SU470959A3 - The method of obtaining 3-amino-2-pyrazoline derivatives or their salts - Google Patents

Description

В качестве значений дл  R, в общей формуле I, когда они обозначают алкильную группу, имеютс  в виду пр мые или разветвленные алкильные группы, имеюш,ие 1-7 углеродных атомов (например, метил, этил, пропил , изопропил, изобутил). Алкильные группы могут иметь один или более заместителей - атом галогена (например, хлор или бром), амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро-, окси- или арильную (например, фенильную) группу. Особенно подход щими замещенными алкильными группами R  вл ютс  дифенилалкильные группы.As values for R, in general formula I, when they denote an alkyl group, are straight or branched alkyl groups, having 1-7 carbon atoms (e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl). Alkyl groups can have one or more substituents — a halogen atom (for example, chlorine or bromine), an amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, hydroxy or aryl (for example, phenyl) group. Particularly suitable substituted alkyl groups of R are diphenylalkyl groups.

Термин «арильна  группа обозначает моноциклические или полициклические ароматические радикалы, такие как фенил или нафтил. Арильное кольцо может иметь один или более заместителей - атом галогена (например, хлор или бром), нитро-, алкил- (например, метил или этил), алкокси- (например, метокси или этокси), амино-, алкиламино- и диалкиламиногруину . Термин «арильна  группа включает также гетероарильные радикалы, как пиридин.The term "aryl group" means monocyclic or polycyclic aromatic radicals, such as phenyl or naphthyl. The aryl ring may have one or more substituents — a halogen atom (for example, chlorine or bromine), nitro, alkyl- (for example, methyl or ethyl), alkoxy (for example, methoxy or ethoxy), amino, alkylamino, and dialkylaminogruine. The term "aryl group" also includes heteroaryl radicals, such as pyridine.

Термин «циклоалкильна  группа обозначает группы, содержащие 3-б углеродпых атомов , такие как циклопентил или циклогексил.The term "cycloalkyl group" refers to groups containing 3-b carbon atoms, such as cyclopentyl or cyclohexyl.

Термин «аралкильна  группа относитс  к алкильным группам, имеющим 1-5 углеродных атомов, замещенным ароматическим кольцом (например, бензил или р-фенилэтил). Арильна  часть аралкильной группы может иметь один или более заместителей, указанных при определении арильных групп.The term "aralkyl group" refers to alkyl groups having 1-5 carbon atoms substituted with an aromatic ring (e.g. benzyl or p-phenylethyl). The aryl part of the aralkyl group may have one or more substituents indicated in the definition of aryl groups.

Особенно полезными соединени ми формулы I  вл ютс  те производные, у которых R обозначает алкильную группу, имеюпл,ую 1-4 углеродных атома, циклоалкильную группу, имеющую 5-6 углеродных атомов, нитрофенил , метилфенил, бензил или диметоксифенотил или фенильную группу; R и R обозначает водород и R обозначает ацетил, пропиопил, оксибензоил или р-пиперидинопропиопильную группу.Particularly useful compounds of formula I are those derivatives in which R is an alkyl group having 1-4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5-6 carbon atoms, nitrophenyl, methylphenyl, benzyl or dimethoxyphenothyl or phenyl group; R and R are hydrogen and R is acetyl, propiopyl, oxybenzoyl or p-piperidinopropyl group.

В случае, когда R обозначает ацильный радикал органической карбоновой кислоты, имеютс  ввиду ацильные радикалы алифатических карбоновых кислот, имеющих 6-10 углеродных атомов и замещенные производные их (например, ацетил, пропионил, оксибензоил, бензоил или р-пиперидинопропионильные группы ) или ацильные радикалы гетероциклических кислот, как никотинова  или изоникотичова  кислота.When R is an acyl radical of an organic carboxylic acid, there are meant acyl radicals of aliphatic carboxylic acids having 6-10 carbon atoms and substituted derivatives of them (for example, acetyl, propionyl, oxybenzoyl, benzoyl or p-piperidinopropyl groups) or heterocyclic acyl radicals acids like nicotinic or isonicotic acid.

Предлагаемый способ заключаетс  в том, что соединени  формулы IIThe proposed method is that the compounds of formula II

R RR r

N-CH-OH-C- IN-CH-OH-C- I

5/five/

C-R C-R

VV

или их соли.or their salts.

