SU544376A3 - Способ получени производных цефалоспорина или их солей в виде смеси диастереоизомеров или отдельных диастереоизомеров - Google Patents
Способ получени производных цефалоспорина или их солей в виде смеси диастереоизомеров или отдельных диастереоизомеровInfo
- Publication number
- SU544376A3 SU544376A3 SU2105526A SU2105526A SU544376A3 SU 544376 A3 SU544376 A3 SU 544376A3 SU 2105526 A SU2105526 A SU 2105526A SU 2105526 A SU2105526 A SU 2105526A SU 544376 A3 SU544376 A3 SU 544376A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- weight
- parts
- oxo
- sodium
- chlorocarbonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ В ВИДЕ СМЕСИ ДИАСГЕРЕОИЗОМЕГОВ ИЛИ ИХ ОТДЕЛЬНЫХ ДИАСГЕРЕОИЗОМЕРОВ
.
.. E
СОШ
где В, E, С имеют указанные значешш, подвергают взаимодействию с соедш1ерлем общей формулы
N COW Ш
где А имеет указаные значеш1 ; W - галоген, азидо-р фенокси-, нитрофенокси-, диширофеноксигруппа ,
в среде растворител в присутстви основани и при температуре от - 20 до + 50° с последующим вьаделештем продуктов в свободном виде или в виде соли, в виде смеси диастереоизомеров или отдельных изомеров.
Процесс желательно вести при 0-20° С. К указанным нетоксичным/фаргйацевтически переносимым сол м соединакш форглзльг Г отиоСЯ5СЯ соли кислой карбоксилькой грз/дль -, например натриевые, калиевые, магю.еБые. кальциевые, алюмиккевае и аммсниезьк соли, и нетоксичные замещенные аммониевые ажнами, такиг 5И как ди- к трикизшие алкклаг/шнь (предпочтительно с 1-4 атомами углерода на каждую алкильггую группу) , прокаин, д бензиламин, N,N - дибензилэтилендиамин , N- бе.чзил-/ - фенилэтилалши, N- метили N-этилморфолин, 1-эфенамин, дегидроабиетилами , М,Ы-бис- дегидроабиеталэтилендиамп, М-низший злкилпиперидин и другие примен емые в фармацевтической химии амины такие, например, которые примен ют и дл образовани солей пенициллииов .
Новые пред; агаемые соединешш имеют знатательно сильнее антибактериальное действие, в частности против бактерий из семейства Ents robacier oceae м PssudoijTsona da ceae чем известные из уровн тех1шки цефалоспорины цефалоглищ1н и цефалотин.
Применение в качестве исходных матерр алов соединений общей формулы II и III вл ютс известными и;га могут быть получены обьгчными методами из известных или легко получаемых обычными методами. Соединени общей формулы III, в которых W означает азид, колучают из соответствующих соединений общей формульг III, в которых W озиЕчает галоген, например хлор, посредством взаимодействи с азидами щелочного металла. Соедлне П1 общей формулы III. з которьтх W означает незамещеннь Й или замещекный |)енильный радакал или бензилтиорадакал, получают из соединений общей формулы 1 П, з оторых W означает галоген, и из соответствующих фенолов (ли бензилмеркаптана, или путем взаимодействи
соответствующих имидазолов с соответствующими сложными эфира ли хлоругольной кислоты или хлоргиоугольной кислоты.
В качестве разбавителей предлагаемой реакции соединений общей формулы П с соединени ми общей формулы fft год тс смеси воды с такими арга1шчески1 ш растворител ми, которые можно смесить с водой, как кетоны, например ацетон и метилэтилкетон, зфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, низщме алкйлнитрилы, например ацетО шприл, диметилформамид, алкильные спирты, например изопропанол и или диметилсульфоксид, а также эти орга1шческие растворители (отдельно или в смеси) без добавки воды. Если из-за наличи .воды возможно определение рН во врем предлагаемой реакции, то значение рН реакционной смеси можно поддерживать 6,5 - 7,5 посредством добавлени основаш1Й или посредством применени буферных смесей. Предлагаемую реакцию можно проводить и при значени х рН, например 4,5-9,0 или 2,0 - 4,5. Креме того, можно проводить реакцию в несмеикшаемых с водой растворител х, таких как галогего{рованные углеводороды, напри-мер хлороформ или хлористый метилен, с добавлеШ1ем оргашиеских алвднов, предпочтительно триэтилалоша , р этиламииа или N - зтилпиперидина. Кроме того, реакцию мохсчо проводить в смеси из воды и несмещиваемого с водой растворител , такого как, например, эфиры (диэтиловый эфир), гологенированкые углеводороды;, например хлороформ , хлористый метилен, сероуглерод, не смешиваемые с водой кетоны, например изобутилметилкетон , сложные эфиры, например этиловый зфир Зксусной кислоты, углеводороды, например бензол , причем целесообразно, интенсивно размещивать и поддержать значение рН 4,5 - 9,0 или 2,0 3 ,0 посредством добавле1ш основани или применени буферных растворов. Реакцию можно проводить и в воде, т.е. в отсутствии органических растворителей, в прис)тствии органического или неорганического основани или добавл буферные веществаВ качестве добавл емых при предлагаемой 45 реакщ-ffl органических оснований целесообразно использовать третичные алифатические или ароматические амины, например ниридин или 1шзпше триалкиламины, например тризтиламин, или трудно адилируемые из-за стерического затруднени вто59ричные алифатические или ароматические амины, например дициклогексиламин. Число примен емых основаш1Й поэтому почти не ограьшчено.
