SU444358A1 - Способ получени 4-(4-бифенилил)бутанолов - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(4-БИФЕНИЛИЛ)-БУТАНОЛОВ

1

Изобретение относитс  к способу полу- 1 чени  новых неописанных в литературе 4- (4-бифенилил)-бутанолов, обладающих физиологической активностью, и которые .могут в св зи с этим найти применение в медицине. 5

Предложенный способ позвол ет при использовании известных реакций получать ковые химические соединени , которые по сравнению с известными обладают денными свойствами.JO

Полученный соединени  имеют общую формулу

I Способ состоит в том, что соединение

общей формулы

/ Vд cн-cн-cf { « A-CH -CHa-CHg-O П где К| , 1 имеют вышеуказанные знач А - оксиметиленова  или кетогруипа; или соединение общей формулы сн сн-сн -сно ш где R Rg имеют вышеуказанные значени , или соедвдеуие общей формулы имеют вышеуказанные значени , или соедадение общей формулы «2 имеют вышеуказанные знач ни , подвергают восстановлению Б присут ствии катализатора в среда органического растворител  при температуре от 2О°с до температуры кипени  реакционной масс с последующим выделением целевого про дукта в чистом виде или в виде соли известными приемами. Чтобь получить соединение, в котором водород, в качестве исходного соед неш1Я берут соединение I, где У и S - водород, А - метилёнова  группа, и восст новление ведут с помощью комплексных гидридов, например алюмогидрида лити  или натри , или борана натри  в присут- i ствии хлорида алюмини  или фторида бора, или каталитически активным водородом. В случае - значение В - галоген, всюстанов- ление ведут с помощью только борана натри . В качестве органического растворител  могут быть использованы такие растворители , как пщрофуран, диоксан, бензол. Реакци , как хфавило, протекает при температуре от 2О до температуры кипени  среды.. В случае пррведени  восстановлени  каталитически активным водородом в качестве катализатора берут окись меди/ /хрома или окись пинка/хрома и процесс i ведут при 15О-ЗОО С и давлении водopoJ да 15О-300 атм. Дл  получени  соединени , в котором R водород, можно брать в качестве исходного соединени  соединение li, при этом восстановление ведут посредством каталитически активноговодорода в присутствии катализатора из благс одного металла, на.пример палладий на угле при С и давлении 1-100 атм в среде растворител , например спирта, сложного эфира карбоноБой кислоты или самой кислоты.. В том случае, когда соединение НА означает оксигруппу, восстановление можно вести также в присутствии окиси хрома/меди или окиси хрома/цинка при 15О300°G и давлении водорода 150-ЗООатм. в среде растворител . Чтобы, получить соединение, в котором R-- водород, в качестве исходного соединени  берут соединение 1У, и восстановление ведут каталитически активным водородом в присутствии кислых реагентов , например фосфорной кислоты, в среде лед ной уксусной кислоты при температуре от 20 С До температуры кипени  реакционной массы. В качестве катализатора берут, например палладий на угле, Чтобы получить соединение, в котором j водород, в качестве исходного соединени  берут соединение UI, и восстановление ведут каталитическим активны.