где R, R и R2 имеют указанные значени ;where R, R and R2 are as defined;

R - замещенный алкил, аралкил или арил;R is substituted alkyl, aralkyl or aryl;

R - водород или ацил,R is hydrogen or acyl,

обрабатывают основанием. Реакцию осуществл ют предпочтительно в присутствии воды. Желательно реакцию проводить при использовании водной или водпоспиртовой гидроокиси щелочного металла (например, гидроокиси натри  или кали ). Обычно реакци  может осуществл тьс  в водной среде или в смеси воды п органического растворител  в гетерогенной пли гомогенной системе.treated with base. The reaction is preferably carried out in the presence of water. It is desirable to carry out the reaction using an aqueous or hydroalcoholic alkali metal hydroxide (e.g., sodium or potassium hydroxide). Typically, the reaction can be carried out in an aqueous medium or in a mixture of water and an organic solvent in a heterogeneous or homogeneous system.

Процесс можно вести при повышенной температуре .The process can be conducted at elevated temperatures.

Продукты выдел ют известным способом.Products are isolated in a known manner.

Целевые соединени  формулы I могут быть получены как в свободном внде, так и в виде солей с сол ной, бромистоводородной, серной, азотной, уксусной, молочной, виннокаменной, малеиновой, фумаровой, никотиновой и другими кислотами.The desired compounds of the formula I can be obtained either in the free form or in the form of salts with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, acetic, lactic, tartaric, maleic, fumaric, nicotinic and other acids.

Соединени  формулы I, полученные таким образом, у которых R обозначает водород, могут превращатьс  в соответствующие ацильные производные. N-Ацилированне можно осуп ествл ть с помощью известных методов ацилпровани , предпочтительно при нспользованин галопдангидридов кислот, особенно хлорапгидрпдов или ангидридов кислот.Compounds of formula I, thus prepared, in which R is hydrogen, can be converted to the corresponding acyl derivatives. N-acylation can be achieved using known methods of acylation, preferably using acid haloped anhydrides, especially chloropropyls or acid anhydrides.

Соединени  формулы I, у которых R обозначает ацпл, могут преврап1,атьс  в соответствующие соединени  формулы I, у которых R обозначает водород. Реакцию можпо вести известным методом де.чацилировани , предпочтительпо при обработке ацнльпого производного формулы I основанием. Дл  этой цели можно 11римеп ть гпдроокиси щелочных металлов, такие как гидроокпсь натри . Реакцию желагелыю проводить в присутствии органического растворител . Подход щими органическими растворител ми  вл ютс  алифатические спирты,такие как этанол.Compounds of formula I in which R represents acl can be converted to the corresponding compounds of formula I in which R stands for hydrogen. The reaction can be carried out by a known method of des.acillation, preferably by treating the derivative of formula I with a base. For this purpose it is possible to alkaline alkali metal oxides, such as sodium hydroxide. The reaction is desired to be carried out in the presence of an organic solvent. Suitable organic solvents are aliphatic alcohols, such as ethanol.

Оксадиазольные исходные вещества формулы П (в которых R обозначает арильную группу ) можно получить при замыкании соответствующего амидоксима, в которой R° обозначает водород, услови  реакции такие, как описаны в британском патенте № 1 063 323.The oxadiazole starting materials of the formula P (in which R represents an aryl group) can be obtained by shorting the corresponding amidoxime, in which R ° is hydrogen, the reaction conditions are as described in British Patent No. 1,063,323.

Амидоксильные исходные вещества можно приготавливать с хорошими выходами путем взаимодействи  нитрила формулыAmidoxyl starting materials can be prepared in good yields by reacting the nitrile of the formula

