SU496723A3 - Способ получени аминопропанолов - Google Patents

Description

(54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОПАНОЛОВ

Изобретение относитс  к способу полуУчени  аминопропанопов, которью обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине в качестве фарма|Цевтических препаратов. I Известны феноксиоксипропиламины обше OCHa-CH-CHg-NHR, - -V, он f. изопропильна  или трет.-бутипь на  группа; RA - одна из групп: . ., о СН2-СН,,-ОСН(СН)2, -CHg-CH -OCH CHg-OCHg ifU . CHg -OCHg, ,.п„ -Ъп, 2 2 получение которых основано на известной реакцйн И -оюзсей йл  галондг дрийов первичными аминами и которые обладйю иологической активностью.; Однако в литературе отсутствуют свв ёни  о получении аминопропанолов обшей ормулы 1 RR N-CHg-CHOH-CHgO :() где R - водород, алквл с 1-4 dTOMSti. ;ми углерода или оксиалкил с 2-4 flTOKiawa углерода; R. - алкил с 1-4 атомами углеро да или оксиалкил с атомами углерода; Pj f йодорвй цт аш й е 1«а йто мцм8 угйеродй} RI -  да е шй е l«g a-re MJSMfi р ервааг R - аддород щщ ащекеи  е i«4 fi i или 2,, обладающих высокой биологической актнв cTbro .

Предложен способ получени  аминопропанолов обшей формулы 1 или их солей, эаключаюшийс  в том, что оксисоединение общей формулы 2

Где Я, , R. , R- и fi имеют указанны 23 4 ;

начени , подвергают последовательному взаимодействию с избытком 1-галоген-2,3 8поксипропан& и амином обшей форм;улы Э RR I NH где R и R имеют указаrtbie значени ,

Заместители у.ароматического кольца могут накодитьс  во всех возможных itbЛожени х . Если П означает число 2, то оимводь Я о J1 R :г могут нметь в каждо

.

из обеих групп CR.R, разлргчные эиачепи  например в группе CRgR, св занной с ароматическим кольцом, как Rj , так и RI могут означать водород, а в группе

CR.R.., св занной с атомом кислорода, 3

R, H.R, могут означать алкильную группу с 1-2 атомами углерода или один из них может означать водород, а другой алкильную группу с 1-2 атомами углерода .

Алкил с 1-4 атомами углерода - это, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет.-бутил.

Алкил с 1-2 атомами углерода - это метил и этил. В оксиалкильных группах с 2-4 атомами углерода алкильный остаток С„-Сд може быть неразветвленный или разветвленный. Такими группами могут быть, например, 2-оксиэтил, 2-оксипро1ШЛ , 3-оксипропил, 2-оксибутил, 2-окси -2-метилпропил.

Низшими алкоксигруппами  вл ютс , например , метокси-, этокси-, пропокси- и бутоксигруппы.

Предпочтительной группой соединений общей формулы .1  вл етс  така , в которой ft 1, f - водород, J пропил , изопропил, бутил, изобутил или tpeT.-бутил, и Я., водород, и R/

водород или eтoкcигpyппa; если fi -2, 1го символы R , Ц и Кл меют указанные значени , з гРУппе СЙ2Яч

св занной с ароматическим кольцом, оба означают водород, в то врем  как в

группе, св занной с атомом кислорода, каждый из них может означать водород, метил или этил, В качестве исходных соединений примен ют известные соединени  или соединени , полученные обычиь м приемом, как указано в примерах.

На практике первую ступень реакции взаимодействи  оксисоединени  с галогенэпоксипропаном осуществл ют таким образом , что в течение 3-8 час приблизительно при 100°С оба исходных реагента реакции нагревают предпочтительно а присутствии нескольких капель органического

Основани , например пиперидина. Эта смесь содержит большой избыток галогенйпоксипропана , который действует как растворитель . По окончании реакции непрореагировавшее соединение удал ют перегонкой

под вакуумом. Раскрытие эпоксидного

кольца достигают растворением соединени  в органическом растворителе, например низшем алкоголе, и постепеннь м прибавлю лением избытка избранного амина R.RNH.