м водородом в присутствии катализатора никел  Рене  при температуре от 50°С до температуры кипени  среды, в среде спирта и давлении 5 атм. Чтобы, получить соединение, в котором { - оксигруппа, в качестве исходного 4 соединени  берут соединение I, гдэ R , Rj и В имеют вышеуказанные значени , А - оксиметиленова  или кетогруппа, иди соединение 1У, и восстановление ведут в jприсутствии комплексного гидрида, например алюмогидрида лити  в среде, например тетрагидрофурана при температуре от 20 С до температуры юшени  реакционной массы Чтобы получить соединение, в котором R - гкдроксильна  группа, в качестве Р., исходного соединени  берут соединение П, где А - кетогруппа, и восстановление ведут в присутствии катализатора - борана натри  в среде спирта при температуре от 20 С до температуры кипени  реакционной массы, В том случае, когда получают соешшеR . - аминогруппа, они могут 1ни . где быть выделены в виде соли путем обработки последних соотвечх;твующей органической или неорганической кислотой. П р и м е р 1. 4-( 2-фтор-4-бифенилил )-Г-бутанол, Раствор из 7,74 г (О,ОЗ моль) 4- (2-фтор-4-бифенилил)- масл ной кисЛоты (т. пл. 65-66 С) в ЮО мл абсолютного тет|загидрофурана при размешивании порци ми смешивают с 1,13 г (0,ОЗ моль) алюмогидрида лити  ц затем в течение 4 час нагревают с обратным холодильнико После охлаждени  смешивают с лед ной во дой, подкисл ют SO%-НИИ. серной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор промывают раствором бикарбоната натри  и водой, высушивают и освобождаю от растворител . Оставшийс  остаток отго н ют в вакууме и получают 6,3 г (86% теоретического) 4-(2-«4Тор-4-бифенилил)-1-бутанола ст. кип. ,1 мм рт.с Т. пл. 32-34 С (из нетролейного эфира). Пример 2. 4-(4-фтор-4-бифени- лил)-1 -б утаи ол. Получен .из 4-(4-фтop-4-бифeнилшI)-мacл нoй кислоты (т. пл. 119-12О с) и алюмогидрида лити  аналогично примеру 1 t При этом получают 4-(4Ц/гор- 4-бифенидил )-1-бутано7Г с т. кип. 143-145 С/ /0,2 мм рт. ст. и т. пл. (циклогексан-петролейный эфир). Выход 80% (от теоретического) П р и м е р 3. 4-(2-хпор-4-бифенилил )-1-бутанол. В суспанзию из 3,8 г (О,1 моль) алюмогидрида лити  в ЗОО мл абсолютного простого эфира, размешива , прл комнатно темпер 1туре вкапывают растЕюр Из 25 г (О,О912 моль) 4-(2 хлор-4-бифенилил)-масл ной К11слоты (т. пл, 61-62 С) в ЮО мл абсолютного простого эфира.. По окончании добавлени  размешивают еще в течение 2 час, зйтем разлагают избьггочкый алюмогидрид лита , -добавл   эфф ук- сусной кислоты, реакционную 1;месь аодаи Г в воду и подкисл ют 5О%-иой серной кислотой . Органическую фазу отдел ют, промывают водой, высушивают и освобождают от растворител . Полученное масло отгонают в вакууме к, таким образом, получают 16 г (67,5% от теоретического) 4-(2-хлор-4-бифенилил )-1-бутанола с т. кии. 16О,°С/0,1. мм рт, ст. Пример 4. 4-(4-хлор-4-бифенилил )-1-бутанол. Получен из 4- 4-хлор-4-бьфеыш1Ил)-масл ной кислоты (т. пл. 136-137 С) аналогично примеру 3 (растворитель простой эфир и 10% тетрагидрофурана). При этом получают 4-(4-хлор-4-бифенилил )-1-бутанол С т. кип. 170РС/О,15 мм рт. ст. и т. пл. 97-98с. Выход 69% (от теоретического). Тот же результат получают, если вместо простого эфира в качестве растворител  примен ют тетрагидрофуранк . П р и м е р 5. 