Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych cefalosporyn stosowanych jako srod¬ ki lecznicze, zwlaszcza srodki przeciwbakteryjne, srodki do przyspieszania wzrostu zwierzat i polep¬ szenie przyswajalnosci paszy.Wiadomo, ze okreslone kwasy acetamidocefalo- sporanowe, np. cefaloglicyna, zawierajace w polo¬ zeniu a do grupy acetamidowej rodnik arylowy i grupe aminowa mozna wytworzyc syntetycznie i stosowac jako srodki przeciwbakteryjne /opisy pa¬ tentowe RFN DOS nr nr 1670 625, 1795 188 i 1795 292, opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr nr 3 303 193, 3 352 858, 3 485 819 i 3 634 416 i japonskie zgloszenie patentowe 1 687 166 oraz opis patentowy Wielkiej Brytanii nr 1 073 530/.Wymienione zwiazki nie zwalczaja jednak in¬ fekcji wywolanych np. bakteriami z grupy Pseudo- monas.Stwierdzono, ze nowe cefalosporyny o wzorze o- gólnym 1, w którym A oznacza atom wodoru, e- wentualnie podstawiony zwlaszcza chlorowcem, grupa cyjanowa, nitrowa, rodnik alkilowy, rodnik arylowy lub grupe o wzorze R±—X, w którym X oznacza grupe —CO lub grupe ¦—COg i Ri ozna¬ cza atom wodoru, ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy, arylowy, tienylowy, furylowy, grupe a- minowa, jednoalkiloaminowa, dwualkiloaminowa, pirolidylowa lub piperydylowa, ponadto moze ozna¬ czac grupe alkoksylowa w przypadku gdy X ozna¬ cza grupe —CO, B oznacza rodnik fenylowy, me- tylofenylowy, chlorofenylowy, hydroksyfenylowy lub rodnik o wzorze 71 i E oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub acetoksylowa i które ze wzgledu na obecnosc asymetrycznego atomu wegla moga wystepowac w obu konfiguracjach R i S lub jako mieszaniny otrzymanych diastereoizome- rów, oraz ich stosowane w farmacji sole, majace silne dzialanie przeciwmikrobowe, zwlaszcza prze¬ ciwbakteryjne, otrzymuje sie w wyniku reakcji zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym B, E i C maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym A ma wyzej podane znaczenie i W oznacza atom chlorowca, grupe azy- dowa, fenoksylowa, nitrofenoksylowa, dwunitrofe- 1S noksylowa, jedno- do pieciochlorowcofenoksylowa lub benzylotio, wobec zasady i tak otrzymane an¬ tybiotyki (3-laktamowe ewentualnie przeprowadza sie w wolny kwas lub nietoksyczne stosowane w farmacji sole.Niespodziewanie zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja znacznie lepsze dzialanie przeciwbakteryjne, zwlaszcza na bakterie rodzin Enterobaktariaceae i Pseudomonadaceae, niz zna¬ ne cefalosporyny: cefaloglicyna i cefalotyna. Sub¬ stancje czynne otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku wzbogacaja zatem farmacje.W przypadku stosowania cefaloglicyny i 1-chlo- rokarbonylo-2-ketoimidazolidyny jako substancji wyjsciowych, przebieg reakcji przedstawia podany ^ na rysunku schemat. 98 59498 594 3 W wyzej podanych wzorach ogólnych ewentual¬ nie podstawiony rodnik alkilowy A i Rj stanowi prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy, korzyst¬ nie o 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 atomach wegla, na przyklad ewentualnie podstawiony rodnik metylo- 5 wy, etylowy, n- i i-propylowy, n-, i- i III-rzed.bu- tylowy.Rodniki alkilowe stanowiace znaczenie A i R± moga zawierac jeden lub kilka, korzystnie 1—5, zwlaszcza 1—3 takich samych lub róznych pod- 10 stawników.Podstawnikami sa na przyklad atom chlorowca, korzystnie fluoru, chloru, bromu i jodu zwlaszcza fluoru, chloru i bromu, grupa cyjanowa i nitro¬ wa. Podstawionymi rodnikami alkilowymi A i Rt 15 sa na przyklad: grupa chlorometylowa, fluorome- tylowa, trójfluorometylowa, chlorodwufluoromety- lowa, p,|3,|3-trójfluoroetylowa, pieciofluoroetylowa, cyjanometylowa, (3-cyjanoetylowa, y-cyjanopropylo- wa, nitrometylowa, p-nitroetylowa, y-nitropropylo- 20 wa. Rodnik alkilowy Rx moze ponadto zawierac grupe R2—SO—, w której R2 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—4, zwlaszcza 1— —2 atomach wegla, np. metylowy, etylowy, n- i i-propylowy i n- i III-rzed.butylowy. 25 Korzystnie rodnikiem alkilowym A ewentualnie podstawionym jest rodnik metylowy, etylowy, cy¬ janometylowy i (3-cyjanoetylowy a rodnikiem al¬ kilowym Rj ewentualnie podstawionym rodnik me¬ tylowy, etylowy, cyjanometylowy, cyjanoetylowy, 30 trójfluorometylowy, pieciofluoroetylowy i metylo- sulfonylometylowy.Rodnikami arylowymi stanowiacymi znaczenie A i R! sa rodniki: fenylowy lub naftylowy, korzyst¬ niefenylowy. 35 Grupy jednoalkilo- i dwualkiloaminowe R! za¬ wieraja korzystnie 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 ato¬ my wegla w rodnikach alkilowych. Na przyklad sa to: grupa metyloaminowa, dwuetyloaminowa, dwumetyloaminowa, metyloetyloaminowa, korzyst- 40 nie metyloaminowa, etyloaminowa i dwumetylo¬ aminowa.Rodniki pirolidylowy i piperydylowy stanowiace znaczenie Rt sa zwiazane z X korzystnie atomem azotu.W przypadku gdy X oznacza grupe —CO, Rx moze równiez oznaczac grupe alkoksylowa. Grupe alkoksylowa Rt moze stanowic prosta lub rozga¬ leziona grupa alkoksylowa korzystnie o 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 atomach wegla, na przyklad gru¬ pa metoksylowa, etoksylowa, n- i i-propoksylowa i n-, i- i III-rzed.butoksylowa, korzystnie metoksy¬ lowa.Rodniki tienylowy i furylowy stanowiace ozna- 45 55 czenia Rx sa korzystnie zwiazane polozeniem 2.W rodnikach metylofenylowym, chlorofenylowym i hydroksyfenylowym stanowiacych znaczenie B rodnik metylowy, atom chloru i grupa hydroksy¬ lowa znajduja sie w polozeniu orto, para lub me¬ ta w stosunku do polozenia, którym zwiazany jest rodnik fenylowy. Korzystne jest polozenie para.E oznacza korzystnie atom wodoru lub grupe a- cetoksylowa, zwlaszcza acetoksylowa.W przypadku gdy W oznacza atom chlorowca ^ jest to korzystnie atom fluoru, chloru, bromu i jodu, zwlaszcza chloru i bromu.W grupach nitrofenoksylowej i dwunitrofenoksy- lowej stanowiacych znaczenie W grupy nitrowe znajduja sie w polozeniu orto-, meta-, i/lub para w stosunku do polozenia, którym jest zwiazany pierscien fenylowy z atomem tlenu.Grupa jedno- do pieciochlorofenoksylowa stano¬ wiaca znaczenie W zawiera 1—5, korzystnie 1 lub 2 takie same lub rózne atomy chlorowca, przy czym atomami chlorowca sa korzystnie atom fluoru, chloru i/lub bromu, zwlaszcza chloru i/lub bro¬ mu.Szczególnie korzystnie A oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, grupe metylosulfonylo- wa, (3-cyjanoetylósulfonylowa, fenylosulfonylowa, 2-tienylosulfenylowa, trójfluorometylosulfonylowa, metyloaminosulfonylowa, formylowa, metylokarbo- nylowa, trójfluorometylokarbonylowa, pieciofluoro- etylokarbonylowa, cyjanometylokarbonylowa, |3-cy- janoetylokarbonylowa, fenylokarbonylowa, 2-tieny- lokarbonylowa, 2-furylokarbonylowa lub metylo- sulfonylometylosulfonylowa, B oznacza rodnik fe¬ nylowy, grupe p-hydroksyfenylowa, rodnik o wzo¬ rze 71, zwlaszcza rodnik fenylowy, E oznacza atom wodoru lub grupe acetoksylowa i W oznacza atom chloru i C oznacza korzystnie konfiguracje R.Wyzej wymienionymi nietoksycznymi przydatny¬ mi do stosowania w farmacji solami zwiazków o wzorze 1, sa sole kwasnej grupy karboksylowej, np. sól sodowa, potasowa, magnezowa, wapniowa, glinowa i amonowa oraz nietoksyczne podstawio¬ ne sole aminowe, np. dwu- i trójalkiloaminowe o nizszym rodniku alkilowym, korzystnie o 1—4 a- tomach wegla, sól prokainowa, dwubenzyloamino- wa, N,N'-dwubenzyloetylenodwuaminowa, N-benzy- lo-(3-fenyloetyloaminowa, N-metylo- i N-etylomor- folinowa, 1-efenaminowa, dehydroabietyloaminowa, N,N'-bis-dehydroabietyloetylenodwuaminowa, N- -alkilopiperydynowa o nizszym rodniku alkilowym i sole innych amin zwykle stosowane w farmacji, np. amin stosowanych do otrzymywania soli peni¬ cylin.Wedlug wynalazku wszystkie postacie krysta¬ liczne, sole i wodziany zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1 w równym stopniu nadaja sie do stosowa¬ nia jako srodki przeciwbakteryjne. Na przyklad mozna stosowac w równym stopniu jako srodki przeciwbakteryjne wolne kwasy i' np. sole sodo¬ we zarówno w bezpostaciowe jak i krystaliczne oraz bezwodne i w róznym stopniu uwodnienia, np. w postaci jednowodzianu.Zwiazki o wzorze 2 mozna stosowac jako zwiaz¬ ki wyjsciowe w postaci wszystkich form krysta¬ licznych, wodzianów, soli lub zwiazków N-sililo- wych lub latwo rozszczepialnych pochodnych gru¬ py karboksylowej np. latwo rozszczepialnych e- strów, amidów lub hydrazydów.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa juz znane.Sa one na przyklad opisane w opisach patentowych RFN DOS nr nr 1 670 625, 1 795 188 i 1 795 292, o- pisach patentowych St. Zjedn. Am. nr nr 3 303 193, 3 352 858, 3 485 819 i 3 634 416, japonskim zgloszeniu patentowym. 