a szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,6 g (45%). A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamid analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán-etanol-elegyből történő átkristályosítás után 292— -294 °C-on olvad.

120. példa g (0,013 mól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészte r és 75 ml, 20% ammóniát tartalmazó metanol elegyét autoklávban 130°C-on 18 órán át melegítjük. A reakcióelegyet - melyből a termék kikristályosodik - az oldódás teljessé válásáig metanol-metilénklorid-elegyben melegítjük. Szűrés és betöményítés után 3,5 g 300 °C felett olvadó 8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintáját metilénklorid-etanol-elegyből történő átkristályosítás után kapjuk.

121. példa

5g (0,014 mól) 8-klór-6-fenil-4H-imidazo[l,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter, 2,4 g (0,043 mól) káliumhidroxid, 10 ml víz és 140 ml metanol elegyét 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot szűrjük és jégecettel megsavanyítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és metilénklorid-etanol-elegyből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-fenil-4H-imidazo- [ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav 268-270 °C-on olvad Kitermelés: 4,0 g (83%).

g fenti karbonsav, 1,3 g foszforpentaklorid és ÍOOml metilénklorid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegybe addig buborékoltatunk jéghűtés közben dimetilamint, míg lúgos pH-jú átlátszó oldatot kapunk. Az oldatot nátriumklorid· -oldattal és vízzel mossuk, a metilénkloridos réteget szárítjuk és bepároljuk. A maradék éteres kristályosítása után kapott 8-klór-6-fenil-N,N-dimetil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamid (kitermelés: 0,6 g; 57%) analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-etilacetát-elegyből történő átkristályosítás után 231—233 °C-on olvad.

122. példa g 8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter, 15 ml hexametilfoszforsavtriamid és 1,5 g lítiumklorid elegyét 225 °C-on melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet víz és metilénklorid-éter-elegy között megosztjuk. A szerves fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Éteres kristályosítás után 8-klór-6-(2-klór-fenil)-N,N-dimetil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk, (kitermelés: 1,2 g; 58%), melynek analitikai tisztaságú mintája etilacetát-metanol-elegyből történő átkristályosítás után 240-242 °C-on olvad.

123. példa g (0,065 mól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ l,4]benzodiazepin -3-karbonsav-metilész¹⁰ tér és 250 ml tetrahidrofurán oldatához -10°C-on g lítiumalumíniumhidrid és 200 ml éter szuszpenzióját adjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet 15 percen át -5 °C és 0°C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 25 ml víz hozzáadásával hidrolizál¹⁵ juk. A szervetlen anyagot celiten leszűijük és a szűrletet szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék metilénklorid-éter-etilacetát-elegyből történő kristályosítása után a szolvatált terméket kapjuk. Kitermelés:

18,3 g (78%). A 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-hidroxi²⁰ metil-4H-imidazo[ 1,5-a ][ 1,4]benzodiazepin-izopropanolát 2-propanol és éter elegyéböl történő átkristályosítás után 103-105 °C-on bomlás közben olvadó szolvátot képez, mely analízis és spektrum alapján 1 mól izopropanolt tartalmaz.

124. példa

0,5 g 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-hidroximetil-4H30 -imidazof 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-izopropanolát, ml metilénklorid és 2,5 g aktivált mangándioxid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. A mangándioxidot celiten történő szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterből kris35 tályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxaldehid 213-215 °C on olvad. Kitermelés: 0,3 g (70%).

125. példa g nyers 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-hidroximetil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint lassan 30 ml tionilkloridhoz adunk. Az adagolás befejezése után 45 az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd ÍOOml etilacetáttal részletekben hígítjuk. A kiváló kristályokat 5 perc múlva szűrjük, majd metilénklorid és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A végterméket metilén50 kloridos-éteres kezeléssel kapjuk. Kitermelés: 3,6 g (66%). A termék analitikai tisztaságú mintáját szilikagélen 10 térfogat% etilacetátot tartalmazó metilénklorid-etilacetát-eleggyel végrehajtott kromatografálással kapjuk. Éteres kristályosítás után kb. 55 165 °C-on olvadó 8-klór-3-klórmetil-6-(2-klór-fenil)-

-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint kapunk. A kristályok lassú melegítéskor nem olvadnak meg, gyors melegítéskor azonban kb. 165 °C-on olvadnak.

126. példa

2,8 g (7,8 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazof 1,5 ][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxaldehidet 65 és 150 ml tetrahidrofurán oldatát 50 ml 1 mólos

-3673 éteres metilmagnéziumjodld-cldathoz adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd víz hozzáadásával hidrolizáljuk, tetrahidrofuránnal hígítjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és celiten átszűijük. A szűrletet bepároljuk és a mara- ⁵dékot 60 g szilikagélen 5 térfogad' etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-eleggyel kroi.ntografáljuk. A 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-( 1 -hidroxi-etil )-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint tartalmazó tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot ¹⁰100 ml metilénkloridban oldjuk és 15 g aktivált mangándioxidid hozzáadása után 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A mangándioxidot celiten leszűijük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen 10 térfogat% etilacetátot tártál- ¹⁵mazó metilénklorid-etilacetát-eleggyel végrehajtott kromatografálással tisztítjuk. Az egyesített tiszta frakciók etilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítása után kapott 3-acetil-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin 214—216°C- ²⁰-on olvad. Kitermelés: 0,6 g (20%).

127. példa

2,7 g (7,15 millimól) 8-klór-3-klórmetil-6-(2-klór-fenil)- 4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 50 ml metanol és 3 ml trietilamin elegyét 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot metilénklo- ³⁰rid és 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A metilénkloridos réteget szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 2-propanolban oldjuk és etanolos sósavval kezeljük. A kiváló kristályos dihidrokloridot (op.: 230 °C felett, bomlás) szüljük és ³⁵metilénklorid és vizes nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék éter-hexán-elegyből történő kristályosítása után kapott 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-metoximetii-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin 126-130 40 °C-on olvad. Kitermelés: 1,7 g (64%). A termék analitikai tisztaságú mintáját éteres átkristályosítás után kapjuk.

128. példa

1,5 g (4,2 millimól) 8-klór-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav, 1,7 g (8 millimól) foszfopentaklorid és 100 ml metilénklorid 50 elegyét argon-atmoszférában 3 órán át keveijük. Szobahőmérsékleten addig vezetünk be dimetilamint, míg lúgos kémhatású átlátszó oldatot kapunk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-éter-hexán-elegyből 55 kristályosítjuk. Éteres átkristályosítás után 173— —175 °C-on olvadó 8-klór-6-fenil-l,N,N-trimetil-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk. Kitermelés: 0,6 g (37%).