Реакционную смесь выдерживают несколь-, ко часов при температуре приблизительно от О-С до температуры кипени  до тех пор, пока тонкослойна  хроматографи  не покажет, что реакци  закончена.

При упаривании растворител  получают остаток, которьи раствор ют в низшем алканоле и потом перевод т в соответствующую соль.

Целевые продукты выдел ют извест-i

ными методами в виде основани  или перевод т в соди, использу  дл  этого следующие кислоты; хлористоводородную, бро мистоводородную , серную, уксусную, шавелевую , П -толуолсульфоновую, метансульфоиовую , малеиновую,,  нтарную или лимонную. Предпочтительно целевые продукты выдел ют в виде хлоргидратов, бромгидратов или оксалатов.

. Пример 1. 7-(2-Oкcи-3-изoпpo пилaмкнoпpoпoкcи -фталидхлоргидрат.

Смесь из 18 г (0,12 мол ) 7-оксифталида , 18О г 1-хлор-2,3-эпоксипропа- на {2 мол ) и 0,5 мл пиперидина нагревают приблизительно 5 час при 100 С. Затем непрореагнровавший 1-хлор-2,3-эпоксипропан отгон ют в вакууме. Остаток постепенно кристаллизуетс  из мета-, ноле и этилацетата. Выход 12 г (48%);

т. пл. - .,.