16 871/66 oraz opisie patentowym Wiel¬ kiej Brytanii nr 1 073 530.98 594 6 Na przyklad stosuje sie: kwas 7-/a-aminofenyloacetamido/-3-metylo-3-cefe- mo-4-karboksylowy, kwas 7-/a-aminofenylóacetamido/-3-hydroksy-me- tylo-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-/a-aminofenyloacetamido/-3-acetoksymety- lo-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-/a-amino-4-metylofenyloacetamido/-3-cefe- mo-4-karboksylowy, kwas 7-/a-amino-4-metyloacetamido/-3-metylo-3- -cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-/a-amino-4-metylofenyloacetamido/-3-hy- droksymetylo-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-/a-amino-4-chlorofenyloacetamido/-3-me- tylo-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-/a-amino-4-chlorofenyloacetamido/-3-hydro- ksymetylo-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-/a-amino-4-chlorofenyloacetamido/-cefalo- sporanowy, kwas 7-/a-amino-4-hydroksyfenyloacetamido/-cefa- losporanowy, kwas 7-/a-amino-4-hydroksyfenyloacetamido-3-me- tylo-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-/a-amino-4-hydroksyfenyloacetamido/-3-hy- droksymetylo-3-ce£emo-4-karboksylowy, kwas l-/a-aminocykloheksa-1,4-dienylo-/l/raceta- mido/-cefalosporanowy, kwas 7-/a-aminocykloheksa-l,4-dienylo-/l/-aceta- mido-/-3-metylo-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-/a-aminocykloheksa-l,4-dienylo-/l/-aceta- mido-/3-hydroksymetylo-3-cefemo-4-karboksylowy.Zwiazki o wzorze ogólnym 3 stosowane jako sub¬ stancje wyjsciowe sa znane lub mozna je wytwo¬ rzyc w znany sposób ze znanych zwiazków lub la- twowytwarzalnych w znany sposób zwiazków o wzorze ogólnym 4, w którym A ma wyzej poda¬ ne znaczenie i np. fosgenu.Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym W ozna¬ cza grupe azydowa otrzymuje sie z odpowiednich zwiazków o wzorze ogólnym 3, w którym W o- znacza atom chlorowca, np. chloru przez reakcje na przyklad z azydkami metali alkalicznych.Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym W ozna¬ cza niepodstawiony lub podstawiony rodnik feny- lowy lub benzylotio otrzymuje sie ze zwiazków o wzorze ogólnym 3, w którym W oznacza atom chlo¬ rowca i odpowiednich fenoli lub merkaptanu ben¬ zylu, lub przez reakcje zwiazków o wzorze ogól¬ nym 4 z odpowiednimi estrami kwasu chlorowe- glowego lub chlorotioweglowego.Na przyklad stosuje sie w sposobie nizej poda¬ ne zwiazki o wzorze 3: 1-chlorokarbonylo-2-keto-imidazoline, 1-azydokar#bonylo-2-ketoimidazoline, l-fenoksykarbonylo-2-ketoimrdazoline, l-p-nitrofenoksykarbonylo-2-ketoimidazolidyne, 1-o-chlorofenoksykarbonylo-2-ketoimidazolidyne, l-chlorokarbonylo-2-keto-3-metyloimidazolidyne, 1-azydokarbonylo-2-keto-3-metyloimidazolidyne, 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-etyloimidazolidyne, 1-azydokarbonylo-2-keto-3-etyloimidazolidyne, l-chlorokarbonylo-2-keto-3-fenyloimidazolidyne, l-azydokarbonylo-2-keto-3-fenyloimidazolidyne, l-chlonjkarbonylo-2-keto-3-metylosulfonyloimida- zolidyne, l-chlorokarbonylo-2-keto-3-cyjanometylosulfonylo- imidazolidyne, l-chlorokarbonylo-2-keto-3-p-cyjanoetylosulfonylo- imidazolidyne, 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-P-trójfluorometylosul- fonyloimidazolidyne, l-chlorokarbonylo-2-keto-3-metyloaminosulfonylo- imidazolidyne, l-chlorokarbonylo-2-keto-3-fenylosulfonylpimidazo- lidyne, l-chlorokarbonylo-2-keto-3-tienylo/2/-sulfonyloimi- dazolidyne, l-chlorokarbonylo-2-keto-3-furylo/2/-sulfonyloimi- dazolidyne, _ l-chlorokarbonylo-2-keto-3-formyloimidazolidyne, l-chlorokarbonylo-2-keto-3-metylokarbonyloimida- zolidyne, l-chlorokarbonylo-2-keto-3-etylokarbonyloimidazo- lidyne, 1 -chlorokarbonylo-2-keto-3-trójfluorometylokarbo- nyloimidazolidyne, x l-chlorokarbonylo-2-keto-3-pieclofiuoroetylokarbo- ayloimidazolidyne, l-chlorokarbonylo-2-keto-3-fenylokarbonyloknida- zolidyne, l-chlorokarbonylo-2-keto-3-tienylokarbonyloimida- zolidyne, l-ehlorokarbonylo-2-keto-3-furyiokarbonyloimida- zolidyne, ^ l-chlorokarbonylo-2-keto-3-cyjanometylokarbonylo- imidazolidyne, - ¦ ' l-chlorokarbonylo-2-keto-3-p-cyjanoetylokarbonylo- imidazolidyne, l-chlorokarbonylo-2-keto-3-metylosulfonylometylo- sulfonyloimidazolidyne.W reakcjach wedlug wynalazku zwiazków ó wzorze ogólnym 2 ze zwiazkami o wzorze ogól¬ nym 3 stosuje sie jako rozcienczalniki mieszanine ^ wody z rozpuszczalnikami organicznymi mieszaja¬ cymi sie z woda, np. ketonami np. acetonem i metyloetyloketonem, eterami np. <:zterowodorofu- ranem i dioksanem, nizszymi nitrylami alkilowy¬ mi, np. acetonitrylem, dwumetyloformamidem, al- 4g koholami alkilowymi, np. izopropanolem i/lub sul- fotlenkiem dwumetyiowym* lub stosuje sie same wymienione rozpuszczalniki organiczne pojedynczo lub w postaci mieszanin, bez dodatku wody. - W przypadku stosowania dodatku wody mozli- 50 wyv jest pomiar^ wartosci pH w czasie reakcji i wartosc ta utrzymuje sie w granicach 6,5—7 i 5 przez dodanie zasad lub stosowanie mieszanin bu¬ forowych.Reakcje mozna tez prowadzic w innym zakresie wartosci pH na przyklad w granicach 4,5—9,0 lub 2,0—4,5. Ponadto reakcje mozna prowadzic w roz¬ puszczalnikach niemieszajacych sie z woda, takich jak chlorowcowane weglowodory, np. chloroformie lub chlorku metylenu z dodatkiem organicznym amin, korzystnie trójetyloaminy* dwuetyloaminy lub N-etylopiperydyny. Oprócz tego reakcje moz¬ na prowadzic w ukladzie skladajacym sie z wódy i rozpuszczalnika nie mieszajacego sie z woda, np. eteru /eter etylowy/, chlorowcowanego weglowo¬ doru, np. chloroformu, chlorku metylenu, dwu- 55 6098 594 8 siarczku wegla, ketonu nie mieszajacego sie z wo¬ da, np. izobutylometyloketonu, estru, np. octanu etylu, weglowodoru, np. benzenu, przy czym ko¬ rzystnie miesza sie intensywnie i utrzymuje war¬ tosc pH okolo 4,5—9 lub np. 2,0—3,0 przez dodanie zasady lub roztworów buforowych.Mozna tez prowadzic reakcje wylacznie w sro¬ dowisku wodnym bez rozpuszczalników organicz¬ nych wobec zasady organicznej lub nieorganicznej lub z dodatkiem substancji buforowych.Zasadami organicznymi wprowadzanymi do re¬ akcji sa korzystnie trzeciorzedowe, alifatyczne lub aromatyczne aminy, np. pirydyna lub nizsze trój- alkiloaminy, np. trójetyloamina lub trudno podda¬ jace sie acylowaniu, ze wzgledu na przeszkode przestrzenna, drugorzedowe, alifatyczne lub aro¬ matyczne aminy, np. dwucykloheksyloamina, przy czym ilosc nadajacyh sie do stosowania amin nie ogranicza sie do wymienionych.Jako zasady nieorganiczne mozna stosowac prze¬ de wszystkim wodorotlenki metali alkalicznych i ziem alkalicznych, np. wodorotlenek sodu, wodoro¬ tlenek potasu i wodorotlenek wapnia.Ilosc wprowadzonych zasad uzalezniona jest od utrzymania zadanej okreslonej wartosci pH po¬ danej wyzej.W przypadkach, w których nie prowadzi sie po¬ miarów i regulacji wartosci pH, lub ze wzgledu na brak wystarczajacej ilosci wody w rozcienczal¬ niku pomiar jest niemozliwy lub nie sensowny podaje sie korzystnie okolo 1—5, zwlaszcza okolo 2 równowazników molowych zasady.Jako mieszaniny buforowe mozna stosowac bu¬ for fosforanowy /fosforan sodu/kwas fosforowy/, bufor octanowy /octan sodu/kwas octowy/ i bufor cytrynianowy /cytrynian sodu/kwas cytrynowy/, przy czym proporcje wagowe potrzebne do utrzy¬ mania zadanej wartosci pH mozna latwo dobrac.Temperatura reakcji moze wahac sie w szero¬ kim zakresie. Na ogól reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze od okolo —20°C do okolo 50°C, ko¬ rzystnie Q—20°C. Jak zwykle w wiekszosci reakcji chemicznych mozna stosowac temperatury nizsze i wyzsze od podanych w przykladach. Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem normalnym lub tez zmniejszonym lub podwyzszonym. Korzystnie prowadzi sie pod cisnieniem normalnym.Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalazku reagenty mozna poddawac reakcji np. w stosunku równomolowym. Korzystnie jednak trzeba stosowac jeden z reagentów w nadmiarze, celem ulatwienia oczyszczania lub otrzymywania w stanie czystym zadanej cefalosporyny. Ilosc reagentów o wzorach 2 i 3 moga zmieniac sie w szerokim zakresie bez ujemnych skutków. Na przyklad reagent o wzo¬ rze ogólnym 2 mozna wprowadzic w nadmiarze wynoszacym 0,1—0,3 równowaznika molowego i tym samym zmniejszyc rozklad' reagentu o wzorze ogólnym 3 w mieszaninie rozpuszczalników zawie¬ rajacej wode. Nadmiar reagentu o wzorze ogólnym 2 mozna latwo usunac przy obróbce mieszaniny reakcyjnej wykorzystujac jego dobra rozpuszczal¬ nosc w wodnych kwasach mineralnych. Mozna te? stosowac z dobrym wynikiem reagent o wzorze ogólnym Z w nadmiarze wynoszacym na przyklad 0,1—1,0 równowaznika molowego. Powoduje to lepsze wykorzystanie reagentu o wzorze ogólnym 2 i zmniejszenie rozkladu reagentu o wzorze 3 w wyniku reakcji rozkladu zachodzacej w rozpusz- czalnikach zawierajacych wode.Poniewaz zwiazki o wzorze ogólnym 3 szybko przeksztalcaja sie w wodzie w obojetne zwiazki heterocykliczne zawierajace azot, laWo usuwalne, zatem nie wplywaja w ogóle na czystosc penicy- liny.Obróbke koncowa wsadów reakcyjnych z syn¬ tezy cefalosporyn o wzorze 1 i ich soli oraz o- czyszczanie nowych zwiazków prowadzi sie w spo¬ sób ogólnie znany w chemii cefalosporyn. Otrzy- mywanie wolnych kwasów o wzorze 1 mozna prze¬ prowadzic, np. przez zakwaszenie roztworów soli, np. soli sodowej kwasem nieorganicznym lub or¬ ganicznym, np. rozcienczonym kwasem solnym lub octowym.Wolne kwasy o wzorze 1 mozna przeprowadzic w znany sposób w sole z nietoksycznymi zasada¬ mi, np. przez dodanie odpowiedniej zasady do ete¬ rowego