R RR r

R-NH-C C-CN I IR-NH-C C-CN I I

н нn n

где R, R н R2 имеют указанные значени ,where R, R and R2 are as defined,

с гпдроксиламином. Питрилы можно получать известными способами, например взаимодействием соответствующего амина с акрилопйтрнлом или р-галоиднитрила с амином. Пример 1. 1-Фенил-3-амино-Д2-пиразолин. а)Амидоксим ,р-фениламинопропионовой кислоты. 26,5 г (0,182 моль) |3-фениламинопропионитрила раствор ют в 150 мл этанола, после чего добавл ют раствор 28,6 г хлоргидрата гидроксиламина , 30,4 г кислого карбоната натри  и 50 мл воды. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч, после чего спирт отгон ют и к остатку добавл ют 200 мл воды. При легком помешивании образуетс  масл нистый продукт, который становитс  вскоре кристаллическим. Получают 26,2 г амидоксима р-фениламинопропионовой кислоты. Выход 80%, т. пл. 88-92°С. После перекристаллизации из смеси этилацетата и петролейного эфира (1:1) точка плавлени  не измен етс . Вычислено, i%: С 60,30; Н 7,32; N 23,45. CgHiaNsO. Найдено, %: С 60,60; Н 7,43; N 23,70. б)3-(2-Фениламино)-этил - 5-метил-1,2,4оксадиазол . 7,16 г (0,04 моль) амидоксима р-фениламинопропионовой кислоты и 10,6 г (0,12 моль) этилацетата раствор ют в 140 мл безводного этанола, полученный раствор добавл ют к раствору этилата натри , приготовленному из 0,92 г металлического натри  и 60 мл безводного этанола. Реакционную смесь кип т т в течение 8 ч, после чего выпадают в осадок коричневые кристаллы. Спирт удал ют в вакууме и к остатку добавл ют 100 мл воды. От воды отдел етс  масл нистый продукт, который становитс  кристаллическим при легком помешивании . Кристаллы фильтруют путем отсасывани , тщательно промывают водой и сушат . Таким образом получают 7,5 г розового вещества, т. пл. 50-54°С. После экстрагировани  петролейным эфиром получают 6,2 г бледного цвета ржавчины 3-(2-фениламиноэтил )-5-метил-1,2,4-оксадиазола, т. пл. 55- 57°С. Выход 76,5%. Вычислено, %: С 65,04; Н 6,45; N 20,68. CiiHisNsO. Найдено, %: С 65,26; Н 6,48; N 20,67. в)1 -Фенил-3-амино-А -пиразолин Смесь 2,08 г (0,01 моль) 3-(2-фениламино)этил -5-метил-1 ,2,4-оксадиазола, 20 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри  и 20 мл 96%-ного этанола нагревают на вод ной бане в течение 3 ч. Спирт отгон ют в вакууме, а водный остаток охлаждают. Получают 1,21 г бледного цвета ржавчины l-фeнил-3-aминo-A ииразолина . Выход 75%. Кристаллический продукт, т. пл. 165-168°С. После перекристаллизации из этанола точка плавлени  поднимаетс  до 169°С. Доказано, что продукт, полученный таким образом, идентичен во всех отношени х соединению, полученному в соответстВИИ с известным процессом, описанным в J. Chem. Soc. (Лондон), 1954, 408. 1-Фенил-З-амино-Д - пиразолин получают аналогично, если в качестве исходного продукта использовать 3-(2-фениламино)-этил -5фенил-1 ,2,4-оксадиазол, т. пл. 165-168°С (из этанола). Пример 2. 1-(3,3-Дифенилпропил)-3-амино-Д -пиразолин а)3- (З,3-Днфенилнропил) - ацетиламино проиионитрил 50 г (0,189 моль) 3-(3,3-дифенилиропил)амино -пропионитрила раствор ют в 100 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь нагревают на вод ной бане в течение 1 ч, после чего охлаждают и выливают на 500 г льда. Масл нистый продукт становитс  кристаллическим . Кристаллы фильтруют нутем отсасывани , промывают водой и сушат. Таким образом получают 53,30 г 3-(3,3-дифенилпропил )-ацетиламино - нропионитр ла. Вы.