В качестве неорганических оснований приме;юют прежде всего гидроокиси щелочных и щелоч55 но-земельных металлов, например гидроокиси натри , кали и кальци .
Количество примен емых основа1-шй определ етс , например, путем желаемого поддержани онределеггного значени рН. В том случае, если не
Claims (2)
- 60определ ют значени рН, добавл ют предпочтитель-, но 1 5 (в частности примерно 2) М эквивалента основани . Как буферные смеси можно примен ть, например , фосфатные буферы (фосфат натри / фосфорна кислота), ацетатные буферы (ацетат натри / уксусна кислота), цитратные буферы (цитрат катри / лимонна кислота), причем дл поддержани желаемых значений рН легко можно определ ть соотношени компонентов смеси. Взаимодействие можно проводить при нормальном , пониженном или повышенном давлени х. В основном работают при нормальном давлении. При проведении предлагаемого способа реагенты можно оставл ть реагировать, например, в эквимол рных количествах. Может оказатьс целесообразным применение одного из реагентов в избытке дл облегчени очистки цефалоспорина или получени его в чистом виде. Реагенты общей формуль: tT можно, например, примен ть в избытке 01-0,3 М эквивалентов, и этим достигать более слабого разложени реагентов общей формулы 111 в содержащей воду смеси растворителей. Избыток реагентов общей формулы И из-за очень хорошей растворимости в водных минеральных кислотах легко можно удал ть при разделении реакционной смеси. Выгодно примен ть реагенты общей формулы ТП в избытке, например 0,1-1,0 М эквивалентов. Так как добавленные в избытке соединени общей формулы II 3 воде быстро превращаютс в нейтральные, азотсодержащие гетероциклы, которые легко можкс удал ть, чистота пенициллинов при этом не уменьшаетс . Разделение исходной реакционной смеси дл получени предлагаела1Х цефалоспоринов и их солей , а также очистку новых соедикений провод т известным способом. Получение свободных кислот формулы I происходить, например, путем подкислени раствора солей, например натриевых, неорганической или органической кислотой, например разбавленной сол ной или уксусной. Свободные кислоты общей формулы I могут быть переведены в соли с нетоксичными основани ми обычным способом, например путем добавки соответствующего основани к эфирному раствору кислот формулы П. СпектрьЕ ЯМР цефалоспоринов сн ты в растворе СОзОО, если не указано иначе в примерах. При этом буквы в скобах означают: S-синглет т-мультиплет d-дублет АВ- система АВ t-триплет АХ- система АХ с -квартет А В -система АЗ Bj ИК-спектры цефалоспоринов сн ты в суспен зии нужола. Содержа1ше |3-лактама в цефалоспоринах опре дел ют с помощью экстинкции полос (3 лактамкар бонила ИК-спектра и спектра ЯМР. Пример 1. Суспензию из 1,3 вес.ч. дигидрат цефалоглиципа в 15 об. ч. 80%-ного водного тетра идрофурана с помощью триэтиламина устанавлиают RE значение рН7,5 и порци ми в течение 10 ин при 10-20°С смешивают с 0,5 вес.ч. -хлорарбонил-2- оксоимидазолидина, причем значение Н вьщерживают при 7-8. Затем смешивают с 20 б. ч. воды, перегон ют тетрагкдрофуран при комнатной температуре в ротационном испарителе, и одный раствор один раз экстрагируют уксусным эфиром, отфильтровывают. Добавл ют 20 об. ч. уксусного эфира и при охлаждении льдом подкисл ют 2 н. НСР до значени рН 2, причем свободна кислота цефалоспорина, котора труднс раствор етс в воде и уксусном эфире, выпадает в виде кристаллического осадка. Его отсасывают и промывают уксусным эфиром. Продукт короткое врем сушат 3 ротационном испарителе и раствор ют в 5 об. ч. диметилацетамида и смешивают с З-об. ч. , М, раствора ;. 