SU694073A3 - Method of preparing arylcarboxamide derivatives or their salts - Google Patents

Description

радикал р характеризуемый в которой R- выбран из группы включающий в себ  водород и галоген, выбран из группы, состо щей из водорода и трифторметила, или их солей. ; Сущность способа заключаетс  в том, что соединение общей формулы II II I Ar-C-N-tCH)-СНг-Х , : где X - галоген, метилсульфонилок си- или 4-.метилфенилсульфонилокси группы, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III Bi среде органического растворител  И; целевой продукт выдел ют или пере вод т в соль, или выдел ют в виде стереохимических или оптически акти ных изомерных формул« В качестве растворител  лучше ис пользовать низший спирт, ароматичес кий углеводород, кетон, простой эфи N N-диметилформамид, нитробензол, N Н диметилацетамид. Реакцию лучше проводить в присут ствии основани  при повышенной темп ратуре . Пример 1,К перемешанной смеси, состо щей из 76 вес.ч, 4-фтор-2-нитробензойной кислоты и 225 вес. ч, бензола добавл ют через капельницу 71 вес. ч. сульфинилхлорида« После завершени  процесса добавлени  перемешивание продолжают сначала в течение 5 ч при дефлегмир вании, а затем в течение ночи при .комнатной температуре. Реакционную смесь подвергают выпариванию. Оста . ток дважды раствор ют в бензоле и п следний каждый раз выпаривают. Полу чАют 85 вес, ч, 4-фтор-2-нитробензо илхлорида в виде остатка. Пример 2. К 231 вес. М раствора азиридина в воде до бавл ют 16 вес, ч.кислого карбоната натри  при интенсивном перемешивани и при температуре , Далее через капельницу в течение 45 мин добавл  ют раствор, состо щий из 36 вес, ч 4 фторо.-2-метоксибензоилхлорида в 150 вес, ч, трихлорметана при охлаж дении реакционной смеси до 0°С, Пос ле завершени  добавлени  перемешива ие продолжают еще в течение 305 мин, но уже без охлаждени . Водоодный показатель реакционной смеси овод т до 8 путем добавлени  разбавенного раствора гидроокиси натри . олученный продукт трижды подвергают экстрагированию в трихлорметане. Соеиненные экстракты три раза промыват водой, сушат, фильтруют и -выпаривают . Получают осадок в количестве 40,5 вес, ч, 1-(4-фтор-2-метоксибензоил )-азиридина, Пример 3« Использу  методику , описанную в примере 2, и примен   эквивалентное количество соответствующего арилкарбонилхлорида вместо 4-фторо 2-метоксибензоилхлорида, получают следующие 1(арилкарбонил)-азиридины: 1- (2-окс.ибензоил) -азиридин (как остаток); 1(4-фторо-2-нитробензоил )-азиридин (как остаток); 1-(2-тиенилкарбоннл)-азиридин.(как остаток) и 1-(5-ХЛОро-2-метокси-4-нитробензоил )-азиркдин. Пример 4, Смесь, состо щую из 12,94 вес. ч, этил-(2-бромэтил) карбамата; 13,51 вес. ч. 1,3-дигидро-1 (4 пиперидинил)-2Н-бензимидазол 2-она , 10,1 вес, ч. кислого карбоната натри  и 160 вес. ч. этанола подвергают перемешиванию и дефлегмированию в течение ночи. Полученную смесь охлал дают, фильтрукзт и фильтрат выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке, заполненной селикагелем, при этом в качестве элюента примен ют смесь, состо щую из трихлорметана, метанола (10%) и сдной капли гидроокиси аммони .Чистые фракции собирают и элюент выпаривают . Получают в виде остатка 4,4 вес.ч, этил-2- 4-(2,З-дигидро-2 Оксо-1Н бензнмидазол-1-ил )-1-пиперидинил -эт илкарбамата . Смесь, состо щую из 0,333 вее.ч, этил--2- 4 (2, 3 Дигидро-2-оксо-1Н-бенза1 1идазол-1-ил )-1-пиперидинил -этилкарбамата , 1,65 вес,ч, 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты и 0,11 вес.ч. воды перемешивают и дефлегмируют в течение 2 ч. Бромистоводородную кислоту и воду выпаривают. Остаток трижды раствор ют в бензоле и после каждого раза бензол выпаривают . Маслообразный остаток кристаллизуют из 2-пропанола, Продукт отФильтровывают и перекристаллизовывают из небольшого количества этанола. Получают 0,27 вес, ч. (2-аминоэтил )-4-пиперидинилЗ-1,3-дигидро-2Н-бензамидазол-2-он-дигидробромида с т,пл, 300°С .(разложение). Пример 5. К перемешанной и охлажденной в лед ной бане смеси, состо щей из 87 вес,ч. 2-хлорэтанамингидрохлорида и 300 вес. ч, трихдорметана добавл ют 224,2 вес. ч. Ы,Ы-диэтилэтанамина. После окончани  добавлени  еще 300 вес. ч. трихлорметана с помощью капельницы в течение 1 ч 30 мин прикапывают раствор, состо щий из 96 вес. ч, 2-фуранкарбонилхлорида в 300 вес,ч. трихлорметана при температуре менее . После завершени  добавлени  провод т перемешивание в течение ночи при ком натной тег-тературе. Полученную реакционную смесь выливают в воду, и сло раздел ютс . Водную фазу экстрагируют трихлорметаном. Соединенные органические фазы промывают водой, далее разбавленным раствором хлористоводородной кислоты и снова два раза водой , затем сушат, фильтруют и выпари вают. Полученный остаток подвергают очистке на хроматографической колонке , заполненной силикагелем с исполь зованием в качестве элюента смеси, состо щей из трихлорметана и метанола (2%). Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Получают 95 вес, ч. остатка, представл ющего собой N-(2-хлорэтил)-2-фуранкарбокса МИД. . Пример б,К перемешанной и охлажденной смеси, состо щей из 32 вес. ч, гидробромида-2-бромэтанамина в 150 вес, ч. воды добавл ют раствор, состо щий из 23,5 вес. ч, 4-фтор-2-нитробензоилхлорида в 54 вес, ч. бензола. При охлаждении до 0-5°С и при интенсивном перемешивании через капельницу добавл ют раствор , состо щий из 13 вес. ч. гидро окис.и натри  в 200 вес. ч. воды (экз термическа  реакци ), После завершени  реакции продукт перемешивают еще в течение 2 ч при , Продукт,вы павший в осадок, отфильтровывают, пр мьшают водой и сушат. Получают 30 вес.ч. (выход 93,6%) N-2 (-брс лэтил )-4-фтор-2-нитробензамида. Пример 7. К перемешанному раствору, состо щему из 21 вес, ч. гидроокиси натри  в 75 вес. ч. воды, добавл ют 29 в ее. ч, гидрохлорида 2-хлорэтанамида в 75 вес.ч.воды.Полученную смесь перемешивают нагревают до и выдерживают при этой темпе ратуре в течение 10 мин.Поела охлажд ни  до добавл ют 19 вес,ч,кислог карбоната натри . при интенсивн перемешивании через капельницу в течение 45 мин добавл ют раствор, состо щий из 49 вес. ч, хлорида 2,5-дихлорбензоила в 75 вес. ч. трихлор метана при температуре менее 0°С. После окончани  добавлени  перемешивание продолжают еще в течение 30 ми без охлаждени . Полученную реакционную смесь нагревают до 25°С и ее водородный показатель довод т до рН 8, добавл   разбавленный раствор гидроокиси натри . Полученный продукт экстрагируют три раза трихлорметаном. Смешанные вместе экстракты трижды промывают во дои,, сушат, фильтруют и-выпаривают, получают остаток 62 вес, ч, J-(2,5-дихлорбензоил )-азиридина, Пример 8, Смесь, состо щую из 72 вес. ч, метил 2-пиридинкарбоксилата и 32 вес. ч, 2-аминоэтанопа;, перемешивают и осторожно дефлегмируют в течение 2ч. Полученную реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Продукт п ть раз экстрагируют с помощью трихлорметана. Смешанные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают . Получают 49 вес. ч, остатка, представл ющего собой N-(2-oкcиэтил)-2-пиpидинкap6oкcaмид . К 49 вес. ч.N-(2-оксиэтил)-2-пиридинкарбоксамида прикапывают через капельницу 80 вес.ч, сульфинилхлорида при посто нном интенсивном перемешивании . После окончани  добавлени  перемешивание продолжают сначала в течение 3 ч при дефлегмировании, а затем в течение 2 ч при комнатной температуре, Избыток сульфинилхлорида выпаривают и остаток вливают в го- . р чий метанол. После охла эдени  выпавший в осадок продукт отфильтровывают , фильтрат отдел ют и тщательно промьшают 2,2-оксибиспропаном, полученна  перва  фракци  в количестве 14 вес, ч, представл ет собой N-(2-хлорэтил )-2-пиридинкарбоксамидгидрохлорид . Указанный отдельный фильтрат перемешивают с 2,2 оксибиспропаном. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и сушат. Получают вторую фракцию в количестве 30 вес. ч., представл ющую собой Ы-(2-хлорэтил)-2-пиридинкарбокса: .щд гидрохлорид. П р и м э Р 9, Смесь, состо щую . из 5,5 BecJ ч, метил 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилата и 2,4 вес.ч. 2--аминоэтанола перемешивают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают до получени  сухого продукта, К остатку два раза добавл ют бензол и выпаривание каждый раз провод т до получени  сухого продукта. Остаток очищают с помощью хрома тографической колонки,заполненной селикагелем, а в качестве элюента используют смесь, состо щую из 95 об.ч, трихлорметана и 5 об.ч, метанола. Чистые фракции собирают и Элюент подвергают выпариванию. Остаток загружают в нефтеметр. При соскабливании .продукт отверждаетс . Его отфильтровывают и сушат. Получают 1,9 вес. ч, N-(2-оксиэтил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида с т. пл. . К перемаианному раствору, состо щему из 40 вес. ч. N-(2-оксиэтил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида в 450 вес, ч, трихлорметана, добавл ют одну каплю пиридина. Далее-через капельнип .у добавл ют в течение 30 мин 28,2 вес,, ч, сульфинилхлорида (эта реакци  в небольшой степени экзотермичиа , и температура повышаетс  от 15 до 25°С). После завершеиил добавлени  перемешивание продолжают -в те-чение ночи при комнатной температуре Затем реакционную смесь выпаривают и остаток под,верга от очистке на хроматографической колонке, заполненной сёликагелем, в качестве элюента используют смесь, состо щую из 96 об,ч трихлорметана и 4 об,ч„ метанола., Чистые фракции собирают, а элюент вы паривают. Остаток перемешивают в 2,2 --оксибиспропане. Продукт фильтру ют к сутлат. Получают 15 вес,, ч, N-(2 -Клорэтил) -1-метил 1Н-п ррол-2.--ка;обоксамида , Пример 10, Смесь, состо 1 ую из 12,94 вес а 4s этил-(2-бромзтил) -карбамата , вес ч, 5-хлор--1 f 3 дигидро 1 (4-пиперидинил)-2Н-бензимидазол-2-ока , 10,08 вес, ч„ кислого карбоната натри  и 160 вес.ч этанола, перемешивают и дефлегмкруют в течение ночи Образовавшийс  осадок отфильтровывают и про « 1вают три™ хлорметаном. Фильтрат расслаиваете  Органическую фазу сутат, фильтруют и выпаривают„ Остаток перемешивают в 2 пропаиоде , Непрореагировавший исходный мате риал отфильтровывают и фильтрат очицают на хроматографической колонке, заполненной селикагелем, в качестве элюента используют смесьf состо шую, из 90 об „ч., трихлорметана и 10 I метанола о Чистые фракции собирают и элюент выпариваютS Остаток кристалли зуют из этанола. Продукт фильтруют и сушаТд выход составл ет 6,5 вес. ч„ (5 xлop-2,3-дигидpo--2-oкco- lH бeнэимидaэoл-l -ил ) -1 пиперидинил -sтилJ карбамата с т. ши 181, Смесьf состо шую из 6,6 вес, ч этил- 2 4 (,3 дигидро 2 оксо-1Н бензимидазол 1-ил ) --1-пиперидинил -этил -карбамата , 60 вес, ч., . 48% -ного водного раствора бромистово дородной кислоты и 4 вес, ч„ воды, перемешивают и дефлегмируют в течение 2 ч 30 мин, После охлаждени  продукт, выпавший в осадок, отфильт ровывают. и кристаллизуют из воды.По лучают 5,5 вес,ч„ (2-аминоэтил -4--пиперидинил 5-хлоро 1,3-дигидро 2Н бензимидазол-2 она дигидроброми Да с температурой плавлени , превышающей Пример 11, Смесь, состо щу из 38 вес, ч„ 1-(фенилметил)-4-пипе , ридинамина, 40 вес, ч„ 2-хлорнитробензола , 32 вес, ч„ карбоната натри ескольких кристагиюв иодида кали  320 вес,, ч,, диклогексанола перемешвают и дефлегмируют в течение 22 ч, осле охлаждени  добавл ю-т 300 вес,ч воды,. Органический слой отдел ют, разбавл ют 300 вес, ч во.ды. Органический слой отдел ют, разбавл ют 160 вес,ч„ бензолг-,, Затем эту смесь промывают три разе. .50 вес ч„ воды. Органический слой сушат с помощью сульфата магни , фильтруют и выпаривают- ,. Остаток раствор ют в смеси, состо щей из 40 BS;C, ч, и 2,2-оксибиспропана и 160 вес„ ч, гексана. После охлаждени  до -15°С осадок отфильтровывают , фильтрат отдел ют.Осадок перекристаллизовывают из 160 2 2-оксибиспропана и отфильтровывают „ Получают 18,5 вее.ч N- (2 нитрофенил)-I™(фенилметил)4-пиперидинамина с т.пл, 93,4-94, бС, Соединенные маточные растворы раз™ бавл ют 2,2-оксибиспропаном и в него ввод т сухой Гс13ообразный хлористый водород« Обрагювавшуюс  хлористоводородную соль оЗфильтровывают ,3тот продукт про1 5ывают 120 вес,ч. воды и: нерастворившуюси часть сушат. Получают 18 вес,ч,. Ы-(2-.нитрофенил)-1 - (фенилметил) --4-пкперидинси ина. гкдрохлорида с т лтл. 20б 220С (разложение )„ Раствор., состо йшй из 31 вес.ч, N- {2-нитрофенил) -.- {фенилметил)4 Пиперидинамина в 160 вес,ч, тетрагидрофурана ,, подвергают гидрогенизации при нормальном х авлении и температуре с 20 вес, ч, катализатора никел  Рене „ После ввода расчетного количества водорода (3 мол ) реакцию з.-идрогенизации прекращают. Катализатор отфильтровывают и раство™ ритель выпаривают из фильтрата.Твердый остаток промывают 160 вес. ч, 2,. 2 -оксибиспропана , Получают 22 вес,ч (фенилметил)-4-пиперидтинил 1 , 2--бензолдиамина с т, пл, 112™113 С, После концентрировани  фильтрата до примерно одной четвертой от его первоначального объема получаютвторую порцию (фенилметил ) -4-пиперидинил -1,2-бензолдиамина в количестве 2,5 вес, ч, с т. пл. 108 109°С. Смесь, состо щую из 5 вес, ч, N 1- (фенилметил) -4--пипери,динил) -1,2-бе 1золдиамина , 2,35 вес,ч, метил- - (-иминометоксиметил) -карбамата, 5 вес. ч, уксусной кислоты и 75вес,ч, трихлорметана, перемешивают и дефлеггдаруют в течение 48 ч. Реакционную смесь далее выпаривают и осадок погружают в воду. Раствор нейтрализуют раствором гидроокиси аммони . Выпавший в осадок продукт очищают на хроматографической колонке, заполненной селикагелем, используют в качестве элюента смесь, состо щую из 95 об.% трихлорметана и 5 об.% метанола,Чистые фракции собирают и элюент выпари вают. Получают 1,75 вес. ч. метил- (1, 3-дигидро 1) -1-(фенилметил) -4-пиперидинил -2Н-бенз 5мидазол 2 илидeнj-карбамата с т.пл. 169,7°С, Смесь, состо щую из 3,64 вес, ч. метил-{(2,3-дигидро-1)-1(фенилметил )-4-пиперидинил 1Н-бензим1щазол-2-илиден -карбамата , 24 вес.ч, раст вора хлористоводородной кислоты и 40 вес, ч, этаноЯа перемешивают и дефлегмируют в течение ночи. Получен ную реакционную смесь выпаривают, ос таток раствор ют в воде. Полученный раствор подщелачивают добавлением концентрированного раствора гидрооки си аммони . Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и раствор ют в трихлорметане. Раствор cyujax , фильтруют и выпаривают . Получают остаток в количестве 2,1 вес. ч. представл ющий собой (фенилметил)-4 пиперидинил -1Н-бензимидазол-2 амин . Смесь, состо щую из 2 вес,ч. (фенилметил)-4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-atvfflHa , 3 вес. ч. ан гидрида уксусной кислоты и 45 вес,ч, метилбензола, перемешивают и дефлегмируют в течение 3ч. Полученную реакционную смесь выпаривают и к остат ку добавл ют воду. Далее смесь подще лачивают добавлением концентрированного раствора гидроокиси аммони . Вы павший в осадок продукт отфильтровывают , прогльшают водой и раствор ют в трихлорметане. Раствор сушат,фильт руют и выпаривают. Остаток кристалли зуют из 2,2 -оксибиспропана, После сушки получают 0,8 вес. ч. N-((1,3-дигидро-1 )-1-(фенилметил)-4-пиперидинил -2Н-бензимидазол-2-илиден -ацетамида с т.пл. 189,2с. Смесь, состо щую из 12 вес ч. N- (1,3-дигидро-1)-1-(фенилметил)-4 . -пиперидинил -2Н-бензимидазол-2-илидeнJ-ацетамида и 120 вес. ч. метанола , подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и комнатной температуре 5 вес. ч. 10%-ного катализатора , представл ющего собой палладий , нанесенный на активированный уголь. После ввода расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Оста ток кристаллизуют из смеси, состо  щей из 2,2 -оксибиспропана и 2-пропа нола. Затем продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси эта нола и 2,2 -оксибиспропана. Получают 2,6 вес. ч. N-E1,3-дигидро-1-(4-пипе ридинил )-2Н-бензимидазол-2-илиден1-ацетамида с т. пл. 164,. Пример 12. Смесь, состо щую из 1,68 вес. ч. 1-(4-фторбензоил)-азиридина , 2,5 вес. ч, ;.-(4-фторфенил )1,3,8-триазаспиро(4,5 декан-4-она ,, 10,8 вес. ч. бензола и 1,6 вес. ч. метанола, 11ере; 5С1шшают и дефлегмлруют в течение 1ч, 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждают и подкисл ют 2-т ропанолом, прелварительно подвергнутым насыщению газообразныг хлористым водородом. Образовавшуюс  хлористоводородную соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси , состо щей из В об.ч. этанола и 2 об,ч. воды. Получают 2,4 вес.ч. 4-фторо-№- 2-- 1-(4-фтррфенил) -4-оксо 1 ,3,8-триазаспиро 4,5 дец 8-ил -этил -бензамида гидрохлорида с т.пл. 279,6°С. Пример 13. Смесь, состо щую из 0,74 вес, ч. 1-бензоилазиридина, 1,16. вас. ч. 1-фенил-1,3,8-триазоспиро 4 ,5 декан-4-она,7, 2 вес. ч. бензола и 0,8 вес. ч. метанола, перемешивают и дефлегмируют в течение 2 ч.. Далее реакционную смесь охлаждают, добавл ют 1,1-оксибисзтан и -кип т т в этиладетате. После охлаждени  выпавший в осадок продукт отфильтровывают , кристаллизуют из 70%-ного этанола . После в вакууме при 80°С . получают 0,67 вес.ч, (4-оксо-1 фенил-1 ,3,8 триаспиро 4,5 дец-В-ил)-этил -бензамида с т, пл. 198,4°С, Пример 14. Использу  методику , описанную в примере 13 и примен   эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают следуюаие соединени  в свободной основнсэй форме или в форме присоединенной соли кислоты в результате реакции основани  с соответствующей солью (см. табл. 1): Пример 15. Смесь, состо щую из 1,2 вес. ч. N-(2-бромэтил)-2 нитробензамида , 1,15 вес. ч. 1-фенил-1, 3, 8-триазаспиро 4f5 декан-4-она и 45 вес, ч. К,К-диметилформамида, переглеишвают и дефлегмкруют в течение 3ч, а затем продолжают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре . Ы,Ы-Диметилформамид выпаривают в вакууме при 80°С. Остаток кип т т в смеси с 2-пропаноном и водой, непрореагировавший исходный материал отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до половины его объема и к концентрату добавл ют 2-пропанол. Выпавший в осадок продукт отфильтроБывают и сушат. Получают 7 вес.ч. 2-нитро-Ы- 2- (.4-оксо-1-фенил 1, 3, 8-триазаспиро 4 ,5 дец-8-ил)-этил1бензамида гидробромида с т.пл. 259,. Пример 16. Смесь, состо щую из 6,9 вес. ч. М-(2-хлорэтил)-2-Фуранкарбоксамида , 9,2 вер. ч. 1-фенил-2 ,3,8-триазаспиро 4,5 декан-4-она , 6.6 частей иодида кали  и 135 вес. ч. Ы,К диметилформамида,перемешивают ,сначала в течение 3 ч приthe radical p, characterized in which R- is selected from the group comprising hydrogen and halogen, is selected from the group consisting of hydrogen and trifluoromethyl, or their salts.  ; The essence of the method lies in the fact that the compound of the general formula II II I is Ar-C-N-tCH) -CHg-X,: where X is halogen, methylsulfonyls are blue or 4-. Methylphenylsulfonyloxy group, is reacted with a compound of general formula III Bi; organic solvent medium I; The target product is isolated or converted into salt, or isolated as stereochemical or optically active isomeric formulas. "The solvent is better to use lower alcohol, aromatic hydrocarbon, ketone, ether N N-dimethylformamide, nitrobenzene, N N dimethylacetamide.   The reaction is best carried out in the presence of a base at an elevated temperature.  Example 1, To a stirred mixture consisting of 76 wt. h, 4-fluoro-2-nitrobenzoic acid and 225 weight.  h, benzene is added through the dropper 71 wt.  h  sulphinyl chloride. After completion of the addition process, stirring is continued, first for 5 hours while refluxing, and then overnight at. room temperature.  The reaction mixture is evaporated.  The rest.  the current is dissolved twice in benzene and the last one is evaporated each time.  85 weight, h, 4-fluoro-2-nitrobenzoyl chloride are obtained as residue.  Example 2  K 231 weight.   M solution of aziridine in water is added to 16 weight, h. acidic sodium carbonate with vigorous stirring and at a temperature. Next, a solution consisting of 36 wt. h 4 fluorine is added through an IV for 45 minutes. -2-methoxybenzoyl chloride in 150 weight, h, trichloromethane while cooling the reaction mixture to 0 ° C. After the addition is complete, stirring is continued for another 305 minutes, but without cooling.  The water ratio of the reaction mixture is up to 8 by the addition of a dilute sodium hydroxide solution.  The resulting product is extracted three times with trichloromethane.  The soybean extracts are washed three times with water, dried, filtered and evaporated.  A precipitate is obtained in an amount of 40.5 weight, h, 1- (4-fluoro-2-methoxybenzoyl) -aziridine, Example 3 “Using the procedure described in Example 2 and using an equivalent amount of the corresponding arylcarbonyl chloride instead of 4-fluoro 2-methoxybenzoyl chloride, the following 1 (arylcarbonyl) -aziridines are obtained: 1- (2-ox. ibenzoyl) aziridine (as residue); 1 (4-fluoro-2-nitrobenzoyl) -aziridine (as residue); 1- (2-thienylcarbonl) -aziridine. (as residue) and 1- (5-Chlo-2-methoxy-4-nitrobenzoyl) -azirkdine.  Example 4, Mixture consisting of 12.94 wt.  h, ethyl- (2-bromoethyl) carbamate; 13.51 wt.  h  1,3-dihydro-1 (4 piperidinyl) -2H-benzimidazole 2-one, 10.1 weight, h.  sodium carbonate and 160 weight.  h  ethanol is mixed and refluxed overnight.  The resulting mixture was cooled, the filtrate and the filtrate were evaporated.  The residue is purified on a chromatographic column filled with silica gel, using a mixture consisting of trichloromethane, methanol (10%) and a drop of ammonium hydroxide as eluent. Pure fractions are collected and the eluent is evaporated.  Obtained in the form of a residue of 4.4 weight. h, ethyl-2- 4- (2, 3-dihydro-2 Oxo-1N-benznmidazol-1-yl) -1-piperidinyl-et-ilcarbamate.  A mixture consisting of 0.333 BEE. h, ethyl - 2-4 (2, 3 Dihydro-2-oxo-1H-benzo1 1 idazol-1-yl) -1-piperidinyl ethylcarbamate, 1.65 weight, h, 48% hydrobromic acid and 0 11 weight. h  water is stirred and refluxed for 2 hours.  Hydrobromic acid and water are evaporated.  The residue is dissolved three times in benzene and after each time the benzene is evaporated.  The oily residue is crystallized from 2-propanol, the product is filtered off and recrystallized from a small amount of ethanol.  Obtain 0.27 weight, h.  (2-aminoethyl) -4-piperidinylZ-1,3-dihydro-2H-benzamidazol-2-one-dihydrobromide with t, mp, 300 ° C. (decomposition).  Example 5  Mixed and cooled in an ice bath mixture consisting of 87 weight, h.  2-chloroethanamine hydrochloride and 300 wt.  h, trichdormethane added 224.2 wt.  h  N, N-diethylethanamine.  After completing the addition, another 300 weight.  h  trichloromethane using a dropper for 1 h 30 min, the solution consisting of 96 wt.  h, 2-furancarbonyl chloride in 300 weight, h.  trichloromethane at a temperature less.  After the addition is complete, stirring is carried out overnight at room tagging.  The resulting reaction mixture was poured into water, and the layer was separated.  The aqueous phase is extracted with trichloromethane.  The combined organic phases are washed with water, then with a dilute hydrochloric acid solution and again twice with water, then dried, filtered and evaporated.  The residue obtained is purified on a chromatographic column filled with silica gel using a mixture consisting of trichloromethane and methanol (2%) as eluent.  The purified fractions were collected and the eluent was evaporated.  Get 95 weight, h.  the residue is N- (2-chloroethyl) -2-furancarbox Mead.  .  Example b, K stirred and cooled mixture consisting of 32 wt.  h, hydrobromide-2-bromoethanamine in 150 weight, h.  water add a solution consisting of 23.5 wt.  h, 4-fluoro-2-nitrobenzoyl chloride in 54 weight, h.  benzene.  When cooled to 0-5 ° C and with vigorous stirring, a solution consisting of 13 wt.  h  hydroxide. and sodium in 200 wt.  h  water (ind. thermal reaction). After completion of the reaction, the product is stirred for an additional 2 hours at. The precipitated product is filtered off, dried with water and dried.  Get 30 weight. h  (93.6% yield) N-2 (β-lethyl) -4-fluoro-2-nitrobenzamide.  Example 7  To the mixed solution consisting of 21 weight, h.  sodium hydroxide in 75 wt.  h  water, add 29 to it.  h, 2-chloroethanamide hydrochloride in 75 wt. h water. The resulting mixture is stirred and heated to and maintained at this temperature for 10 minutes. Eat chilled nor add 19 weight, h, acid sodium carbonate.  With vigorous stirring, a solution consisting of 49 wt.  h, 2,5-dichlorobenzoyl chloride in 75 wt.  h  methane trichloro at a temperature less than 0 ° С.  After the addition is complete, stirring is continued for another 30 minutes without cooling.  The resulting reaction mixture is heated to 25 ° C and its pH is adjusted to pH 8 by adding dilute sodium hydroxide solution.  The resulting product is extracted three times with trichloromethane.  The extracts mixed together were washed three times before the mixture was dried, filtered and evaporated to give a residue of 62 wt. H, J- (2,5-dichlorobenzoyl) -aziridine, Example 8, Mixture consisting of 72 wt.  h, methyl 2-pyridinecarboxylate and 32 weight.  h, 2-aminoethanopa ;, mix and gently reflux for 2 hours.  The resulting reaction mixture is cooled and poured into water.  The product is extracted five times with trichloromethane.  The combined extracts are dried, filtered and evaporated.  Get 49 weight.  of the residue representing N- (2-oxyethyl) -2-pyridine-ap6-oxy-amide.  To 49 weight.  h N- (2-hydroxyethyl) -2-pyridinecarboxamide is added dropwise through a dropper of 80 wt. sulphinyl chloride with constant vigorous stirring.  After the addition is complete, stirring is continued for 3 h at refluxing, and then for 2 h at room temperature, an excess of sulfinyl chloride is evaporated and the residue is poured into a gas.  Other methanol.  After cooling the precipitate, the precipitated product is filtered off, the filtrate is separated and thoroughly washed with 2,2-oxybispropane, the first fraction obtained in an amount of 14 weight, h, is N- (2-chloroethyl) -2-pyridinecarboxamide hydrochloride.  This separate filtrate is mixed with 2.2 oxybispropane.  The precipitated product is filtered and dried.  Get the second fraction in the amount of 30 weight.  h which is yl- (2-chloroethyl) -2-pyridinecarbox:. schd hydrochloride.  Example 9, Mixture consisting.  from 5.5 BecJ h, methyl 1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylate and 2.4 wt. h  2 - aminoethanol is stirred under reflux for 2 h.  The reaction mixture is evaporated to a dry product, benzene is added to the residue twice, and each time evaporation is carried out to obtain a dry product.  The residue is purified using a chromatographic column filled with silica gel, and a mixture consisting of 95 vol.% Is used as eluent. h, trichloromethane and 5 vol. h, methanol.  Pure fractions are collected and the eluent is evaporated.  The residue is loaded into an oil meter.  When scraping. the product is cured.  It is filtered and dried.  Get 1.9 weight.  h, N- (2-hydroxyethyl) -1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide with t.  square  .  To remake the solution consisting of 40 weight.  h  N- (2-hydroxyethyl) -1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide in 450 weight, h, trichloromethane, add one drop of pyridine.  Next, through the drip. 28.2 pbw of sulfinyl chloride (this reaction is slightly exothermic, and the temperature rises from 15 to 25 ° C) is added over 30 minutes.  After the addition was complete, stirring was continued — overnight at room temperature. Then the reaction mixture was evaporated and the residue was purified on a chromatographic column filled with silica gel. A mixture consisting of 96 vol, trichloromethane and 4 vol, was used as eluent. h „methanol. , Pure fractions are collected, and the eluent you soar.  The residue is stirred in 2,2-oxy-bis-propane.  The product is filtered to sulate.  Get 15 weight ,, h, N- (2 -Clorethyl) -1-methyl 1H-p Rrol-2. Oboxamide, Example 10, Blend, 1 st of 12.94 wt. and 4s ethyl- (2-bromo-ethyl) -carbamate, weight h, 5-chloro-1 f 3 dihydro 1 (4-piperidinyl) - 2H-benzimidazole-2-eye, 10.08 weight, h of acid sodium carbonate, and 160 weight. ethanol, stirred and refluxed overnight. The resulting precipitate is filtered off and washed with three chloromethane.  The filtrate is stratified. The organic phase is filtered, filtered and evaporated. The residue is stirred in 2 propiods, the unreacted starting material is filtered off and the filtrate is purified on a chromatographic column filled with silica gel. A mixture of 90 vol. H is used as eluant. , trichloromethane and 10 I of methanol. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is crystallized from ethanol.  The product is filtered and the dry yield is 6.5 wt.  h "(5 chlorop-2,3-dihydro-2-oxy-lH benemide-aaol-l-yl) -1 piperidinyl-stilJ carbamate with t.  Shea 181, Mixture consisting of 6.6 wt., ethyl- 2 4 (, 3 dihydro 2 oxo-1H benzimidazole 1-yl) --1-piperidinyl-ethyl-carbamate, 60 weight, h. ,  48% aqueous solution of bromic-natal acid and 4 weight, h of water, are stirred and refluxed for 2 hours and 30 minutes. After cooling, the product precipitated out of the precipitate is filtered off.  and crystallized from water. 5.5 wt.% (2-aminoethyl-4-piperidinyl 5-chloro-1,3-dihydro 2H benzimidazol-2 it dihydrobromo Da with a melting point exceeding Example 11, a mixture consisting of 38 wt. "1- (phenylmethyl) -4-pipa, rydinamine, 40 weight, h" 2-chloronitrobenzene, 32 weight, h "sodium carbonate A few christages in potassium iodide 320 weight, h, diclohexanol is stirred and refluxed for 22 h, after cooling added yu t 300 weight, h of water ,.  The organic layer is separated, diluted with 300 weight, h in. dy  The organic layer is separated, diluted with 160 weight, h, benzene, the mixture is then washed three times.  . 50 weight h „water.  The organic layer is dried with magnesium sulfate, filtered and evaporated -,.  The residue is dissolved in a mixture consisting of 40 BS; C, h, and 2,2-oxybispropane and 160 ppm, hexane.  After cooling to -15 ° C, the precipitate is filtered off and the filtrate is separated. The precipitate is recrystallized from 160 2 2-hydroxy-propane and filtered “Get 18.5 ve. h N- (2 nitrophenyl) -I ™ (phenylmethyl) 4-piperidinamine with t. PL, 93.4-94, bC, United mother liquors once ™ were boiled with 2,2-oxybispropane and dry HCl-like hydrogen chloride was added to it. The hydrochloride salt was filtered off, 3 this product was passed 120 weight, h.  water and: the undissolved part is dried.  Get 18 weight h.  N- (2-. nitrophenyl) -1 - (phenylmethyl) --4-pkperidinsi ina.  hydrochloride with t lt.  20b 220С (decomposition) „Solution. consisting of 31 wt. h, N- {2-nitrophenyl) -. - {phenylmethyl) 4 Piperidinamine in 160 weight, h, tetrahydrofuran, is hydrogenated under normal pressure and at a temperature of 20 weight, h, catalyst Rene nickel “After entering the calculated amount of hydrogen (3 mol), the reaction h. - hydrogenation is stopped.  The catalyst is filtered off and the solvent is evaporated from the filtrate. The solid residue is washed with 160 weight.  h, 2 ,.  2-oxybispropane, 22 weight, h (phenylmethyl) -4-piperidinyl 1, 2 - benzenediamine with m, mp, 112 ™ 113 C is obtained. After concentrating the filtrate to about one-fourth of its original volume, a second portion (phenylmethyl) -4 is obtained -piperidinyl -1,2-benzenediamine in the amount of 2.5 weight, h, with t.  square  108 109 ° C.  A mixture consisting of 5 weight, h, N 1- (phenylmethyl) -4 - piperi, dinyl) -1,2-be 1 zoldiamine, 2.35 weight, h, methyl- - (-iminomethoxymethyl) -carbamate, 5 weight.  h, acetic acid and 75 weight, h, trichloromethane, stirred and refluxed for 48 h.  The reaction mixture is then evaporated and the precipitate is immersed in water.  The solution is neutralized with ammonium hydroxide solution.  The precipitated product is purified on a chromatographic column filled with silica gel; a mixture consisting of 95 vol.% Is used as eluent. % trichloromethane and 5 vol. % methanol, The pure fractions are collected and the eluent is evaporated.  Get 1.75 weight.  h  methyl- (1, 3-dihydro 1) -1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl -2H-benzo 5midazole 2 or 2-dimethyl carbamate with t. square  169.7 ° C, Mixture consisting of 3.64 weight, h.  methyl - {(2,3-dihydro-1) -1 (phenylmethyl) -4-piperidinyl 1H-benzimchazol-2-ylidene-carbamate, 24 wt. h, rast thief hydrochloric acid and 40 weight, h, ethanol is mixed and refluxed overnight.  The resulting reaction mixture is evaporated, the residue is dissolved in water.  The resulting solution is alkalinized by adding a concentrated solution of ammonium hydroxide.  The precipitated product is filtered off, washed with water and dissolved in trichloromethane.  The cyujax solution is filtered and evaporated.  Get the balance in the amount of 2.1 weight.  h  which is (phenylmethyl) -4 piperidinyl -1H-benzimidazol-2 amine.  A mixture consisting of 2 weight, h.  (Phenylmethyl) -4-piperidinyl -1H-benzimidazole-2-atvfflHa, 3 wt.  h  acetic acid anhydride and 45 wt, h, methylbenzene, stirred and refluxed for 3 hours.  The resulting reaction mixture was evaporated and water was added to the residue.  Next, the mixture is made easier by adding a concentrated solution of ammonium hydroxide.  The fallen product is filtered off, swallowed with water and dissolved in trichloromethane.  The solution is dried, filtered and evaporated.  The residue is crystallized from 2,2-oxy-bis-propane. After drying, 0.8 weight is obtained.  h  N - ((1,3-dihydro-1) -1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl -2H-benzimidazol-2-ylidene-acetamide with t. square  189.2 p.  A mixture consisting of 12 weight hours.  N- (1,3-dihydro-1) -1- (phenylmethyl) -4.  -piperidinyl -2H-benzimidazol-2-ylidenJ-acetamide and 120 wt.  h  methanol, subjected to hydrogenation at normal pressure and room temperature 5 wt.  h  10% catalyst, which is palladium supported on activated carbon.  After entering the calculated amount of hydrogen, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated.  The residue is crystallized from a mixture consisting of 2,2-oxybispropane and 2-propol.  Then the product is filtered off and recrystallized from a mixture of ethanol and 2,2-oxybispropane.  Get 2.6 weight.  h  N-E1,3-dihydro-1- (4-pipedidinyl) -2H-benzimidazol-2-ylidene-acetamide with t.  square  164 ,.  Example 12  A mixture consisting of 1.68 wt.  h  1- (4-fluorobenzoyl) -aziridine, 2.5 wt.  h; - (4-fluorophenyl) 1,3,8-triazaspiro (4.5 decan-4-one, 10.8 wt.  h  benzene and 1.6 wt.  h  methanol, 11ere; S1 and reflux for 1 hour, 30 minutes.  The reaction mixture is then cooled and acidified with 2-t ropanol, pre-saturated with gaseous hydrogen chloride.  The hydrochloride salt formed is filtered and crystallized from a mixture consisting of B vol. h  ethanol and about 2 h  water.  Get 2.4 weight. h  4-fluoro-no. 2-- 1- (4-ftprphenyl) -4-oxo 1, 3,8-triazaspiro 4.5 dec 8-yl-ethyl benzamide hydrochloride with t. square  279.6 ° C.  Example 13  A mixture consisting of 0.74 weight, h.  1-benzoyl aziridine, 1.16.  you.  h  1-phenyl-1,3,8-triazospiro 4, 5 decan-4-one, 7, 2 wt.  h  benzene and 0.8 weight.  h  methanol, stirred and refluxed for 2 hours. .  Next, the reaction mixture is cooled, 1,1-oxybis-ethane is added, and the boiling point in ethyl acetate is added.  After cooling, the precipitated product is filtered off, crystallized from 70% ethanol.  After vacuum at 80 ° C.  gain 0.67 weight. h, (4-oxo-1 phenyl-1, 3.8 triaspiro 4.5 dec-B-yl) -ethyl benzamide with t, pl.  198.4 ° C, Example 14.  Using the procedure described in Example 13 and using equivalent amounts of the corresponding starting materials, the following compound is obtained in free base form or in the form of an added acid salt by reacting the base with the corresponding salt (see  tab.  1): Example 15.  A mixture consisting of 1.2 wt.  h  N- (2-bromoethyl) -2 nitrobenzamide, 1.15 weight.  h  1-phenyl-1, 3, 8-triazaspiro 4f5 decan-4-one and 45 weight, h.  K, K-dimethylformamide, reheat and reflux for 3 hours, and then continue stirring overnight at room temperature.  N, N-Dimethylformamide is evaporated in vacuo at 80 ° C.  The residue is boiled in a mixture of 2-propanone and water, the unreacted starting material is filtered off.  The filtrate is concentrated to half its volume and 2-propanol is added to the concentrate.  The precipitated product is filtered off and dried.  Get 7 weight. h  2-nitro-y-2- (. 4-oxo-1-phenyl 1, 3, 8-triazaspiro 4, 5 dec-8-yl) ethyl 1benzamide hydrobromide with t. square  259 ,.  Example 16  A mixture consisting of 6.9 wt.  h  M- (2-chloroethyl) -2-Furancarboxamide, 9.2 ver.  h  1-phenyl-2, 3,8-triazaspiro 4,5 decan-4-one, 6. 6 parts of potassium iodide and 135 wt.  h  N, To dimethylformamide, mix, first for 3 h at