roztworu kwasu o wzorze 1.Nowymi substancjami czynnymi ^ otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku sa na przyklad na¬ stepujace zwiazki: Kwas 7-{D-a-[/2-ketoimidazolidynylo-l/-karbony- loamino]-fenyloacetamido}-cefalosporanowy o wzo¬ rze 5, kwas 7-{D-a-[/2-ketoimidazolidynylo-l/-karbonylo- amino]-fenyloacetamido}-3-metylo-3-cefemo-4-kar- boksylowy o wzorze 6, kwas 7-{D-a-[/2-keto-3-metyloimidazolidynylo-l/- -karbonyloamino]-fenyloacetamido} -cefalosporano- wy o wzorze 7, kwas 7-{D-a-[/2-keto-3-etyloimidazolidynylo-l/-kar- bonyloamino] -fenyloacetamido} -cefalosporanowy o wzorze 8, kwas 7-{D-a-[/2-keto-3-metyloimidazolidynylo-l/- 40 -karbonyloamino] -fenyloacetamido} -cefalosporano¬ wy o wzorze 9, kwas 7-{D-a-[/2-keto-3-metyloaminosulfonylo-imi- dazolidynylo-1/-karbonyloamino]-fenyloacetamido}- -cefalosporanowy o wzorze 10, 45 kwas 7-{D-a-[/2-keto-3-fenylosulfonyloimidazolidy- nylo-l/-karbonyloamino]-fenyloacetamido} -cefalo¬ sporanowy o wzorze 11, kwas 7-{D-a-{/2-keto-3-fenylosulfonyloimidazolidy- nylo-l/-karbonyloamino]-fenyloacetamido}-3-mety- 50 lo-3-cefemo-4-karboksylowy o wzorze 12, kwas 7- {D-a-[/2-keto-3-tienylo-/2/-sulfonyloimida- zolidynylo-l/-karbonyloamino]-fenyloacetamido}-ce- falosporanowy o wzorze 13, kwas 7-{D-a-[/2-keto-3-formyloimidazolidynylo-l/- 55 -karbonyloamino]-fenyloacetamido}-cefalosporano¬ wy o wzprze 14, kwas 7-{D-a-[/2-keto-3-acetyloimidazolidynylo-l/- -karbonyloamino] -fenyloacetamido} -cefalosporano¬ wy o wzorze 15, 60 kwas 7-{D-a-[/2-keto-3-benzoiloimidazolidynylo-l/- -karbonyloamino]-fenyloacetamido}-cefalosporano- wy o wzorze 16, kwas 7-{D-a-[/2-keto-3-furoilo-/l/-imidazolidyny- • lo-l/-karbonyloamino]-fenyloacetamido} -cefalospo- 65 ranowy o wzorze 17,9 98 594 nocytogenes, bakterie Erysipelotrix, np. Erysipelo- thrix insidiosa, bakterie Kurthia, np. Kurthia zop- fii /C. =Corynebacterium/; Mycobacteriaceae, np. patogeny mykobakterioz np. Mycobacterium tuber- culosis, M. bovis, M. avium, nietypowe mykobak- terie grup Runyon I, II, III i IV, M-leprae /M = =Mycobakterium/.Enteriobacteriaceae takie jak bakterie Escheri- chia grupy Coli, bakterie Escherichia, np. Escheri- io chia coli, bakterie Enterobacter, np. E. aerogenes* E. cloacae, bakterie Klebsiella, np. K. pneumoniae, K. ozaenae, Erwiniae, np. Erwinia spec, Serratia, r.p. Serratia morcescens /E.=Enterobacter/, /K.= =Klebsiella/, bakterie Proteae grupy Proteus, Pro- teus, np. Proteus vulgaris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabilis, /Pr.=Proteus/, Providencia np. Pro- videncia sp., Salmonelleae, bakterie Salmonella, np.Salmonella paratyphi A i B, S. typhi, S. enteritidis, S. cholerae suis, S. typhimurium /S.=Salmonella/, bakterie Shigella, np. Shigella dysenteriae, Sh. ambigua, Sh. flexneri, Sh. boydii, Sh. sonnei /Sh.= =Shigella/.Pseudomonadaceae takie jak bakterie Pseudo- monas, np. Pseudomonas aeruginosa, Ps. pseudo- mallei /Ps.=Pseudomonas/, Aeromonas bakterie np.Aeromonas liquefaciens, A. hydrophila /A.=Aero¬ monas/.Spirillaceae takie jak bakterie Vibrio, np. Vibrio cholerae, V. proteus, V. fetus /V=Vibrio/, bakterie Spirillum, np. Spirillum minus.Pervobacteriaceae lub Brucelaceae takie jak bak¬ terie Pasteurella np. Pasteurella multocida, Past. pestis /Yersinia/, Past. paeudotuberculosis, Past. tularensis /Past.=Pasteurella/, bakterie Brucella, np. Brucella abortus, Br. melitensis, Br. suis /Br.= =Brucella/, bakterie Haemophilus, np. Haemophi- lus influenzae, H. ducreyi, H. suis, H. canis, H. aegypitcus /H.=Haemophilus/, bakterie Bordetella, np. Bordetella pertussis, B. bronchiseptica /B.= 40 =Bordetella/, bakterie Moraxella, np. Moraxella lacunata. kwas 7- {D-a-[/2-keto-3-tienylo-/2/-karbonyloimida- zolidynylo-l/-karbonyloamino]-fenyloacetamido} - -cefalosporanowy o wzorze 18, kwas 7- {D-a-[/2-keto-3-/mezylo/-mezyloimidazoli- dynylo-l/-karbonyloamino/-fenyloacetamido}-cefa¬ losporanowy o wzorze 19, kwas 7-{D-a-[/2-keto-3-cyjanoacetyloimidazolidyny- lo-l/-karbonyloamino]-fenyloacetamido}-cefalospo¬ ranowy o wzorze 20, kwas 7-{D-a-[/2-keto-3-}-cyjanopropionyloimidazo- lidynylo-l/-karbonyloamino] -fenyloacetamido}-ce¬ falosporanowy o wzorze 21, kwas 7-{D-a-[/2-keto-3-cyjanometylosulfonyloimi- dazolidynylo-l/-karbonyloamino]-fenyloacetamido- -cefalosporanowy o wzorze 22, kwas 7-{D-a-[/2-keto-3-trójfluoroacetyloimidazoli- dynylo-l/-karbonyloamino/-fenyloacetamido}-cefa¬ losporanowy o wzorze 23, kwas 7-{D-a-[/2-keto-3-pieciofluoropropionyloimi- dazolidynylo-l/-karbonyloamino]-fenyloacetamido} - -cefalosporanowy o wzorze 24, i kwas 7-{D-a-l/2-keto-3-trójfluorometylosulfonylo- imidazolidynylo-l/-karbonyloamino]-fenyloacetami¬ do}-cefalosporanowy o wzorze 25.Substancje czynne otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja silne dzialanie przeciwmikrobo- we, a jednoczesnie sa malo toksyczne i dobrze to¬ lerowane przez organizm. Wlasciwosci te umozli¬ wiaja ich stosowanie jako substancji czynnych w medycynie lub jako substancji do konserwowania produktów nieorganicznych i organicznych, zwlasz¬ cza róznego rodzaju produktów organicznych, np. polimerów, smarów, farb, wlókien, skóry, papie¬ ru i drewna, srodków zywnosciowych i wody.Substancje czynne maja bardzo szerokie spek¬ trum dzialania przeciwmikrobowego. Mozna za ich pomoca zwalczac, np. bakterie gram-ujemne, gram- -dodatnie i mikroorganizmy podobne do bakterii i zapobiegac, lagodzic i/lub leczyc choroby wywo¬ lane wymienionymi patogenami.Szczególnie skutecznie dzialaja na bakterie i mi¬ kroorganizmy podobne do bakterii. Nadaja sie za¬ tem dobrze do profilaktyki i chemoterapii miej¬ scowych i systemicznych infekcji w medycynie i weterynarii wywolanych wymienionymi patoge¬ nami.Na przyklad mozna zapobiegac i/lub leczyc miej¬ scowe i/lub systemiczne choroby wywolane nizej podanymi patogenami lub ich mieszaninami.Micrococcaceae, takie jak stafilokoki, np. Sta- phylococcus, aureus, Staph. epidermis, Staph. aero¬ genes i Gaffkya tetragena /Stph=Stophylococcus/; Lactobacteriaceae takie jak streptokoki, np. Strep- tococcus pyogenes, a- lub p-hemolizujace strepto¬ koki, /Y/-niehemolizujace streptokoki, Str. viridans, Str. faecalis /enterokoki/, Str. agalactiae, Str. lac- tis, Str. equi, Str. anaerobis i Diplococcus pneu¬ moniae /pneumokoki/ /Str.=Streptococcus/ Neisse- riaceae takie jak Neisseria, np. Neisseria gonorr- hoeae /gonokoki/ N. menigitidis /meningokoki/, N. catarrhalis i N. flava /N=Neisseria/; Corynebac- teriaceae takie jak Korynebakterie, np. Corynebac- terium diphtheiae, C. pyogenes, C. diphtheroides, C. acnes, C. parvum, C. bovis, C. renale, C. ovis, C. murisepticum, bakterie Listeria, np. Listeria mo- Bacterioidacea takie jak bakterie Bacteroides, np.Bacteroides fragilis, B. serpens, /B.=Bacteroides/, bakterie Fusiforme, np. Fusobacterium fusiforme, bakterie Sphaerophorus np. Sphaerophorus necrop- horus, Sph. necroticus, Sph. pyrogenes /Sph.= =Sphaerophorus/.Achromobacteriaceae, np. Flavobacterium Alcali- gensis faecalis, Achromobacter, np. Achromobacter anitratus.Bacillaceae aeroby sporotwórcze, np. Bacillus anthracis, B. subtilis, B. cereus /B.=Bacillus/, ana- erobowe sporotwórcze Clortridiae, np. Clostridium perfrigens, Cl, septicium, Cl. oedematiens, Cl. histo- lyticum, Cl. tetani, Cl. botulinum /Cl.=Clostri- dium/.Spirochaetaceae takie jak bakterie Borrelia, np.Boreliarecurrentia, B. vincetii /B.=Borrelia/, bak- terie Treponema, np. Treponema pallidum, Tr. pertinue, Tr. carateum /Tr.=Treponema/, bakterie leptospira, Leptospira interrogans, np. Leptospira icterohaemorrhagiae, L. canicola, L. grippotyphosa, L pomona, L. mitis, L. bovis /L=Leptospira/. 65 Dzialanie substancji czynnych nie ogranicza sie 40 45 50 55 3098 594 11 12 do wymienionych patogenów, które podane sa tyl¬ ko przykladowo.Chorobami, którym zapobiegaja, lagodza i/lub le¬ cza substancje czynne sa nastepujace choroby dróg oddechowych i gardla: otitis; pharyngitis, pneumo- nie; peritonitis; pyelonephritis; cystitis, endocardi- tis; infekcje systemiczne; bronchitis; arthitis.Preparaty farmaceutyczne zawieraja oprócz nie¬ toksycznych, obojetnych stosowanych w farmacji nosników jedna lub kilka substancji czynnych o- trzymanych sposobem wedlug wynalazku lub skla¬ daja sie z jednej lub kilku takich substancji.Preparaty farmaceutyczne skladaja sie z jedno¬ stek dawkowania. Oznacza to, ze preparaty wy¬ stepuja w postaci pojedynczych elementów, np. tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, czopków i ampulek w których zawartosc substancji czynnej stanowi ulamek lub wielokrotnosc dawki jednora¬ zowej. Jednostki moga zawierac np. 1, 2, 3 lub 4 dawki jednorazowe lub 1/2, Va lub 1/4 dawki je¬ dnorazowej. Dawka jednorazowa zawiera korzyst¬ nie ilosc podawanej substancji czynnej odpowia¬ dajaca zwykle calej, polowie lub 1/8 lub 1/4 dawki dziennej.Nietoksycznymi obojetnymi stosowanymi w far¬ macji nosnikami sa stale, pólstale lub ciekle roz¬ cienczalniki, wypelniacze i wszelkiego rodzaju srodki pomocnicze.Korzystnymi postaciami preparatów farmaceu¬ tycznych sa tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, granulaty, czopki, roztwory, zawiesiny i emulsje, pasty, mascie, zele, kremy, plyny do zmywan, pu¬ dry i aerozole.Tabletki, drazetki, kapsulki i granulaty moga za¬ wierac obok jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki takie jak wypelniacze i rozcien¬ czalniki, np. skrobie, cukier mlekowy, cukier trzci¬ nowy, glikoze, mannit i kwas krzemowy, srodki wiazace, np. karboksymetyloceluloze, alginiany, po- liwinylopirolidon, srodki nawilzajace, np. glicery¬ ne, srodki powodujace pecznienie, np. agar-agar., weglan wapnia i weglan sodu, srodki opózniajace rozpuszczanie, np. parafine i srodki przyspieszaja¬ ce resorpcje, np. czwartorzedowe zwiazki amonio¬ we, srodki zwilzajace, np. alkohol cetylowy, jedno- stearynian gliceryny, srodki adsorpcyjne, np. kao¬ lin i bentonit i srodki poslizgowe, np. talk, steary¬ nian wapnia i magnezu i stale poliglikole etyleno¬ we lub mieszaniny wszystkich wymienionych sub¬ stancji.Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga byc zaopatrzone w powloki lub otoczki ewen¬ tualnie zawierajace substancje nadajace nieprze- zroczystosc i moga zawierac substancje powoduja¬ ce wydzielanie substancji czynnych tylko korzyst¬ nie w okreslonym miejscu przewodu pokarmowe¬ go, ewentualnie w sposób zwolniony, przy czym jako takie substancje stosuje sie np. substancje polimeryzacyjne i woski.Substancja lub substancje czynne, ewentualnie z dodatkiem jednego lub kilku wymienionych nos¬ ników, moga tez wystepowac w postaci mikrokap- sulek.Czopki moga zawierac oprócz jednej substancji lub kilku substancji czynnych zwykle rozpuszczal¬ ne lub nierozpuszczalne w wodzie nosniki, np. po¬ liglikole etylenowe, tluszcze, np. tluszcz kakaowy i wyzsze estry /np. ester alkoholu o 14 atomach wegla z kwasem tluszczowym o 16 atomach we- gla/, lub mieszaniny tych substancji czynnych.Mascie, pasty, kremy i zele moga zawierac o- prócz jednej lub kilku substancji czynnych zwy¬ kle nosniki, np. tluszcze roslinne i zwierzece, wo¬ ski, parafiny, skrobie, tragakanty, pochodne celu¬ lozy, poliglikole etylenowe, silokony, bentonity, kwas krzemowy, talk i tlenek cynku oraz miesza¬ nin tych substancji czynnych.Pudry i aerozole moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki, np. cukier mlekowy, talk, kwas krzemowy, wodorotle¬ nek glinu, krzemian wapnia i proszek poliamido¬ wy lub mieszaniny tych substancji czynnych. Aero¬ zole moga zawierac dodatkowo srodki aerozolo- twórcze, np. chlorofluoroweglowodory.Roztwory i emulsje moga zawierac oprócz jed¬ nej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki takie jak rozpuszczalniki, substancje ulatwiajace rozpuszczenie i emulgatory, np. wode, alkohol ety¬ lowy, alkohol izopropylowy, weglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, 1,3-butylenoglikol, dwumetyloforma- mid, oleje, zwlaszcza olej bawelniany, arachidowy, olej kielków kukurydzianych, oliwe, olej rycynu- sowy i sezamowy, gliceryne, glicerynoformol, al¬ kohol czterowodorofurfurylowy, poliglikole etyleno¬ we, estry sorbitanowe kwasów tluszczowych oraz mieszaniny tych substancji.Do stosowania pozajelitowego roztwory i emul¬ sje moga wystepowac w postaci sterylnej i izo- tonicznej.Zawiesiny moga zawierac oprócz jednej lub kil¬ ku substancji czynnych zwykle nosniki takie jak ciekle rozpuszczalniki, np. wode, alkohol etylowy, glikol propylenowy, dyspergatory, np. etoksylowa- ne alkohole izostearylowe, estry polioksyetyleno- sorbitu i polioksyetylenosorbitanu, mikrokrystali¬ czna celuloze, meta-wodorotlenek glinu, bentonit, agar-ager i tragakant oraz mieszaniny tych sub¬ stancji.Wymienione preparaty moga równiez zawierac barwniki, srodki konserwujace oraz dodatki popra¬ wiajace smak i zapach, np. olejek mietowy i eu¬ kaliptusowy i srodki slodzace, np. sacharyne.Zwiazki terapeutycznie czynne w wymienionych preparatach farmaceutycznych winny stanowic o- kolo 0,1—99,5, korzystnie okolo 0,5—75%. wagowych calosci mieszaniny.Wyzej podane preparaty farmaceutyczne moga zawierac oprócz substancji czynnych wedlug wy¬ nalazku równiez inne substancje czynne.Otrzymywanie podanych preparatów farmaceu¬ tycznych prowadzi sie w znany sposób np. przez zmieszanie jednej lub kilku substancji czynnych z nosnikiem lub nosnikami.Substancje czynne oraz preparaty farmaceutycz¬ ne zawierajace jedna lub kilka substancji czyn¬ nych wedlug wynalazku stosuje sie w medycynie i weterynarii do zapobiegania, lagodzenia i/lub le¬ czenia wyzej podanych chorób.Substancje czynne lub preparaty farmaceutyczne 40 45 50 55 6098 594 1S 14 mozna stosowac miejscowo, doustnie, pozajelito- wo, dootrzewnowo i/lub rektalnie korzystnie po- zajelitowo, zwlaszcza dozylnie lub domiesniowo.Okazalo siev ze dla uzyskania dobrego wyniku trzeba na ogól podawac, zarówno w medycynie jak i weterynarii, substancje lub substancje czynne w ilosci okolo 6—800, korzystnie 10—300 mg/kg wa¬ gi ciala w ciagu 24 godzin ewentualnie w postaci kilku, np. 3 dawek jednorazowych. Dawka jedno¬ razowa zawiera substancje lub substancje czynne korzystnie w ilosci okolo 2—300, zwlaszcza 5—100 mg/kg wagi ciala.W pewnych przypadkach potrzebne jest odstep¬ stwo od podanych dawek uzaleznione od rodzaju i wagi ciala leczonego obiektu, rodzaju i ciezkosci schorzenia, formy preparatu i sposobu podawania leku oraz czasu i czestotliwosci podawania.Niekiedy wystarcza dawka' substancji czynnej mniejsza od podanej dawki minimalnej, w in¬ nych przypadkach trzeba przekroczyc podana gór¬ na granice dawkowania. Ustalenie kazdorazowo optymalnego dawkowania i sposobu podawania sub¬ stancji czynnych moze zawsze ustalic lekarz na podstawie swej wiedzy fachowej.W przypadku stosowania jako dodatków paszo¬ wych nowe zwiazki mozna podac w zwykly spo¬ sób razem z pasza lub preparatami paszowymi lub woda pitna. W ten sposób mozna zapobiec infek¬ cjom wywolanym bakteriami gram-ujemnymi i gram-dodatnimi i uzyskac lepsze wyzyskanie pa¬ szy.Nowe cefalosporyny odznaczaja sie silnym dzia¬ laniem przeciwbakteryjnym, sprawdzonym in vivo i in vitro oraz dobra resorpcja przy podawaniu doustnym. Cefalosporyny otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku mozna laczyc, celem rozszerzenia spektrum dzialania i efektywnosci dzialania, z antybiotykami aminoglikozydowymi, np. gentami- cyna, kanamycyna, amikacyna lub tobramycyna.Skutecznosc cefalosporyn otrzymanych sposobem wedlug wynalazku potwierdzaja np. nizej podane próby in Vitro i in vivo.Próba in vitro. CefalosDoryny z przykladów III, VI i VII, które sa typowymi zwiazkami wedlug wynalazku, rozprowadza sie w pozywce Mullera- -Hintona z dodatkiem 0,lV» wagowego glikozy do zawartosci 100 mjg/mL W pozywkach znajduje sie zawsze 1X10* do 2X10* bakterii w miliiitrze. Pro¬ bówki z wsadem inkubuje sie kazdorazowo przez 24 godziny i nastepnie ustala sie stopien zmetnie¬ nia. Brak zmetnienia wskazuje na dzialanie sub¬ stancji czynnej. Przy dawce 100 g/ml, nastepujace kultury bakterii nie wykazywaly zmetnienia /Sp.= ^species/.Klebsiella pneumoniae,^ Enterobacter aerogenes sp., Providentia, Serratia marcescens, Escherichia coli BE, Salmonella sp., Shigella sp., Proteus, in- doloujemny i indolododatni sp., Pasteurella pseudo- tubereuiosis, Brucella sp., Haemophilus influenzae, Bórdetella brónchiseptica, Staphylocóccus aureaus 133, Neisseria Catarrhalis sp., Diplococcus pneurao- niae sp., Streptococcus pyogehes W, Ehterococcus sp. Lactobacillus sp., Corynebacterium diphtefiae gravis, Corynebacterium pyogenes M., Clastriditim botulinium, Clostridium tetani, Borelia sp.Próba in vivo. W umieszczonej tablicy 1 przed¬ stawia sie wyniki dzialania jednej z celosporyn, typowej dla zwiazków otrzymanych sposobem we¬ dlug wynalazku, na caly szereg bakterii w próbie z bialymi myszami. Myszy te szczepu CFX zaka¬ zono dootrzewnowo podanymi rodzajami bakterii.Tablica 1 Doswiadczenie przeprowadzono na bialej myszy Oznaczenie EDM po 24 godzinach ll 55 Patogen Escherichia coli C 165 Staphylocóccus aureus 133 Klebsiella Dawka cefalospo¬ ryny z przykladu VI w mg/kg wa¬ gi ciala /pod¬ skórnie/ 1X200 ' 1X10 1X150 Leczenie: 1-razowo: 30 minut po infekcji.ED50 jest dawka, po podaniu której przezywa 24 godziny jeszcze 50*/* zakazonych zwierzat.