129. példa

1,3 g (6,25 millimól) foszforpentakloridot 1,9 g (5 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imid azo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 100 ml metilénklorid szuszpenziójához adunk. A reakcióelegyet 30 percen át jegesvizes hűtés közben keverjük, majd 7 ml anilint adunk hozzá és a keverést szobahőmérsékleten 30 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet 10%-os vizes nátriumklorid-oldat és metilénklorid közö+t megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk, majd metilénklorid-etanol-elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,4 g (63%). Tetrahidrofurán-etanol-elegyből történő átkristályosítás után

228—288 °C-on olvadó analitikai tisztaságú 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil-N-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk.

130. példa

1,3 g (6,25 millimól) foszforpentakloridot 1,9 g (5,1 millimól) 8-klór-6-(3-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav és

100 ml metilénklorid szuszpenziójához adunk. A reakcióelegyet jegesvizes hűtés közben 30 percen át keveijük, majd 3 ml ciklopropilamint adunk hozzá és további 10 percen át keveijük. A reakcióelegyet vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen visszük át 10 térfogat% etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-elegy segítségével. Etilacetát-hexán-elegyből történő kristályosítás után 196-197 °C-on olvadó kristályok alakjában 8-klór-N-ciklopropil-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk. Kitermelés: 1,3 g (62%).

131. példa

3,6 g (0,0093 mól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 75 ml diklórmetán szuszpenziójához keverés és jégfürdős hűtés közben részletekben 2,1 g (0,01 mól) foszforpentakloridot adunk. A reakciót szárítócsővel védett lombikban hidegen 30 percen át keveijük. További keverés és hűtés közben 5 percen át dimetilamint vezetünk be, majd a keverést újabb 30 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazrapároljuk. A gumiszerű maradékot vízzel elkeveijük és ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, metilénkloridos extrakció után szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A cserszínű habszerű maradékot 600 ml fonásban levő éterben oldjuk és az oldhatatlan anyagot kiszűijük. A szűrletet gőzfürdőn kb. 250 ml-re bepároljuk, majd ismét leszűijük. Ezután ismét kb. 100 ml-re bepároljuk és a kristályosodás megindítása céljából időnként kapargatjuk. A melegítést abbahagyjuk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten hűtjük. A kiváló csaknem fehér prizmákat leszűijük, éténél mossuk és levegőn szárítjuk. Kitermelés: 1,6 g (42%). Op.: 225-230 °C. A kapott

8-klór-6-(2-klór-fenil)-1 ,N,N-trimetü-4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamid benzol-éteres elegyből történő átkristályosítás után 228-232 °C-on olvad.

-3775

132. példa

1,2 g (2,9 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a ][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-2,2-dimetil-hidrazid, 50 ml metilénklorid, 5 ml jégecet és 2,5 cinkpor elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. A szervetlen anyagot elválasztjuk, a szűrletet nátriumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-éter-elegyből kristályosítjuk. Kitermelés: 1,15 g (95%). A kapott 8-klór-5,6-dihidro-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-2,2-dimetil-hidrazid analitikai tisztaságú mintája etilacetátos átkristályosítás után 218-219 °C-on olvad.

133. példa g (0,018 mól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-i midazof 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamid és 70 ml jégecet oldatához keverés közben részletekben / 5,6 g (0,087 grammatom) cinkport adunk. A reakcióelegyet argon-atmoszférában keverés közben 110°C-os olajfürdőn 5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd szüljük és a szilárd anyagot metilénkloriddal mossuk. A szűrletből vákuumban 60°C-on a metilénkloridot eltávolítjuk, a maradékot hideg vízbe öntjük és jéghideg ammóniával meglúgosítjuk. A kiváló fehér szilárd anyagot szüljük, vízzel mossuk és a szűrőn részben megszárítjuk. A nedves szilárd anyagot 200 ml 1 n sósavban 5 percen át keveijük, majd a reagálatlan fehér szilárd anyagot leszűijük (kb. 3 gramm). A szűrletet híg vizes ammóniumhidroxid-oldattal hidegen meglúgosítjuk, a kiváló fehér szilárd anyagot szüljük, vízzel mossuk és a szűrőn levegőn szárítjuk. Kitermelés: 4g (57%). Etanolmetilénklorid-elegyből történő átkristályosítás után 298—305 °C-on bomlás közben olvadó fehér lemezek alakjában 8-klór-6-(2-klór-fenil)-5,6-dihidro-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a ][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk.

134. példa

1,3 g (0,0034 mól), a 133. példa szerint előállított bázis és 75 ml 95%-os etanol szuszpenziójához 10 ml 5,7 n etanolos sósavat adunk és gőzfürdőn átlátszó oldat képződését keveijük. Az oldatot szüljük és egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló fehér tűkristályokat szüljük, etanollal mossuk és a levegőn szárítjuk. A kapott 0,4 g 8-klór-6-(2-klór-fenil)-5,6-dihidro- l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamid-hidroklorid-1 1/3 hidrát 310—315 °C-on bomlás közben olvad, mintegy 250°C-on előbb prizmás kristályformává alakul. Az anyalúg bepárlásakor további 0,6 g, 305-310 °C-on olvadó (bomlás) terméket kapunk.

135. példa

185 mg 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 5 ml etilénglikol oldatát nitrogén-atmoszférában 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet éter-toluol-elegy és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 7 g szilikagélen 3 térfogat% etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-eleggyel kromatografáljuk, A kevésbé poláros 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepint (op.: 177—179 °C) (kitermelés: 12 mg; 7%) és a 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][ 1,4]benzodiazepint (op.: 151—153 °C) (kitermelés: 110 mg; 67%) kapjuk.

136. példa

Alábbi összetételű parenterális adagolásra alkalmas készítményt (10 liter) állítunk elő:

ml-énként

8-klór-1 -me til-6-(2-fluor-fe nil) -4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4] benzodiazepin-maleát 1,0 mg

Benzilalkohol 0,15 ml

Nátriumhidroxidot tartalmazó borkősavas puffer Injekciós célokra alkalmas víz q. s. ad 1 ml

Üvegből készült vagy üveggel bevont tartályba 8 liter injekciós célokra alkalmas vizet 90 °C-ra melegítünk. A vizet 50-60 “C-ra hűtjük, majd 1,5 liter benzilalkoholt adunk hozzá és keverés közben feloldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Ezután nitrogénatmoszférában 10,0 g 8-klór- l-metil-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-maleátot adunk hozzá és a keverést teljes oldódásig folytatjuk. A pH-t borkősavas puffer és nátriumhidroxid-oldat elegyével 3,0 ± 1,0, előnyösen 3,0 ± 0,5 értékre állítjuk be. Ezután injekciós célokra alkalmas vízzel 10 literre töltjük fel, majd az oldatot gyertyaszűrőn szüljük, megfelelő nagyságú ampullákba töltjük, nitrogén alá helyezzük és lezárjuk.

137. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk: tablettánként

8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H- imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazepin-maleát 10,0mg

Laktóz 113,5mg

Kukoricakeményítő 70,5mg

Előzselatinált kukoricakeményítő 8,0mg

Kalciumsztearát 3,0mg összsúly: 205,0 mg

-3877

A 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-maleátot a laktózzal, a kukoricakeményítővel és az előzselatinált kukoricakeményítővel megfelelő nagyságú keverőberendezésben összekeveijük, majd megőröljük. A keveréket a keverőberendezésben vízzel megnedvesítjük és a sűrű pasztaszerű masszát őrlőberendezésen átvisszük, a nedves granulákat papírral bevont tálcán 45 °C-on szárítjuk. A megszárított granulákat ezután a keverőberendezésben kalciumsztearáttal összekeveijük és 200 mg súlyú tablettákká préseljük.

140. példa

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

kapszulánként:

klór-6-(2-fluor-fenil)-1 -metü-

-4H-imidazo( 1,5-a][ 1,4] benzodiazepin-maleát 50mg

Laktóz 125mg

Kukoricakeményítő 30mg

Talkum 5mg összsúly: 210 mg

138. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

tablettánként:

8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil-

-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4] benzodiazepin-maleát 25,00mg

Laktóz 64,50mg

Kukoricakeményítő 10,00mg

Magnéziumsztearát 0,50mg összsúly: 100,00mg

A 3-k!ór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[ 1,5 -a]- [l,4]benzodiazepin-maleátot a laktózzal, a kukoricakeményítővel és a* magnéziumsztearáttal megfelelő keverőberendezésben összekeveijük. A keveréket megőröljük, majd 100 mg súlyú tablettákká préseljük.

139. példa

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

kapszulánként:

8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4] benzodiazepin-maleát 25mg

Laktóz 158mg

Kukoricakeményítő 37mg

Talkum 5mg összsúly: 225 mg

A 8-klór-6-(2-fluor-feml)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-maleátot a laktózzal és a kukoricakeményítővel megfelelő keverőberendezésben összekeveijük. A keveréket megőröljük, majd a talkummal alaposan összekeveijük és kapszulázó gépen keményzselatin kapszulákba töltjük.

A 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint a laktózzal és a kukoricakeményítővel megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. A keveréket megőröljük, majd a talkummal alaposan összekeveijük. A keveréket kapszulázó gépen keményzselatin kapszulákba töltjük.

141. példa

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

kapszulánként:

8-klór-l,4-dimetil-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazepin-maleát 50mg

Laktóz 125mg

Kukoricakeményítő 30mg

Talkum 5mg összsúly: 210 mg

A 8-klór-l,4-dimetil-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-maleátot a laktózzal és a kukoricakeményítővel megfelelő keverőberendezésben összekeveijük. A keveréket megőröljük, a talkummai alaposan összekeveijük és kapszulázógépen keményzselatin kapszulákba töltjük.

142. példa

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

kapszulánként:

8-klór-1,4-dimetil-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4] benzodiazepin-maleát 25mg

Laktóz 158mg

Kukoricakeményítő 37mg

Talkum 5mg összsúly: 225 mg

A hatóanyagot a laktózzal és a kukoricakeményítővel megfelelő keverőberendezésben összekeveijük. A keveréket megőröljük, majd a talkumot hozzákeveijük és alapos összekeverés után kemény zselatinkapszulákba töltjük kapszulázó gépen.

-3979

143. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

tablettánként: 5

8-klór-1,4-dimetil-6-(2-fluor-fenil)-

-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-maleát25 mg

Laktóz 64,50 mg10

Kukoricakeményítő 10,00mg

Magnéziumsztearát 0,50mg összesen: 100,00mg

A hatóanyagot a laktózzal, a kukoricakeményítővel és a magnézium-sztearáttal megfelelő ke^em berendezésben összekeverjük. A keveréket megőröljük, majd megfelelő szemcseméretű 100 mg súlyú tablettákká préseljük. 20

144. példa

A gyógyszergyártás önmagukban ismert módsze- 25 reivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:

tablettánként:

8-klór-1,4-dimetil-6-(2-fluor-fenil)-30

-4H-imidazo[ 1,5-a J[ 1,4] benzodiazepin-maleát 10,0mg

Laktóz 113,5mg

Kukoricakeményítő 70,5mg

Előzselatinált kukoricakeményítő 8,0 mg35

Kalciumsztearát 3,0mg összsúly: 205,0 mg

A hatóanyagot a laktózzal, a kukoricakeményítő- 40 vei, és az előzselatinált kukoricakeményítővel megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, majd megőröljük. A keveréket ezután a keverőberendezésben vízzel sűrű péppé nedvesítjük, majd megőröljük és a nedves granulákat papírral bélelt tálcákon 45 45 °C-on szárítjuk. A szárított granulákat a keverőberendezésben a kaíciumsztearáttal alaposan összekeverjük és 200 mg súlyú tablettákká préseljük.

145. példa

A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű parenterális adagolásra 55 alkalmas készítményt állítunk elő:

8-klór-1,4-dimetil-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-maleát

Be nzil alkohol Nátriumhidroxidot tartalmazó borkősavas puffé r

Injekciós célokra alkalmas víz q. s. ad

LO mg ₆₀

0,15 ml nú 65

Üvegből készült vagy üveggel bélelt tartályban 8 liter injekciós célokra alkalmas vizet 90 °C-ra melegítünk, majd 50-60 °C-ra hűtünk, 1,5 liter benzilalkoholt adunk hozzá és keverés közben oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd nitrogén-atmoszférában 10,0 g hatóanyagot adunk hozzá és teljes oldódásig alaposan keverjük, a pH-t borkősavas puffer és nátriumhidroxid oldat elegyével 3,0 ± 1,0, előnyösen 3,0 ± 0,5 értékre állítjuk be, majd injekciós célokra alkalmas vízzel 10 literre feltöltjük. Az oldatot gyertyaszűrőn átszűrjük, megfelelő nagyságú ampullákba töltjük, hidrogénatmoszféra alá helyezzük és lezárjuk.