2-этилгексаноата натри в содержащем немного метанола простом эфире, Раствор, размешива и охлажда льдом, добавл ют в 30 об. ч. смеси из простого эфира и метанола (объемное соотношение 10:1). Оставл ют остаивать , декантируют растворитель, взмучивают простым эфиром и отсасывают досуха. Сушат в вакуум-эксикаторе над и парафиновыми струхсками в течет1е 24 час. Выход 7- о-с;-(2- оксоимидазолидин-1 ил) .карбонш1ам1шо - фенилацетамидо -3- ацетоксиметилцеф-3-ем- 4-карбоксилата натри 80%. Полосы ИК - спектра при 3250, 3060, 1765, 1723, 1652, 1607, 1540, 1274, 1235 и 1032 . Сигналы ЯМР при ,55(5,5Н) 4Д7+4,95 (АХ, 1Н-ИН), 4,5 (S,1H), 5,2 (S,2H), 6,05-6,8 (АХ,4П) 6,5 -(- 6,8 (АВ,2Н), и 7,9 ч. млн. (S,SH) (в D, О). П р и М е р 2.7- lD-а- 2- ОксоимидазолидиН-Ь -ил)- карбониламино - фенилацетамидо-3-метилцеф-3 ем-4- карбоновую кислоту получают аналогично примеру 1 из 1,83 вес.ч, моногидрата цефалоксина и 0,82 вес. ч. -хлоркарбонил-2- оксоимидазолидина в виде кристаллической свободной цефалоспориновой кислоты. Выход 86%. Полосы ИК-спектра при 3335, 3270, 3040, 1782, 1724,1663, 1530, 1310 и 1240см. Сигналы ЯМР при Т-0,6 (d,lH),0,8 (d,lH), 2,3 (s,lH) 2,6 (s, 5Н), 4,0-4,4 (m,2H), 5,0 (q,lH), 5,9-6,9 (т,6П),и7,9ч.намлн. (3H),(ii DMCO - dft). Электрофореграмма показывает лишь одно п тно с антибиотической активностью. П р и М е р 3. 2,2 вес. ч. цефалоглицина с помощью необходимого количества триметиламина раствор ют в 30 об. ч. 80% -ного водного тетрагидрофурана . При 20° с, размешива , добавл ют 0,85 вес. ч. 1--хлоркарбонил- 2-оксо-З- метилимидазолидина . Путем добавки соответствующего количества Tpn3THJiaNmHa при это.м и после этого значение рН поддерживают при 7,0. Дополнительно размеишвают пока Щ1 полдерживаин рИ 7.0 больше не требуетс добавл ть триэтиламим (примерш) в течение часа). Затем разбав.ч ют юм же объемом воды, значение рН устанавливают 6,5, тетрагидрофуран удал ют в вакууме. В оставшийс водный раствор приливают смесь из простоте эфира и этилового эфира уксусной кислоты (1: О размешиьа и немного охлажда , подкисл ют до рН 2, отдел ют органическую фазу, промьшают водой, сушат над сульфатом магни и с помощью 1 М раствора 2-зтилгексаноата натри в содержащем метанол простом эфире выдел ют натриевую соль цефалоспорина. Натриевую соль получают в виде гелеобразного осадка, который, однако, можно отсасывать. После промывки простым эфиром сушат ее в эксикаторе. Выход 2,1 вес. ч. натриевой соли -{О-а- ((3-метил- 2-оксоимидазолидин-1-ил) -карбониламино -фенилацетамидо -3-ацетоксиметилцеф- 3- ем- 4-карбоновой кислоты. Содержание )3-лактама примерно 75%. Полосы ИК-спектраприкарбониле J780, 1720, 1650, 1610 и 1540 см (в нужоле). Сигналы ЯМР при С ,4-2,8/5Н/, 4,15-4,35/1Н/, 4,9-5,2 (4Н), 6,2-6,8 (6Н) - 7,2 (ЗН) и 7,95ч. на млн. (ЗН). Примен емый в качестве исходного соединени 1-хлоркарбонил- 2- оксо- 3- метили мидазолидин полу чают из 1-метил-2-оксоимидазолидина и фосгена. Т. пл.94-95°С. П р и м е р 4. Натриевую соль цефалоспорина получают аналогично примеру 3 из 2,2 вес. ч. цефалоглицина и 0,8 вес. ч. 1- хлоркарбонил-2-оксо3-зтилимидазолидина . Выход 1,9 вес.ч. натриевой соли (3- зтил-2- оксоимидазолидин- 1-ил) - -карбониламино - фенилацетамидо -3-ацетоксиметилцеф-3- ем-4- карбоновой кислоты. Содержание (3 -лактама примерно 82%. Полосы ИК-спектра при карбониле 1780, 1720, 1675, 1610 и 1540 см . .Натриева соль цефалоспорина содьржит примерно 2 мол Виды и загр знена примерно 0,5 мол ми 2-этилгексаноата натри . Это учтено при вьючитанных результатах анализа. Вычислено,%;.