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 ob¬ jasniaja nizej podane przyklady.Stosowany w nizej podanych przykladach kwas 7-/a-aminofenyloacetamido/-3-metylo-3-cefemo-4- -karboksylowy zawiera okolo 8V* wody, mozna je- dnak stosowac bezwodny kwas 7-/a-aminofenylo- acetamido/-3-metylo-3-cefemó-4-karboksylowy.Stosowany równiez w przykladach kwas 7-/a- -aminofenyloacetamido/-cefalosporanowy zawiera 8% wody, chociaz mozna równiez stosowac bez- wodny kwas 7-/a-aminofenyloacetamido/-cefalospo- ranowy.Cefaloksyna jest kwasem 7-/a-aminofenyloaceta- mido/-3-metylo-3-cefemo-4-karboksylowym, a cefa- loglicyna kwasem 7-/a-aminofenyloacetamido/*ce- 40 falosporanowym o konfiguracji D—R w lancuchu bocznym. O ile w przykladach nie podano inaczej, widma NMR cefalosporyn badano w roztworze CD,OD, przy czym symbole literowe w nawiasach maja nastepujace znaczenie sasinglet, d—dublet, 45 t=tryplet, q=kwartet, m—multiplet, AB—uklad AB, AX=uklad AX, A,BS-uklad A,B2.Widmo IR cefalosporyn badano w zawiesinie w nujolu. Obecnosc P-laktamu w cefalosporynach- u- stalono z ekstynkcji, pasma fMaktamokarbonylowe- 50 go w widmie IR oraz z widma NMR.Przyklad I. A. Zawiesine 1,3 czesci wago¬ wej dwuwódziami cefaloglicyny w 15 czesciach ob¬ jetosciowych 80%-owego wodnego czterowodoro- furanu doprowadza sie do wartosci pH=7,5 za po¬ moca trójetyloaminy i traktuje sie porcjami 0,5 czesci wagowej l-chlorokarbonylo-2-ketoimidazoli- nyny w ciagu 10 minut w temperaturze 10—20°C, przy czym utrzymuje sie wartosc pH=7—8 za po¬ moca trójetyloaminy. Miesza sie jeszcze do u- 80 trzymywania sie wartosci pH=7—8 bez dodatku trójetyloaminy, po czym traktuje sie 20 czesciami objetosciowymi wody, odpedza sie czterowodorofu- fari w wyparce rotacyjnej w temperaturze pokójo- ^ wej, roztwór wodny ekstrahuje sie jednorazowo oc-98 594 16 tanem etylu i saczy sie. Pokrywa sie 20 czesciami objetosciowymi octanu etylu i chlodzac lodem za¬ kwasza sie do wartosci pH=2, przy czym wytraca sie z postaci krystalicznego osadu wolny kwas ce¬ falosporyny trudnorozpuszczalny w wodzie i octa- 5 nie etylu. Odsacza sie go i przemywa octanem ety¬ lu. Produkt suszy sie krótko w wyparce rotacyjnej, po czym rozpuszcza sie w 5 czesciach objetoscio¬ wych dwumetyloacetamidu i 3 czesciach objetos¬ ciowych jednomolowego roztworu soli sodowej kwa¬ su etylokapronowego w eterze zawierajacym nie¬ co metanolu.Roztwór miesza sie, chlodzac lodem z 30 czes¬ ciami objetosciowymi mieszaniny eter-metanol o stosunku objetosciowym 10 : 1. Pozostawia sie do odstania, rozpuszczalnik dekantuje sie, pozostalosc dysperguje sie w eterze i odsacza do sucha i su¬ szy sie za pomoca scinek parafinowych w eksyka- torze prózniowym w ciagu 24 godzin.Otrzymuje sie z 80°/o wydajnoscia sól sodowa 20 kwasu 7-{D-a-[/2-ketoimidazolidynylo-l/-karbony- loamino]-fenyloacetomido} -cefalosporanowego o wzorze 26.Pasma w widmie IR przy 3250, 3060, 1765, 1723, 1652, 1607, 15040, 1274, 1235 i 1032 cm"1. 25 Sygnaly w widmie NMR przy t=2,55 /s, 5H/, 4,27, 4,95 /AX, 1H+1H/, 4,5 /s, IH/, 5,2 /s, 2H/, 6,06—6,08 /AX, 4H/, 6,5+6,8 /AB, 2H/ i 7,9 ppm /s, 3H/ /w D20/.Elektroferogram wykazuje tylko jedna plame o 30 aktywnosci antybiotycznej przeciwko B. subtilis, Escherichia coli i Pseudomonas aeruginosa.B. Do intensywnie mieszanego roztworu 3,4 czes¬ ci wagowych imidazolidynonu-2 /otrzymanego we¬ dlug Fischera i Kocha, Ann. 232 strona 224 /1886/ 35 w 50 czesciach absolutnego czterowodorofuranu wkrapla sie w ciagu 15 minut 4 czesci wagowe fosgenu w 10 czesciach objetosciowych absolutne¬ go czterowodorofuranu. Nastepnie miesza sie przez 3 godziny w temperaturze 10°C, po czym przez 40 mieszanine reakcyjna przepuszcza sie strumien su¬ chego powietrza celem usuniecia resztek fosgenu.Odparowuje sie do sucha w wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymana sucha pozostalosc osusza sie nad stezonym kwasem siar- 45 kowym pod cisnieniem okolo 12 tor.Wydajnosc: l-chlorokarbonylo-2-ketoimidazolidy- nonu o wzorze 27 wynosi 93% wydajnosci teore¬ tycznej.Temperatura topnienia 153°C po przekrystalizo- 50 waniu z mieszaniny octan-pentan.Obliczono: 32,3% C; 3,4% H; 18,8% N; 23,9% Cl Otrzymano: 42,3% C; 4,5% H; 18,7% N; 23,9% Cl 55 Sygnaly NMR przy x=5,7—6,1 /2H/ i 6,3—6,7 /2H/, aceton d6 jako rozpuszczalnik /symetryczny uklad A2B2/% Pasma w widmie IR przy 3230, 1760, 1700, 1270 i 1150cm-1. 60 Przyklad II. Wedlug przykladu I wytwarza sie w postaci krystalicznej wolny kwas 7-{D-a-[/2- -ketoimidazolidynylo-l-karbonyloamino]-fenyloace- tamido}-3-metylo-cefemo-3-karboksylowy /wzór 6/ 65 z 1,83 czesci wagowej jednowodzianu cefaleksyny i 0,82 czesci wagowej l-chlorkarbonylo-2-ketoimida- zolidyny.Wydajnosc: 86% wydajnosci teoretycznej.Pasma IR przy 3335, 3270, 3040, 1782, 1782, 1724, 1663, 1530, 1310 i 1240 cm"1.Sygnaly NMR przy t = 0,6 /d, IH/, 0,8 /d, IH/, 2,3 /s, IH/, 2,6 /s, 5H/, 4,0—4,4 /m, 2H/ 5,0 /q, IH/, ,9—6,9 /m, 6H/ i 7,7 ppm /3H/ /w DMSO-d6/.Elektroferogram wykazuje tylko jedna plame o aktywnosci antybiotycznej.Przyklad III. Rozpuszcza sie 2,2 czesci wa¬ gowe cefaloglicyny w 30 czesciach objetosciowych 80%-owym wodnego czterowodorofuranu stosujac potrzebna równiez ilosc trójetyloaminy. W tempe¬ raturze 20°C wprowadza sie, mieszajac, 0,85 czes¬ ci wagowej l-chlorokarbonylo-2-keto-3-metyloimi- dazolidyny i przez odpowiednie dodawanie trójety¬ loaminy utrzymuje sie przy tym wartosc pH=7,0.Miesza sie do momentu utrzymywania sie wartos¬ ci pH = 7,0 bez dalszego dodatku trójetyloaminy /okolo 1 godziny/.Nastepnie rozciencza sie równa objetoscia wody, doprowadza sie do wartosci pH = 6,5, usuwa sie czterowodorofuran pod zmniejszonym cisnieniem, pozostaly wodny roztwór pokrywa sie mieszanina eteru i octanu etylu /l : 1/ i mieszajac i lagodnie chlodzac zakwasza sie do wartosci pH=2, faze or¬ ganiczna oddziela sie, przemywa woda i osusza za pomoca siarczanu magnezu i wytraca sie sól so¬ dowa cefalosporyny za pomoca okolo 1 molowego roztworu 2-etylokapronianu sodu w eterze zawie¬ rajacym metanol. Sól sodowa wytraca sie w po¬ staci odsaczalnego zelu. Po przemyciu woda osu¬ sza sie w eksykatorze.Otrzymuje sie 2,1 czesci wagowej soli sodowej kwasu 7-{D-a-[/3-metylo-2-ketoimidazolidynylo-l/- -karbonyloamino]-fenyloacetamido}-cefalosporano¬ wego /wzór 28/.Zawartosc (3-laktamu: okolo 75%.Pasma w widmie IR dla grup karbonylowych 1780, 1720, 1650, 1620, 1540 cm"1 /w nujolu/.Sygnaly w widmie NMR przy x=2,4—2,8 /5H/; 4,15—4,35 /IH/; 4,9—5,2 /4H/; 6,2—6,8 /6H/; 7,2 /3H/ i 7,75 ppm /3H/.Stosowana jako zwiazek wyjsciowy 1-chlorokar- bonylo-3-metyloimidazolidyne wytwarza sie z 1- -metylo-2-ketoimidazolidyny i fosgenu w czterowo- dorofuranie.Temperatura topnienia: 94—95°C.Przyklad IV. Wedlug przykladu III wytwa¬ rza sie sól sodowa cefalosporyny o wzorze 29, z 2,2 czesci wagowych cefaloglicyny i 0,8 czesci wago¬ wej 1-chlorokarbonylo-3-keto-3-etyloimidazolidy- ny.Wydajnosc: 1,2 czesci wagowej soli sodowej kwa¬ su 7-{D-a-[/-3-etylo-2-ketoimidazolidynylo-l/-kar- bonyloamino]-fenyloacetamido} -cefalosporanowego o wzorze 2.9.Zawartosc (3-laktamu: okolo 82%.Pasma w widmie IR dla grup karbonylowych: 1780, 1720, 1675, 1610 i 1540 cm-*.Sól sodowa cefalosporyny zawiera okolo 2 moli98 594 17 18 wody i jest zanieczyszczona okolo 0,5 mola 2-ety- lokopronianu sodu.Uwzglednia sie te domieszke w obliczeniach ana¬ litycznych.Obliczono: 5 49,0% C; 5,5% H; 10,2% N; 4,7% S Otrzymano: 48,7% C; 5,5% H; 10,4% N; 4,9% S Stosowana jako zwiazek wyjsciowy 1-chlorokar- bonylo-2-keto-3-etyloimidazolidyne o temperaturze k topnienia 54°C /substancja analitycznie nie calko¬ wicie czysta/ otrzmuje sie z 1-etylo-2-ketoimidazo¬ lidyny przez reakcje z fosgenem w czterowodoro- furanie, l-etylo-2-ketoimidazolidyne otrzymuje sie z 2-ketoimidazolidyny przez reakcje z jodkiem e- i$ tylu w mieszaninie IU-rzed.-butanol/III-rzed.-bu- tanolan sodu. Wykazuje temperature wrzenia 70— —96°C/0,7—1,0 mm Hg.Przyklad V. Wedlug przykladu III otrzymu¬ je sie sól sodowa cefalosporyny z 2,1 czesci wago- 2o wych cefaleksyny i 1,0 czesci wagowej 1-chloro- karbonylo-2-keto-3-etyloimidazolidyny i wydziela sie w postaci wolnego kwasu o wzorze 30. Kwas cefalosporanowy przy zakwaszeniu wytraca sie w postaci sluzowatego osadu nierozpuszczalnego w 25 mieszaninie eter-octan etylu.Wydajnosc: 3,1 czesci wagowe kwasu 7-{D-a-[/3- -etylo-2-ketoimidazolidynylo-l/-karbonyloamino]- -fenyloacetamido}-cefalosporanowego.Zawartosc ^-laktamu: okolo81%. 30 Sygnaly w widmie NMR przy t=2,4—2,8 /5H/; 4,1^4,4 /2H/; 4,9—5,1 /1H/; 6,1—6,9 /8H/; 7,8—8,0 /3H/ i 8,7—9,0 ppm /3H/.Pasma IR dla grup karbonylowych: 1770, 1710, 1670 i 1530cm-1. 