4-(2-фтор-4-бифенилил )-1-бутанол. Раствор ют 7 г этилового эфира 4г- (2-фтор-4-бифе1цгаил)-масл5шой кислоты в 5О мл диоксана, добавл ют 3,0 г катализатора из окиси хрэма/меди и воссмч нанливают при 25О Си давлении водоро- да 25О атм до поглощении раесчитанног-о I количества водорода. Затем отфильтровывают , растворитель удал ют в вакууме и остаток в течение 1 час нагревают с 1О мл 2О9Ь-ного раствора едкого натра. После охлаждени  экстрагируют прсютым эфиром и упаривают. Полученный оста-ixiK отгон ют в вакууме и таким образом получают 3 г 4-(2-фтор-4-бнфенш1Шч)-1-бутанола с т. кип. l42-143°C/O,l мм рт. сч. Т. пл. 32-34 0. Пример 6. 4-(2-фтор-4-.бифенилил )-1-бутанол. 15 г этилового э4|ира 4-(2-фтор-4- -бифенилил)-4-оксомасл ной кислоты (т. пл. 56-58°С) в 1ОО мл диоксанаI смешивают с 15 г катализатора из окиси хрома/меди и гидрируют при 23О Си давлении ЗОО атм. Водород поглощаетс  в течение 1,5 час. Затем отсасывают катализатор , фильтрат освхэбождают от растЕюрител  и остаток поглощают эфиром, Органическую фазу экстрагируют путем встр хивани  10%-ным раствором едкого натра, затем водой к освобождают ее Ьт растворител . При отгонке остатка получают 7 г (57,4% от теоретического) карбинола с т. кип. 152°С/О,4 мм рт. ст. Т. пл. 32П р и м е р 7. 4-(2-амино-4-бифенилил )-1-бутанол.1 В 2,3 г (О,062 моль) алюмопадрида лити  в 2ОО мл беэБодного простого эфира при комнатной температуре, раамешзта , вкапывают 8 г (О,О313 моль) 4-(2-амино-4-бифеиидил )-масл$шой кислоты в SO мл безводного эфира и затем в течение 3 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждение добавлшот небольшое количество эфира уксусной кислоты, исходную смесь наливают на лед ную воду, подкисл ют серной кислотой, подщелачивают ЗО%-ным раствором едкого натра и три раза экстрагируют простым эфиром. Эфирные растворы объедин5пот, сушат над сульфатом натри  и освобождают от растворител . Оставшийс  остаток отгон ют и, таким образом, получают. 4 г дистилл та с т. кип. 179-18О С/0,3 мм рт, ст., который застывает и его перекристаллизовьшают из циклогексана/эфира уксусной кислоты . Т. пл. 70-72 С. Гидрохлорид плавитс  при 2О5°С (разложение). Пример 8. 4-(2-4тop-4-бифeнилил )-1-бутанол. . 14,2 г метилового эфира 4-(2-фтор-4-бифенил )-4-оксокротоновой кислоты (т. пл. 76-77) раствор ют в 1ОО мл безводного, диоксана, смешивают с 14 г катализатора из окиси меди/хрома и при .23О С и давлении водорода ЗОО атм восстанавливают , пока примерно в течение 1 час не будет поглощено рассчитанное ко личество водорода. Дальнейшую переработку осуществл ют аналогично примбру 6. Выход 8 г с т. кип. 144-145°С/О,1ммрт ст. Т. пл. 32-34°С. . Пример 9. l-(2-фтop-4-бифeнилил )-1,4-бутиленгликоль. К суспензии из 5,7 г (0,15 моль) алюмогидрида лити  в 100 мл абсолютного тетрапщрофурана, размешива , добавл ют порци ми 20,4 г (0,О75 моль) 4-(2-фтор-4-бифенилил )-4-оксомасл ной Кислоты (т. пл. 161-162 С) и затем в течение 14 час нагревают с обратным холодильником После охлаждени  разлагают избыточны.й алюмогидрид лити  эфиром уксусной кислот реакционную смесь ввод т в лед ную воду, подкисл ют 50%-ной серной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор Промывают водой, высушивают и освобонщают от растворител . Остающийс  остаток отгон ют в вакууме и, таким обра зом, получают 15,5 г (79,5% от теоретического ) 1-( 2-фтор-4-бифенипил) 1,4-бута диола с т. кип. 196С/0,1 мм рт. ст. При перекристаллизации из ииклогексана/эфира уксусной кислоты получают кристаллы с т пл. 88-89°С. 10. 