Claims

Szabad”¹·™ igénypontok:

Eljárás az (Γ) általános képletű imidazo[l,5-a][l,4]diazepin-vegyületek - mely képletben A jelentése -C(R₆)=N- általános képletű csoport, amelyben

R₆ fenilcsoportot, mono- vagy dihalogén-fenil-csoportot vagy piridil-csoportot jelent,

Rí jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-csoport, a-hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, a-(kis szénatomszámú)-alkanoiloxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, fenil-csoport, a-halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált a- vagy 0-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, piridil-csoport, fenil-(kis szénatomszámú)- alkil-csoport vagy —CHO csoport, R₂ jelentése klóratom, brómatom, jódatom, a-hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, a-(kis szénatomszámú)-alkanoiloxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, a-(kis szénatomszámú)-alkoxi(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, a-halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, ciano-csoport, a-ciano-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, kis szénatomszámú alkanoilamino-csoport, kis szénatomszámú alkoxikarbonilamino-csoport, fenil-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonilamino-csoport, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált amino-(kis szénatomszámú)-alkil· -csoport, -COOR10 általános képletű csoport (melyben Rio hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent), —COR10 általános képletű csoport (amelyben Ri₀ hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent), -CH=N-R₁ j általános képletű csoport (amelyben Rí 1 hidroxil-csoportot, kis szénatomszámú alkoxi-csoportot vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoportot jelent), -CONR₁₂Ri3 általános képletű csoport (amelyben Ri₂ hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot vagy -(CH₂)_nNRi₄Ri5 általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R_]4 és Ru kis szénatomszámú alkil-csoportot képvisel, míg n értéke 1 és 4 közötti egész szám; R13 hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoport vagy fenil-csoportot jelent, vagy R_{t 2} és Rí 3 a közbe_ zárt nitrogénatommal együtt pirrolidino-csopor40

-4081 tót alkot), vagy —CONH—NRj ₇R_Í8 általános képletű csoport (amelyben R_i7 és R₁₈ hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent), vagy amennyiben R! formilcsoport vagy hidroximetilcsoport, R” hidrogénatomot is jelenthet,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú __alkil-csoport, és jelentése (a), (b) vagy (d) általános képletű csoport, amelyekben

X klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, T és Y kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent, és R₄ hidrogénatomot, halogénatomot, nitro-csoportot, ciano-csoportot, trifluormetil-csoportot vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent —, továbbá az (I*) általános képletű vegyületek (I”) általános képletű N-oxidjainak és (I’”) általános képletű 5,6-dihidro-származékainak - ahol az utóbbi képletekben (Z^ (a) vagy (b) általános képletű csoportot jelent, amelyekben

R₄ és X jelentése a fenti,

R₂ jelentése a hidrogénatom kivételével azonos R” fent közölt jelentésével, és

R], R₃ és R₆ jelentése a fenti -, valamint a felsorolt (I”), (Γ”) és R” helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (F) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy

A) olyan (F) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R_t hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent, R₂ -COÖR₁₀általános képletű csoportot jelent, és ebben Ri₀ kis szénatomszámú alkil-csoportot képvisel, míg

A, és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (VII) általános képletű vegyületet - ahol R kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent, míg @3 A és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott — vagy N-oxidját, adott esetben savas katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy azt meghaladó hőmérsékleten egy RÍC(OR)₃ általános képletű alkánkarbonsav-ortoészterrel — ahol R jelentése a fent megadott, és Rí hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent - reagáltatunk, vagy

B) olyan (F) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí’ —COORio általános képletű csoportot és ebben Rinkis szénatomszámú alkil-csoportot jelent, míg (0^, A, Rí és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (XIII) általános képletű vegyületet - ahol A, Rí és R₃ jelentése a tárgyi körben, R jelentése az A) eljárásnál megadott - oxidálószerrel, célszerűen mangán-dioxiddal, levegővel vagy oxigénnel kezelünk; vagy

C) olyan (I’) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot vagy fenil-csoportot jelent, R” -COORio általános képletű csoportot és ebben R₁₀ kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent, míg A és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (XI) általános képletű vegyületet - ahol R” hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot vagy fenil-csoportot jelent, és A és R₃ jelentése a tárgyi körben, R jelentése pedig az

A) eljárásnál megadott - vagy N-oxidját, adott esetben oldószer, katalizátor és/vagy vízmegkötőszer jelenlétében, 100—300 °C-ra melegítve vízelvonásnak és gyűrűzárásnak vetjük alá; vagy

D) olyan (I’) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí fenil- vagy piridil-csoportot ⁵ jelent, (a) általános képletű csoportot jelent,

R” valamely —COORi 1 vagy —CONRi₂Rj₃ általános képletű csoportot jelent (ahol Rí 1, Rí ₂ és Rt ₃kis szénatomszámú alkil-csoportot képvisel) és A és ₁₀ R₃ jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (IX’) általános képletű vegyületet - ahol R₃, R₄ és R₆ jelentése a tárgyi körben megadott — egy (XLVI) általános képletű nitronnal reagáltatunk - ahol R₂₃ fenil- vagy piridil-csoportot, R₂₄ pedig ] kis szénatomszámú alkoxi- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoportot jelent —;

és kívánt esetben az A), B), C) vagy D) eljárást követően

20 a) olyan (I’) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí a tárgyi körben megadott, de α (kis szénatomszámú)-alkanoiloxi-(kis szénatomszámú)-alkil- és a-halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-csoporttól eltérő jelentésű, R” -COORj ₀ általános

25 képletű csoportot és ebben Ri₀ hidrogénatomot jelent, míg A és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott, valamely, az (I’) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XII) általános képletű vegyületet — ahol Rj” hidrogénatomot, kis szénatomszámú

30 alkil-csoportot, a-hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, fenil-csoportot, a-halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált a- vagy /J-amino-(kis szénatom35 számú)-alkil-csoportot, piridil-csoportot, fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot vagy -CHO csoportot jelent, és R₃, A és ©^jelentése a tárgyi körben, R jelentése pedig az A) eljárásnál megadott hidrolízisnek vetünk alá, előnyösen alkálifém-hidr⁴⁰ oxidok jelenlétében; majd kívánt esetben aa) olyan (I’) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí az alább meghatározott R/¹¹szubsztituensek valamelyikét jelenti, R” jelentése ⁴⁵ —CONRi2Ri3 általános képletű csoport (ahol RJ2 és R, 3 jelentése a tárgyi körben megadott), és A, Rj és jelentése a tárgyi körben megadott, valamely az (F) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XVIIF) általános képletű vegyület — ahol ⁵⁰ Rí¹¹ hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált a- vagy /3-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, piridil-csoportot, fenil-(kis ⁵⁵ szénatomszámú)-alkil-csoportot vagy -CHO csoportot jelent, és A, R3 és (§£ jelentése a tárgyi körben megadott - savkloridját egy HNRi₂Ri₃ általános képletű amino-vegyülettel — ahol Ri₂ és R_!3jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk, ⁶⁰ és kívánt esetben az (F) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XXVIII) általános képletű vegyületek előállítására - ahol Rj” jelentése a fenti R^¹¹ jelenté65 sével azonos, A, R₃ és jelentése pedig a tárgyi