35 Przyklad VI. A/ Wedlug przykladu I wy¬ twarza sie sól sodowa kwasu 7-{D-a-[/2-keto-3- -mezyloimidazolidynylo-l/-karbonyloamino]-fenylo- acetamido}-cefalosporanowego o wzorze 31 z 1,3 czesci wagowej dwuwodzianu cefaloglicyny i 0,77 40 czesci wagowej l-czterokarbonylo-2-keto-3-mezylo- imidazolidyny z wydajnoscia 71%.Pasma w widmie IR przy 3230, 1760, 1727, 1654, 1598, 1518, 1250, 1230, 1157, 1120 i 1173 cm"1.Sygnaly w widmie NMR przy %=2,3—2,7 /m, 45 5H/; 4,25+4,95, /AX, 1H+1H/; 4,4 /s, 1H/; 5,1 /d, 2H/; 6,05 /s, 4H/; 6,6 /m, 5H/ i 7,9 ppm /3H/.W elektroferogramie wystepuje tylko jedna pla¬ ma o dzialaniu antybiotycznym.B/ l-chlorokarbonylo-3-metylosulfonyloimidazoli- 50 dynon-/2/ o wzorze 32.Utrzymuje sie w temperaturze wrzenia w diok¬ sanie 16,4 czesci wagowych 1-metylosulfonyloimi- dazolidynonu-2 z 27 czesciami wagowymi trójme- tylochlorosilanu i 20 czesciami wagowymi trójety- 55 loaminy.Wytracony chlorowodorek trójetyloaminy odsa¬ cza sie i traktuje 11 czesciami wagowymi fosgenu i pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej.Nastepnie odparowuje sie do sucha i przekrysta- 60 lizowuje z wrzacego acetonu.Wydajnosc: 70% wydajnosci teoretycznej. Tem¬ peratura topnienia 178°C.Obliczono: 26,5% C; 3,1% H; 15,7% Cl; 12,4% N; 14,1% S l5 Otrzymano: 27,2% C; 3,4% H; 15,3% Cl; 12,0% N; 14,1% S Sygnaly w widmie NMR przy t=5,6—6,2 /4H/ i 6,6 ppm/3H/.Pasma w widmie IR przy 3010, 1807, 1721, 1360, 1165, 984 i 742 cm-1.Ten sam produkt mozna tez latwo wytworzyc z l-metylosulfonyloimidazolidynonu-2 i nadmiaru fosgenu w chlorku metylenu.C/ N-metylosulfonyloimidazolidynon-2 o wzorze 33.Przepis 1. Do zawiesiny 43 czesci wagowych imi- dazolidynonu-2 w 400 czesciach objetosciowych suchego czterowodorofuranu wkrapla sie w tem¬ peraturze pokojowej 63 czesci wagowe chlorku metanosulfonylu, miesza sie przez 1 godzine w tem¬ peraturze 30—40°C, nastepnie ogrzewa sie przez 1 godzine pod chlodnica zwrotna, po czym Oddesty- lowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem i utrzymuje przez 1 godzine w tempera¬ turze 60°C pod próznia wytworzona pompa olejo¬ wa.Wydajnosc: 25% wydajnosci teoretycznej; tem¬ peratura topnienia: 195°C.Obliczono: 29,3% C; 4,9% H; 17,1% N; 19,5% S Otrzymano: 29,0% C; 5,0% H; 17,2% N; 19,6% S Pasma w widmie IR przy 3250, 3115, 1350 i 1160 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy t=2,4 /1H/; 6,2 /2H/; 6,5 /2H/ i 6,8 ppm /3H/.Przepis 2. Do zawiesiny 43 czesci wagowych imi- dazolidynonu-2 w 300 czesciach objetosciowych su¬ chego czterowodorofuranu wkrapla sie, mieszajac, w ciagu 30 minut 80 czesci wagowych chlorku metanosulfonylu i nastepnie 56 czesci wagowych trójetyloaminy, przy czym temperatura wewnetrz¬ na winna wynosic 35—40°C. Miesza sie jeszcze przez 2 godziny w temperaturze 45°C, usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem eks¬ trahuje pozostalosc dwukrotnie chloroformem po 150 czesci objetosciowych i otrzymane krysztaly przekrystalizowuje sie z metanolu.Wydajnosc: 49% wydajnosci teoretycznej.Produkt pod wzgledem temperatury topnienia i widma IR odpowiada wyzej opisanemu N-metylo- sulfonyloimidazolidynonowi-2.Przyklad VII. A/ Wedlug przykladu I wy¬ tworzenie z 64% wydajnoscia sól sodowa kwasu 7-{D-a-[/2-keto-3-fenylosulfonyloimidazolidynylo-l/- -karbonyloamino]-fenyloacetamido}-cefalosporano- wego z 1,3 czesci wagowej dwuwodzianu cefalogli¬ cyny i 1,0 czesci wagowej l-chlorokarbonylo-2-ke- to-3-fenylosulfonyloimidazolidyny.Pasma w widmie IR przy 3250, 1760, 1728, 1670, 1604, 1515, 1240, 1170 i 1118 cm"1.Sygnaly w widmie NMR przy x=0,5 /d, 1H/; 1,25 /d, 1H/; 1,7—2,0 /m, 2H/; 2,0—2,3 /m, 3H/; 2,3—2,8 /m, 5H/; 4,1—4,5 /m, 2H/; 4,8—5,1 /m, 3H/; 6,5 /szeroki s, 4H/; 6,6 /m, 2H/ i 7,9 ppm /s, 3H/ /w DMSO-d«/.Zawartosc p-laktamu wedlug widma NMR i IR 80—90%.98594 19 26 B/ Mieszanine 80 czesci wagowych 1-fenylosul- fonylo-2-keto-imidazolidyny, 69 czesci wagowych fosgenu, 31,6 czesci wagowych pirydyny i 350 czes¬ ci objetosciowych chlorku metylenu, otrzymana w temperaturze 0°C, miesza sie w temperaturze po¬ kojowej przez noc, po czym odparowuje sie do su¬ cha. Nastepnie dysperguje sie w 500 czesciach ob¬ jetosciowych wody z lodem i saczy sie, pozostalosc rozpuszcza sie w 500 czesciach objetosciowych chlorku metylenu, osusza sie za pomoca MgS04, saczy sie i ponownie odparowuje do sucha. Kry¬ stalizuje sie z mieszaniny aceton/eter naftowy.Temperatura topnienia 161°C. Wydajnosc 64% 1- -chlorokarbonylo-2-keto-3-fenylosulfonyloimidazoli- dyny o wzorze 35.Obliczono: 41,6% C; 3,5% H; 12,3% Cl; 9,7% N; 11,1% S Otrzymano: 41,6% C; 3,0% H; 12,2% Cl; 9,7% N; 10,7% S Pasma w widmie IR przy 1802, 1732, 1318 i 1200 cm-1 /w nujolu/.Sygnaly w widmie NMR przy x=1,8—2,1 /2H/; 2,1—2,5 JZK/ i 5,7—6,1 ppm /4H/.C/ Mieszanine 86 czesci wagowych 2-ketoimida- zolidyny, 194 czesci wagowych chlorku benzenosul- fcnylu, 800 czesci objetosciowych czterowodorofu- ranu, 500 czesci objetosciowych chloroformu i 101 czesci wagowych trójetyloaminy miesza sie przez noc w temperaturze 50°C, nastepnie odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc wylewa sie powoli, mieszajac, do 1000 czesci objetosciowych wody z lodem, po czym saczy sie i przekrystalizowuje z etanolu.Temperatura topnienia: 155°C.Wydajnosc l-fenylosulfonylo-2-ketoimidazolidyny o wzorze 36 wynosi 35% wydajnosci teoretycznej.Obliczono: ' ; 47,7% C; 4,4% H; 12,4% N; 14,2% S Otrzymano: 47,8% C; 4,5% H; 12,2% N; 14,3% S Pasma w widmie IR przy 3280, 1740, 1700, 1280, 1178, 1095 i 1060 cm"1 /w nujolu/.Sygnaly w widmie NMR przy x=1,8—2,6 /6H/; 6,1 /2H/; 6,7 ppm /2H/ /w DMSO-d6/.Przyklad VIII. A/ Wedlug przykladu I o- trzymuje sie cefalosporyne o wzorze 37 z 1,5 czesci wagowej dwuwodzianu cefaloglicyny i 0,95 czesci wagowej l-chlorokarbonylo-2-keto-3-metylo- aminosulfonyloimidazolidyny.,. Wydajnosc soli sodowej kwasu 7-{D-a-[/2-keto-3- -metyloaminosulfonyloimidazolidynylo-l/-karbony- loamino]-fenyloacetamido} -cefalosporanowego wy¬ nosi 52*/i wydajnosci teoretycznej.Pasma w widmie IR przy 320, 1760, 1718, 1665, 1600, 1518, 1252, 1230 i 1175 cm"1.Sygnaly w widmie NMR x=2,4—2,9 /m, 5H/; 4,55+5,05 /AX, 1H+1H/; 4,45 /s, 1H/; 5,1 /d, 2H/; 6,15 /s, 4H/; 6,6 /AB, 2H/ i 8,0 ppm /3H/.Zawartosc ^laktamu wedlug widma IR i NMR: 85—90%.B/ Do zawiesiny 17,9 czesci wagowych 1-metylo- aminosulfonylo-2-ketoimidazolidyny w 100 czes¬ ciach objetosciowych chlorku metylenu wkrapla sie w temperaturze 10°C roztwór 7,1 czesci wa¬ gowych fosgenu w 30 czesciach wagowych cztero- wodorofuranu. Nastepnie wkrapla sie 7,9 czesci objetosciowych pirydyny w 30 czesciach objetos¬ ciowych czterowodorofuranu w temperaturze 10°C, miesza sie w tej temperaturze przez 30 minut, na- stepnie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem, rozpuszcza sie w 100 czesciach objetos¬ ciowych chlorku metylenu, wytrzasa sie z 25 czes¬ ciami objetosciowymi wody i osusza roztwór w chlorku metylenu za pomoca MgS04. Po odparo¬ waniu roztworu pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z benzenu.Temperatura topnienia: 79—80°C.Wydajnosc: 80% l-chlorokarbonylo-2-keto-3-me- tyloaminosulfonyloimidazolidyny o wzorze 38.Pasma w widmie IR przy 3250, 1795, 1720* 1285, 1232, 1175, 1140 i 955 cm"1 /w nujolu/.C/ Wkrapla sie w temperaturze 15PC 13,0 czesci wagowych N-chlorosulfonylometyloaminy w 20 czesciach objetosciowych acetónitrylu do 8,6 czesci wagowych 2-keto-imidazolidyny w 10 czesciach objetosciowych acetónitrylu, nastepnie wkrapla sie czesci wagowych trójetyloaminy i miesza sie przez 1 godzine w temperaturze pokojowej i przez 1 godzine w temperaturze 50°C. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej saczy sie, przemywa ace- tonitrylem i polaczone fazy acetonitrylowe odparo¬ wuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z acetonu.Wydajnosc: 50% wydajnosci teoretycznej; tem¬ peratura topnienia 182°C.Po ponownym przekrystalizowaniu z izópropano- lu otrzymuje sie l-metyloaminosulfonylo-2Tketo- -imidazolidyne, wzór 39, o temperaturze topnienia 184°C z wydajnoscia 44% wydajnosci teoretycz¬ nej.Obliczono: 26,8% C; 5,0% H; 23,2% N; 17,9% S Otrzymano:, 40 27,0% C; 5,1% H; 23,3% N; 17,6% S Pasma w widmie IR przy 3240, 1704, 1260, 1770, 1130 i 1080 cm-1/w nujolu/.Przyklad IX. A/ Dysperguje sie 2,2 czesci wagowe dwuwodzianu cefaloglicyny w 30 czesciach 45 objetosciowych chlorku metylenu i traktuje sie 1,3 czesci wagowej trójetyloaminy, Chlodzi do tempe¬ ratury —20°C i dodaje roztwór 1,0 czesci wago¬ wej 1-chlorókarbonylo-^-cyjanometylokarbbnylo- imidazolidynonu-2 w 6 czesciach objetosciowych 50 chlorku metylenu. Po 30 minutowym mieszaniu w temperaturze — 10°C i 30 minutowym w 20°C u- suwa sie chlorek metylenu. Obróbke koncowa ce¬ lem uzyskania soli sodowej kwasu 7-{D-a-[/2-ketb- -3-cyjanoacetyl6imidazolidynylo-l/-karbonyloami- 55 no]-fenyloacetamido} -cefalosporanowego prowadzi sie wedlug przykladu III.Zawartosc p-laktamu: 70^75%.Charakterystyczne pasma w widmie IR: 2210, 60 1760, 1670, 1610 cm-1.B/ l-chlorokarbonylo-3Tcyjanpmetylokarbonylo- imidazolidynon-2 o wzorze 41.Dysperguje sie 10,0 czesci -wagowych l-cyjanor metylokarbonyloimidazolidynonu-2 w 100 czesciach 05 chlorku metylenu, chlodzi sie do temperatury98 594 21 22 —10°C, traktuje 9,2 czesciami wagowymi fosgenu i miesza sie przez 30 minut w temperaturze 0°C.Wkrapla sie 7,7 czesci wagowych pirydyny i mie¬ sza przez cala noc. Wytracony chlorowodorek pi¬ rydyny odsacza sie, przesacz zateza sie i pozosta- B losc przekrystalizowuje sie z acetonu.C/ l-cyjanometylokarbonyloimidazolidynon-2 o wzorze 42.Dysperguje sie 8,6 czesci wagowych imidazolidy- nonu-2 w 30 czesciach objetosciowych czterowodo- io rofiiranu i chlodzac wkrapla sie roztwór 10,4 czes¬ ci wagowych chlorku cyjanoacetylu w 20 czesciach wagowych czterowodórofuranu, przy czym utrzy¬ muje sie temperature 25—30°C. Nastepnie odpe¬ dza sie strumieniem azotu powstaly chlorowodór u /okolo 1 godziny/ i odsacza sie produkt reakcji.Po przekrystalizowaniu z acetonitrylu otrzymuje sie 6,3 czesci wagowych /52% wydajnosci teoretycz¬ nej/ l-cyjanometylokarbonyloimidazolidynonu-2 o temperaturze topnienia 214—217°C. so Obliczono: 47,06% C; 4,61% H; 27,44% N Otrzymano: 47,2% C; 4,8% H; 27,5% N Charakterystyczne pasma w widmie IR: 2260, 25 1750, 1670 cm-1.Sygnaly w widmie NMR w x /DMSO/: 7,80 /s, 1H/; 4,35 /s, 2H/; m wokól 3,84 /2H/; m wokól 3,35 /2H/.Przyklad