1 г полученного таким образом 7 (2,3 -эпоксипропокси)-4)талида (0,ОО485 мол ) раствор ют в 15О мл метанола и затем к .. раствору прибавл ют 3,5 г. йзопропиламина (0,06 мол ) приблизительно при 2О. Раствор выдерживают ночь. Если тонкослойна  хроматографи  показывает, что примененный в качестве исходного продукта эпокс51Д полностью израсходован, то смесь упаривают в вакууме и остаток раствор ют в метаноле. I Путем нась щени  полученногю юргани-ческого раствора хлористым водородом получают 7 {2окс|-)-3 иэопропиламинопропокси )фталмдхлоргидрат. Выход 0,87 г (6О%); т. пл. 195196°С . Пример 2. 6-(2-Окси-3-изопро пиламинопропокси)-фталид. Это соединение получают аналогично примеру 1. пршлек а 6-окс:нфталнд вмест 7-оксифталида, Соединение выдел ют Б виде свободного ос ювани ; т. nj;. 9597 С. Промежуточный продукт 6-12,3-эпоксипропокси )-- Ьталид плавитс  при 12О°-121°С. П .р к м е р 3, 5-42-в ск-3-изопро пиламинопропокси)фталндхлоргидрат. Это соедииен.не получают аналогично примеру 1, примен   5-окси41талид вмест 7-оксифталгша; т, пл. 202-2ОЗ С. Исхо ный продукт 5-(2,3 э оксипропоксн)--фта . плавитс  при 14 5-14 7 С. Пример 4. 4-(2-51{си-3-изопро пи ламинопрогюкси) --фталидхлоргидрат. Это соедииенпе получают аналогично примеру 1, примен   4 окснфтапнй вмест 7-оксифталкдл; т. пл. J 88--2ОО°С. Пром жуточный продукт 4-(2, -зпоксипропокси -фталид плавитс  при 142-144 С. Пример 5. 7(2- 5кси-трет.-бут аминопропокси)-фталидхлоргидрат, Это соеди}1ение получают аналогично 11римеру 1, пулимен   трет.-бутиламин вместо изопропиламине; т. пл. 156-157 Пример 6. 7-(2 дкси-3-изопропипаминопропокси )-1 изохроманонхлоргид рат, Это соединение получают согласно спо собу, описанному в примере 1, примен   7-окси-1-изохроманон вместо 7-оксифталида; т. пл, 183-185 С. Промежуточный продукт 7-( 2. ,3-эпоксипропокси )-1-изохр манон плавитс  при . Пример 7. 7-{2-бкси-3-трет.-бутиламиногфопокси ) -1 -изо хрома нонхлор гидрат. Это соединение получают согласно спо собу, описанному в примере 1, примен   7-ОКСИ-1-изохроманон вместо 7-оксифтал да к трет.-бутиламин вместо изопропил амина; т. пгк 199-201°С. I П р и м е р. В. 4-(2-Окси-трет.бутилavtHHonponoKCH )- фталидхлоргидрат. Это соединение пол чаюг согласно способу , описанному в примере 1, примен   4-оксифталид вместо 7-оксифталида и трет.-бути71амин вместо изопропипамина; т, пл. 251-252°С. : Пример 9. 6-(2-Окси 3-трет.-бутиламинопропокси )-(|лалидхлор1 идрат,;. Это соединение получают аналогично примеру 1, примен   6-оксифталид вместо 7-оксифталида и трет.-бутиламин вместо изопропиламина; т. пл, 2ОЗ-205 С. Пример 10. 7-{2-Окси-3-изобутиламинопропокси )-фталидхлоргидрат. Это соединение получают согласно способу , описанному в примере 1, примен   трет.-бутиламин вместо изобутиламигч; т. пл. 149-151°С. Пример 11. 5-(2-Окси-3-трет.-бутиламииопропокси )-фталидхлоргидрат. Это соединение получают согласно : способу, описанному в примере 1, приме: н   5 оксифталид вместо 7-оксифталида и трет.-бутиламин . вместо изопропилами1 на; т. пл. 182-184°С. I Пример 12. 8-(2-Оксй-3-5-рет.I-бутнламинопропокси )-1-изохромаионхлор гидрат. Это соединение получают согласно спо|собу , описанному в примере 1, примен   8-окси-1-изохроманон вместо 7-Ьксиф1а: лида и трет.-бутиламин вместо изопропиламина; т. пл. 144-145°С. Пример 13. 5-(2-Окси-3 трет.-бутиламинопропокси )-7-метокси-3-метил-1-изохроманонхлоргидрат . Это соединение получают согласно спо- собу, описанному в примере 1, примен   5-окси-3-метил-7-метокси-1-изохроманон вместо 7-оксифталида и трет.-бутиламин вместо изопропиламина; т. пл. 232--233 С. Пример 14. 3- ил-5-{2-oкcиi-3-тpeт .-бyтилaминoпpoпoкcи)-7-мeтoкcи-1-изохроманонхлоргидрат . Это соединение получают согласно способу , описанному в примере 1, Примен   ;3-этил-5-окси-7-ь{етокси-1-изохроманои вместо 7-оксифталида и трот,-бутиламин вместо изопропиламина; т. пл. 124-125 С. 1 Пример 15. 5-(2-Оксн-трет.