-4183 körben megadott — a megfelelő karbamoil-vegyületet vízelvonásnak vetjük alá; vagy ab) olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj az aa) eljárásnál meghatározott RY¹¹ szubsztituenst jelenti, R” —CONH— -NR17R18 általános képletű csoportot jelent (amelyben R17 és R18 jelentése a tárgyi körben megadott) és A, R3 és jelentése a tárgyi körben megadott, valamely az (Γ) általános képletű, vegyületek körébe tartozó (XVIII’) általános képletű vegyület - ahol RY¹¹ jelentése a fenti, A, R3 és (Z|£ jelentése pedig a tárgyi körben megadott savkloridját egy H₂N-NR₁₇R₁₈ általános képletű hidrazinnal reagáltatjuk — ahol R₁₇ és Ri₈ jelentése a tárgyi körben megadott, -; vagy ac) olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R_r az alább meghatározott Rf¹szubsztituenst jelenti, R” jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom és A, R3 és jelentése a tárgyi kör szerinti, egy, az (Γ) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XVIII’) általános képletű vegyületet — ahol RY¹¹ az alább meghatározott Rf¹ szubsztituenst jelenti, és A, R3 és (^ jelentése a tárgyi körben megadott - dekarboxilezünk, majd a kapott (XXX) általános képletű vegyületet - ahol Rf¹ kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált a- vagy 0-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, piridil-csoportot, fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot vagy —CHO csoportot jelent, és A, R₃ és (§£ jelentése a tárgyi körben megadott - klórozószenel, brómozószerrel vagy jódozószerrel, előnyösen N-klór-szukcinimiddel, brómmal vagy N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk; vagy ad) olyan (I’) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R_t az alább meghatározott RY¹ szubsztituenst jelenti, R” kis szénatomszámú alkoxikarbonilamino-csoportot vagy fenil-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonilamino-csoportot jelent, és A, R3 és (§£ jelentése a tárgyi körben megadott egy (Γ) általános képletű karbonsav azidját, azaz egy (XXIV) általános képletű vegyületet — ahol Rls illetve RY¹¹¹ hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, piridil-csoportot, fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot vagy -CHO csoportot jelent, és A, R3 és jelentése a tárgyi körben megadott - egy kis szénatomszámú alkanollal vagy egy fenil-(kis szénatomszámú)-alkanollal hevítünk; és kívánt esetben olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R! az ad) eljárásnál fent meghatározott RYⁿⁱ szubsztituenst jelenti, R” kis szénatomszámú alkanoilamino-csoportot jelent, A és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, és a tárgyi körben felsorolt csoportokat jelenti azzal a megkötéssel, hogy az (a) általános képletű csoportban R4 az ott megadott csoportok közül csak nitro- és ciano-csoporttól eltérő szubsztituens lehet, valamely, fenti módon kapott, az (I’) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XXV) általános képletű vegyületet - ahol Ri9 benzíl-csoportot jelent, RY¹¹¹ jelentése a fent megadott, A és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, és a fenti jelentésű - hidrogénezünk, majd a kapott szabad amint egy kis szénatomszámú alkánkarbonsavanhidriddel vagy -halogeniddel reagáltatjuk; vagy

b) az (Γ) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XIV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott, R”’ jelentése az a) eljárásnál megadott, kivéve a formil-csoportot, és a tárgyi körben felsorolt csoportokat jelenti azzal a megkötéssel, hogy az (a) általános képletű csoportban R₄ az ott megadott jelentésű csoportok közül csak nitro- és ciano-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet valamely, az (I*) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (XII) általános képletű vegyületet — ahol A és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott, R”’ jelentése az a) eljárásnál megadott (2jC a fenti jelentésű és R az A) eljárásnál megadott — redukálunk, és redukálószerként előnyösen lítium-alumínium-hidridet használunk, majd kívánt esetben ba) az (I⁵) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XIX) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R{^v hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, a-halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, a- vagy 0-[di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino)-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, piridil-csoportot, vagy fenil{kis szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, A és R₃jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése az

A) eljárásnál megadott, és a tárgyi körben felsorolt csoportokat jelenti azzal a megkötéssel, hogy az (a) általános képletű csoportban R₄ az ott megadott csoportok közül csak nitro- és ciano-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet, valamely (XIV) általános képletű vegyületet — ahol A és R₃jelentése a tárgyi körben megadott, R”’ jelentése R\^v jelentésével azonos, és a fenti jelentésű — adott esetben 3avmegkötőszer jelenlétében egy rövidszénláncú alkánkarbonsav-anhidriddel vagy -kloriddal acilezünk; vagy bb) az (I’) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XX) általános képletű vegyületek előállítására - ahol RY hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált a- vagy 0-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, piridil-csoportot, vagy fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, X’ halogénatomot jelent, A és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott, és a tárgyi körben felsorolt csoportokat jelenti azzal a megkötéssel, hogy az (a) általános képletű csoportban R₄ az ott megadott csoportok közül csak nitro- és ciano-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet — valamely (XIV) általános képletű vegyületet - ahol A és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott, R”’ jelentése RY jelentésével azonos, és ^Z' ‘ a fenti jelentésű - halogénezőszerrel, célszerűen egy foszfor-halogeniddel vagy tionil-kloriddal reagáltatunk; majd kívánt esetben olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj a jelen eljárásnál meghatározott RY szubsztituenst jelenti, R” kis szénatomszámú alkoxi-metil-csoportot, amino-metil-csoportot, ciano-metil-csoportot vagy kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált amino-metil-csoportot jelent, A és R₃

