Изобретение относитс к способу получени 1-алкил-За-замещенных фенилдекагидроизохиволидавых соединений или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами , отличными от свойств структурных аналогов ij. рснованнЬ1й на известной реакции алкипи- ровани аминов, предлагаемый .способ полу (Чени декагидроизохинолиновых соединений общей фор1у{упы II W вК-Е где R - -С-() - алкенил; i O-() - алкил или оксигруппа и RJ - водород, метил или этил, пр чем общее число атомов углерода в R меньше 7, или их солей, заключаетс во взаимодействии декагидроизохинолиювого соединени общей формуль в которой Rj - как указано выше, с алкэнй галоидом общей формулы где X - хлор, бром или йод, I, - С.-С5-алкенид; К и R имеют приведенные Ьыше значени , в среде диметилформамида (ДМФА) в присутствии бикарбоната натри при кип чении с последующим выделением целевого продукта в виде осноаанч оопи . Предпочтительны соединени формулы J , где R - оксигруппа. Примером Qi-Cg-алкенипов могут служит Еинил, изобутеннп, З-метилбут-2-енил, аплил , проп-2-енил, метаплил, кротип, пент-2 енил , пенг-3-енип, пент-4-енил, 2-пент-З-енил , З-метилбут-2-енил ипи 2-метилбут-2-енил . Поэтому R может представл ть собой иэобутенил, 3-метилбут-2-енил, аллил,метал- лил, кротил, пент-2-«нил, пент-3-енил, пент -4-енил, З-метил-бутт-2-енил, 3-метиппен1 -2-енил ,2-метилбут-2- енил или 4-метил1кМ1т -3-енил. Cj-Cj-Алкил влючает метил, этил, изопропил и н-пропил, т.е. О-алкип представл ет собой метокси-, этокси- ипи пропоксигру в качестве кислот дл получени солей могут быть использованы неорганические,, такие, как сол на , азотна , фосфорна , серна , бромистоводородна , йодистоводороднаЯд азотиста и фосфориста кислоты, а также нетоксичные органические кислоты, включающие алифатические моно- и дикарбоновые кис лоты, фени замешенные алкановые кислоты, оксиалкановые и алкандикарбоновые кислоты ароматические кислоты, алифатические и аро матические сульфоновые кислоты. Таким образом, целевые соединени могут быть переведены в сульфаты, пиросульфаты , бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, аты, моногидро- и дигидрофосфаты , мета- и пирофосфаты, хлориды, бромиды , йодиды, фториды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капраты, гептаноаты, пропиола ты, оксалаты, маловаты, сукцинаты, себаципаты , 4умараты, малеаты, ацетилендикарбоксилаты , бутил-1,4-дикарбоксилаты, бензовты , хлор-, метил-, динитро-, окси- и меток сибензоаты, фталаты, терефталаты, бензол-, толуол-, хлорбензол- и ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, г ккипбутираг |ты, цитраты, лактаты, ft -оксибутираты, тартраты, метан-, пропан-, нафталин-1- или нафталин-2-супьфонаты. Кроме того, дл получени солей могут быть использованы пробкова , миндальна , гликолева и блочна кислоты. Ангул рные заместители, мета-замещенный фенил при За и водород при Та, могут иметь цис- или транс-ориентацию относитель но друг друга, т.е. два заместител могут находитьс на одной и той же (цис-) или на противоположной стороне (транс-) декагидро изохинолиновой циклической системы. Поскольку как За, так и 7а атомы углерода вл ютс асимметрическими, возможно. образование четырех оптических изомеров в виде двух рацематов (uHC-dt-H транс-dS -пары ). Кроме того существует возможность дл асимметрии и боковой цепи при атоме азота в цикле, например бокова цепь 1-этил 2-бут-3- .е1ШЛ имеет асимметрический атом углерода. Общее число асимметрических центров тем самым увеличиваетс . Существует также возможность геометрической (цис-транс) изомерии (котора противоложна оптической изомерии) этиленовых групп, присоединенных к азоту декагидроизохинолинового цикла. Например, 3-метил-пент-2-енил может занимать два различных геометрических положени относительно этиленовой св зи. Пример 1. Смесь 368 г 2-( -цианоатил )-2-.