дефлегмнровании, а затем в течение ночи при комнатной температуре Ре-акционную смесь выпаривают и остаток помешают в воду. Эту смесь подщелачивают , продукт экстрагируют 4-метил--2 nei TciHOHOM Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колоьше, заполненной селикагелем,, а в качестве элюента используют смесь, состо щую из 96 об.ч, трихлорметана и 4 об,ч, метанола . Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Твердый остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат Пол чают 1,9 вес,ч, N 2-(4 оксо-1-фенил 1, :3, 8 триазаспиро 4,)-этил 2--фуранкарбоксамида с т ,пл, 196 , 3°С ,refluxing and then overnight at room temperature. The reaction mixture is evaporated and the residue is stirred in water. This mixture is alkalinized, the product is extracted with 4-methyl - 2 nei TciHOHOM The extract is dried, filtered and evaporated. The residue is purified on a chromatographic column filled with silica gel, and a mixture consisting of 96 vol.h, trichloromethane and 4 vol, h, methanol is used as eluent. The purified fractions were collected and the eluent was evaporated. The solid residue is crystallized from 2-propanol. The product is filtered off and dried. Part 1.9 weight, h, N 2- (4 oxo-1-phenyl 1,: 3, 8 triazaspiro 4,) - ethyl 2 - furancarboxamide with m, pl, 196, 3 ° C,

Пример 17. Использу  методику , изложенную в примере 16, получают 2- 1- ( 4-фторметил) ,3;.8 триазаспиро 4 f 5 дец--8-ил Этил -2-фуранкарбоксамидгидрохлорид с t. пл, 254,2С, Этот продукт получают в результате реакции между N-(2-хлорэтил ) 2 фуранкарбоксамидом--1 .... ( 4 фторфенил) -1 / 3 , 8 триазаспиро 4,5 дег(ан--4--оном.Example 17. Using the procedure described in Example 16, 2- 1- (4-fluoromethyl), 3; .8 triazaspiro 4 f 5 dec-8-yl Ethyl -2-furancarboxamide hydrochloride with t is obtained. mp 254.2C. This product is obtained by the reaction between N- (2-chloroethyl) 2 furancarboxamide - 1 .... (4 fluorophenyl) -1/3, 8 triazaspiro 4.5 deg (an - 4- -on it.