С 49,0; И 5,5; N 10,2; 54,7 Найдено, %: С 48,7; Н5,5; N 10,4; 54,9 П р и м е р 5. Натриевую соль цефалослорина получают аналогично примеру 3 из 2,1 вес. ч. цефалексина и 1,0 вес. ч. 1-хлоркарбонил- 3-оксо-З-этилимидазолидина и выдел ют в виде свободной кислоты. Цефалоспоринова кислота при подкислении выпадает в виде слизистого, нерастворимого в фазе из простого и уксусного эфиров осадка. Выход3,1 вес.ч. - ({3 - этил-2- оксоимидазолидин- Ьил)-карбониламино - фенилацетамидо} З-метилцеф-З-ем-4- карбоновой кислоты. Содержание (3-лактама примерно 81%. Сигналы ЯМР при tr -2,4-2,8 (5Н) 4,1-4,4 (2Н), 4,9-5,1 (Ш), 6,1-6,9 (ЗН), 7,8-8,0(ЗН) и 8,7-9,0 ч. на млн. (ЗН). Полосы МК-спектра при карбониле 1770, 1710,1650 и 1530 П р и м е р 6. - а, (2-Оксо-З-мезилимида золидин- 1-ил)- карбониламино -фе1шлмацетами до -3-адетоксиметилцеф-З-ем-4-карбоксилат нати получают огтисанным-в примере образом из 1,3 вес.ч. дигидрата цефалоглицина и 0,77 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2- оксо-3- мезилимидазолидина с выходом 71%. Полосы ИК-спектра при 3230, 1760, 1727, 1654, 1598, 1518, 1250, 1230, 1157, 11 20, и 973см. Сигналы ЯМР пр,1 Т -2,3-2,7 (т,5Н),, 4,25 + 4,95 (АХ, 1Н +Ш),4,4(5Ш), 5,1 (d,2H), 6,05 (S(4H), 6,6 (), и 7,9 ч. на млн. /ЗН/. Элек:. трофореграмма показывает лишь одно п тно с антибиотической активностью. П р и м е р 7. 2-Оксо-З- фенилсульфонилимидазолидин-1 - ил) - карбониламино - фенилацеталШДо}-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоксилат , натри получают описанным в примере 1 p&i разом из 1,3 вес.ч. дигидрата дефалоглицина и 1,0 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-фе-/. нилсульфонилимидазолидина с выходом 64%. Полосы ИК-слектра при 3250, 1760, 1728, 1670, 1604, 1515, 1240, 1170 и 1118 см . Сигналы ЯМР при t 0,5/d,lH/, 1,25 /d,lH/, 1,7-2,0 (), 2,0-2,3 (, 2,3-2,8 ), 4,1M,5 (), 4,85,1 (), 6,05/ широкий 8ДН), 6,6 (гтх2Н ) и 7,9 ч. на млн. (S,3H) ( в DM СО-dg). Содержание (3-лактама по спектру ЯМР и ИК - спектру 80-90%. Приме р В.Цефалоспорин получают описанным в примере 1 образом из 1,5 вес. ч. дигидрата дефапо лицината и 0,95 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-мегилаглиносульфонилимидазолидина . Выход, 7- D-o:- (2-оксо-3-метиламиносульфонилимидазолидин -1-ил)-карбониламино - фенилацетамидо -3-ацетоксиметилдеф-З- ем-4- карбонокси-Jлата натри 52%-. Полосы ИК-сп-е; тра при 3220, 1760, 1Т18, 1665, 1600, 1518 1252, 1230 и 1175 см . Сигналы ЯМР дри t -2,4-2,9 (m,5H), 4,35+5,05 (АХ, 1Н+1Н), 4,45 (S,IH), 5,1 (d,2H, 6,15 (S,4H), 6,6 (AB, 2H) и 8,0 ч. на млн. (ЗН). Содержание |3-лактама. по ИК-спектру и спектру ЯМР 85-90%. - П ример9. 2,2 вес. ч. дигидрата дефалоглицина суспендируют в 30 об.ч. хлористого метилена, смешивают с 1,3 вес. ч. тризтиламина, охлаждают до -20°С, затем добавл ют раствор 1,0 вес,ч. 1-хлоркарбонил - 3-циаиометилкарбонилимидазолидинона- (2) в 6 об.ч. хлористого метилена. Размешивают в течение 30 мин при -10°С и в течение 30 мин при 20° С и затем отгон ют хлористый метилен. Переработку в (2-оксо-З- дианацетил-имидазолйдин - Ьил)-карбониламино -фениладетамид -З-ацетоксиметилдеф-З-ем-4- карбоксилат натри провод т аналогично примеру 1. Содержание лактама 70-75%. Характерные полосы ИК-спектра: 2210,1760,1679,1610см . Пример 10.. 2,2 вес. ч. дигидрата цефалоглицина описанным в примере 9 образом смешивают с 1,1 вес.ч. 1-хлоркарбонил-3- цианопропионилимидазолидинона (2). Получают 3,2 вес.ч. продукта реакции (71%) с т. разл. 203° с содержанием /3-лактама 90%. (2-Оксо-З- Д- цианопропионилимидазолицин - 1-ил)- карбониламидо -фенилацетамидо З-ацетоксиметилцеф-З-ем-4- карбоксилат натри . Вычисле ю,% С 50, 32; Н 4,06; N 13,54; 55,17 Найдено;%с49,6; Н4,2; N 13,6; 55,2. Характерные полосы ИК-спектра: 2250,. 