ход 91,7%, т. нл. 108-109 С. После перекристаллизации из 96%-ного этанола точка плавлени  поднимаетс  до 109 -110°С. б)Амидокснм 3-(3,3 - дифенилпропил)ацетиламино -пропионовой кислоты 53,30 г (0,173 моль) нитрила, полученного, как указано в пункте а, ввод т в реакцию с гидроксиламином , как описано в примере 1а. Получаетс  60 г масл нистого продукта. Вещество очищаетс  через его хлоргидрат. Таким образом получают 41,30 г амидоксима 3 (З,3-днфенилироиил) - ацетиламино - пронионовой кислоты, т. нл. 125-130°С. После перекристаллизации из бензола точка плавлени  поднимаетс  до 130-132°С. Выход 70,5%. в)3- 2 - (3,3 -Дифеннлпропил) -ацетиламиноэтил -5-метил-1,2,4-оксадиазол 6,76 г (0,02 моль) амидоксима подвергают взаимодействию с этилацетатом, как описано в примере 16. Таким образом получают 5,90 г (3,3 - дифенилпропил) - ацетиламиноэтил -5-метил-1 ,2,4-оксадиазола. Выход 80%, т. пл. 70-75°С. При перекристаллизации из циклогексана точка плавлени  поднимаетс  до 85°С. г)1 - (З,3 - Дифенилпропил) - З-ампно-Д пиразолин 1 г (3,3 -дифенилпропил)-ацетиламиноэтил -5-метил-1 ,2,4-оксадиазола нагревают с обратным холодильником с 10 мл 2 н. раствора гидроокиси натри  и 10 мл 96%-ного этанола в течение 8 ч. Спирт отгон ют, отделенное масло экстрагируют из водной фазы хлороформом , сушат и упаривают. Остаточное масло обрабатывают смесью бензола и петролейного эфира. Точка плавлени  1-(3,3-дифенилиропил )-3-амино-Д -пиразолина 150°С. Пример 3. 1-п-Толил-З-амино-Д -пиразолин Получают аналогично примеру I из 3-(2-пметиланилиноэтил )-5-метил - 1,2,4-оксадиазола , т. пл. 130-132°С (из воды). 1-Толил-3-амино-Д2-пиразолин может быть получен аналогичным способом также из 3-(2л-метиланилиноэтил ) - 5-фенил - 1,2,4-оксадиазола , т. пл. 130-132°С (из воды). Пример 4. 1-(р - Нафтил) - 3-амино - Д пиразолин 2,54 г (0,01 моль) (р-нафтиламин ) -этил -5-метил-1.2.4-оксадиазола кип т тwith gdroksilomina. Pitriles can be prepared by known methods, for example, by reacting the corresponding amine with acryloprite or p-halo nitrite with an amine. Example 1. 1-Phenyl-3-amino-D2-pyrazoline. a) Amidoxime, p-phenylaminopropionic acid. 26.5 g (0.182 mol) | 3-phenylaminopropionitrile was dissolved in 150 ml of ethanol, after which a solution of 28.6 g of hydroxylamine hydrochloride, 30.4 g of sodium hydrogencarbonate and 50 ml of water was added. The reaction mixture is heated under reflux for 8 hours, after which the alcohol is distilled off and 200 ml of water is added to the residue. With gentle stirring, an oily product is formed, which soon becomes crystalline. 26.2 g of p-phenylaminopropionic acid amidoxime are obtained. Output 80%, so pl. 88-92 ° C. After recrystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether (1: 1), the melting point does not change. Calculated, i%: C 60.30; H 7.32; N 23.45. CgHiaNsO. Found,%: C 60.60; H 7.43; N 23.70. b) 3- (2-Phenylamino) -ethyl - 5-methyl-1,2,4-oxadiazole. 7.16 g (0.04 mol) of amidoxime p-phenylaminopropionic acid and 10.6 g (0.12 mol) of ethyl acetate are dissolved in 140 ml of anhydrous ethanol, the resulting solution is added to a solution of sodium ethylate prepared from 0.92 g sodium metal and 60 ml of anhydrous ethanol. The reaction mixture is boiled for 8 hours, after which brown crystals precipitate. The alcohol is removed in vacuo and 100 ml of water is added to the residue. An oily product is separated from the water, which becomes crystalline with gentle agitation. The crystals are filtered by suction, washed thoroughly with water and dried. Thus, 7.5 g of a pink substance is obtained, mp. 50-54 ° C. After extraction with petroleum ether, 6.2 g of a pale rust