Пример 18« Смесь, состо щ и из 4; 4 вес,, ч, N-(2--хлорэтил)-2-пиридинкарбоксамида; . 13,8 в ее. ч, Х-фанкл-1 ., 3f 8-триаэаспиро 4 , 5 декан--4-она, 3,3 вес.4. иодида кали  и 200 вес,ч, 4 лметил-2-пентанола f перемешивают и дефлегмируют в течение 24 ч. Реакционную смесь далее выпаривают и остаток очищают на хроматографической колонке, заполненной силикагелем. В качестве злюента  спользуют смесь, состо щую из 98 об,ч. трихлорметана и 2 об„ч, метанола в Очищенные фракции собирают, элюент выпаривают. Остаток превращают з хлористоводородную соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из этанола. Получают 1,1 вее.ч. (4 ОКСО-1-фенил-1,3, 8 триазаспиро 4,5 дец-8-ил)-этил 2-пиридинкарбоксамида гидрата дигидрохлорида ст.пл„ 2 5 О,5 °С,Example 18 A mixture consisting of 4; 4 weight ,, h, N- (2 - chloroethyl) -2-pyridinecarboxamide; . 13.8 in her. h, X-fankl-1., 3f 8-triaeaspiro 4, 5 dean - 4-she, 3.3 weight.4. potassium iodide and 200 weight, h, 4 lmethyl-2-pentanol f are stirred and refluxed for 24 hours. The reaction mixture is then evaporated and the residue is purified on a chromatographic column filled with silica gel. A mixture consisting of 98 vol, h trichloromethane and 2 volt hour, methanol in Purified fractions are collected, the eluent is evaporated. The residue is converted from the hydrochloride salt in 2-propanol. The salt is filtered and crystallized from ethanol. Get 1.1 vee.h. (4 OXO-1-phenyl-1,3, 8 triazaspiro 4.5 dec-8-yl) ethyl 2-pyridine carboxamide dihydrochloride hydrate, m.p. 2 2.5, 5 ° C,

Пример 19, Смесь, .состо щук из 3,75 вес ч. К-(2-хлорэтил)-1-ме №ил--1Н-пиррол-2-карбоксамида, 5 вес,ч. 1гС4-фторфенил)-1,3,8-триазаапиро 4 ,5 декан 4-она, 1,7 вес,ч, кислого карбоната натри ,0,1 вес,ч., иодида кали  и 160 вес„ч, 4--метил-2- .пентанона, .перемешивают и дефлегГуируют в .течение 48 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, растворитель выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке, заполненной силикагелем с использованием в качестве элюента смеси, состо щей из 95 об,ч, трихлорметана и 5 об,ч, метанола. Очищенные фракции собираЕОТ и элюент выпаривают. Остаток превра щают в хлористоводородную соль в 2Example 19, Mixture, consisting of 3.75 weight parts. K- (2-chloroethyl) -1-m Nehl - 1H-pyrrole-2-carboxamide, 5 weight, h. 1g S4-fluorophenyl) -1,3,8-triazapiro 4, 5 decane 4-one, 1.7 weight, h, sodium hydrogen carbonate, 0.1 weight, h, potassium iodide and 160 weight “h, 4-- methyl 2-. pentanone, stirred and refluxed for 48 hours. Then the reaction mixture is cooled, the solvent is evaporated. The residue is purified on a chromatographic column filled with silica gel using a mixture consisting of 95 vol, h, trichloromethane and 5 vol, h, methanol as eluent. The purified fractions were collected and the eluent was evaporated. The residue is converted to the hydrochloride salt in 2

-пропаиоле и 2,2 -оксибиспропаноле. Полученную соль отфильтровывают и кристаллизуют из метанола. Получают 0,8 частей М-/ 2 {4-фторфенил)-4-ок СО--1,, 3 , б-триазаспиро 4,5 дец-8-ил propanol and 2,2-oxybispropanol. The resulting salt is filtered and crystallized from methanol. Get 0.8 parts of M- / 2 {4-fluorophenyl) -4-ok CO - 1 ,, 3, b-triazaspiro 4.5 dec-8-yl

-этилу- -метил 1.Н-пиррол 2--карбоксакида г.идрохлсзрида с т, пл. 273,,-ethyl- -methyl 1.H-pyrrole 2 - carboxacid hydrochloride with t, pl. 273 ,,

Пример 20 Смесь, состо щую из 8 вес. ч„ 4 фторо-2-нитро Н- 2 (4-оксо--1 фенил-1,3,8-триазаспироExample 20 A mixture consisting of 8 wt. h „4 fluoro-2-nitro H- 2 (4-oxo-1 phenyl-1,3,8-triazaspiro

4 , 5 дец-8-ил) --этил --бензамида, 4, 5 dec-8-il) - ethyl - benzamide,

40 вес. ч. метанола и 90 вес.ч, тетрагидрофурана , гидрогенизируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 3 вес, ч. ка . тализатора - никел  Рене  (нике.пь - обработанный щелочью сплав никел  с алюминием)„ После ввода расчетного .ко.л;гчестЕа .водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат вы .паривают, Ост.аток превращают в хло0 ристоводороднзю соль в 2 пропанолеб Соль отфильтровывают к кристаллизуют из этанола. Получают 1 вес. ч, 2-амиио--4-фторо--М 2г {4 оксо-1-фенил-1,3, 8-триазаспиро 4,5 дец-8 ил)-этил 5 -бечзгглид гидрата гидрохлорида с г, пл, 167f3°C,.40 wt. including methanol and 90 weight.h, tetrahydrofuran, hydrogenated at normal pressure and room temperature in the presence of 3 weight, h. ka. catalyst - Rane nickel (nickname - alkali-treated nickel-aluminum alloy) “After entering the calculated .co.L; hydrogen mixture. The catalyst is filtered off and the filtrate is vaporized. The residue is converted to hydrogen chloride in 2-propanol. The salt is filtered to crystallized from ethanol. Get 1 weight. h, 2-amio - 4-fluoro - M 2g {4 oxo-1-phenyl-1,3, 8-triazaspiro 4.5 dec-8 yl) -ethyl 5-bischzgglid hydrate hydrochloride with g, pl, 167f3 ° C ,.

Пример 21, Смесь, состо щую из 8 вес ч, 4--фтор-1 -- 2 (4-фТ9рфе НИЛ) -4-ОКСО--1 f 3 , 8-триазаспиро 4,5Example 21, A mixture consisting of 8 weight h, 4 - fluoro-1 - 2 (4-ft9rfe NIL) -4-OXO - 1 f 3, 8-triazaspiro 4,5

0 Д9п,8 ил --этил -2 нитробензамид гидрохлорида , .120 вес, ч, метанола и 2.5 вес. ч, .воды, подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и комнатной те.мпературе в присутствии0 D9p, 8 silt - ethyl -2 nitrobenzamide hydrochloride, .120 weight, h, methanol and 2.5 weight. water, is subjected to hydrogenation at normal pressure and room temperature. in the presence of

5 5 вес, ч, катализатора - никел  Рене , После ввода расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из метанола. Продукт5 5 weight, h, catalyst - Rene nickel; After entering the calculated amount of hydrogen, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is crystallized from methanol. Product

Q отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1 вес,ч, 2-aMHHo-4-4f)Top-N- 2- 1- (4-фторфенил) 4 оксо-1 ,3 f8-триазаспиро 4,5 дец-8-ил --этил| бензамид .гидрата гидрохло«; рида с т.пл, 223,, 5 С,The Q is filtered and recrystallized from ethanol. Get 1 weight, h, 2-aMHHo-4-4f) Top-N- 2- 1- (4-fluorophenyl) 4 oxo-1, 3 f8-triazaspiro 4.5 dec-8-yl - ethyl | Benzamide hydrochloride hydrate "; Reed with m.p., 223 ,, 5 C,

П р м м е р 22 г Смесь, состо щую из 6 Бес,ч„ 5-хлоро 2-метокси-4-нитPO-N- 2 (4-оксо-1 фенил-1,3,8-триазаС пиро 4,5 дец-8-ил) -этил -бензамида в 0 150 вес. ч, уксусной кислоты, гидрогенизируют при нормальном давлении и комнатной температуре с использованием 1 вес, ч, ката.лизатора - никел  Рене . После ввода расчетного количе55 ртва водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат подвергают выпариванию . Остаток помещают в воду и эту смесь подщелачивают. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и дважды подвергают кристаллизации изPRI memer 22 g. A mixture consisting of 6 Bes, h „5-chloro 2-methoxy-4-nitPO-N-2 (4-oxo-1 phenyl-1,3,8-triaza pyro 4, 5 dec-8-yl) -ethyl-benzamide in 0 150 weight. h, acetic acid, hydrogenated at normal pressure and room temperature using 1 weight, h, cat. of the catalyst is Rene nickel. After entering the calculated amount of 55 rtva of hydrogen, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is placed in water and this mixture is alkalinized. The precipitated product is filtered and twice subjected to crystallization from

этанола. Получают 1,7 вес.ч, 4-амино 5-хлоро-2 -метокси-ы-- 2- (4гоксо-1-фенил-1 ,3,8-триазаспиро 4,5 дец-8-ил )-этил -бензадшда с т, пл.ethanol. 1.7 ppm by weight, 4-amino 5-chloro-2-methoxy-2- (4-goxo-1-phenyl-1, 3.8-triazaspiro 4.5 dec-8-yl) -ethyl - benzadshd with t, pl.

65 247И°С,65 247И ° С,

Пример 23, Использу  методику , описанную в примере 22 и примен   5-хлоро-М- (4-фтррфенил) 4-оксо- ., 3 , 8-триазаспиро ( 4 , 5 дец-8-ил -этил|-2-метокси-4 нитробекзамид в качестве исходного материала, после превращени  полученного продукта в хлористоводородную соль получают 4-амино-5-хлоро-Ы- ;- 1- (4-фтррфенил ) -4-ОКСО-1,3,8 триазаспиро 4,5 дец-8-ил -BTHJiJ -2 метоксибензамид гидрохлорид с т, пл. 239,8°С.Example 23 Using the procedure described in Example 22 and using 5-chloro-M- (4-fluorophenyl) 4-oxo., 3, 8-triazaspiro (4, 5 dec-8-yl-ethyl [-2-methoxy -4 nitrobacamide as a starting material, after conversion of the obtained product into the hydrochloride salt, 4-amino-5-chloro-N-; -1- (4-phyrrphenyl) -4-OXO-1,3,8 triazaspiro 4.5 dec -8-yl -BTHJiJ -2 methoxybenzamide hydrochloride with t, pl., 239.8 ° C.