(м-метоксифенил)-циклогексанона , 2ООО мл лед ной уксусной кислоты, 85О мл 12 н.сол ной кислоты и 85О мл воды кип т т 19 чао с обратным холодильником, ОК . лаждают до комнатной температуры, добавл ют лед, чтобы довести объем смеси до 11л, переме- цУивают ЗО мин, отдел ют осадок центрифуги рованием, тщательно промывают водой, сушат и получают 28О г 2-(-карбоксиэтил)-2- (м-метоксифенип)-циклогексанона, т.пл. 143-144°С (вода). 225 г 2-(-карбоксиэтил)-2-(м-метоксис )енил)-циклогексанона смешивают с 12 5 г триэтиламина и 20 г сульфата - натри , добавл ют по капл м раствор 99 г этилхлорформиата в 3250 мл безводного эфира (переход карбоксиэтильной группы в ангидридную ), перемешивают 1 час при 0°С, прибавл по капл м 89 г азида натри в 35О мл воды, затем перемешивают 2 час при 0°С, отдел ют органический слой, выпаривают эфир в вакууме, остающеес масло 2-(|s-азидоформилэтил )-2-(м-метоксифенил)-циклогексанона раствор ют в 3,5 л бензола, кип т т 1,5 час с обратным- холодильником, выпаривают бензол в вакууме (азидоформильна группа перегруппировываетс по реакции Курциуса с образованием изоцианата), гидро- лизуют остающийс иаоцианат до циклической го имина при нагревании в течение ночи со смесью 12ОО мл воды, 120О мл лед ной уксусной кислоты и 1200 мл 12 н.сол ной . кислоты, охлаждают, сильно подщелачивают 5О%-ным водным раствором гидроокиси натрд , выделивщийс За-(м-метоксифенил)-2, 3,3а,4,5,6,7-гептагидроиндол экстрагирзгют эфиром, промывают экстр т водой, сушат, зыпаривают досуха и выдел ют 153,2 г За1м-метоксифенил )-2,3, За,4,5,6,7-гептагидронндола , т. пп. 140 С/О,07 мм. 341 г За-(м-метокси|фенйп)-2,3,3а,4,5, 6,7-гептагндроиндопа раствор ют в 600 мл метилэтипкетона, прибавл ют по капл м 184 г диметипсупьфата, кип т т 1 час с обратным холодильником, в течение 0,5 час прибавл ют 110О мл воды и кип т т еще 3 час с обратным холодильником. Реакционную смесь сильно подщелачивают 5О%-ным водным раст-д вором гидроокиси натри при охлаждении, образующийс 1-метип-За-(м-метоксифенил)-1 ,2,3,За,4,5,6-гептагидроиндоп, который нераствор м в щелочном слое, отдел ют и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают ,о водой, сушат, выпаривают в вакууме и выдеп ют 325,4 г масла, т. кип. 144-С/0,4 мм. 325,4 г 1-метип-За-{м-метоксифенил)-1 ,2,3,3а,4,5,6-гептагидроиндола раствор ют в 25ОО мл эфира, прибавл ют по капл м 5 при перемешивании 50%-ный раствор 50%ной борфтористоводородной кислоты в безводном этаноле до кислой реакции раствора по конго красному. Эфирный слой отдел ют сифонированием . Водный слой, содержащий 1- 20 -метил-3а-(м-метоксифенил)-2,3,3а,4,5,6, 7-гептагидроиндолинийтетрафторборат, выдерживают некоторое врем , отфильтровывают осадок, промывают его эфиром, растирают в порошок со смесью безводный этанол-эфи{, 25 фильтруют и сушат осадок. Выход f 392г. Раствор 55 г 1-метил-За-(м-метоксифенил )-2,3,3а,4,5,7,6-гептагидроиндолинир1- геграфторбората в 500 мл хлористого лена охлаждают до О С, раствор диазомета- ЗО flSe полученный ИЗ 103 г М-мети.л-N-питрозо-п-толуолсупьфонамида в эфире, медлен- но в течение 5 час прибавл ют к охлажда. емому раствору, дают нагретьс до комнатной температуры и перемешивают в течение 35 ночи. Жидкую фазу отдел ют, масл нистый остаток, содержащий тетрафторборат соответствующего соединени азиридини , 1-азоний- 1-мегил-4-(м-метоксифенил)-трицикло-(4, 2,1,0 )-декана, растирают три раза в 40 nopoiuoiFc 1 bob., эфир удал ют, таюшеес маспо перенос т в кругподонную копбу на 50О мл и нагревают 1 час при атмосферном давлении и 2ОО С, получа 1-метип-За- (м-метоксифенип)-1,2,3,Зв,4,5,6, -октагидроизохинопин, который