1765, 1735,1675,1610см-. Пример 1. Реакцией 2,2 вес.ч. дигидрата цефалоглицина описанным в примере 9 образом с 1,3 вес.ч. 1-хлоркарбонил-З- цианиметилсульфонилимидазолидинона- (2) получают 7- D-a- (2-оксо-З- цианоме тилсул ьфо нилимидазо ли динЧ-ил )-карбониламино - фенилацетамидо - 3- ацетоксиметилцеф-3- ем-4- карбоксилат натри (содержаниие )3-лактама из ИК-спектра 70-75%). Характерные полосы ИК-спектра: 2210, 1760, 1735, 1675,1610 см . Пример 12. 7-{р-а- (-Оксо-3- метоксикарбонилимидазолидин- 1-ил)-карбониламино - фенилацетамидо1 -3-ацетоксиметилцеф-З- ем-4-карбоксилат натри описанным в примере 1 образом получают из 1,55 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2- оксо-3- летоксикарбонилимидазолидина и 3,0 вес.ч. цефа логлицина с выходом 23%. Полосы ИК-спектра при 3270, 1760, 1750, 1670, 1610 и 1525 см (в нужоле). Сигналы ЯМР при t 2,3-2,9/5Н/, 4,25(1Н),4,43(Ш),4,95(Ш),5,3(2Н) 5,9-6,4(7Г) 6,6(2Н) и 7,8 ч. на млн. (ЗН), (в DjO). П р и м е р 13.7-{о-а- (2-Оксо-З- бензоилимидазолидин- 1-ил)-карбош1ламино - фенилацетамидо|-3-ацетоксиметилдеф-3-ем- 4-карбоксилат натри получают описанным в примере 1 образом из 1,9 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо- 3-бензоил- имидазолидина и 3,0 вес.ч. цефалоглицина. Выход 67,5%. Полосы ИК-спектра при 3300, 1750, 1730, 1665,1615 и 1505см (в нужоле). Сигналы ЯМР при t 2,2-2,9 (10Н1,4,25(1Н), 4,4(1Н), 5,0(1Н), 5,3(2Н), 5,8-6,3(4Н), 6,5(1Н), 6,9(1Н) и7,8ч.намлн (ЗН), (в DjO).Прим ер 14. 7- D-Q:- (-Оксо-3 ацетилимидазолидин-1- ил |)-карбвниЛамино1- фенилацетамидо -3-ацетоксиметилцеф:-3. ем 4-карбоксилат натри получают Описанным в Прйме.ре 1 образом из 1,43 вес.ч. 1-хлоркарбОнйл- 2-Ък о -Згацетилимидазолидина и 3,0 вес.ч. цефалоглицина. Выход 65%. Полосы ИК-спектра при 3260, 1750, 1735, 1680, 1615, 1520, 1315,1260,1240-12154И 750 см (в нужоле). Сигналы ЯМР при t «0,35(Ш) 0,9(1Н), 2,3-2,8 (5Н), 4,1-4,55 (2Н) 5,03 (ЗН), 6,2 (4Н), 6,65 (2Н), 7,5 (ЗН) и 7,9 ч. на млн (ЗН) . (в диметилформамиде - d7) Вычислено%: С 49,5; Н4,1; N 12,0; 55,5 Найдено %; С 48,7; Н5,3; N11,4; 35,6 Пример 15. (2-Оксо-З фуроил- (2)-имидазолидин-1 ил)- карбониламино - фенилацетамидо -3-ацетоксиметилцеф- 3 ем-4-карбокси-; лат натри получают описанным в примере 1 образом из 1,82 вес,ч. 1-хлоркарбонил-2 оксо-3-фуроил- (2)-ими азолидина и 3,0 вес.ч. цефалоглицина. Выход 78,6%. Полосы ИК-спектра при 3310, 3250, 1775, 1750, 1730, 1660,1520,1325, I 260-1220,и753-738см (в Нужоле), Сигналы ЯМР при t з-0,55(Н) I.O(IH), 1,93(1П), 2,4-2,75 (6Н), 3,2(1Н), 4Л-45(2Н), 5,05(ЗН),6,1(4Н),6,7(2Н) и 7,98 ч. на млн. (ЗН). диметилформамиде - d), П р и м е р 16. 7- 0-о;- (2-Оксо-З бензоилимидазолидин-1-ил ) -карбониламино - фенила це та мидо -3-метилцеф-З-ем -4-карбоксилат натри получают описанным в примере 1 образом из 2,3 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2- оксо-3- бензоилимидахолидина и 3,0 вес.ч, цефалексина. Выход 79%. Полосы ИК-спектра при 3300, 1740, 1660, 1600, 1500, 1320, 1250 и 1230 (в нужоле). Сигналы ЯМР при t 0,6(1Н), 1,0 (1Н), 2,1-2,88(ЮН), 4,05-4,6(2Н), 5,07(Ш), 6,0(4Н). 6,85 (2Н) и 7,95 Ч- на млн (ЗН) . Пример 17. (2-Оксо-З -сульфамилимидазолидин -1-ил)- карбониламино - фенизтанетамидо З-ацетоксиметилцеф- З-ем-4-карбоксилат натри получают описанным в примере 3 образом из 2,2 вес.ч. дигидрата цефалоглищ1на и 2,2 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2- оксо-3- сульфамилимидазолидина (который добавл ют в растворенном в 5 об.ч. ацетонитрила) с выходом 0,5 вес.