Пример 24, Смесь, состо щую из 9 вес, ч. (4-фторфенил)-4-ОКСО-1 , 3 ,8-триазаспиро{ 4, 5 дец-8-ил -этил7-2-нитробензамида гидрохлорида в 130 .вес. ч, уксусной кислоты, подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и комнатной температуре с 2 вес. ч. 10%-ного катализатора - паллади , нанесенного на активированный уголь. После ввода расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают . Остаток загружают в воду и смесь подвергают подиелачинаннго гидроокисью аммони . Затем продукт дважды экстрагируют трихлорметаном. Соединбзнные вместе экстракты дважды промывают водой, сушат, .фильтруют и выпаривают . Твердый остаток кип т т в 2-пропаколе и фильтруют. Продукт кристаллизуют из фильтрата, далее отфильтровывают PI cjiiJaT в вакууме. Получают 5 вес. ч. 2-амино-К- 2- 1-(4-Фторфенил ) 4--оксо-1,3 ,8 триазаспиро 4,51дец-8-ил -этил -бензамида с т. пл. 194,,Example 24 A mixture consisting of 9 wt. Parts (4-fluorophenyl) -4-OXO-1, 3, 8-triazaspiro {4, 5 dec-8-yl-ethyl 7-2-nitrobenzamide hydrochloride in 130 weight . h, acetic acid, is subjected to hydrogenation at normal pressure and room temperature with 2 weight. including 10% catalyst - palladium supported on activated carbon. After entering the calculated amount of hydrogen, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is taken up in water and the mixture is subjected to ammonium hydroxide. Then the product is extracted twice with trichloromethane. The combined extracts are washed twice with water, dried, filtered and evaporated. The solid residue is boiled in 2-propacol and filtered. The product is crystallized from the filtrate, then filtered PI cjiiJaT in vacuum. Get 5 weight. including 2-amino-K-2- 1- (4-Fluorophenyl) 4-oxo-1,3, 8 triazaspiro 4,51dec-8-yl-ethyl benzamide with so pl. 194 ,,

Пример 25. Смесь, состо щую из 9 вес, ч. 2-амино-4-фторо-Ы- 2- . - 1-{4 фторфенил)-4-оксо-1,3,8-триаэаспиро 4, 5 дец-в-ил -этил -6ензамида , 8,5 вес. ч, ангидрида.уксусной кислоты и 85 вес. ч, воды, перемешивают в течение 30 мин в вод ной бане при температуре примерно 80°С, Реакционную смесь оххшждают и подщелачивают гидроокисью аммони . Полученный продукт экстрагируют трихлорметаном. Водную фазу отдел ют и экстрагируют трихлорметаном. Смешанные вместе органические фазы три раза промывают водой , сушат, фильтруют и выпаривают. СХзтаток отфильтровывают и сушат. Получают 5,2 вес. ч. 2-(ацетиламино)-4-фтор-Ы- 2- 1- (4-фторфенил)-4-оксо-1 , 3,8-триазаспиро 4, 5 дец-8-ил J-STHJ-бензамида с т. пл. 196,1°С.Example 25. A mixture consisting of 9 weight, including 2-amino-4-fluoro-Y-2-. - 1- {4 fluorophenyl) -4-oxo-1,3,8-triaaspiro 4, 5 dec-in-il-ethyl-6-benzamide, 8.5 wt. h, anhydride. acetic acid and 85 wt. h, water, stirred for 30 min in a water bath at a temperature of about 80 ° C, the reaction mixture is cooled and alkalinized with ammonium hydroxide. The resulting product is extracted with trichloromethane. The aqueous phase is separated and extracted with trichloromethane. The combined organic phases are washed three times with water, dried, filtered and evaporated. Smell is filtered and dried. Get 5.2 weight. including 2- (acetylamino) -4-fluoro-y-2- 1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-1, 3,8-triazaspiro 4, 5 dec-8-yl J-STHJ-benzamide with t pl. 196.1 ° C.

Пример26. Смесь, состо щую из 1,68 вес, ч, 1-(4-фтopбeнзoил)-aзи идинa , 2,53 вес. ч. 5-хлоро-1,3-дигидро-1- (4-пиперидинил)-2Н-бензимидазол-2-она , 10,8 вес, ч. бензола и 1,6 вес, ч. метанола, перемешивают и дефлегмируют в течение 1 ч. 30 мин. -Выпавший в осадок продукт отсасывают и промывают 2-пропаноном. Продукт кристаллизуют из 2-пропанола, Получают после сушки 2,47 вес.ч. 4-(5-хлоро-2,3-длгидро-2-оксО 1Н-бензимидазол-1 ил ) -1-пи 1ер11Д11пил -этилЗ-4-фторбензамида с т, пл. 239,.Example26. A mixture consisting of 1.68 weight, h, 1- (4-phterobenzoyl) - as idine, 2.53 weight. including 5-chloro-1,3-dihydro-1- (4-piperidinyl) -2H-benzimidazol-2-one, 10.8 weight, including benzene and 1.6 weight, including methanol, stirred and refluxed in for 1 h. 30 min. The precipitated product is filtered off with suction and washed with 2-propanone. The product is crystallized from 2-propanol. 2.47 parts by weight are obtained after drying. 4- (5-chloro-2,3-dlhydro-2-oxo 1H-benzimidazol-1 yl) -1-pi 1er11D11pyl-ethyl3-4-fluorobenzamide with t, pl. 239 ,.

Пример 27. Использу  методику , описанную в примере 26, а также эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают следующие соединени  либо в основной форме, либо в форме присоеди0 ненных солей кислот в результате реакции мэжду свободным основанием и соответствуюг.цеП кислотой (см, табл.2) tExample 27. Using the procedure described in Example 26, as well as equivalent amounts of the corresponding starting materials, the following compounds are obtained either in the basic form or in the form of the added acid salts as a result of the reaction between the free base and the corresponding Pc acid (see Table 1). 2) t

И р и мер 28. Используют методику , описанную в примере 26,. в ре5 зультате которой вследствие реакции между {1-азиридинил)-(4-фторфенил)-метанолом м N- 1,3-дигидро-1--(4 пиперидинил ) -2H-бeнзи 1IIдaзoл-2 -илиден -ацетамидом получс.;ог -ацетилим гно) -2 ,5-дигидро-1Н-бензи- , мидазол 1-ил1-1--пиперкдинил -этил.}-4-фторбензамид с г,пл, 216,9°С.And p and measures 28. Use the methodology described in example 26 ,. As a result, due to the reaction between {1-aziridinyl) - (4-fluorophenyl) -methanol N-1,3-dihydro-1 - (4 piperidinyl) -2H-benzi 1 II diazol-2-ylidene-acetamide; Og-acetylim pus) -2, 5-dihydro-1H-benzi-, midazol 1-yl1-1 - piperkidinyl-ethyl.} - 4-fluorobenzamide with g, mp, 216.9 ° C.

Пример 29. Смесь, состо щую из 1,5 вес.ч. М-(2-брО этил)-2-нитро5 бeнзaмliдa, 1,55 вес. ч. 5-хлор-1,3-дигидро-1- (4--пиперид1 Нил)-2Н-бензи- мидазол-2-она и 27 вее.ч. Н,К-диметилформамица , перемепизают и дефлагмируют в течение 5 ч. Затем реакци0 онную смесь випаривйют и м:1слообразный остаток кристаллизуют из этанола . Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 2,2 вес. ч. (67% от теоретического выхода) N-|2-{4-(5-хлоро5 -2, 3-дигвдpo-2-oкco-lП-бeнзa 1Идaзoл -1-ил)-1-пиперидиннл -этилЗ-2-нитробензамида гидробромида полугидрата с т. пл. 273,2°С,Example 29. A mixture consisting of 1.5 weight.h. M- (2-brO ethyl) -2-nitro5 benzamlada, 1.55 wt. including 5-chloro-1,3-dihydro-1- (4 - piperid1 Nile) -2H-benzimidazol-2-one and 27 wee. H, K-dimethylformamite, perepezizuyut and deflagmiruyut for 5 hours. Then the reaction mixture is evaporated and m: 1slow residue is crystallized from ethanol. The product is filtered and dried. Get 2.2 weight. including (67% of theoretical yield) N- | 2- {4- (5-chloro5 -2, 3-digupro-2-occo-PL-Benza 1Idazol -1-yl) -1-piperidinne-ethyl3-2- nitrobenzamide hydrobromide hemihydrate with so pl. 273.2 ° C

Пример 30. Смесь, состо щую из 8,7 вес, ч, 4-фторо-Ы-J2- 4-(2,30 -дигидрО 2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил ) -1 пипер11динил} -этил -2-нитробензамида и 120 вес. ч. метанола, гидрогенизируют при нормальном давлении и комнатной температуре с двум  час5 т ми каталгдзатора - никел  Рене . Пос- ле ввода расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси, состо щей из метано0 ла и 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушах. Получают 4,5 вес.ч. 2-амино-Н-I2- 4-(2,З-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил )-1-пиперидинил -этил}-фторбензамид с т.пл. Example 30. A mixture consisting of 8.7 wt. H, 4-fluoro-y-J2-4- (2.30-dihydro O, 2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) -1 piperidinyl) ethyl 2-nitrobenzamide and 120 wt. including methanol, hydrogenated at normal pressure and room temperature with two hours 5 tons of catalgator - Rene nickel. After entering the calculated amount of hydrogen, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is crystallized from a mixture consisting of methanol and 2-propanol. The product is filtered and sushi. Get 4.5 weight.h. 2-amino-H-I2- 4- (2, 3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) -1-piperidinyl-ethyl} -fluorobenzamide with m.p.

5 229,З-С.5 229, GC.