-4285 jelentése a tárgyi körben megadott, és a tárgyi körben felsorolt csoportokat jelenti, azzal a megkötéssel, hogy az (a) általános képletü csoportban R4 az ott megadott csoportok közül csak nitro- és ciano-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet valamely (XX) általános képletü vegyületet - ahol RY és X’ jelentése a jelen eljárásnál megadott-A és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott, és a fenti jelentésű — ammóniával, egy kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált primer vagy szekunder aminnal, egy kis szénatomszámú alkoxiddal vagy egy cianiddal reagáltatunk; vagy be) olyan (I*) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R! hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, a-halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált a- vagy β-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, piridil-csoportot vagy fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, R” formil-csoportot jelent, A és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott, és ^a tárgyi körben felsorolt csoportokat jelenti, azzal a megkötéssel, hogy az (a) általános képletü csoportban R4 az ott megadott csoportok közül csak nitro- és ciano-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet, valamely (XIV) általános képletü vegyületet - ahol A, R3, R’i” és jelentése a b) eljárásnál megadott — előnyösen króm-trioxiddal vagy mangán-dioxiddal oxidálunk, majd egy így kapott (XV) általános képletü vegyület — ahol Rn R3, A és a fenti jelentésű - 3-helyzetű aldehidcsoportját kívánt esetben egy kis szénatomszámú alkil-Grignard-.vagy lítium-reagenssel reagáltatjuk; majd kívánt esetben olyan (Γ) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben Rí hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, a-halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált a- vagy (3-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, piridil-csoportot vagy fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, R” -COR10 általános képletü csoportot jelent (ahol Rio jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport,,és R3 és A jelentése a tárgyi körben megadott, és a tárgyi körben felsorolt csoportokat jelenti azzal a megkötéssel, hogy az (a) általános képletü csoportban R4 az ott megadott csoportok közül csak nitroés ciano-csoporttól eltérő szubsztituens lehet, valamely fenti módon kapott, az (I’) általános képletü vegyületek körébe tartozó (XXII) általános képletü alkoholt - ahol RY¹ jelentése Rj fenti jelentésénél megadott, A és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, Rí 0 kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent, és a fenti jelentésű - oxidálószerrel, előnyösen króm-trioxiddal vagy mangán-dioxiddal reagáltatunk, vagy kívánt esetben olyan (I*) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben Rj hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált avagy 0-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, piridil-csoportot vagy fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, R” jelentése —CH=N—Rj 1 általános képletü csoport (amelyben R_t! jelentése a tárgyi körben megadott) és R₃, A és (^ jelentése a tárgyi körben megadott, a jelentésére adott 5 fenti megkötéssel, valamely, a (XV) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (XXXIV) általános képletü vegyületet - ahol A, R₃ és jelentése a fent megadott, Rj 0 jelentése hidrogénatom, és RY¹ jelentése a legutóbb, Rí jelentésé⁰ nél megadott — hidroxilaminnal, egy kis szénatomszámú alkoxi-aminnal vagy egy H₂NR₂₀ általános képletü hidrazinnal reagáltatunk - ahol R_2Q di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoportot jelent; majd kívánt esetben

5 olyan (Σ’) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben Rí az alább meghatározott Rf szubsztituenst jelenti, R” amino-metil-csoportot jelent, és A, R₃ és (2JT jelentése a fenti, valamely (XXXV) általános képletü vegyületet - ahol Rf hidrogén•° atomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált avagy 0-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, piridil-csoport vagy fenil-(kis szénatomszámú)-alkil⁵ -csoportot jelent, Ri0 jelentése hidrogénatom, R23 hidroxil-csoportot vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoportot jelent, A és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, és (§£ a tárgyi körben felsorolt csoportokat jelenti azzal a megkötéssel, hogy az (a) általá⁰ nos képletü csoportban R4 csak nitro- és ciano.-csoporttól eltérő szubsztituens lehet - redukálószerrel, előnyösen Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel kezelünk; vagy

c) olyan (I’) általános képletü vegyületek előállí- ⁵ tusára, ahol Rj hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált a- vagy 0-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, piridil-csoportot vagy ³ fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, R” jelentése —CONRj₂R₁₃ általános képletü csoport (amelyben Ri₃ hidrogénatomot és R₃₂ a tárgyi körben felsorolt csoportokat jelenti), és R₃, A és a tárgyi körben megadott jelentésű, valamely, ’ az (Γ) általános képletü vegyületek körébe tartozó (XII) általános képletü vegyületet - ahol R₃, A és (ΖΓ jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése az A) eljárásnál megadott, és Rj” az a) eljárásnál j felsorolt csoportokat jelenti, az α-halogén- és a-hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport és a -CHO csoport kivételével - egy H₂NR₁₂ általános képletü amino-vegyülettel — ahol R₁₂ jelentése a tárgyi körben megadott — ammonolizálunk; vagy . d) olyan (Γ) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Rj a c) eljárásnál felsorolt szubsztituenseket jelenti, R” —CONHNRi₇Ri₈ általános képletü csoportot jelent (ahol R! ₇ és Rj ₈ jelentése a tárgyi körben megadott), és A, R₃ és (EJT jelentése a tárgyi körben megadott, valamely, az (I’) általános képletü vegyületek körébe tartozó, ÖOI) általános képletü vegyületet - ahol R₃, A és (g£ jelentése a tárgyi körben, R jelentése az a) eljárásnál megadott, és R”’ jelentése Rí fenti jelentésével azonos — egy H₂N-NR₁₇R₁₈ általános képletü vegyülettel

-4387

- ahol Rj 7 és R] s jelentése a tárgyi körben megadott - közvetlen hidrazinolízisnek vetünk alá; vagy

e) olyan (I*) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben Rj az alább meghatározott R[^xszubsztituenst jelenti, R” —COOR₁₀ általános képlett! csoportot jelent, amelyben R₁₀ jelentése kis szénatomszámú alkil-csoportot, R₃ kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent, és A és @2 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely az (I*) általános képletü vegyületek körébe tartozó (XII’) általános ¹⁰képletü vegyületet - ahol R jelentése az A) eljárásnál megadott, A és jelentése a tárgyi körben megadott, és R’^x hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált a- vagy 0-amino- ¹⁵-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot, piridil-csoportot, fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot vagy -CHO csoportot jelent — a 4-es helyzetben egy kis szénatomszámú alkil-halogeniddel alkilezünk; vagy

E) az (Γ) általános képletü vegyületek szűkebb ²⁰körét képező (XLII) általános képletü vegyületek előállítására - ahol R₁₀ jelentése hidrogénatom, A, R₃ és (Z% jelentése pedig a tárgyi körben megadott - valamely (XLI) általános képletü vegyületet

