SU501669A3 - Способ получени -пеницилламина - Google Patents

Description

Защита таких групп происходит преимущественно следующим образом. Обычпым путем /5,1-пеницилламип перевод т Б тиазолидии-4-карбоиовую кислоту общей формулы II СООН Н-С-К-АС -С IT CH/S- R в которой R1 и R одинаковые или разные и означают атом водорода или алкилостаток с 1-8 атомами углерода или циклоалкил - или арилостаток и Ас имеет выщеуказапиое значение. Кроме воды в качестве растворителей при рацематном разделении примен ют прежде всего органические растворители, например спирты, алифатические углеводороды, галогенированные алифатические углеводороды, эфир, кетоиы, сложные эфиры, ароматические углеводороды и другие. Преимущественно используют бензол, толуол, изопропанол, диоксан и низший сложный эфир карбоновой кислоты . При осуществлении способа согласно изобретению преимущественно поступают следующим образом. Известным путем перевод т Д,1,-пении,илламин в производное (защищенный D.L-nennцилламин ), соответствующее рацематному расщеплению , и раствор ют его в воде или преимущественно в органическом растворителе или в смеси растворителей. К этому раствору, обычно при иагревании, добавл ют /-иорэфедрин , в данном случае растворенный в органическом растворителе, причем после продолжительпого сто ни  при низкой температуре и после затравки кристаллом из производного D-пеницилламина и /-норэфедрина осаждаетс  труднорастворима  соль, в то врем  как диастереомерна  соль, оптический антипод или их рацемическа  смесь или смеси остаютс  в маточном растворе. Труднорастворимую соль известным способом, например путем обработки разбавленными минеральными кислотами перевод т в минеральную соль D-пеницилламипа . Из минеральнокислых солей известным способом можно выделить, например, свободный 1)-пеницилламрп1 путем обработки основани ми. Можно поступать и наоборот, т. е. раствор /-норэфедрина смещивать с производным рацемического пеницилламина, который предварительно раствор ют преимуществеино в органическом растворителе. Способ согласно изобретению обычно осуществл ют , примен   0,1-3 мол., преимущественно 0,5-1,1 моль /-норэфедрина на моль рацемата. Труднорастворима  соль выпадает Б осадок из производного Л-пеницилламина и 1-норэфедрииа. Это выпадение осадка при сохранении стехиометрических количеств  вл етс  почти количественным. При примепении менее чем 0,5 моль /-норэфедрина в маточном растворе остаютс  рацемат и оптический антипод . Если на моль рацемата примен ют 0,5 и ; 1 моль основани  дл  расщеплени , маточный раствор, кроме оптического антипода, содержит еще диастереомерную соль. Если па 1 моль рацемата добавл ют более чем 1 моль оптически активного вспомогательного основани , тогда маточный раствор содержит нар ду с диастереомерной солыо енге и основание дл  расщеплени . Соли, осаждающиес  из производного пеницилламина и /-норзфедрина при обменном разложении на основании получают в чистом виде известным способом, например путем фильтрации , выпаривани  маточных растворов и очистки с помощью перекристаллизации. В любом случае при рацематпом расщеплении трудпорастворимую соль осаждают из производного D-пепицилламииа и /-норэфедрипа , в то врем  как другой диастереомер остаетс  в растворе. Расщепление труднорастворимой соли производ т известным способом путем обработки преимущественно водными минеральными кислотами, например разбавленной сол ной кислотой, причем прежде всего получают основание дл  расщеплени  в виде минеральной соли и производного -пепицилламииа. Расщепление производного. О-пеницилламина вновь производ т известным способом путем отщеплени  защитных групп, например дебензилировапи  или кислого гидролиза. /--пёпицилламии можно получить апалогичным способом из маточного раствора рацематного расщеплени . Пример 1. В 50-литровом стекл нном реакционном сосуде, оборудованном мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой , трубопроводом дл  газа и выпускным клапаном, раствор ют 3,26 кг (15 моль) Nформилизопропилиденового 1)д/.-пеницилл а мина , полученного обменным разложением 3 кг гидрохлорида /),-пеницилламина (16 моль) с 2,8 кг ацетона (50 моль) и дополнительным формилированием смесью из муравьиной кислоты и ацетангидрида при одновременной нейтрализации ацетатом натри , в 20 л этилацетата при нагревании до . К этому раствору при перемещивании и дальнейшем нагревании добавл ют 3,28 кг (1,05X15 моль) /-норфедрина , растворенного в 7 л этилацетата, причем наблюдаетс  возрастание температуры почти на 5°С. Спуст  несколько минут осаждатс  аддукт I из N-формилизопропилиденового )-пеницилламина и /-норзфедрина. При нагреании с обратным холодильником продолжат перемешивание еще в течение получаса. осле охлаждени  быстро отфильтровывают и ромывают 3 л этилацетата. Сушат отфильтроанный осадок при пониженном давлении при