Пример 31, Используют мето .дику, описанную в примере 30. в результате гидрогенизации N-j2- 4-(5-хлор-2 ,З-дигидро-2-оксо-1Н-бен з ими0 дазол-1-ил)-1-пиперидинил -этилЗ-4-фтор-2-нитробензамида и превращени  продукта этой реакции с помощью хлористоводородной кислоты в хлористоводородную соль получают 25 -амино-М-|2- 4-(5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1П бензамидазол-1-ил ) -1 пи-перидинил -этил|--4-фторбеизамид гидрохлорид полугидрат с т, пл. 250Ч П р и м е р 32 в Смесь, состо щую из 16 вес. ч, N {2-- 4-(5-ХЛОРО-2, 3 -дигидро-2--оксо-г1М-бензимидазол-1-ил ) -1 пиперидинил -этил |-2 нитробе Н замида в 90 веСв ч, тетрагидрофурана и 40 весч ч, метанола, гидрогенизируют при нормальном давлении и ком натной температура с 3 вес, ч. катализатора - никел  Рене . После ввода расчетного количества водорода к реакционной смеси добавл ют раствор метанола, предварительно насыщенного газообразным аммиаком. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают . Остаток ввод т в подкисленную во ду и смесь два раза промывают трихлорметаном . Далее водную фазу отдел ют и подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрр  . Получен ный продукт два раза экстрагируют трихлорметаном. Соединенные вместе экстракты три раза промывают водой, сушат г фильтруют и выпаривают. Остаток растирают с 2,2-оксибиспропаном Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из смеси, состо щей из этанола и незначительного количества воды. Получают 2 вес, ч„ 2-амино-М-12- 4 (5--ХЛОРО-2, 3-дигидро-2-оксо 111 бензимИдазол-1-ил )-1 пиперидинил -этил -бензамида с т, пл. 22б,8°С« Пример 33, Использу  методику описанную в примере 32;, из соответствующих нитросоединений получс ют следующие соединени : 4-амино Н- |2 4 (2 , 3--дигидро-2-ок со-1Н-бензимидазол 1--ил) .1-пиперидинил )-этил -2-метоксибензамид гидрат с т,пл. 220,6°С; 2-atvaiHo N- 2- 4- (2,3-дигидро-2-оксо 1Н бензимидазол 1 ил )1-пипери динил -этил -бензамид полугидрат с т„ пл, 219,2°С„ Пример 34« Смесь, состо щую из 4,2 вес.ч, 5-хлоро-Ы-|2- 4-(2,3-д ,игидро-2-оксо- 1Н-бензимидазол-1 ил ) -1-пиперидинил гэтиЯ -2-метокси -4 нитробензамида в 150 вес,ч. уксу ной кислоты подвергают гидрогениза ции при нормальной давлении и комна ной температуры с 1 вес, ч, катализ тора - никел  Рене „ После ввода ра четного количества водорода катализ тор отфильтровывают и фильтрат выпа ривают. Затем к остатку добавл ют в ду и смесь подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натри . Вы павший в осадок продукт отфильтровы вают и кристаллизуют из метанола. П лученный продукт отфильтровывают (фильтрат отдел ют дл  последующей обработки) и сушат. Выход первой фракции составл ет 0,8 вес.ч. 4-ами но-5-хлоро-Ы-|2 4-(2,З-дигидро-2оксо--1Н--бензимидазол-1 ил ) -1-пипериинилj-этил -2-метоксибензамида с „ пл. 230,1°С. Указанный фильтрат подвергают конентркрованиЮ; Вторую фракцию отильтровывают , получают 1., 6 вес.ч --амиЕ1о-5 Х.лор-Ы--{ 2- 4- (2 , З-дигидро-2-оксо-1Н бен3имидазол-1 -ил) -1 -пипеидинил J -этил -2 метоксибензаг ида с , пл. 232,5°С. П р и м ер 35, Смесь, состо щую з .1,68 вес„ч 1 (4--фторбензоил)азиридина , 2,16 вес.ч. 1,З-дигидро1- (3, б-дигидрО 1 -2Н--пиридинил) -2Н-бензимндазол-2-онаj 10,8 вес.ч, бензола н 1,6 вес „ч, М .гтанолау перемеивают и дефлегмируют в течение 1ч 30 |4ин« После охлаждени  выпавший в осадок продукт отфильтровывают,прог-лывают 2-пропанолом и кристаллизуют из этанола. Получают 1,76 вес.ч, N -|2- 4-- (2 , 3-дигидро-2 оксо-1н-бензими ,цазол-1 ил) -3, б-дигидро 1-2Н-пирид .нил ЭТИЛ у-4--фторбензамида с т„пл, 202,. Пример 36, Смесь, состо щую из 1,68 вес, ч, 1-(4-фторбензоил) -азиридина 3,07 вес „ ч. 3 ,3-дигиг, 2-оксо 3 - (4-пиперидинил) -1Н-бензи14ида ол- .-пропан1-1трил гидрохлорида, 1,-65 вес, ч, NfN-диэтилэтанамина, 10/8 вес.ч бензола и 1,6 вес, ч. метанола иеремешт-шают и дефлегмируют 3 течение 1 ч., 30 мин. Затем реак идонную смесь охлаждают и выливают в воду. Продукт экстрагируют в трихлррметане . Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2--пропанола„ Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропаиола„ Получают 1 вес,, ч, N- {р- (2-цианоэтил)-2,З-дигидро-2-оксо 1Н-бензимидазол-1-ил -1-пиперидинил -этил - Фторбензамида с т.пл, 172,, 2°С, П р и м ер 37. Смесь, состо гвдао из 5,6 вес. ч„ М-(2-хлорзтил)-1-ме-тил 1Н--пиррол 2-карбоксамида , 6,52 вес, ч, 1,3-дигидро-1-(4-пиперидикил ) -2Н,бензимидазол-2-она, 2,52 вес,ч, кислого карбоната натри  Ofl вес. ч, иодида кали  и 240 вес.ч, .4 Метил-2 пентанона, перемешивают и дефлегмируют в течение 62 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и растворитель выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента 95 об,ч, метанола. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль в этаноле, 2 пропаиоле и 2,2 -оксибиспропане.Соль отфильтровывают и кристаллизуют из Ьмеси, состо щей из этанола и 2,2-оксибиспропана . Получают 0,6 вес.ч, (2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил )-1 пипер1щинил -этил -1-метил-1И пкррол 2-карбоксамида гидрохлорида г идрата с т.пл, 237 , Example 31, The method described in Example 30 is used. As a result of the hydrogenation of N-j2-4- (5-chloro-2, 3-dihydro-2-oxo-1H-benz im0 dazol-1-yl) -1 α-piperidinyl-ethyl 3-4-fluoro-2-nitrobenzamide and by converting the product of this reaction with hydrochloric acid to the hydrochloride salt, 25-amino-M-2-4- (5-chloro-2,3-dihydro-2-oxo) is obtained. -1P benzamidazol-1-yl) -1 pi-peridinyl-ethyl | --4-fluorobisamide hydrochloride hemihydrate with t, pl. 250H PRI me R 32 a mixture consisting of 16 wt. h, N {2-- 4- (5-CHLORO-2, 3 -dihydro-2 - oxo-G1M-benzimidazol-1-yl) -1 piperidinyl-ethyl | -2 nitrob H zamid in 90 bc h, tetrahydrofuran and 40 parts by weight, methanol, are hydrogenated under normal pressure and room temperature with 3 weight, including catalyst Rane nickel. After entering the calculated amount of hydrogen, a solution of methanol, previously saturated with gaseous ammonia, is added to the reaction mixture. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is introduced into acidified water and the mixture is washed twice with trichloromethane. The aqueous phase is further separated and alkalinized with a dilute solution of sodium hydroxide. The product obtained is extracted twice with trichloromethane. The combined extracts are washed three times with water, dried g is filtered and evaporated. The residue is triturated with 2,2-hydroxy-propane. The product is filtered and crystallized from a mixture consisting of ethanol and a small amount of water. Get 2 weight, h „2-amino-M-12-4 (5 - CHLORO-2, 3-dihydro-2-oxo 111 benzimidazol-1-yl) -1 piperidinyl-ethyl-benzamide with t, pl. 22b, 8 ° C. Example 33 Using the procedure described in Example 32; the following compounds are obtained from the corresponding nitro compounds: 4-amino H- | 2 4 (2, 3 - dihydro-2-ca-1H-benzimidazole 1 --yl) .1-piperidinyl) -ethyl -2-methoxybenzamide hydrate with t, pl. 220.6 ° C; 2-atvaiHo N- 2- 4- (2,3-dihydro-2-oxo 1H benzimidazole 1 yl) 1-piperidine-ethyl benzamide hemihydrate with m „PL, 219.2 ° С" Example 34 "Mixture starch of 4.2 parts by weight, 5-chloro-L- | 2- 4- (2,3-d, ighydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1 yl) -1-piperidinylGaYT -2-methoxy - 4 nitrobenzamide in 150 weight, h. Hydroxylic acid is subjected to hydrogenation at normal pressure and room temperature with 1 weight, h, Rene’s nickel catalyst — After the addition of a given amount of hydrogen, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The mixture is then added to the residue and the mixture is alkalinized with a dilute sodium hydroxide solution. The precipitated product is filtered and crystallized from methanol. The product obtained is filtered off (the filtrate is separated for further processing) and dried. The yield of the first fraction is 0.8 weight.h. 4-but-5-chloro-y- | 2 4- (2, 3-dihydro-2oxo-1H-benzimidazol-1 yl) -1-piperiniyl-ethyl -2-methoxybenzamide with „pl. 230.1 ° C. The specified filtrate is subjected to kontakrI; The second fraction is filtered off to give 1., 6 parts by weight of --amE1o-5 X. chlor-s - {2-4- (2, 3-dihydro-2-oxo-1H ben3imidazol-1 -yl) -1 - pipeidinyl J-ethyl -2 methoxybenzag ida s, pl. 232.5 ° C. EXAMPLE 35, Mixture consisting of h .1.68 wt. H 1 (4-fluorobenzoyl) aziridine, 2.16 parts by weight. 1, 3-dihydro-1- (3, b-dihydro 1 -2H - pyridinyl) -2H-benzimndazol-2-onej 10.8 parts by weight, benzene and 1.6 weight "h, M. Gtanolola is mixed and refluxed in for 1 h 30 | 4in "After cooling, the precipitated product is filtered off, proglut by 2-propanol and crystallized from ethanol. 1.76 parts by weight, N - | 2-4-- (2, 3-dihydro-2 oxo-1n-benzimi, zasol-1 yl) -3, b-dihydro 1-2H-pyridylnyl ETHYL are obtained. -4 - fluorobenzamide with t „pl, 202 ,. Example 36, Mixture consisting of 1.68 wt. H, 1- (4-fluorobenzoyl) -aziridine 3.07 wt.h.h 3, 3-digig, 2-oxo 3- (4-piperidinyl) -1H- benzyl14ide ol-.-propan1-1tril hydrochloride, 1, -65 weight, h, NfN-diethylethanamine, 10/8 weight.h of benzene and 1.6 weight, including methanol, andmixed and refluxed for 3 hours, 30 min Then the reaction mixture is cooled and poured into water. The product is extracted in trichlrrmethane. The extract is dried, filtered and evaporated. The residue is crystallized from 2 - propanol "The product is filtered off and crystallized from 2-propaiol" Get 1 weight ,, h, N- {p- (2-cyanoethyl) -2, 3-dihydro-2-oxo 1H-benzimidazol-1- Il-1-piperidinyl-ethyl - Fluorobenzamide with m.p., 172 ,, 2 ° C, P m and m er 37. A mixture consisting of 5.6 wt. h „M- (2-chlorostil) -1-methyl 1H - pyrrole 2-carboxamide, 6.52 weight, h, 1,3-dihydro-1- (4-piperidical) -2H, benzimidazol-2- she, 2.52 weight, h, acid sodium carbonate Ofl weight. h, potassium iodide and 240 weight.h, .4 Methyl-2 pentanone, stirred and refluxed for 62 h. The reaction mixture was then cooled and the solvent was evaporated. The residue is purified on a chromatographic column filled with silica gel, using 95 vol, h, methanol as eluent. The purified fractions were collected and the eluent was evaporated. The residue is converted to the hydrochloride salt in ethanol, 2 propaiol, and 2,2-oxybispropane. The salt is filtered and crystallized from a b mixture consisting of ethanol and 2,2-oxybispropane. 0.6 parts by weight, (2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) -1 piperylschinyl-ethyl-1-methyl-1 and pcrrole 2-carboxamide hydrochloride of hydrate with m.p. 237,

Пример 38, Использу  методику , описанную в примере 37, в результате реакции между Ы-(2-хлорэтил )-3 пиридинкарбоксиамидом гидрохлорида и 1, 3-дигидро 1-(4-пипepидинил )-2H-бeнзимидaзoл-2-oнoм получают Ы-|2- 4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил )-1-пиперидинил -этил| -3-пиридинкарбоксамид дигидрохлорид гидрат с т .пл, 214,1°С.Example 38 Using the procedure described in example 37, the reaction between L- (2-chloroethyl) -3 pyridinecarboxamide hydrochloride and 1, 3-dihydro 1- (4-piperidinyl) -2H-benzimidazol-2-one gives L- 2-4- (2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) -1-piperidinyl-ethyl | -3-pyridinecarboxamide dihydrochloride hydrate with mp. 214.1 ° C.

В результате реакции между N-(2-бромэтил )-4-фторо-2-нитробензамидом и 5-ХЛОРО-1,З-дигидро-1-(4-пиперидикил )-2Н-бензамидазол-2-оном получают N- |2-(4-(5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо 1Н-бенз мидазол-1 ил ) 1-пипериди нил -этил 4-фторо-2-нитробензамид.As a result of the reaction between N- (2-bromoethyl) -4-fluoro-2-nitrobenzamide and 5-CHLORO-1, Z-dihydro-1- (4-piperidical) -2H-benzamidazol-2-one, N- | 2 - (4- (5-chloro-2,3-dihydro-2-oxo 1H-benz midazol-1 yl) 1-piperidyl-nyl-ethyl 4-fluoro-2-nitrobenzamide.

Пример 39. Смесь, состо щую из 16 вес, ч, N-(2-бромэтил)-4-фторо-2-нитробензамида , 12,6 веСеЧ, 5-хлоро-1 ,З-дигидро-1-(4-пиперидинил) -2Н-бензамидазол-2-она и 216 вес,ч. Ы,Ы-диметилфогмамида перемешивают и дефлегмируют в течение 3 ч. Затем ди метилформамид выпаривают и остаток очищают на хроматографической колонке , заполненной селикагелем, с использовалием в качестве элюента смеси , состо щей из .ч, трихлорметана и 5 об „ч, метанола, Очищенньле фракции собирают, элюент выпаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль в 2-пропаноле и 2-пропаноле . Образовавшуюс  соль отфильтровывают и кристаллизуют из Метанола. Получают 1,5 вес,ч, N-|2- 4-(5-хлоро-2 ,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензамидазол-1-ил )-1-пиперидинил -этилJ-4-фтор-2-нитробензамида гидрохлорида с т, пл, 276,8°С,Example 39. A mixture consisting of 16 weight, h, N- (2-bromoethyl) -4-fluoro-2-nitrobenzamide, 12.6 VECH, 5-chloro-1, 3-dihydro-1- (4-piperidinyl ) -2H-benzamidazol-2-one and 216 weight, h. The N, N-dimethylphogmamide is stirred and refluxed for 3 hours. Then the dimethylformamide is evaporated and the residue is purified on a chromatographic column filled with silica gel, with a mixture consisting of h, trichloromethane and 5 v / h, methanol, Purified is used as eluent the fractions are collected, the eluent is evaporated. The residue is converted to the hydrochloride salt in 2-propanol and 2-propanol. The resulting salt is filtered and crystallized from Methanol. Get 1.5 weight, h, N- | 2- 4- (5-chloro-2, 3-dihydro-2-oxo-1H-benzamidazol-1-yl) -1-piperidinyl-ethyl-4-fluoro-2 -nitrobenzamide hydrochloride with t, pl, 276.8 ° C,

Пример 40. Смесь, состо щую из 2,2 вес. ч. ы-(2-хлорэтил)2 пиридиИкарбоксамида гидрохлорида, 6,6 вес, ч, 1,3 дигидро-1-{4-пиперидинил ) -2Н-бензамидазол-2-она, 1,66 вес, ч..иодида кали  и 12Овес.ч 4-метил-2-пентанона, перемешивают и дефлегмируют в течение ночи. После охлаждени  выпавший в осадок продукт отфильтровывают -и раствор ют в воде. Раствор подщелачивают карбонатом натри  и продукт три раза экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Смешанные вместе экстракты промывают водой, сушат фильтруют и выпаривают. Остаток очищют на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, а в качестве элюента используют смесь, состо щую из 95 об.ч, трихлорметана и 6 об.ч. метанола. Очищенные фракции собирают элгоент выпаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль (гидрохлорид ) в 2-пропаноне и 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси, состо щей из этанола иExample 40. A mixture consisting of 2.2 wt. hours s- (2-chloroethyl) 2 pyridiumcarboxamide hydrochloride, 6.6 weight, h, 1.3 dihydro-1- {4-piperidinyl) -2H-benzamidazol-2-one, 1.66 weight, h .. iodide potassium and 12Oves.ch 4-methyl-2-pentanone, stirred and refluxed overnight. After cooling, the precipitated product is filtered off, and dissolved in water. The solution is alkalinized with sodium carbonate and the product is extracted three times with 4-methyl-2-pentanone. The extracts mixed together are washed with water, dried, filtered and evaporated. The residue is purified on a chromatographic column filled with silica gel, and a mixture consisting of 95 parts by volume, trichloromethane and 6 parts by parts is used as eluent. methanol. Purified fractions are collected and evaporated. The residue is converted to the hydrochloride salt (hydrochloride) in 2-propanone and 2-propanol. The salt is filtered and crystallized from a mixture consisting of ethanol and

/;,.- -оксиоиспропана, нахолпщихсп в объемном соотноцении 1:1. Получают 2 вес. ч. N-|2 4-( 2 , 3-Д г;лрО 2-оксо-1Н-бензимид;азол-1-ил ; - .1 -г:и.перг1динил -этил 2-ипридиикариС Сч ;Г. дигидрохлортита детидрата г г.. i;i. 165, 7 С./;,.- -oxy-isopropane, starring in a 1: 1 volume ratio. Get 2 weight. h N- | 2 4- (2, 3-D g; lrO 2-oxo-1H-benzimide; azol-1-yl; - .1-g: i.perg1-dynyl-ethyl 2-ipridiikariS Sh; G. dihydrochlorotite detydrata g g. i; i. 165, 7 C.

При м е р 41, Испольэ Я методику , описанную в примере 40, и примен   в качестве растворител  Ы,Ы-Д1 метнлформамид , Б результате peaKiuiH Example 41, Use the method described in example 40, and used as a solvent S, S-D1 metnformamid, B result peaKiuiH

0 между N- { 2-хлорэтил) -2--фураИ(арбоксамидом и 1f3 дигидро-1-(-пиперидинил )-2Н-бензамидазол-2-сном получают N- (2,3-дигидро-2-оксо-1И-бензимидазол-1-ил )-1 пиперидинил -этилJ5 -2-фуранкарбоксамид с т.пл, 231,. Пример 42. Смесь, состо щую из 1 вес. ч. 2-a.MHHo-2-N-|2-; 4 (2 , 3-дигидро-- 2-оксо 1Н-бензиь И7;азо.г -1-ил )-1-пиперидинил -этил) 4-фтор6ен0 замида, 1 йес, ч, ангидрида уксусной кислоты и 35 вес. ч. воды, перемешивают в течение 30 умн в вод ной бане при 80-90°С Полученную реакционную смесь охлаждают и подщела ивают раст5 вором гидроокиси ам Ю11:; . Продукт экстрагируют триклорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.0 between N- {2-chloroethyl) -2 - furaI (arboxamide and 1f3 dihydro-1 - (- piperidinyl) -2H-benzamidazole-2-mech get N- (2,3-dihydro-2-oxo-1I- Benzimidazol-1-yl) -1 piperidinyl-ethyl J5 -2-furancarboxamide with m.p., 231,. Example 42. Mixture consisting of 1 part by weight 2-a.MHHo-2-N- | 2-; 4 (2, 3-dihydro-- 2-oxo 1H-benzyl I7; azo.g-1-yl) -1-piperidinyl-ethyl) 4-fluoro6-am zamide, 1 y, h, acetic anhydride and 35 wt. including water, stirred for 30 degrees in a water bath at 80-90 ° C. The resulting reaction mixture is cooled and made basic with a solution of hydroxide Am11 :; . The product is extracted with triclormethane. The extract is dried, filtered and evaporated.