- ahol Ac rövidszénláncú alkanoil-csoportot jelent, ²⁵Rí o jelentése a fenti, A, R₃ és (Zj[^ jelentése pedig a tárgyi körben megadott — alkálifém alkoxiddal vagy -hidroxiddal reagáltatunk, majd kívánt esetben az (Γ) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (XXXIX) általános képletü vegyületek elő- ³⁰állítására — ahol Rí ₀ jelentése hidrogénatom, A, R₃és (ZjT jelentése pedig a tárgyi körben megadott valamely fenti módon kapott (XLII) általános képletű vegyületet — ahol R, ₀ jelentése a fenti, A, R₃és jelentése pedig a tárgyi körben megadott -, oxidálószerrel, előnyösen króm-trioxiddal vagy mangán-dioxiddal kezelünk;

s ezt követően az (I’”) általános képletü 5,6-dihidro-vegyületek előállítására — ahol Rí, R₂, R₃, R_{6 4}θ és jelentése a tárgyi körben megadott — valamely, a fenti A), B), C) vagy D) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletü vegyületet

- ahol Rí, R₂, R₃, A és Z’ jelentése a tárgyi körben, az (I”) és (I’”) általános képleteknél meg- ₄₅adott, kivéve az alkalmazott körülmények között redukálódó csoportokat - redukálószerrel, előnyösen platina-oxid katalizátor jelenlétében hidrogénnel vagy ecetsav jelenlétében cinkkel kezelünk; vagy az (I”) általános képletü N-oxidok előállítására

- ahol Rí, R₂, R₃, R₆ és (Z^C. jelentése a tárgyi körben megadott — valamely, a fenti, A), B), C) vagy D) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletü vegyületet - ahol Rí , R₂, R₃, A és (zT jelentése a tárgyi körben, az (I”) és (I’”) 55 átfalanos képleteknél megadott - egy szerves persawal, előnyösen perecetsawal, perpropionsawal vagy m-klór-perbenzoesawal reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben egy, bármelyik fenti eljárás szerint előállított R” helyén hidrogénatomtól eltérő csopor- 60 tót tartalmazó, (Ip, (l”) vagy (I’”) általános képletü vegyületet gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1976. III. 04.)
2. Az 1. igénypont szerinti A), B), C) vagy D) eljárás foganatosítási módja, olyan (I’), (I”) es (Γ”) 65 általános képletü vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, amelyek (Γ) általános képletében

A —C(Rí )=N- általános képletü csoportot jelent, és ebben Re fenil-csoportot, mono- vagy dihalogén-fenil-csoportot vagy piridil-csoportot jelent, Rí jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-csoport, a-hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, a-(kis szénatomszámú)-alkanoiloxi<kis szénatomszámú)-alkil-csoport, fenil-csoport, a-halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált avagy /3-amino-(kis szénatomszámúj-alkil-csoport, piridil-csoport, fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport vagy -CHO általános képletü csoport, R₂ jelentése klóratom, brómatom, jódatom, a-hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, kis szénatomszámú alkanoiloxi-metil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-metil-csoport, halogén-metil-csoport, a-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, ciano-csoport, ciano-metil-csoport, kis szénatomszámú alkanoilamino-csoport, kis szénatom számú alkoxikarbonilamino-csoport, benziloxikarbonilamino-csoport, kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált amino-metil-csoport, —COORi ₀ általános képletü csoport (amelyben R_J0 hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent), —CORi₀általános képletü csoport (ahol Rio jelentése a fenti), -CH=NR]! általános képletü csoport (amelyben Rí 1 hidroxil-csoportot, kis szénatomszámú alkoxi-csoportot vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoportot jelent), -CONRi₂Ri3 általános képletü csoport (amelyben R_J3 hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot vagy fenil-csoportot jelent, és R_j2 hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, fenil-csoportot vagy valamely -(CH₂)_nNRi₄Ri 5 általános képletü csoportot jelent, és az utóbbi csoportban R_J4 és Ri₅ kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent és n értéke 1 és 4 közötti egész szám; vagy R_{t 2} és Rí ₃ a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidino-csoportot alkot), vagy -CONH-NRi₇Ri₈ általános képletü csoport (amelyben R_t7 és Ri₈jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport),

R₃ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport és (Z^ jelentése (a), (b) vagy (d) általános képletü csoport, amelyekben

X klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, T és Y kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent, és R4 hidrogénatomot, halogénatomot, nitro-csoportot, ciano-csoportot, trifluormetü-csoportot vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent, és (I”) és (I’”) általános képletében R,, R₃ és R₆ jelentése a fenti,

R₂ jelentése a klóratom, brómatom, jódatom, kis szénatomszámú alkanoilamino-csoport, kis szénatomszámú alkoxikarbonilamino-csoport és benziloxikarbonilamino-csoport kivételével megfelel R₂ fenti jelentésének, és

-4489 (Zj} valamely (a) vagy (b) általános képletű csoportot jelent, amelyekben X és R4 jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, s a kívánt utólagos lépéseket elvégezzük. (Elsőbbség: 1975. VIII. 07.)
3. A 2. igénypont szerinti A), B), C), a), aa), ab), ac), ad), b), c) és d) eljárás foganatosítási módja, olyan (Γ), (I”), illetve (Γ”) általános képletű vegyületek: és a?ok gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, amelyekben Rí hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent, R₃ hidrogénatornot jelent, R_é (amely az (Γ) általános képletű vegyületekben az A csoportr^sze) fenil- vagy halogén-fenil-csoportot jelent, (Ζ1Γ vagy (a) általános képletű csoportot jelent, amely bén R4 nitro-csoportqt vagy halogénatomot jelent, és R₂, illetve R₂ jelentése 3 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hqgy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalrqazzuk. (Elsőbbség: 1975. VIII, 07.)
4. Az 1. igénypont szerinti A), B), C) vagy D) eljárás foganatqsí^si pródja olyan (Γ), (I”), illetve (I’”) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, amelyekben R₈(amely az (I’) általános képletű. vegyületekben az A csoport része)_2-halogén-fenil-csoportot jelent, illetve (a) általános képletű csoportot és ebben R4 a 8-ás helyzethez kapcsolódó halogénatomot jelent, & ÍRu. ^R? & jelentbe az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, s a kívánt utólagos lépéseket elvégezzük. (Elsőbbség: 1975. VIII. 07.)
5. Az 1. igénypont szerinti A), B), C) vagy D) eljárás foganatosítási módja, olyan (I⁵), (l”), illetve (I’”) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, amelyekben R6 (amely az (Γ) általános képletű vegyületekben az A csoport része) 2-klór-fenil- vagy 2-fluor-fenil-csoportot jelent, (Z)£, illetve @1 (^a) általÁios képletű csoportot és ebben R4 a 8-as helyzethez kapcsolódó klóratomot jelent, és Rt, R₂, R₂ és R₃ jelentése az

1. igénypontban, megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő, kiindulási anyagokat alkalmazzuk, s a kívánt utólagos lépéseket elvégezzük. (Elsőbbség:

1975. VIII, 07.)
6. Az Ϊ. igénypont szerinti A), B), vagy C) eljárás foganatosítási módja, olyan (Γ), (I”), illetve (I’”) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, amelyekben Rí metil-csoportqt jelent, és A, R₂, R₆, R₂, R₃, (^ és jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1975. VHI, 07.)
7. Az 1. igénypont szerinti, bármelyik eljárás foganatqsjtási rnódja, olyan (Γ), (I”), illetve (Γ”) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható sóik_v előállítására, amelyekben R₃ metil-csoportpt jelent, és A, R₆, R₂ R₂, R_1; (Zj£ és (2V jelentése aj 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1975. VIII. 07.)
8. Az 1. igénypont szerinti E) eljárás foganatosítási módja, olyan (I⁵) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₂ hidrogénatomot jelent, és A, Rí, R₃ és jelentése az 1. igénypont E) eljárásánál megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: ⁵ 1976. ΙΠ. 04.)
9. Az 1. igénypont szerinti aa), ab), b), be), c),

d), vagy D eljárás foganatosítási módja, olyan (Γ), (I”), illetve (I”’) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, ⁰ amelyekben R₂, illetve R₂ a-hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-, karbonsavhidrazido- vagy karboxamido-csoportot jelent, és A, R₆, Rí, R_3s illetve jelentése az igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat al⁵ kalmazzuk, (Elsőbbség: 1975. Vili. 07.)
10. Az 1. igénypont szerinti aa), ab), b), c) vagy

d) eljárás foganatosítási módja olyan (Γ), (I”), illetve (Γ”) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, ame- ‘θ Ivekben R₂, illetve R” hjdroxi-metil-csoportot vagy -CONH-NH? vagy — CONH₂ csoportot jelent, és A. R$, Rj, R₃, (21Q illetve jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1975. Vili, 07.)
11. Aj 1. igénypont szerinti aa), be) vagy c) eljárás foganatosítási módja, olyan (Γ), (I”), illetve (Γ”) általános képletű vegyületek és azok gyógyászá- ¹⁰ tihg alkalmazható sói előállítására, amelyekben (Zj£, illetve 8-klór-benzo- vagy 8-klór-tíeno- [3,2-f]-csoportot jelent, Rj jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, R₂, illetve R” jelentése acetil-, karboxarnido- vagy dimetil-karboxamido-csoport, (amely az (F) általános képletű vegyületekben az A szubsztituens része} 2’-fluor- vagy 2’-klór-fenil-csoportot jelent, és R₃ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat θ alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1975.. VIII. 07.)
12. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-3-hidroximetiÍ-1 metil-4H-imidazo[ 1,5^a]( 1,4 jbenzodiazepin előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil-4H-imidazo [ 1,5-a][ 1,4 jbenzodiazepin-3-karbonsav-(kis szénatomszámú)-alkil-észtert redukálunk. (Elsőbbség: 1975. Vili. 07.)
13. Az 1. igénypont szerinti ab) vagy d) eljárás foganatosítási módja 8-klór-6-(2-fluQr-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavhidrazid előállítására, azzal, jellemezve, hogy egy

8-klór-6-(2-fluor-fenilj-1 -metil-4H-imidazo(l ,5-a ][1,4]beizodiazepin-3-karbonsav-(kisszénatomszámú)-alkil-észtert vagy -kloridot hidrazinnal reagáltatunk.

₅ (Elsőbbség: 1975. VIII. 07.)
14. Az 1. igénypont szerinti aa) vagy c) eljárás foganatosítási módja 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a ][1,4]benzodiazepin-3-karboxamid előállítására, azzal: jellemezve, hogy egy 8-klór-6-(2- ) -fluor-fenil)-l -metil-4H-imidazoj 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-karbonsav-(kis szénatomszámú>alkil-észtert vagy -kloridot ammóniával reagáltatunk. (Elsőbbség: 19^5.,VIII. 07.)

1.5... Az 1. igénypont szerinti aa) vagy c) eljárás > foganatosítási módja, 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-

-4591

-4H-imidazo[l ,5-a]tieno[3,2-f ][ 1,4]diazepin-3-karböxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy egy

8-klór-6-(2-klór-fenil)-1 -metil-4H-imidazo[ 1,5-a]tieno[3,2-f] [ 1,4]diazepin-3-karbonsav-(kis szénatomszá- mú)-alkil-észtert vagy -kloridot ammóniával reagálta- 5 tünk. (Elsőbbség: 1975. VIII. 07.)
16. Az 1. igénypont szerinti aa) eljárás foganatosítási módja, 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l,N,N-trimetil-4Himidazo[ l,5-a]tieno[3,2-f][ l,4]diazepin-3-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 8-klór-6-(2- >0 -klór-fenil)-1 -metil-4H-imidazo [ 1,5-a]tieno[3,2-f] [ 1,4 ]diazepin-3-karbonsav-kloridot dimetilaminnal reagáltatunk. (Elsőbbség: 1975. VIII. 07.)
17. Az 1. igénypont szerinti be) eljárásváltozat ¹⁵ foganatosítási módja 3-acetil-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin előállítására, azzal jellemezve, hogy 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-(a-hidroxi-etil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepint oxidálunk. (Elsőbbség: 1976. III. 04.)
18. Az 1. igénypont szerinti aa) eljárás foganatosítási módja 8-klór-6-(2-klór-fenil)-N,N-dimetil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a ][ 1,4 ]benzodiazepin-3-karbonsav-kloridot dimetilaminnal reagáltatunk. (Elsőbbség: 1976. III. 04.)
19. Az 1. igénypont szerinti aa) eljárás foganatosítási módja, 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l,N,N-trimetil-4Himidazo[l,5-a][1.41benzodiazepin-3-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 8-klór-6-(2-klór-fenii)-1 -metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-kioridot dimetilaminnal reagáltatunk. (Elsőbbség: 1976. III. 04.)
20. Az 1. igénypont szerinti aa) vagy c) eljárás foganatosítási módja 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepin-3-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-(kis szénatomszámú)-alkil-észtert vagy -kloridot ammóniával reagáltatunk. (Elsőbbség: 1976.

III. 04.)
21. Eljárás izomrelaxáns, szedatív és antikonvulzív tulajdonságokkal rendelkező gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított (Γ), (I”) vagy (Γ”) általános képletü vegyületet - ahol A, R₆, R_n R₂, R₂, R₃, (Zjt, és jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy azok gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóját mint hatóanyagot iners, nem-toxikus, gyógyászati felhasználásra alkalmas hordozóanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1976. III. 04.)