ч. Одновременно получают свободную кислоту того же цефалоспорина с выходом 2,4 вес.ч. Если эту свободную кислоту раствор ют в 7 об .ч. диметилформамида и этот раствор прикапьюают в смесь из 4,8 об.ч. 1 М раствора 2-этилгексаноата натри в содержащем метанол простом эфире, 120 об.ч. простого эфира и 12 об.ч. этанола, то получают еще 1,8 вес.ч. натриевой соли цефалоспорина. Полосы ИК-спектра (при карбониле) при 1755, 1720, 1655,1600 и 1520 см (в нужоле). Сигналы ЯМР при t 2,3-2,75(5Н), 4,1 - 4,45 (2Н), 4,9 - 5,2 (ЗН) , 5,9 - 6,2 (4Н) , 6,5-6,65 (2Н), и 7,9 ч. млн. (ЗН), (СОзОО). Из спектра ЯМР видно, что вещество содержит примерно 3,7 мол HjO и 0,7 мол диметилформамида . Вычислено, %: С 39,5; Н 4,2; N 12,8; 58,7 Найдено,%: С 40,0; Н4,2; N 12,3; 58,2. П р и м е р 18. (2-Оксо-З- фенилимидазо ли дин-1-ил)- карбониламино - фенилацетамидо -3-ацетоксиметилцеф- З-ем-4-карбоксилат натри описанным в примере 3 образом получают из 2,2 вес,ч, дигидрата цефалоглишшаи 1,0 вес,ч. 1-хлоркарбонил-2- оксо-3- фенилимидазолидина и подкислением до значени рН 2 получают в виде труднорастворимого осадка свободную кислоту (3,5вес.ч.) Ее раствор ют в 3,5 об.ч, диметилапетамида от нерастворенной части отфильтровьтают через до достижени прозрачности,к фильтрату добавл ют рассчитанное количество 1 М раствора 2-этилгексаноата натри в содержащем метанол простом эфире и эту смесь, размешива , добавл ют в 100 об.ч. простого эфира. Вьщелившуюс .натриевую соль отсасьтают, промьтают смесью из 50 об.ч. простого эфира и 10 об.ч. метанола и сушат. Выход 1,6 вес.ч. Это вещество кристаллизуетс добавлением 1,5 молей .. Вычислено,%: С 52,4; Н4,5; N 10,9; S 5,0 Найдено,%: С 52,4; Н5,5; N 10,9; 35,0 Полосы ИК-спектра (при карбониле): 1760, 1715,1655, 1600 и 1525 см1 (внужоле). Сигналы ЯМР при t а2,1-2,9 (ЮШ. 4,1-4,5 (2Н), 4,9-5,15 (ЗН) ,5,9-6,1 (4Н), 6,5-6,7(2Н) и 7,95 ч на Л1да (ЗН), в диметилформамиде-d,), (CDj OD). П р и р 19. ((2-Оксо-З -фешлимидазолидин-1 -ил) - карбониламино - фенилацетамидо} -З-метилцеф-З-ем-4- карбоксилат натри получают описанным в примере jl8 образом из 2,5 вес.ч. гидрата цефалексина и 1,54 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2- оксо-3- фенилимидазолйдина сначала в виде свободной кислоты и затем в виде натриевой соли с выходом 3,5 вес.ч. Полосы ИК-спектра (при карбониле) при 1755, 1720, 1670, 1595 и 1530 см (в нужоле). Вещество вл етс кристаллическим и имеетс в виде гидрата. Вычислено,%: С 52,6;Н4,7; N11,8; 55,4 Найдено, %: С 52,6; И 4,7; N 12,0; 35,4. Формула изобретени 1. Способ получени производнйх цефалоспорина общей формулы О N-CONHCHGONH-TГ , в которой А означает водород, алкил с числом атомой углерода от 1,до 4, фенил или группу R, -Х в которой X означает.грзшду -.СО.или группу -SOj и Rj - незамещенный или замещенный амино- или цианогруппой алкил с числом атомов углерода от 1 до 4( фенил,л1лиалкоксил с числом атомов услерода от 1 до 4, если X означает группу - СО, В -фенвд, оксифенил и Е - водород или ацетоксигруппа, С асимметрический центр, или их солей, в виде смеси диастереоизомеров или отдельных диастереоизомеров, о тличающийс тем, что соединение общей формулы , NCHCONH I TtJOr в которой в, Е и с имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы A-N N-COW в которой А имеет указаное значение, W означает галоген, азидо,:-фенокси, нитрофенокси или динитрофеноксигруппу, в среде растворител в пр1|сутствии основани и при температуре от -20 - до +50° С с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде ли в виде соли, в виде смеси диастереоизомеров ли отдельных диастереоизомеров.