Остаток подвергают кристаллизации из 4-метил-2-пептакона. Получают про0 дукт, который отфильтровывают и сушат . Выход составл ет 0,5 вес, ч, 2-ацетил,ами11о- (2- 4-- (2 , З-дигидро-2-оксо-1Н-бензимтшазол-1-ил )-l-nnneридинил -этил -4-фторбензамида с The residue is subjected to crystallization from 4-methyl-2-peptakon. A product is obtained which is filtered and dried. The yield is 0.5 weight, h, 2-acetyl, amyl 11- (2-4-- (2, 3-dihydro-2-oxo-1H-benzimtschasol-1-yl) -l-n-neridinyl-ethyl-4- fluorobenzamide with

5 т, пл. ,210° С,5 t, pl. , 210 ° C,

Пример 43. Примен   методику , изложенную в примере 42, и использу  в качестве исходного соединени  2-aминo-N- (5-хлоро-2,3-ди0 гидро-2 ОКСо-1П-бэизамидаэол-1-ил) 1-пиперидинил -этил 4-фторбензамид , получают 2- (ацетиламино) -N- S2-- 4- (5-хлоро-2 ,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил )-1 Пиперидипил -этил -4-фторобензамид с т. пл. 196,,Example 43. Using the procedure described in Example 42 and using 2-amino-N- (5-chloro-2,3-di0 hydro-2 OXo-1P-beisamidaeol-1-yl) 1-piperidinyl - as the starting material. ethyl 4-fluorobenzamide, 2- (acetylamino) -N- S2-- 4- (5-chloro-2, 3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) -1 piperidipyl-ethyl-4- fluorobenzamide with m. pl. 196 ,,

5five

Пример 44. Смесь, состо щую из 1,68 вес, ч. 4-фторбенэоилхлорида , 4,22 вес. ч. (2-аминозтил)-4-пиперидинил -1 ,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он гидробромида,4,83. вее,ч. карбоната кали  и 18 вес. ч, N,N-диметилформамида , перемешивают в течение ночи при 90°С. Затем реакционнуюExample 44. A mixture consisting of 1.68 wt. Parts of 4-fluorobenzoyl chloride, 4.22 wt. including (2-aminostil) -4-piperidinyl -1, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one hydrobromide, 4.83. Vee, h. potassium carbonate and 18 wt. h, N, N-dimethylformamide, stirred overnight at 90 ° C. Then the reactionary

смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат промывают небольшим количеством N,N-диметилформамида. Затем К,Ы-диметилформамид удал ют в вакууме и к остатку добавл ют воду. Полученный продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают . Остаток кру сталлизуют из 2-пропанола . Получают 2,5 вес, ч. N-{2- 4- (2,3-дигидро-2 оксо 1И-бе зимидазап-1-ил )-1 пиперидинил -этил -4-фторбензамида с т. пл. 231°С. Пример 45. Смесь, состо щую из 0,74 вес. ч, 1-(бенэоилО-азиридина , 1,06 вес. ч, 4-(клорфенил) ридинола, 5,4 вес, ч, бензола и 0,4 вес, ч, метанрл а, перемешивают и ;ефлеп-4ируют в те чение 2 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают и по ле добавлени  1 Д;-рксибисэтана продукт выпадает в осадок. После перемещени  в течение 1,5 мин продукт отфильтровывают и сушат. Получают 1,1 вес, ч. N-j2 4 ;4- xлopфeнил)4 -Oкcи-l-пипepидийил -этил -бенэамида с :т. пл. 169°С. Пример 46 Примен   методи ,ку, изложенную в примере 45, н использу , эквивалентные количества соответствующих исходнта материалов-, -, получают следующиб соедиюни  как в свободной основной форме, тах и в форме присоединенных Ьолей кислот после обработки осншзаиик соответствующей кислотой (см, табл. 3). П р и м е р 47. CMS ;тслш,ую из 5,8 вес, ч, 2-амино-Ы-| 2-- 4-( 4 Хлорфенил) -4-оксм- 1-пз;перР1Динил --этил 4 фторбенэамида ,- 5,5 вес,ч, уксуснокислого ангидрида и 55 вес.ч,, перемешивают и нагревают в те чание 30 мин в вод ной бане при 80°С Затем реакционную смесь охлаждают и подщелачивают гидроокисью аммони . Продукт экстрагируют трихлорметаном, Да;лее водную фазу отдел ют и экстра™ трихлорметаноМс Соедкненные вместе органические фазы три раза промывают водой, сугаат, фильтруют и выпаривают о Маслообразный продукт кристаллизуют из 4-метил 2 пентанона Продукт отфильтровывают и сушат Получают 4,5 вес, ч, 2-(ацетиламино)-N- 2- 4 (4 Хлорфенил) 4-окси-1-Г1ИПа ридинил -этил -4 фторобензам11да с т, пл. 175,1°С. Пример 48, Смесь, состо щую из 10,6 вес. ч, N-(2-брОмэтил)-2-н:ит робензамида, 9,2 частей й-( + ) З-(4-хлорфенил )-3:-метил-4-пиперидинола и 270 вес, ч. Ы;.И-диметилформамида, пе ремешивают и дефлегмируют в течение 4 ч. Далее реакционную смесь выпари вают до получени  сухого продукта. Остаток очищают на хроматографической колонке, заполненной селикагел1зм . а в качестве элюента используют смес состо щую из 95 об.ч. трихлорметана и 5 об.ч« метанола. Далее очищенные фракции собирают и элюент выпариваю Остаток превращают в хлористоводорсз ную соль в 2-пропаноле. Полученную соль фильтруют и кристаллизуют из смеси, состо щей из этанола и 2,2 -оксибиспропана, наход щихс  в объе ном соотношении 1:1, Полученный про дукт отфильтровывают и сушат в тече , ние ночи при 60°С, выход составл ет 4.5 вес, ч. А-( ± )-N-|2- 4-(4 хлоренил ) -4 окси-3-метил-1-пиперид ил -этилj-2-нитробензамида гидрохлоида с Тс пл. 2 2 8 С , Пример 4$, Использу  методиу , описанную в примере 48, получают результате реакции между М-(2-бромтил )-4-фтор-2-нитробензамидом и А{ ± ) -4- ( 4--хлорфенил) -З-метил-4-пипеидинолом продукт, представл ющий соой А- ( ± ) N- j 2- ( 4-хлорфенил) -4-ок и-3--метил-1--пиперидинил -этил -4-фторо-2-нитробензамид гидрохлорид. Пример 50, Смесь, состо ьоую из 2/8 вес, ч/ А-( ± )N-|2- 4-(4-xлopфeнил ) -4 окси 3-метил-1-пиперидинил ЭТИЛ 5--4-фторо-2-нитробенэамидгг гидрохлорида з 160 вес ч. метанола , подвергают гидрогенизации при HopMajTbuo давлении и ком штной темпера1уре з присугствии 2 вес,ч. катализатора никел  Рунс , После ввода расчетмого количества водорода катйлизатЪр отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль в 2-пропанола и 2-пропаноне. Соль отфильтровывают и кристал, из 3-пропанола, Получают I пес. ч. Л-(.t)-2-амино Ы- 12- 4- (4-хлорфени.а ) 4-окси-3-метил- J.-пи перидии ил 1 --этмл J-4 фтopбeнзaмидf дигтхдроклорпда 2-г1ропанол та с т, iTJb 185С, П р :и м (J р 51, Использу  методику , изложенную в примере 50, в результате гидрогенизации A-(±)-K-j2„- 4- (4-хлорфенил) ---З-окси-З-метил- --пиперидип;ал -этил-,-2-нитробензамида получают А.- ( -j; ) 2-амино-Ы- 2- 4- (4 Х7юрфенил ) --4-окси-3-метил-1-пиперидинил -этил -бензамид дигидрохлорид с т. шт, 190,5С, П р и м ер 52, Смесь, состо щую из 3,5 вес,, ч. N {2- 4-{4-хлорфенил) 47ОКси-1-пиперидинил эткл| 2-нитро бенэамида г щрохлорид 1, 90 вес, ч, тетрагкдрофурана и 40 вес, ч« метанола , подвергают гидрогенизации при нормальном дазлвЕПси и комнатной температуре в присутствии 0,2 вес. ч, каталитической двуокиси платины. После ввода расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, Полученный остаток превращают в хлористоводородную соль в 2-пропаноле и 2,2-оксибиспропане , Соль отфильтровывают и сушат„ Получают 2,6 вес, ч. 2-амино-М-|2 4-(4-хлорфенил)-4-окси-1-пипериди™ нил -этилj-бензамида дигидрохлорида полугидрата с т, пл. 196,7°С, Пример 53. Смесь, состо щую из 4,5 вес„ ч. Ы-|2-- 4 ( 4-хлорфенил)-4-окси-1-пиперидинил -этил -4-фто- .. ро-2-нитробензамида 40 вес. ч, метанола и 90 ВВС, ч, тетрагидрофурана, подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и комнатной темпера-. туре в присутствии 2 вес. ч. катали затора - никел  Рене . После ввода расчетного количества водорода ката лизатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль (гидрохлори в 2-пропаноле, соль отфильтровывают и сушат. Получают 2 вес, ч. 2-амино -N- (4-хлорфенил)-4-окси-1-пип ридинил этил -4 фторбензамида диги рохлорида с т, пл. 210,7°С. Пример 54. Использу  метод ку, описанную в примере 12, и приме н   эквивалентные количества соотве ствующих исходных материалов, получа ют следующие соединени  в виде хлор товодородной соли {гидрохлорида): N- (4-хлорфенил)-4-оксо-1, 3,8-триазаспиро 4,5 дец-8-ил этил|-4-фтopбeнэaмид; N- (4-хлорфенил)-4-оксо-1, 3,8-триазаспиро 4,5 дец-8-ил -этил -бензамид N-J2- 1-(4-бромфенил)-4,4-оксо-1 ,3,8-триазаспиро 4,5)дец-В-ил этил -4-фторбензамид; 2-хлоро-Ы- 2-{1-(4-хлорфенил)-4-оксо-1 ,3,8-триазаспиро 4,5 дец-8-ил )-этил -4-фторбензамид; 2-амино-Ы- |2- 1- (4-хлорфен-ил) -4-оксо-1 ,3,8-триазаспиро 4,5 дец-8-ил -этил -4-фторбензамид; 2-амино-Ы- (4-бромФенил)-4-оксо-1 ,3,8-триазаспиро 4,5 дец-8-ил|-этилз-4-фторбензамид , Пример 55, Использу  методику , описанную в примере 26, и примен   эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают следующие соединени , характеризуемые формулой 1: (5-бромо-2,З-дигидро-2-оксо-1Н-б .ензамидазол-1-ил,) -1-пипери динил -этил -4-фторбензамид п Ar-c-NH-снгN |2- 4- (2 , 3-дигидрс Г5-мстил-2-OKCo-lH-6eH3HMH;T;a3OJ:- 1 -ил) --1 -пиперидинил 1-этил -фторбем.зам .Д; N 2 4- (5 , б-дигидрс-2 , З-д пьцро 2-оксо- 1Н-бе11з; мидазол- -1-nvmeридиннл -этил -4-фторбен заг-. д; 2-клоро-М-52- 4- {5 , ii-z-.x.nopo-2 , 3 -дигидро-2 оксо-1Н-бенз.м;;.пг13ол-1 нл ) 1-пиперидинил -STHJJ - 4-фторбеиэ амид; 2 амино-М- (5-бромо-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил )-1-пиперидинил -этил -4-ФторОенэамид 2-aминo 5- , 6-дигидро-4)- (2,3- ,дигидро-2-оксо-1К-бенэим:,цазол 1 -ил )-1-2Н-пиридинил)-этил V4-Фторбензамид; 2-xлop-N- , (3,6 дигиддро-4) - (2, 3-дигидро-2-оксо-1Н--бензимидазол-1-ил )1-2П пиридинил -этил -4-фторбензамид; N- 2- 4- (5-хлоре-2 , 3-ЛИГИЛРО--2-ОКсо-1Н-бензимидаз ол-1-ил)-1 -2 И-пиридин -этил -4-фторбензами,д. Пример 56. 11спользу  методику , изложенную в примере 45, и примен   эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, дополнительно получают следующие соединени : N- {{2- 4- 4-хлор-З-(трифторметил)фенил -4-окси-.1-пиперидиг1ил этил55 -4-фторбензамид; 2-амино- (2- 4- 4-хлоро-З-(трифторетил )-фенил -4-окси-1-пиперидинил этил -4-фторбензамид; 3-хлор- 4- 4-хлоро-З-(трнфторетил ) -фенил -4-окс1 -1-пиперндинил1этил -4-фторбензамид; N- {2- 4- (4-брОМфенил) --4-окси-.-пиеридинил -этил -4-фторбензамид; 2-амино-Ы- 2- 4- (4-бромфенил )-4-oкcи-l-пипepидинил -этил -4-фторбенамид , Таблица 1 OCJthe mixture is cooled, filtered and the filtrate is washed with a small amount of N, N-dimethylformamide. Then K, N-dimethylformamide is removed in vacuo and water is added to the residue. The resulting product is extracted with trichloromethane. The extract is dried, filtered and evaporated. The residue is crystallized from 2-propanol. 2.5 weight is obtained, including N- {2- 4- (2,3-dihydro-2 oxo 1I-bezimidazap-1-yl) -1 piperidinyl-ethyl-4-fluorobenzamide with m.p. 231 ° C. Example 45. A mixture consisting of 0.74 wt. h, 1- (benzoylO-aziridine, 1.06 wt. h, 4- (clorphenyl) ridinol, 5.4 wt. h, benzene and 0.4 wt. h, methanol, stirred, and; blew-4 into those 2 hours. The resulting reaction mixture is cooled and after adding 1 D. The hydroxyethane is precipitated. After moving for 1.5 minutes, the product is filtered and dried. 1.1 weight is obtained, parts N-j 2; 4 chlorophenyl) 4 -Oxy-l-piperidium-ethyl-benamide c: t. square 169 ° C. Example 46 Apply the method described in example 45 using the equivalent amounts of the corresponding starting materials-, - the following compounds are obtained both in the free base form, in the form and in the form of the associated ols of acids after treating the acid with the corresponding acid (see Table. 3). PRI me R 47. CMS; tlsh, th of 5.8 weight, h, 2-amino-Y- | 2-- 4- (4 Chlorophenyl) -4-oxm-1-pz; perR1Dinyl-ethyl 4 fluorobeneamide - 5.5 weight, h, acetic anhydride and 55 weight.h, are mixed and heated for 30 minutes in a water bath at 80 ° C. Then the reaction mixture is cooled and alkalinized with ammonium hydroxide. The product is extracted with trichloromethane, Yes, the more aqueous phase is separated and the extra ™ trichloromethane / s. The combined organic phases are washed three times with water, sugate, filtered and evaporated. The oily product is crystallized from 4-methyl 2 pentanone. The product is filtered and dried. , 2- (acetylamino) -N- 2-4 (4 Chlorophenyl) 4-hydroxy-1-G1IPa ridinyl-ethyl-4 fluorobenzamide 11 d with t, pl. 175.1 ° C. Example 48, A mixture consisting of 10.6 wt. h, N- (2-brOmathyl) -2-n: it is robenzamide, 9.2 parts of y- (+) H- (4-chlorophenyl) -3: -methyl-4-piperidinol and 270 weight, h. N; . And dimethylformamide, stirred and refluxed for 4 hours. The reaction mixture is then evaporated to a dry product. The residue is purified on a chromatographic column filled with silica gel. and an eluent is a mixture consisting of 95 vol. trichloromethane and 5 vol / h of methanol. Next, the purified fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is converted to the hydrochloride salt in 2-propanol. The resulting salt is filtered and crystallized from a mixture consisting of ethanol and 2,2-oxy-bis-propane in a 1: 1 ratio. The resulting product is filtered and dried overnight at 60 ° C, the yield is 4.5 wt. , h. A- (±) -N- | 2- 4- (4 chloroenyl) -4 oxy-3-methyl-1-piperid yl-ethyl j-2-nitrobenzamide hydrochloride with TC pl. 2 2 8 С, Example 4 $, using the method described in Example 48, are obtained by the reaction between M- (2-bromo-tyl) -4-fluoro-2-nitrobenzamide and A {±) -4- (4-chlorophenyl) -Z-methyl-4-pipeidinol product, representing soy A- (±) N- j 2- (4-chlorophenyl) -4-ok and-3-methyl-1-piperidinyl-ethyl-4-fluoro- 2-nitrobenzamide hydrochloride. Example 50, A mixture consisting of 2/8 weight, h / A- (±) N- | 2- 4- (4-chlorophenyl) -4 hydroxy 3-methyl-1-piperidinyl ETIL 5--4-fluoro- 2-nitrobeneamide hydrochloride, from 160 parts by weight of methanol, is subjected to hydrogenation at HopMajTbuo pressure and an internal temperature of 2 weight, h. the catalyst for nickel runes. After entering the calculated amount of hydrogen, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is converted to the hydrochloride salt in 2-propanol and 2-propanone. The salt is filtered off and the crystals, from 3-propanol, are obtained. I dog. h. L - (. t) -2-amino L- 12- 4- (4-chlorphenium.a) 4-hydroxy-3-methyl-J.-pyridium yl 1 -ethyl J-4 fluorobenzamide of digtrochloroprop 2- gropanol t with t, iTJb 185C, P p: and m (J p 51, Using the methodology described in example 50, as a result of hydrogenation A- (±) -K-j2 „- 4- (4-chlorophenyl) --- 3-hydroxy-3-methyl-α-piperidip; al-ethyl-2-nitrobenzamide gives A.- (-j;) 2-amino-L 2-4-4-4-C7yurphenyl) 4-oxy- 3-methyl-1-piperidinyl-ethyl-benzamide dihydrochloride with t. Pieces, 190.5 C, P m and m er 52, Mixture consisting of 3.5 weight units, part N {2-4- {4- chlorophenyl) 47Oxy-1-piperidinyl etkl | 2-nitro benamide g schrochloride 1, 90 weight, h, tetragastrofuran and 40 weight, h "of methanol, is subjected to hydrogenation at normal dilvsi and room temperature in the presence of 0.2 weight. h, catalytic platinum dioxide. After entering the calculated amount of hydrogen, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated, the resulting residue is converted to the hydrochloride salt in 2-propanol and 2,2-oxybispropane, the salt is filtered and dried, “2.6 weight is obtained, including 2-amino-M- | 2 4 - (4-chlorophenyl) -4-hydroxy-1-piperidi ™ nyl-ethyl j-benzamide dihydrochloride hemihydrate with t, pl. 196.7 ° C, Example 53. A mixture consisting of 4.5% by weight of CH- | 2-- 4 (4-chlorophenyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl-ethyl-4-fluoro .. ro-2-nitrobenzamide 40 wt. h, methanol and 90 VVS, h, tetrahydrofuran, is subjected to hydrogenation at normal pressure and room temperature. round in the presence of 2 wt. hours rolled mash - Nickel Rene. After entering the calculated amount of hydrogen, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is converted to the hydrochloride salt (hydrochloride in 2-propanol, the salt is filtered and dried. 2 weight is obtained, including 2-amino-N- (4-chlorophenyl) -4-hydroxy-1-pipidinyl ethyl-4 fluorobenzamide digirochloride with t, mp 210.7 ° C. Example 54. Using the method described in Example 12 and using equivalent amounts of the appropriate starting materials, the following compounds are obtained in the form of the chlorine-hydrogen salt {hydrochloride): N- (4- chlorophenyl) -4-oxo-1, 3.8-triazaspiro 4.5 dec-8-yl ethyl | -4-fluorobenoamide; N- (4-chlorophenyl) -4-oxo-1, 3.8-triazaspiro 4.5 dec-8-yl-ethyl-benzamide N-J2-1- (4-bromophenyl) -4,4-oxo-1 , 3,8-triazaspiro 4,5) dec-B-yl ethyl 4-fluorobenzamide; 2-chloro-y-2- {1- (4-chlorophenyl) -4-oxo-1, 3.8-triazaspiro 4.5 dec-8-yl) ethyl-4-fluorobenzamide; 2-amino-N- | 2- 1- (4-chlorophen-yl) -4-oxo-1, 3.8-triazaspiro 4.5 dec-8-yl-ethyl-4-fluorobenzamide; 2-amino-N- (4-bromophenyl) -4-oxo-1, 3,8-triazaspiro 4,5 dec-8-yl | -ethyls-4-fluorobenzamide, Example 55, Using the method described in example 26, and using equivalent amounts of the appropriate starting materials, the following compounds are obtained, characterized by the formula 1: (5-bromo-2, 3-dihydro-2-oxo-1H-b benzamidazol-1-yl,) -1-piperidine-ethyl 4-fluorobenzamide p Ar-c-NH-cngN | 2- 4- (2, 3-dihydrs G5-mytil-2-OKCo-1H-6eH3HMH; T; a3OJ: - 1 -yl) - 1 -piperidinyl 1- ethyl-fluorobem. Dam; N 2 4- (5, b-dihydrs-2, 3-d of pitsro 2-oxo-1H-be113; midazol-1-nvmeridinne-ethyl-4-fluoroben zag; 2-chloro-M-52- 4- {5, ii-z-.x.nopo-2, 3 -dihydro-2 oxo-1H-benz.m ;; pg13ol-1 nl) 1-piperidinyl -STHJJ - 4-fluorobie amide; 2 amino-M- (5-bromo-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) -1-piperidinyl-ethyl-4-Fluoroene 2-amino 5-, 6-dihydro-4) - (2,3-, dihydro-2-oxo-1K-benim:, zazol 1 -yl) -1-2H-pyridinyl) -ethyl V4-fluorobenzamide; 2-chloro-N-, (3,6 dihydro-4) - (2, 3-dihydro-2-oxo-1H - benzimidazol-1-yl) 1-2P pyridinyl-ethyl-4-fluorobenzamide; N-2- 4- (5-chloro-2, 3-LIGILRO - 2-Oxo-1H-benzimidaz ol-1-yl) -1 -2 And-pyridine-ethyl-4-fluorobenzam, d. Example 56. Using the procedure set forth in Example 45 and applying equivalent amounts of the appropriate starting materials, the following compounds are also obtained: N- {2-4-4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-4-hydroxy-1. piperidigl ethyl 55 -4-fluorobenzamide; 2-amino- (2- 4-4-chloro-3- (trifluoroethyl) -phenyl-4-hydroxy-1-piperidinyl ethyl-4-fluorobenzamide; 3-chloro-4-4-chloro-3- (trnfluoroethyl) - phenyl-4-ox1 -1-piperindinyl 1ethyl-4-fluorobenzamide; N- {2-4- (4-bromOMphenyl) -4-hydroxy-pyridinyl-ethyl-4-fluorobenzamide; 2-amino-Y-2- 4- (4-bromophenyl) -4-oxy-l-piperidinyl-ethyl-4-fluorobenamide, Table 1 OCJ