4-(2-фтор-4 бифениПример гаш)1-бутанол. К раствору из 5,72 г (О,О2 моль) этилового эфира 4-(2-фтор 4-бифещшил)г -масл ной кислоты в 5О мл диметоксиэтана , при размешивании и охлаждении до 1О-15°С последовательно добавл ют 0,48 г (О,О125 моль) борана натри  и порал ми O,S6 г (0,0042 моль) хлористого алюмики ., Затем в течение 1,5 час размешивают при комнатной температуре, реакционную смесь добавл ют к смеси из 350 мл лед ной воды и 25 мл концентрированной сол ной кислоты и отделившийс  карбинол поглощают 250 мл эфира. Органическую i фазу отдел ют, щюмывают водой, сушат над сульфатом натри  и освобождают от растворител . Остаток остьшает и его перекристаллизовьтают из петролейного эфира при добавлении небольшого количества эфира уксусной кисЛоты:. Получают 2,4 г (49% от теоретического) бесцветных кристаллов 4-(2-фтор-4-бифенил)-1-бутанола -ч - - .. . г « о л f т. пл. 32-34 С. Пример 11. :4-(2-фтор-4-бифенилИл )-1-бутанол. К суспензии из 1,9 г (0,05 моль) борана натри  в 5О мл 1,2-диметоксиэтана, размешива , при температуре 15-20°С по капл м добавл ют 13,85 г (0,05 моль) | хлорида 4-( 2-фтор-4-бифенилил)-масл ной кислоты в ЗО мл 1,2-диметоксиэтана. По окончании добавлени  размешивают ejue в течение 2 час при комнатной температуре и затем реакционную смесь наливают на смесь из 40О г льда и 50 мл концентрированной сол ной кислоть. Отделившеес  масл ное вещество поглощают 300 мл эфира . Эфирный экстракт промывают до нейтрального состо ни , сушат над сульфате натри  и выларивают растворитель. Остаток становитс  твердым. Его перекристаллизовывают из петролейного эфира при добавлении циклогексана и получают 8.6 г (70% от теоретического) бесцветных кри- j сталлов карбинола с т. пл. 32-34с. Пример 12. 1-(2-фтор-4-бифенилил )-1,4-бутиленгликоль. К раствору из 12 г (0,04 моль) этилового эфира 4-( 2-фтор-4-бифенилш1 )-4-чэксо-масл ной кислоты в 8О мл димето- ксиэтана, размешива  и охлажда  до 15°С, добавл ют 1,89 г (0,05 моль) борана натри  и затем 2,22 г (0,016 моль) хлорида алюмин11Я и размешивают в тече11ие 1,5 час при 15-20 0. Затем вливают исходную смесь в смесь, состо щую из 50 мл концентрированной сол ной Кислоты и 5ОО мл лед иой воды,, отсасывают выде-. лившийс  продукт, дополнительно промывают водой, растворит JipocTW P.- сушат над сульфатом натри  и фильтруют над углем. После удалени  растворител  остаток перекрйсталлизовьшают из никлогексана/лед ной уксусной кислоты. Получа ют 9,2 г (88,2% от теоретического) бесцветных кристаллов карбшюла с т. пл. 87 88°С. Пример 13. 4-(2-фтор-4-бифен лил)-1-бутанол. 1О,4 г ,(0,О4 моль). 1-(2-фтор-4-6ифенилнл )-1,4-бутш1енгликол  (т. пл. 87г88 С) раствор ют в 100 мл метанола, .добавл ют 1 г паллади  на угле в качестве катализатора и гидрируют ,при комнатной температуре и давлении 5 атм пока не будет поглощено рассчитанное количест во водорода. Затем отсасывают от каталит затора, от фильтрата отгон ют растворитель , причем получают твердый остаток, который перекристаллиэовьшают из петрЬлейного эфира и небольшого количества эфира уксусной кислоты. Получают 9 г (93% от теоретического) бесцветных кристаллов 4-(2-7фтор-4-бифенилил)-1-бута нола с т. пл. 32-33°С. Пример 14. 