- 2. Способ по п. 1,отличающийс что реакцию провод т при 0-20° С. Источники информации, прн тые во внимание ри экспертизе: 1. Патент Англии № 1337000, кл. С2А от 14.11.73.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2407715A DE2407715C2 (de) | 1974-02-18 | 1974-02-18 | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU544376A3 true SU544376A3 (ru) | 1977-01-25 |
Family
ID=5907728
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU2105526A SU544376A3 (ru) | 1974-02-18 | 1975-02-14 | Способ получени производных цефалоспорина или их солей в виде смеси диастереоизомеров или отдельных диастереоизомеров |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS50116489A (ru) |
AR (1) | AR207586A1 (ru) |
AT (1) | AT334533B (ru) |
BE (1) | BE825623A (ru) |
BG (1) | BG26394A3 (ru) |
DD (1) | DD118649A5 (ru) |
DE (1) | DE2407715C2 (ru) |
DK (1) | DK57275A (ru) |
EG (1) | EG11586A (ru) |
ES (1) | ES434797A1 (ru) |
FI (1) | FI750417A (ru) |
FR (1) | FR2261010B1 (ru) |
GB (1) | GB1476905A (ru) |
HU (1) | HU168594B (ru) |
IL (1) | IL46631A0 (ru) |
LU (1) | LU71860A1 (ru) |
NL (1) | NL7501914A (ru) |
NO (1) | NO750351L (ru) |
PL (1) | PL98594B1 (ru) |
RO (1) | RO66018A (ru) |
SE (1) | SE7501719L (ru) |
SU (1) | SU544376A3 (ru) |
ZA (1) | ZA75965B (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2525541C2 (de) * | 1975-06-07 | 1984-01-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | β-Lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel |
CH624958A5 (en) * | 1975-06-24 | 1981-08-31 | Bayer Ag | Process for the preparation of beta-lactam compounds |
DE2528079A1 (de) * | 1975-06-24 | 1977-01-20 | Bayer Ag | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE2528077A1 (de) * | 1975-06-24 | 1977-01-20 | Bayer Ag | Beta-lactamantibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
CH634848A5 (de) * | 1976-08-17 | 1983-02-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung neuer 7-(n-substituierter 2-phenylglycinamido)-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsaeuren. |
DE2658906A1 (de) * | 1976-12-24 | 1978-07-06 | Bayer Ag | Beta-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
JPS545974A (en) * | 1977-06-16 | 1979-01-17 | Ajinomoto Co Inc | Imidazoledicaroboxylic acid derivatives |
DE2810083A1 (de) | 1978-03-08 | 1979-09-20 | Bayer Ag | Beta-lactam-verbindungen |
EP0015240A1 (de) * | 1979-02-16 | 1980-09-03 | Ciba-Geigy Ag | Azacyclyl (thio) ureidoacetyl-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US4464366A (en) * | 1979-12-19 | 1984-08-07 | Ciba Geigy Corporation | Cephem compounds having a terminal aminocarboxylic acid grouping and containing an azacyclyl(thio)ureido group |
CN114552015B (zh) * | 2022-02-25 | 2024-04-05 | 珠海市赛纬电子材料股份有限公司 | 电解液添加剂、锂离子电池电解液及锂离子电池 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
DE2104580C3 (de) * | 1971-02-01 | 1981-04-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Acylureidopenicilline |
BE786271A (fr) * | 1971-07-17 | 1973-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporines |
BE790440A (ru) * | 1971-10-23 | 1973-04-24 | Bayer Ag |
-
1974
- 1974-02-18 DE DE2407715A patent/DE2407715C2/de not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR257669A patent/AR207586A1/es active
- 1975-02-04 NO NO750351A patent/NO750351L/no unknown
- 1975-02-12 BG BG7528956A patent/BG26394A3/xx unknown
- 1975-02-14 IL IL7546631A patent/IL46631A0/xx unknown
- 1975-02-14 FI FI750417A patent/FI750417A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-02-14 SU SU2105526A patent/SU544376A3/ru active
- 1975-02-15 PL PL1975178088A patent/PL98594B1/pl unknown
- 1975-02-15 EG EG64/75A patent/EG11586A/xx active
- 1975-02-17 ES ES434797A patent/ES434797A1/es not_active Expired