Продолжение табл.1Continuation of table 1

Т а б л и ц а 2Table 2

ОABOUT

Аг-с-ш-снг-снг-н VVAg-s-sg-sng-n VV

Таблица 3Table 3

ОНHE

Лг X/Lg x /

Е.E.

Claims (3)

Формула изобретени Invention Formula 1, Способ получени  производных арцлкарбоксамидов общей формулы1, Method for preparing arccarboxamide derivatives of general formula О НHE б ib i А, BUT, --e Nгде fir -арильный радикал, выбранный КЗ группы, включающей в себ  фенил , 2--9амеиен ый фекнл 2 тиенил, 4-за)мещенный фенил, 2,4-дизамеиенны 1 фенилI указанный замещенный фенил представл ет собой eHroif имеющий за;мастители , независимо выбранные из группы, включающей в себ  галоген. низший алкил, низший алкокси, нитро,- e N where the fir-aryl radical selected by the CG of the group including phenyl, 2--9-compound feknl 2 thienyl, 4-for-substituted phenyl, 2,4-disameyene 1 phenyl, the indicated substituted phenyl is eHroif having masters independently selected from the group comprising halogen. lower alkyl, lower alkoxy, nitro, окси, амино; N А радикал - элемент,hydroxy, amino; N And the radical is an element выбранный из группы, содержащей;selected from the group containing; радикал, характеризуемый формулойradical characterized by the formula /-V У-NH/ -V Y-NH в которой R выбран, из группы,включающей в себ водород, галоид;wherein R is selected from the group including hydrogen, halo; радикал, характеризуемый формулойradical characterized by the formula где R и каждый независимо выбраны из группы, включающей в себ  водород , галоид, низший алкил и трифторметил; в указанной формуле пунк тирна  лини  означает, что двойна  св зь между третьим и четвертым углеродными атомами пиперидиновых  дер  вл етс  необ зательной;where R and each are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, lower alkyl, and trifluoromethyl; in this formula, a puncture line means that a double bond between the third and fourth carbon atoms of the piperidine nuclei is optional; радикал, характеризуемый формулойradical characterized by the formula в которой R выбран из группы, включающей в себ  водород и галоген, R выбран из группы, состо щей из водорода и трифторметила,wherein R is selected from the group comprising hydrogen and halogen, R is selected from the group consisting of hydrogen and trifluoromethyl, или их солейor their salts отличающийс  тем, что соединение общей формулыcharacterized in that the compound of the general formula ПонPon II I Ar-C-N-(CH2)-CH2- II I Ar-C-N- (CH2) -CH2- где X - галоген, метилсульфонилокси- или 4-метилфени сульфонилоксигруппы ,where X is a halogen, methylsulfonyloxy or 4-methylphenyl sulfonyloxy group, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ijjsubjected to interaction with the compound of the General formula ijj в среде органического растворител  нецелевой продукт выдел ют или перевод т в соль, или выдел ют в виде стереохимических или оптически активных изомерных форм.in an organic solvent medium, the non-target product is isolated or salified, or isolated in the form of stereochemical or optically active isomeric forms. 2,Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в качестве растворител  используют низший спирт, ароматический углеводород, кетон, простой эфир,. Ы,К-диметилформамид, нитробензол , Ы,М-диметилацетамид.2, the method according to claim 1, characterized in that lower alcohol, aromatic hydrocarbon, ketone, ether, is used as a solvent. S, K-dimethylformamide, nitrobenzene, S, M-dimethylacetamide. 3.Способ поп,1, отличающийс  тем, что реакцию провод т в присутствии основани  при повышенной температуре.3. Method pop, 1, characterized in that the reaction is carried out in the presence of a base at an elevated temperature. Источники информации, прин тые-во внимание при экспертизе Sources of information taken into account in the examination 1. Бюлер К., Пирсон Л. Органические синтезы. М., 1973, т,1 с.504,1. Buhler K., Pearson L. Organic syntheses. M., 1973, t, 1 p. 504,