раствор ют в безводном этаноле, обрабатывают избытком 50%-ного водного раствора --идроокиси натри и водой. Октагидроизохинопин, который нерастворим в щелочном растворе, отдел ют и экстрагируют эфиром. Экстракт су-. шат, выпаривают в вакууме и выдел ют 16 г 1-метил-За-(м-метоксифенип)-1,2,3,3а,4, 5,6,7-октагидроизохинопина, т. кип. 168 С/ /О,5 мм.. . Смесь, содержащую 163 г 1-метил-За-{м-метоксифенил ),,3,3а,4,5,6,7-октагидроизохино ина , 9Ь боргидрида натри и 45ОО МП тетрагидрофурана, охлаждают да 5°С, прибавл ют по капл м 1630 мп уксус|ной кислоты, поддержива температуру нь же .10 С, перемешивают ЗО мин при 5 С и постепенно нагревают до температуры кипеТ1ИЯ . Кип т т 1 час с обратным холодильни ком, сильно под целачивают 3 л 25%-ного водного раствора гидроокиси натри . Тетрагидрос}1урановый слой декантируют, водный слой промывают 3x2 л эфира, эфирный и тетрагидрО(1)урановь й слой соедин ют, вынаривают досуха в вакууме и остаток, содержащий 1-метил-За-(м метоксифенил)-1,2, 3,3а,4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолина, раствор ют в 3,5 л эфира. Р аствор промывают 3x2 л воды, сушат, выпаривают досуха в вакууме и выдел ют 162,3 г декагидроизохинолина . Соединетте перевод т в цитрат, т. пл. 161-162 С (водный этанол), которыми кип т т с насышен ым раствором гидроокиси лити (30 г соли на 10ОО мл насыщенного водного раствора гидроокиси лити ), экстрагируюг выдел ющеес свободное осно1зание бензолом, перегодают и получают 1-метил-За- (м-метоксифенил)-1,2,3,За,4,5,6,7,7а, 8-декагидроизохинолин, т. кип. 145-17 9°С/ /0,1 мм. Общий выход, использу методику восстановлени боргидридом натри , составл ет 90%. 66,7 г 1-метил-За-(м-метоксифенил)-1, 2,3,3а,4,5,6,7-октагидроизохинолина раствор ют в 65О мл абсо{1ютного этанола, добавл ют 5 г окиси платины и гидрируют при давпении водорода 4,22 кг/см . Выход 1-метил-3а- (м-метоксифенил)-1,2,3,3а,4,5,6,7,7а ,8-декагидроизохинолина « 969. Соединение также выдел ют в виде пикрата. Лл отделени 1-мегальной группы от вышеуказанного декагидроизохинолина к раствору 8 г 1-мети№-За-(м-метоксифенил)-1,2, 3,3а,4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолина в 64 мл хлористого мегилена добавл ют расгвор 5,6 г фенилхпорформиата в 16 мл хлористого метилена кип т т 2 час с обратным холодильником, оставл ют на ночь при комнат .ной температуре, выпаривают в вакууме, .прибавл ют 1ОО мл 5%-ного водного раствора гидроокиси натри и перемешивают при слабом нагревании в течение 15 мин. 1-Фенилкарбокси-3а- (м-метоксифенил)-1,2,3. За, 4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолин экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, экстрагируют 25О мл 1О%-ной сол ной кислоты и затем 25О мл воды дл удалени не- прореагировавщего К -метилдекагидроизохинолина . Эфирный слой отдел ют, сушат и эфир выпаривают. Остаток кип т т 66 час с обратным холодильником в 240 мл безводного этанола и 5О мл 5О%-ного водного оаствора гидроокиси кали . Низкокип щие домпоненты удал ют в вакууме, остаток экстpar фyют stjsipoM, экстракт сушат, выпарива ют и получают 1-фенипкарбокси-За-( оксифенил)-1,2,3,3а,4,5,6,7,7а,&-декагидроиэохинолин , который раствор ют в 25О мл 1О%-ной сол ной кислоты. Кислотный слой промывают эфиром, эф р удал ют, водный слой сильно подщелачивают 5О%-ным раствором гидроокиси натри , образующийс За-(м -метоксифенил)-1,2,3,3а,4,5;б,7,7а,8-декагидроизохинрпин экстрагируют эфиром, сушат экстракт, удал ют эфирвыпариванием.перегон ют остаток и получают 5,5 г За- м-метокс фенил)-1,2,3, За, 4,5,6,7,7а, 8-декагидроиэохинолина ,т. кип. 148°С/О,2 мм. За-(м-Метоксифенип)-1,2,3,За,4,5,6,7, 7а,8-декаги роизохинолин превращают в со ответствуюшее 39-(м-оксифенил)-произ- н водюе обработкой 5О%-ным раствором бро-i МНСтоводородной кислоты в 50%-ном водном растворе уксусной кислоты. 