бу;тиламиноп{Юпокси )-7-метокси-3,3-диметил: 1-изохроманоноксалат . Это соединение пол -чают согласно способу , описанному в примере 1, примен   5-окси-7-метокси-3,3 диметил-.1-изохроманон вместо 7-оксифталпда, трет,-бут 1л1амин вместо изопропиламина и шааелеаую icBcnoiy хлорйстог-о аоао|К да т, «п. 191«193°С.... J Примеры . Согласно онйсащому в примере 1 cnoco ёу можно подучить следуюагае соединени : 8 (2-оксй--3-1 зопроайламниопропоксй )1« изохроманрнбксайат , т. пл, 147-149°G; 7- (2-оксй 3-иэопропилаь«ниопропокси )--5 лютоксифталйдхлоргйдрат; ,, ., нГ(2-окси-8 тр8Т.бу1 ламйЙопропо си) 3 метоксифтвлндхлоргидрат; 7 {2окси-3 изопропнламинопропохси) -3метн зфталидхлоргндрат; 7-(2 окси 3-трет.-бутиламиаопропоксн ) 3-металфталндхлорги рат; , , 7-(2- кси-3- трвт.-бутйламинопропокси)-в-мётрксифталйдхлоргйдрат; 7-(2-оксн-3-йаопропилак{Ино1фопокси )--6 ютсжсифгалидхлоргидрат,/. i Получение промежуточных продуктов. Примен емые в качестве исходных продуктов окс.ифталнды получают известным методом. Оксиизокроманоны получают согл ао следующим примерам, )кси 1 иаохроманон. .Зто соединение получают превращением 7нйитро-1-иаохроманона в аминосоединение с последующим взаимодействием с нитритом натри  в кислой среде и разложением получешой солью диааони . Все . приемы осушествп ют известными методами . Восстановление осуществл ют при по . мощи железного порошка в присутствии сол ной кислоты, в то врем  как преврашенве aMSHorpyijnb в соль дназони  при помощн прибавлешш нитрита натри  s {эаствор амвносоейиненн  в рдабавлённой j серной кислоте. Соль диазонй  раалагазт (С , есгаг раствор прикапывачъ к 80...«юЙ /серной кислоте. 7- Окси-1 изохроманон может кристаллизоватьс  из воды; т. пл. С. Примен емый в качестве исходного йродукта 7-нитро-.1-изохроманон (т. пл. 124-125°С) получают из 1-йЗохроманона известным методом. 8-Окси-1-кзохроманон,. Это соединение получают диметилирова Янем соответствующего производного 8Мвтокси , которое осуществл ют при нагревании в течение /4 час при 175°С с избытком хлоргидратпиридина соотввтстввн но известному методу растеплени  эфира; . т. пл. (из легкого кероси а). 5-Оксн-7-метокси- Х-иэо оэоманон. Сложный метиловый эфир 3-окси-5 -метоксй нэойной кислоты подвергают Взаимодействию е алтшбромидом в прнсут твии карбоната кали  н получакп- сложный етиловый эфир 3-аллилокси-5-метоксиензойной кислоты;, т. к п. 128-13О с/ 0,4 мм рт. ст. Сложный эфир гищэолизут в соответствующую кислоту 2О%-«ой идроокисью кали  в водном этаноле. При агревании в течение 2 час до кисоту (т. пл. 85- 87°С) подвергают пере- , руппировке Клайзена и циклизации (т. пг. 95-1970С). 3 -Этил-5 -окси- 7-ме токси-1 -нзохромаон . Это соединение получают аналогично писанному методу, примен   З-хлор-1утен вместо аллилбромида; т. пл; 16768°С . 5-Окси-7-метокси-3,3-диметил-1-изоюманон . Это соединение получают аналогично писанному методу, примен   З-хлор-2метил-1-пропен вместо аллилбромида; . пй. 231-2330С. Предмет изобретени  1. Способ получени  аминопропанолов общей формулы 1 RRlN-CH.-CHOH-CH O где R - водород, алкил с. 1--4 атомФми углерода или отг.сиалкил с .2-4 атомами углерода; RJ - алкил с атомами углеро да или оксиалкил с 2-4 это мами углерода; Rg водород или алкил с атомами углерода; R водород или апкил & 1-2 атомами углерода; : Их водород ИЛИ алкоксил с ;l-Ht атомами глерода;. ft 1 или 2, или их солей , отличаю1чийс  тем, что оксисоедю енив формулы 2

9

и П имеют указангпе

2 3 4 i ные значени ,

i подвергают последовательному вэаимо1 действию с избытком 1-галоген-2,3-эпоI ксипропана и амином обшей формулы 3 RRjNH ,

R

где

имеют указанные значе НИЯ ,

10

с последующим выделением целевого I продукта известными методами в виде основани  или соли, I 2. Способ по п. 1,отличаю щ и и с   тем, что взаимодействие окси1 соединени  общей формулы 2 с 1-галоген;-2 ,3-эпоксипропаном провод т в присутст:ВИИ каталитического количества органического основани , например пиперидина.