- 1975-02-17 DD DD184251A patent/DD118649A5/xx unknown
- 1975-02-17 LU LU71860A patent/LU71860A1/xx unknown
- 1975-02-17 JP JP50018955A patent/JPS50116489A/ja active Pending
- 1975-02-17 DK DK57275*#A patent/DK57275A/da unknown
- 1975-02-17 GB GB658675A patent/GB1476905A/en not_active Expired
- 1975-02-17 SE SE7501719A patent/SE7501719L/xx unknown
- 1975-02-17 ZA ZA00750965A patent/ZA75965B/xx unknown
- 1975-02-17 BE BE153428A patent/BE825623A/xx unknown
- 1975-02-18 FR FR7505043A patent/FR2261010B1/fr not_active Expired
- 1975-02-18 AT AT118975A patent/AT334533B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-18 HU HUBA3208A patent/HU168594B/hu unknown
- 1975-02-18 RO RO197581437A patent/RO66018A/ro unknown
- 1975-02-18 NL NL7501914A patent/NL7501914A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATA118975A (de) | 1976-05-15 |
GB1476905A (en) | 1977-06-16 |
BG26394A3 (ru) | 1979-03-15 |
BE825623A (fr) | 1975-08-18 |
AU7820875A (en) | 1976-08-19 |
DE2407715C2 (de) | 1982-12-02 |
RO66018A (fr) | 1980-01-15 |
JPS50116489A (ru) | 1975-09-11 |
NO750351L (ru) | 1975-08-19 |
IL46631A0 (en) | 1975-04-25 |
ZA75965B (en) | 1976-01-28 |
EG11586A (en) | 1978-06-30 |
ES434797A1 (es) | 1977-02-01 |
SE7501719L (ru) | 1975-08-19 |
FR2261010A1 (ru) | 1975-09-12 |
PL98594B1 (pl) | 1978-05-31 |
DE2407715A1 (de) | 1975-09-04 |
HU168594B (ru) | 1976-06-28 |
FR2261010B1 (ru) | 1980-01-11 |
FI750417A (ru) | 1975-08-19 |
DK57275A (ru) | 1975-10-20 |
AT334533B (de) | 1976-01-25 |
LU71860A1 (ru) | 1975-12-09 |
AR207586A1 (es) | 1976-10-15 |
DD118649A5 (ru) | 1976-03-12 |
NL7501914A (nl) | 1975-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU544376A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или их солей в виде смеси диастереоизомеров или отдельных диастереоизомеров | |
US20040242557A1 (en) | Process for preparing cefdinir | |
US3985741A (en) | Production of p-hydroxycephalexin | |
CH632513A5 (de) | Verfahren zur herstellung von ungesaettigten derivaten der 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure. | |
JPS6225671B2 (ru) | ||
NO146241B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av hetacephalexin eller salter derav. | |
US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
HU176287B (en) | Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative | |
US4460582A (en) | 3-Carboxybenzyl cephems | |
US4148997A (en) | 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
HU191696B (en) | Process for producing 3-exomethylene-cephame derivatives | |
SU523640A3 (ru) | Способ получени пенициллинов или их солей,или их или изомеров,или их диастереомеров | |
US3996236A (en) | Methoxymethyl D-6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillanate | |
US3991051A (en) | [(Oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives | |
US3341532A (en) | Substituted 7-acetylamino cephalosporanic acids | |
US4138554A (en) | 7-[D-α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-phenyl (and p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US4501741A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
FI66186C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat | |
US4182863A (en) | 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
US4172941A (en) | 7-[2-[ω-(1,3-Dithiolan-2-imino)substituted]-acetylamino]cephalosporanic acid derivatives | |
US4010264A (en) | 7-[3-Substituted isoxazol-5-yl]-acetamido-cephalosporanic acids and their anti-bacterial use | |
US3852283A (en) | Amino acid derivatives of cephalosporins | |
US4180658A (en) | 7[-2-Alkoxyamino(acetamido)]cephalosporin derivatives | |
US4150224A (en) | 7[[(1-Pyrrollyl)7 acetyl]amino]cephalosporin derivatives |