5,2 г свежепе регнанного За-(м-метоксифеш1л)-1,2,3,3а, 4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолина раствор ют в 4Омл 50%-Boro водного раствора бромистоводородной кислоты и 4О МП 5О%-ного водного раствора уксусной кислоты, кип т т 18 час с обратным холодильником, охлаждают разбавл ют 25О мл воды и довод т рН смеси до « 1О,4 с помощью 50%-, кого водного раствора Гидроокиси натри . Реакционную смесь обрабатывают смесью н-бутаноп - бензол (3:1), оргашческий сло сушат, упаривают в вакууме и получают 5 г За-(м-оксйфенил)-1,2,3,3а,4,5,6,7,7а,8-дег кагидроизохинолвна, т. пл. 212-214°С (paaj ДМФА). . Вычислено,: С 76,67|Н 9,65} N 6,39, Найдено,%: С 76,88; Н 9,35; N 6,24. Пример 2. Как в примере 1, 1-ме гип-3а(м-метоксифеш1л)-1,2,3,3а,4,5,6,7, 7а,8-дёкагидроизохинолин деметилируют сме СЬЮ 50%-ной бромис тово дородной кислоты и 5О%-ной уксусной кислоты и получают 1-мет|1п-3а-{м-оксифенил )-1,2,3,3а,4,5,6,7,7а, 8-декагидроизохинолич, т. пл. 2О2-2О4 С (ацетонитрил), Вычислено,: С 78,32; Н 9,45; N 5,71. Найдено, %: С 78,37; Н 9,17; N б ,ОО. Соединение может быть деметилировано по азоту по методике примера 1 дл получе ни За-(м-оксифенил)-1,2,3,3а,4,5,6,7,78, 8-декагидроизохинолина. Пример 3. Смесь 2,3 г За-(м-оксифенил )-1,2,3, За, 4,5,6,7,7 а, 8-декагидроизохинолина , 1,22 г аллилбромида, 1,2Ог бикарбоната натри и 30 мл ДМФА нагревают до температуры кипени с обратным холодильником в течение 1 час, охлаждают, разбавл ют лед ной водой и 1-аллил-За-(м-окси4 )енил)-1,2,3,3а,4,5,6,7,7а,8-декагид роизохиноггин , который нерастБорим в воде. экстрагируют эфиром.Экстракт отдел ют, cyiuaTj выпаривают досуха в вакууме и полу;чают 1,3 г 1-аллил-За-(м-оксифенил)-1,2. 3,3а,4,5,6,7,7а,,8.-декагидроизохинолина, т. пл, 146-148 С (этилацетат). Вычислено,%:С 79,66;Н 9,29; N 5,16. 8 25«°Найдено , %: С 79,55; Н 9,11; N 4,88. Подобным образом получают 1-(3-метилбут-2-енил )-За-(м-оксифенил)-1,2,3, За,4, @,,8-декагидроизохинолин, выход 1,81 г (64%), т. пл. 113-115°С (свободное основание ). Вычислено,%:С 8О,22;Н 9,76; М 4,6Ь. . Найдено, %: С 79,95; Н 10,22; N 4,42. Подобным образом из соответствующих Зд-(м-метоксифенил)-производных За-(м-оксифенил )-1,2,3, За, 4,5,6,7,7а,8-декагидр1 изохинолина и металпилбромида, кротилбромида , гекс-2-енилбромида, пент-2-енилброг мида или подобного алкенилгалоида подучают другие целевые соединени . Дл разделени на оптические антиподы рацематы обрабатывают оптически активно кислотой, например /Л(+) или Д(-)-мийдальной кислотой.Г Дл этого раствор 0,5 мопь оптически активной миндальной кислоты добавл ют к рйствору 1 моль основани , например транс- -dE -1-(3«-метйлбуТ-2-.енил)-За-(м-оксифенйл )-1,2,3,3а,4:,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолнна . Соль 1 -()-миндальной кислоты и транс-1-(-)декагйд;р6изохинолинового изочмера выпадает в осадок, который отдел ют. Свободное основание легко получают из соtat обычной методикой. Пример 4. К раствору свободного основани в эфире добавл ют эквивалентное количество раствора подход щей нетоксичной кислоты в эфире. Сульфаты и фосфаты отдел ют фильтрованием. Используемый дл получени солей амин раствор ют в этаноле и смешивают с эквивалентным количеством кислоты, растворенной в этаноле. Полученные соли выдел ют выпариванием в вакууме. Соли, которые могут быть пол чены по приведенной методике, включают хлоргидрат, сульфат, бромгидрат, фосфат, моно- и дигидро- фосфат, ацетат, малеат, сукцинат, тартрат, цитрат, бензоат и п-толуопсупьфонат К -алкенил-За- (м-оксифеНил)-1,2, 3,3а,4,5,6,7, 7а,8-декагидроизохинолинов и соответствующих м-апкокси- и м-ацилоксипроизводных.
9