X. Przereagowuje sie wedlug przy- 30 kladu IX A/ 2,2 czesci wagowe dwuwodzianu ce¬ faloglicyny z 1,1 czescia wagowa 1-chlorokarbony- lo-3-p-cyjanopropionyloimidazolidynonu-2.Otrzymuje sie jako produkt reakcji 3,2 czesci wagowe soli sodowej kwasu 7-{D-a-[/2-keto-3-|3- 35 -cyjanopropionyloimidazolidynylo-l/-karbonyloami- no]-fenyloacetamido/cefalosporanowego /wzór 43/: temperatura rozkladu 203°C; zawartosc {3-laktamu: 90%; wydajnosc 71% wydajnosci teoretycznej.Obliczono: *° 50,32% C; 4,06% H; 13,54% N; 5,17% S Otrzymano: 49,6% C; 4,2% H; 13,6% N; 5,2% S Charakterystyczne pasma w widmie IR: 2250, 1765, 1735, 1675, 1610cm"1. « B/ l-chlorokarbonylo-3-P-cyjanopropionyloimida- zolidynon^2 o wzorze 44.Wedlug przykladu B/ przereagowuje sie 8,5 czes¬ ci wagowych l-j3-cyjanopropionyloamidazolidyno- nu-2 z 9,9 czesciami wagowymi fosgenu. Produkt * sciera sie z mala iloscia chlodnej wody, odsacza sie i suszy.Wydajnosc: 3,1 czesci wagowych /44% wydajnos¬ ci teoretycznej/; temperatura rozkladu 127—130°C.Obliczono: 41,85% C; 3,51% H; 18,30% N; 15,44% Cl Otrzymano: 42,2% C; 3,4% H; .17,9% N; 15,8% Cl Charakterystyczne pasma w widmie IR: 2250, 1795, 1715, 1605 cm"1.C/ l-P-cyjanopropionylóimidazolidynon-2 o wzo¬ rze 45.Wedlug przykladu IX C/ przereagowuje sie 5,3 czesci wagowych chlorku kwasu 0-cyjanopropio- 95 55 60 nowego z 3,9 czesciami wagowymi imidazolidyno- nu-2. Przekrystalizowuje sie z acetonu.Wydajnosc 3,6 czesci wagowych /48% wydajnos¬ ci teoretycznej/, temperatura topnienia 130—132°C.Obliczono: 50,30% C; 5,43% H; 25,15% N Otrzymano: 50,2% C; 5,5% H; 25,1% N Charakterystyczne pasma w widmie IR: 2250, 1750, 1670 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy t /DMSO/: 7,62 /s, 1H/; 3,80 /t, 2H/; m wokól 3,3 /4H/; 2,67 /t, 2H/.Przyklad XI. A/ Wedlug przykladu IX A/ przereagowuje sie 2,2 czesci wagowe dwuwodzia¬ nu cefaloglicyny z 1,3 czescia wagowa 1-chloro- karbonylo-3-cyjanometylosulfonyloimidazolidynonu- -2 do soli sodowej kwasu 7-{-D-an[/2-keto-3-cyja- nometylosulfonyloimidazolidynylo-l/-karbonyloami- no]-fenyloacetamido}-cefalosporanowego o wzorze 46 /zawartosc p-laktamu wedlug widma IR: 70— —75%/.Charakterystyczne pasma w widmie IR: 2210, 1760, 1735, 1675, 1610 cm"1.B/ l-chlorokarbonylo-3-cyjanometylosulfonyloimi- dazolidynon-2 o wzorze 47.W celu wytworzenia tego zwiazku przereagowu¬ je sie wedlug przykladu IX B/ 9,5 czesci wago¬ wych l-cyjanometylosulfonyloimidazolidynonu-2 z 9,9 czesciami wagowymi fosgenu.C/ l-cyjanometylosulfonyloimidazolidynon-2.Wedlug przykladu IX C/ przereagowuje sie 13,4 czesci wagowych chlorku cyjanometylosulfonylu z 8,6 czesciami wagowymi imidazolidynonu-2. Prze¬ krystalizowuje sie z metyloetyloketonu.Wydajnosc: 4,1 czesci wagowych /21,6% wydaj¬ nosci teoretycznej/; temperatura rozkladu 168-r- —172°C.Obliczono: . * . 31,75% C; 3,73% H; 22,21% N; 16,95% S Otrzymano: 31,8% C; 3,8% H; 22,2% N; 16,9% S Charakterystyczne pasma w widmie IR: 2260, 1730 cm-1.Sygnaly w widmie NMR w r /aceton/ 4,90 /s, 2H/; 4,12 /t, 2H/; 3,64 /t, 2H/.Przyklad XII. Wedlug przykladu I otrzy¬ muje sie z 23% wydajnoscia sól sodowa kwasu 7- -{D-a-[/2-keto-3-metoksykarbonyloimidazolidynylo- -l/-karbonyloamino]-fenyloacetamido}-cefalospora- nowego /o wzorze 49/ z 1,55 czesci wagowej 1- -chlorokarbonylo-2-keto-3-metoksykarbonyloimida- zolidyny i 3,0 czesci wagowych cefaloglicyny.Pasma w widmie IR przy 3270, 1760, 1750, 1670, 1610, 1525 cm-1 /w nujolu/.Sygnaly w widmie NMR przy x ^=2,3—2,9 /5H/; 4,25 /1H/; 4,43 /1H/; 4,95 /1H/; 5,3 /2H/; 5,9^6,4 /7H/; 6,6 /2H/ i 7,8 ppm /3H/ /w D20/.B/ l-chlorokarbónylo-2-keto-3-metoksykarbony- loimidazolidyna o wzorze 50.Wymieniony chlorek kwasu karbaminowego wy¬ twarza sie wedlug przykladu XIV B/ z & czesci wagowych N-metoksykarbonyloimidazolidonu-2, 9,7 Czesci wagowych trójmetylochlorosilanu, 9 czesci98 594 23 24 wagowych trójetyloaminy i 6,2 czesci wagowych fosgenu.Wydajnosc: 72%; temperatura topnienia: 129°C.Obliczono: 34,8% C; 3,4% H; 17,2% Cl; 13,6% N Otrzymano: 34,8% C; 3,4% H; 17,1% Cl; 13,6% N Pasma w widmie IR przy 1820, 1737, 1690 i 1260 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy %=5,7—6,3 /4H/ i 6,1 ppm /3H/.C/ N-metoksykarbonyloimidazolidon-2 o wzorze 51.Wprowadza sie 14,9 czesci wagowych N-chloro- karbonyloimidazolidynonu-2 do 70 czesci objetos¬ ciowych lodowato chlodnego metanolu i miesza sie przez 1 godzine w temperaturze 40—50°C.Po usunieciu nadmiaru metanolu przekrystali- zowuje sie z acetonu.Wydajnosc: 55% wydajnosci teoretycznej; tem¬ peratura topnienia: 185°C.Obliczono: 41,6% C; 5,5% H; 19,4% N Otrzymano: 41,8% C; 4,8% H; 19,2% N Pasma w IR przy 3320, 1745 i 1670 cm-1.Przyklad XIII. Wedlug przykladu I otrzy¬ muje sie sól sodowa kwasu 7-{D-a-{/2-keto-3-ben- zyloimidazolidynylo-l/-karbonyloamino]-fenyloace- tamido} -cefalosporanowego o wzorze 52 z 1,9 czes¬ ci wagowej l-chlorokarbonylo-2-keto-3-benzoilo- imidazolidyny i 3,0 czesci wagowych cefaloglicy- ny.Wydajnosc: 67,5%.Pasma w widmie IR przy 3300, 1750, 1730, 1665, 1615 i 1505 cm-1 /w nujolu/.Sygnaly w widmie NMR przy x=2,2—2,9 /10H/; 4,25 /1H/; 4,4 /1H/; 5,0 /1H/; 5,3 /2H/; 5,8—6,3 /4H/; 6,5 /1H/; 6,9 /1H/ i 7,8 ppm /3H/ /w D20/.B/ l-chlorokarbonylo-2-keto-3-benzoUoimidazoli- dyna o wzorze 53.Wymieniony chlorek kwasu karbaminowego wy¬ twarza sie wedlug przykladu XIV B/ z 4,8 czesci wagowych N-benzoiloimidazolidyny, 4,4 czesci wa¬ gowych trójmetylochlorosilanu i 2,8 czesci wago¬ wych fosgenu. Wydajnosc: 100% wydajnosci teo¬ retycznej; temperatura topnienia 153—154°C.Obliczono: 52,2% C; 3,6% H; 14,0% Cl; 11,1% N Otrzymano: 51,2% C; 4,4% H; 13,2% Cl; 11,1% N Pasma w widmie IR przy 3060, 1768, 1725 i 1672 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy t—2,5 /5H/ i 6fi ppm /HH/.C/ N-benzoiloirnidazolidon-2 o wzorze 54.Traktuje sie 8,6 czesci wagowych imidazolido- nu-2 w 100 czesciach objetosciowych suchego czte- rowodorofuranu, w ciagu 15 minut w temperatu¬ rze 5—10°C, 15,5 czesciami wagowymi chlorku ben¬ zoilu w 30 czesciach objetosciowych czterowodoro- furanu i nastepnie miesza przez 3 godziny w tem¬ peraturze 10°C. Rozpuszczalnik usuwa sie, a po¬ zostalosc wytrzasa sie z mieszanina chloroformu i wodnego roztworu NaHCOj w ciagu 15 minut, chloroform oddziela, wode ekstrahuje sie ponow¬ nie chloroformem, polaczone fazy organiczne prze¬ mywa sie woda, osusza za pomoca MgS04 i odpa¬ rowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mie- szaniny octan etylu/eter.Wydajnosc: 30%, temperatura topnienia 169— —170°C.Obliczono: 63,0% C; 5,3% H; 14,8% N io Otrzymano: 63,0% C; 5,3% H; 14,8% N Pasma w widmie IR przy 3170, 3110, 1742, 1718 i 1655 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy t=2,2—2,9 /5H/; 3,9 /1H/; 6,0 /2H/ i 6,6 ppm /2H/.Przyklad XIV. A/ Wedlug przykladu I wy¬ twarza sie sól sodowa kwasu 7-{D-a-[/2-keto-3-ace- tyloimidazolidynylo-l/-karbonyloamino]-fenyloace- tamido}-cefalosporanowego z 1,43 czesciami wago- wymi l-chlorokarbonylo-2-keto-3-acetylpimidazoli- dyny i 3,0 czesci wagowych cefaloglicyny.Wydajnosc: 65%.Pasma w widmie IR przy 3260, 1750, 1735, 1680, 1615, 1620, 1315, 1260, 1240—1215 i 750 cm"1 /w nujolu/.Sygnaly w widmie NMR przy t=0,35 /1H/; 0,9 /1H/; 2,3—2,8 /5H/; 4,1—4,55 /2H/; 5,03 /3H/; 6,2 /4H/; 6,65 /2H/; 7,5 /3H/ i 7,9 ppm /3H/, /w dwu- metyloformamidzie-d7/.Obliczono: 49,5% C; 4,1% H; 12,0% N; 5,5% S Otrzymano: 48,7% C; 5,3% H; 11,4% N; 5,6% S B/ l-chlorokarbonylo-2-keto-3-acetoimidazolidy- na o wzorze 56.Wprowadza sie 20 czesci wagowych N-acetyloimi- dazolidonu-2 w mieszaninie z 24 czesciami wago¬ wymi trójetyloaminy i 150 czesciami wagowymi suchego benzenu i do tego wkrapla sie w ciagu 40 40 minut, mieszajac, w temperaturze pokojowej 27 czesci wagowe trójmetylochlorosilanu w 40 czes¬ ciach objetosciowych benzenu. Nastepnie bez do¬ stepu wilgoci utrzymuje sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin i po 45 ochlodzeniu odsacza sie chlorowodorek trójetylo¬ aminy /22 czesci wagowe=100%/, dokladnie prze¬ myty suchym benzenem. Tak otrzymany roztwór benzenowy traktuje sie w temperaturze 5°C roz¬ tworem 17 czesci wagowych fosgenu w 50 czes- 50 ciach objetosciowych benzenu i pozostawia sie na noc w temperaturze 5°C. Nastepnie usuwa sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc osusza w prózni wytworzonej pompa ole¬ jowa. Przekrystalizowuje sie z mieszaniny ace- 55 ton/pentan.Wydajnosc: 31% wydajnosci teoretycznej; tem¬ peratura topnienia 104°C.Obliczono: 37,7% C; 3,7% H; 18,6% Cl; 14,7% N eo Otrzymano: 39,3% C; 4,3% H; 17,7% Cl; 14,7% N Pasma w widmie IR przy 1798, 1740, 1690 i 1666 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy x=5,65—6,3 /4H/ a i 7,45 ppm /3H/.98 594 26 Obliczono: 53,2% C; 4,5% H; 15,6% N Otrzymano: 51,2% C; 4,5% H; 18,3% N Pasma w widmie IR przy 3245, 3120, 1740, 1622, 1560, 1257 i 1240 cm"1.Sygnaly w widmie NMR przy t=2,25 /1H/; 2,6 /1H/; 3,35 /1H/; 6,0 /2H/ i 6,4 ppm /2H/.Przyklad XVI. Wedlug przykladu I wytwa- rza sie sól sodowa kwasu 7-{D-a-[/2-keto-3-benzo- iloimidazolidynylo-l/-karbonyloamino]-fenyloaceta- mido}3-metylo-3-cefemo-3-karboksylowego