1-( 2-фтор-4-бифени лил)-1,4-бутиленгликоль. К рартвору из 7,7 г (О,03 моль) - (2-фтор-4-бифенилш )- -бутиролактана (т. пл, 74-7s C) в 8О мл 1.2-диметокси этана добавл ют 1,4 г (6,037 моль) бор на натри  и затем при размешивании и охлаждении 1.47 т (О,012 моль) хлорида алюмини , причем температуру вьщерживают при 1О-20 С. Затемв течение 1 час размешивают при комнатной температуре и перерабатывают методом, описан1П 1м в примере 12. Получают 7 г бесцветных кристаллов карбинола с т. пл. 88. П р и м е р 15. 1-(2-хлор-4-бифенилил )-, 4-бутиленгликоль. Получают из 4-(2-хлор-4-бифенилил) )ксо-масл ной кислоты, (т. пл. 172174 С) аналогично првмеру 9, причем нагревают в течение лишь 1 час с обратным холодильником. Выход 78% (от теоре тического), т. пл. 88-89°С (циклогексан/ /уксусный эфир). П р и мер 16. 1-( 4-хлор-4-бифенилил )-, 4-бутиленгликоль. Получают из 4-( 4 -хлор-4-бифенилил)-4-оксо-маСл ной кислоты (т. пл, 188°С) аналогичио примеру 9. Выход 80% (от теоретического ), т. пл. 121-122°С (шклогексан/уксус ыи эфир). П р и м е р 17i l-(4-фтop-4-бифeнилил )-l,4- бyтшleш ликoЛь. Получают иа 4-(4-фтор-4-бифенилйл)-4-оксо-масл ной кислоты (т. шь 177- j ) аналогично примеру 9. Т. кип. 190-192°С/0,2 мм рт. ст., т. пл. 112114°С (диизопропиловый эфир). Выход 58% (от теоретического). .Пример 18. 1-(2,4-дихлор-4-бифенилил )-1,4-бутиленгликоль. Получают из 4-(2 4-дихлор-4-бифенилил )-4-окс.о- 1асл ной кислоты, (т. пл. 152-153°С) аналогично примеру 9. Выход 60% (от теоретического), т. пл. 98 С. Пример 19. 1-( 2-фтop-4-бифeнилил )-1,4-бутиленглкК1й1ь. В суспензию из 5,7 г (0,15 моль) алюмогидрида лити  в 100 мл абсолют- i ного тетрагидрофурана вкапывают при размешивании раствор из 27,2 г (0,1 моль) 4-( 2 -фтор-4-бифенилил )-4-гидроксикротоновой кислоты (т. пл. 1О9-111 С) в ЮО мл абсолютного тетрагидрофурана и затем в течение 1 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждени  посредством добавлени  уксусного эфира разлагают избыточный алюмогидрид лити , реакционную смесь вливают в лед ную воду , подкисл ют 50%-ной серной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, высушивают и освобождают от растворител . Оставшийс  масл нистый остаток отгон ют в вакууме, j Полгучен ньШ карбинол (т. кип. /О,3 мм рт. ст.) перекристаллизовывают из-циклогексана/уксусного эфира и, таким образом, получают 41% (от теоретического ) 1- (2 -фтор-4-бифеншшл) -1,4-бу тиленгликол  с т. пл. 87-88°С. Пример 2О. l-(2-фтop-4-бифeHJ лил ) -1,4-бутилеиапл иколь. В суспензию из7,6 г (0,2 моль) алюмогидрида лити  в ЮО мл абсолютного тетрагидрофурана. размешива , вкапьшают раствор из 27 г (0,1 моль) 4- (2 -фтор-4-бифенилил )-4-оксо-кротоновой кислоты (т. пл. 167°С) в ЮО мл абсолютного тетрапщрофурана и затем нагревают | Б течение 4 час с обратны.м. холодильником . Дистилл т, полученный аналогично примеру 19, дл  дальнейшей о чистки три раза (каждый раз ло 50 мл) вывариьаю-г циклогексаном. Растворы Щ1клогексана удал ют. Отвердевший остаток перекрнсталлизовывают из небольшого количества уксусного эфира при добавлении циклогексана и, таким образ.ом, получают l-()Top-4-бифенилил )-1,4-бутиленгликоль с т. пл. 87 С. ВыхОд 25% (от теоретического). Пример 21. 1-(2-фтор-4-бифен11лил )-1,4-бутиленгликоль. В суспензию из 3,8 г (0,1 моль)