color of 3- (2-phenylamino-ethyl) -5-methyl-1,2,4-oxadiazole are obtained, m.p. 55-57 ° C. The yield is 76.5%. Calculated,%: C 65.04; H 6.45; N 20.68. CiiHisNsO. Found,%: C 65.26; H 6.48; N 20.67. c) 1 -Phenyl-3-amino-A -pyrazoline A mixture of 2.08 g (0.01 mol) of 3- (2-phenylamino) ethyl-5-methyl-1, 2,4-oxadiazole, 20 ml of 2 n. an aqueous solution of sodium hydroxide and 20 ml of 96% ethanol is heated in a water bath for 3 hours. The alcohol is distilled off in vacuo, and the aqueous residue is cooled. Obtain 1.21 g of pale rust-colored l-phenyl-3-amino-A iirazoline. 75% yield. Crystal product, so pl. 165-168 ° C. After recrystallization from ethanol, the melting point rises to 169 ° C. It has been proven that the product obtained in this way is identical in all respects to the compound obtained in accordance with the known process described in J. Chem. Soc. (London), 1954, 408. 1-Phenyl-3-amino-D - pyrazoline is obtained in the same way, if 3- (2-phenylamino) -ethyl-5phenyl-1, 2,4-oxadiazole, t. square 165-168 ° C (from ethanol). Example 2. 1- (3,3-Diphenylpropyl) -3-amino-D-pyrazolin a) 3- (H, 3-Dnphenylnylpropyl) - acetylamino proionitrile 50 g (0.189 mol) 3- (3,3-diphenylpropyl) amino α-propionitrile is dissolved in 100 ml of acetic anhydride. The reaction mixture is heated in a water bath for 1 h, then cooled and poured onto 500 g of ice. The oily product becomes crystalline. The crystals are filtered with suction, washed with water and dried. Thus, 53.30 g of 3- (3,3-diphenylpropyl) -acetylamino-nopionitral is obtained. Vy.go 91.7%, t. Nl. 108-109 ° C. After recrystallization from 96% ethanol, the melting point rises to 109-110 ° C. b) Amidoxnm 3- (3,3-diphenylpropyl) acetylamino-propionic acid 53.30 g (0.173 mol) of nitrile, prepared as indicated in point a, is reacted with hydroxylamine, as described in Example 1a. 60 g of an oily product are obtained. The substance is purified through its hydrochloride. In this way, 41.30 g of amidoxime 3 (H, 3-dnphenylyroyl) - acetylamino - proionic acid, m.p. 125-130 ° C. After recrystallization from benzene, the melting point rises to 130-132 ° C. Yield 70.5%. c) 3- 2- (3,3-Diphenylpropyl) -acetylaminoethyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazole 6.76 g (0.02 mol) of amidoxime are reacted with ethyl acetate, as described in Example 16. Thus 5.90 g of (3,3 - diphenylpropyl) - acetylaminoethyl-5-methyl-1, 2,4-oxadiazole are obtained. Output 80%, so pl. 70-75 ° C. Upon recrystallization from cyclohexane, the melting point rises to 85 ° C. g) 1 - (3, 3 - Diphenylpropyl) - 3-ampno-D pyrazolin 1 g of (3,3-diphenylpropyl) acetylaminoethyl-5-methyl-1, 2,4-oxadiazole is heated under reflux with 10 ml of 2 n . sodium hydroxide solution and 10 ml of 96% ethanol for 8 hours. The alcohol is distilled off, the separated oil is extracted from the aqueous phase with chloroform, dried and evaporated. The residual oil is treated with a mixture of benzene and petroleum ether. The melting point of 1- (3,3-diphenylpropyl) -3-amino-D-pyrazoline is 150 ° C. Example 3. 1-p-Tolyl-3-amino-D-pyrazoline Prepared analogously to example I from 3- (2-pmethylanilinoethyl) -5-methyl - 1,2,4-oxadiazole, so pl. 130-132 ° C (out of water). 1-Tolyl-3-amino-D2-pyrazoline can be obtained by a similar method also from 3- (2l-methylanilinoethyl) -5-phenyl-1,2,4-oxadiazole, so pl. 130-132 ° C (out of water). Example 4. 1- (p-Naphthyl) -3-amino-D pyrazoline 2.54 g (0.01 mol) of (p-naphthylamine) ethyl-5-methyl-1.2.4-oxadiazole boil