o wzo¬ rze 61 z 2,3 czesci wagowych l-chlorokarbonylo-3- -keto-3-benzoiloimidazolidyny i 3,0 czesci wago- wych cefaleksyny.Pasma w widmie IR przy 3300, 1740, 1660, 1600, 1500, 1320, 1250 i 1230 cm"1 /w nujolu/.Sygnaly w widmie NMR przy t=0,6 /1H/; 1,0 /1H/; 2,1—2,8 /10H/; 4,05-^1,6 /2H/; 5,07 /1H/; 6,0 /4H/; 6,85 /2H/ i 7,95 ppm /3H/.Przyklad XVII. A/ Wedlug przykladu III wytwarza sie sól sodowa kwasu 7-{D-a-[/2-keto-3- -sulfonyloimidazolidynylo-l/-karbonyloamino]-feny- loacetamido}-cefalosporanowego o wzorze 62 z,2,2 czesci wagowych dwuwodzianu cefaloglicyny i 2,2 czesci wagowych 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-.SMlfa- myloimidazolidyny /w postaci roztworu w 5 czes¬ ciach objetosciowych acetonitrylu/, z wydajnoscia 0,5 czesci wagowej. Jednoczesnie otrzymuje sie wolny kwas tej cefalosporyny z wydajnoscia 2,4 czesci wagowej.Po rozpuszczeniu tego wolnego kwasu w 7 czes¬ ciach objetosciowych dwumetyloformamidu i wkro- pleniu tego roztworu do mieszaniny 4,8 czesci wa- J5 gowych 1 molowego roztworu 2-etylo-kapronianu sodowego w eterze zawierajacym metanol, 120 czes¬ ci objetosciowych eteru i 12 czesci objetosciowych etanolu otrzymuje sie dodatkowo 1,8 czesci wa¬ gowej soli sodowej cefalosporyny.A% Pasma w widmie IR /grupy karbonylowe/ przy 1755, 1720, 1655, 1600 i 1520 cm"1 /w nujolu/.Sygnaly w widmie NMR przy t=2,3—2,75 /5H/; 4,1—4,45 /2H/; 4,9—5,2 /3H/; 5,7—6,2 /4H/; 6,5—6,«5 /2H/ i 7,9 ppm /3H/ /CD8OD/. 4, Z widma NMR wynika, ze substancja zawiera okolo 3,7 mola H20 i 0,7 mola dwumetyloforma¬ midu. Zawartosci te uwzgledniono przy wynikach analiz.Obliczono: 50 39,5% C; 4,2% H; 12,8% N; 8,7% S Otrzymano: 40,0% C; 4,2% H; 12,3% N; 8,2% S Wedlug widma NMR produkt zawiera jeszcze j5—10% N-acetyloimidazolidonu co nie przeszkadza jednak w reakcji z cefaloglicyna.C/ N-Acetyloimidazolidon-2 o wzorze 57.Do zawiesiny 25,5 czesci wagowych imidazoli- donu-2 w 350 czesciach objetosciowych suchego ce- fanowodorofuranu wkrapla sie w ciagu 60 minut w temperaturze 0°C 23,6 czesci wagowych chlor¬ ku acetylu w 100 czesciach objetosciowych cztero- wodorofuranu. Miesza sie przez 3 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, nastepnie przez pewien czas przedmuchuje sie przez roztwór suche powietrze, po czym pozostalosc przekrystalizowuje z wrzace¬ go nitrometanu.Wydajnosc: 52% wydajnosci teoretycznej; tempe¬ ratura topnienia 188°C.Obliczono: 46,9% C; 6,9% H; 21,9% N Otrzymano: 47,0% C; 6,2% H; 22,5% N Pasma w widmie IR przy 3230, 1730 i 1640 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy t=6,2 /2H/; 6,5 /2H/ i 7,6 ppm /3H/.Przyklad XV. A/ Wedlug przykladu I otrzy¬ muje sie sól sodowa kwasu 7-{D-a-[/2-keto-3-furo- ilo-/2/-imidazolidynylo-l/-karbonyloamino]-fenylo- acetamido}-cefalosporanowego o wzorze 58 z 1,82 czesci wagowej l-chlorokarbonylo-2-keto-3-furoilo- -/2/-imidazolidyny i 5,0 czesci wagowych cefalogli¬ cyny.Wydajnosc: 78,6% wydajnosci teoretycznej.Pasma w widmie IR przy 3310, 3250, 1775, 1750, 1730, 1660, 1520, 1325, 1260—1220 i 753—730 cm"1 /w nujolu/.Sygnaly w widmie NMR przy t=0,55 /1H/; 1,0 /1H/; 1,93 /1H/; 2,4—2,75 /6H/; 3,2 /1H/; 4,1—4,6 /2H/; 5,05 /3H/; 6,1 /4H/; 6,7 /2H/ i 7,98 ppm /3H/ /w dwumetyloformamidzie-d7/.B/ 1-chlorokarbonylo-3-keto-3-furoilo-/2/-imida- zolidyna o wzorze 59.Wymieniony chlorek kwasu karbaminowego wy¬ twarza sie wedlug przykladu XIV B/ z 9 czesci wagowych N-furoilo-/2/-imidazolidynonu-2, 8,7 czesci wagowych trójmetylochlorosilanu i 6,0 czes¬ ci wagowych fosgenu. Przekrystalizowuje sie z benzenu.Wydajnosc: 58% wydajnosci teoretycznej; tem¬ peratura topnienia 119°C.Obliczono: 44,5% C; 2,9% H; 14,6% Cl; 11,5% N Otrzymano: 45,0% C; 3,6% H; 13,4% Cl; 11,5% N Pasma w widmie IR przy 3150, 3100, 1800, 1745, 1715, 1650, 1620 i 1255 cm"1.Sygnaly w widmie NMR przy x=2,3 /1H/; 2,5 /1H/; 3,4 /1H/ i 5,9 ppm /4H/.C/ N-fenoilo-/2/-imidazolidonu-2 o wzorze 60.Substancje te wytwarza sie wedlug przykladu XIII C/ z imidazolidonu-2 w chlorku kwasu fu- rano-a-karboksylowego. Miesza sie przez 3 godzi¬ ny w temperaturze 30—40°C zamiast w 10°C. Prze¬ krystalizowuje sie z nitrometanu.Wydajnosc: 54% wydajnosci teoretycznej; tempe¬ ratura topnienia 144—146°C.B/ l-chlorokarbonylo-2-keto-3-sulfonyloimidazo- lidyna o wzorze 63.Do mieszaniny 100 czesci objetosciowych dwu- chlorometanu, 6,15 czesci objetosciowych fosgenu /skondensowany/ i 7,0 czesci wagowych 1-sulfony- lo-2-keto-imidazolidyny wkrapla sie w ciagu 2 godzin roztwór 17,8 czesci objetosciowych trójety- loaminy w 30 czesciach objetosciowych dwuchloro- metanu i nastepnie pozostawia sie na 17 godzin.Utworzony osad odsacza sie, przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc ekstrahuje sie kilkakrotnie octanem etylu w tern- 41 49 50 55 6098 594 27 28 peraturze 20°C. Wyciagi octanowe laczy sie. Po odparowaniu tworzy sie twardy lak. Widmo w IR wykazuje silne pasmo chlorku kwasowego przy 1805 cm-1 /nujol/. Z widma IR wynika równiez, ze substancja zawiera jeszcze znaczne ilosci pro¬ duktu wyjsciowego.C/ l-sulfamylO-2-ketoimidazolidyna o wzorze 64.Do zawiesiny 25,8 czesci wagowych 2-ketoimida- TOlidyny w 180 czesciach objetosciowych acetoni- trylu dodaje sie w temperaturze 10°C roztwór 36,3 czesci wagowych amidosulfochlorku w 90 czesciach objetosciowych acetonitrylu. Nastepnie miesza sie przez 15 minut bez chlodzenia, po czym ogrzewa sie przez 1 godzine do temperatury 50°C. Po ochlo- dsKHu utworzony osad odsacza sie, przez kilka mi¬ nutaniesza sie z 500 czesciami objetosciowymi wo¬ dy, saczy sie, przesacz odparowuje sie calkowicie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc utrzymu¬ je sie w 400 czesciach objetosciowych izopropano- lu w temperaturze wrzenia, po czym saczy sie, dysperguje sie w 30 czesciach objetosciowych wo¬ dy i ponownie odsacza sie, dwukrotnie przemywa po 10 czesci objetosciowych wody i suszy.Wydajnosc: 15 czesci wagowych.Temperatura topnienia 188°C /powoli opadajaca/.Obliczono: 21,8% C; 4,2% H; 25,5% N; 19,4% S Otrzymano: 21,8% C; 4,3% H; 25,4% N; 19,6°/o S Przyklad XVIII. A/ Wedlug przykladu III wytwarza sie sól sodowa kwasu 7-{D-a-[/2-keto-3- -fenyloimidazolidynylo-l/-karbonyloamino]-fenylo- aeetamido}-cefalosporanowego o wzorze 65 z 2,2 czesci wagowych dwuwodzianu cefaloglicyny i 1,0 czesci wagowej l-chlorokarbonylo-2-keto-3-fenylo- imidazolidyny, przy czym poczatkowo przez za¬ kwaszenie do pH=2 otrzymuje sie w postaci tru- dnorozpuszczalnego osadu wolnego kwasu /3,5 czes¬ ci wagowe/. Rozpuszcza sie je w 3,5 czesciach wa¬ gowych dwumetyloacetamidu, odsacza skladniki nierozpuszczalne z dodatkiem malej ilosci Al2Os, do przesaczu dodaje sie obliczona ilosc 1 molowe¬ go roztworu soli sodowej kwasu 2-etylokaprono- wego w eterze zawierajacym metanol i otrzyma¬ na mieszanine miesza sie z 100 czesciami objetos¬ ciowymi eteru. Wytracona sól sodowa odsacza sie, przemywa mieszanina 50 czesci objetosciowych ete¬ ru i 10 czesci objetosciowych metanolu i suszy.Wydajnosc: 1,6 czesci wagowej.Substancja ta krystalizuje z 1,5 mola H20.Uwzglednia sie to przy obliczaniu wyników ana¬ liz.Obliczono: 52,4% C; 4,5% H; 10,9% N; 5,0% S Otrzymano: 52,4% C; 5,5% H; 10,9% N; 5,0% S Pasma w widmie IR /grupy karbonylowe/: 1760, 1715, 1655, 1600 i 1525 cm"1 /w nujolu/.Sygnaly w widmie NMR przy t=2,1—2,9 /10H/; 4,1—4,5 /2H/; 4,9—5,15 /3H/; 5,9—6,1 /4H/; 6,5—6,7 /2H/ i 7,95 ppm /3H/ /w dwumetyloformamidzie- -d7 /CDjOD/.B/ l-chlorokarbonylo-2-keto-3-fenyloimidazolidy- na o wzorze 66.Dysperguje sie 16,2 czesci wagowych l-fenylo-2- -ketoimidazolidyny w 160 czesciach objetosciowych czterowódorofuranu i w temperaturze 10°C wkrap- la sie 12,0 czesci wagowych fosgenu rozpuszczone¬ go w 30 czesciach objetosciowych czterowodoro- furanu. Nastepnie miesza sie przez 4 godziny w temperaturze 10°C, pozostawia sie na noc w tem¬ peraturze 20°C, po czym odsacza sie utworzony o- sad, przemywa czterowodorofuranem i suszy.Wydajnosc: 20,3 czesci wagowych; temperatura topnienia 208°C.Sygnaly w widmie NMR przy t=2,25—3,0 /5H/ i 5,9—6,7 ppm /4H/ /sulfotlenek dwumetylowy-d6/.Obliczono: 53,5% C; 4,0% H; 15,8% Cl; 12,5% N Otrzymano: 53,6% C; 4,3% H; 16,1% Cl; 11,8% N Przyklad XIX. Wedlug przykladu XVIII A/ wytwarza sie sól sodowa kwasu 7-{D-a-[/2-keto-3- fenyloimidazolidynylo-l/-karbonyloamino]-fenyloa- ^ cetamido}-3-metylo-3-cefemo-4-karboksylowego /o wzorze 67/ z 2,1 czesci wagowych wódziami cefa- loksyny i 1,54 czesci wagowej 1-chlorokarbonylo- -2-keto-3-fenyloimidazolidyny, najpierw jako wol¬ ny kwas, nastepnie w postaci soli sodowej z wy¬ dajnoscia 3,5 czesci wagowych.Pasma w widmie IR /grupy karbonylowe/ przy: 1755, 1720, 1670, 1595 i 1530 cm"1 /nujolu/.Substancja jest krystaliczna i wystepuje w po¬ staci dwuwodzianu. Uwzglednia sie to przy prze- liczaniu wyników analiz.Obliczono: 52,6% C; 4,7% H; 11,8% N; 5,4% S Otrzymano: 52,6% C; 4,7% H; 12,0% N; 5,4% S 4 \=/l I. + HN N w Ah2 0^^ch2ococh3 + V«l cefalogUcyna OUUM czterowodorofuran/h^O JL y^ q -— HN NCONH-CH-CONHi—f ^ 0-20ClPH7 V^ (R) cyJ-ikA NN^CHgOCOCHj COOH Schemat Bltk 1182/78 r. 95 egz. A4 Cena 45 zl PL