мог дрида лмтл  в 5О мл абсолютного простого эфира, размешива , еканывают раствор из 15 г (О,OS моль) этилово1 о эфира 4-(2-фтор-4-бифенипш1)--4 оксо-масл ноЙ кислоты, (т. пл. 56-58°С) в 50 мл абсо лютного эфира и затем в течение 4 час нагревают с обратным холодильником. Переработку осуществл ют аналогично щзиме- ру 19 и, таким образом, получают 1(2 фтор 4-б}1фенилил )-1,4-бутиленгликоль с т. пл. 88-89°С. Вьрсод 77% (от теоретического ).

Пример 22. 1-.(2,3-ДИхло1 -4-. -бифенилил )1,4-бутиленгликоль.

К суспензии из 3,8 г {0,1 моль) алюмогидрида лити  в 250 мл тетрагидрофурана поршгами при размешивании добавлтот 16,2 г (0,05 моль) 4-(2,3-ДИХЛОр-4-бифенилил )-4-ч)ксо1масл ной кислоты (т. пл. 174 С) и Б течение 1 час нагревают с обратным холодильником. Переработку осуществл ют аналогично примеру 9. Полученный при этом масл нистый остаток раствор ют в небольшом количестве уксусного эфира и при температуре кипени  добавл ют петролейный эфир до помутнени . При охлаждении выдел ютс  13 г (84% от теоретического ) карбинола в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 87-89 С.

Пример 23. 1-(2-фтор-4-бифенилил ) -1,4-бутиленгликоль.

К 1,5 г (0,О4 моль) алюмогидрида лити  в 150 мл безводного простого эфира , размешива , при комнатной температуре добавл ют порци ми 11 г (0,04 моль) 4-(2-фтор-4-бифенилил)-4-гидроксимасл ной кислоты, (т. пл. 120 С) и, в течение 2 час нагревают с обратным холодильником После охлаждени  разлагают избыточный алюмогидрид лити  путем добавлени  уксусного эфира. Реакционную смесь : :v8M вливают в лед ную воду, подкисл ют серной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор промывают и упаривают. Тверды.й остаток перекристаллизовьюают

из циклогексана/уксусного эфира и получают 8,5 г (81,7% от теоретического) карбинола Б виде бесцветных кристаллов с т. пл. 88-89°С.

Пример 24. 1-(2-фтор-4-бифенилил )-1,4-бутиленгликоль.

Раствор из 5 г (0,О2 моль) -(2 -фтор-4-бифенилил)- J -бутиролактона в 50 мл безводного простого эфира, размешива , вкапывают в 1,52 г (0,04 моль) алю могшдрида /гити  в 5О мл безводного простого эфира и в течение -2 часнагревают с обратным холодильником. Дальнейшую переработку осуществл ют аналогично , меру 23. Таким образом, получают 8 г .

444358

12

(57,7% от теоретического) карбинола с т. пл. .

Пример 25. 1-(2-фтор-4-бифеййлил )-1,4-бутиленгликоль.

В раствор из 6 г (0,02 моль) этилового эфира 4-(2-фтор-4-бифенилш1)-4«оксо-масл5шой кислоты, в 100 мл бёабойиого тетрагидрофурана при раамешиааиии вналывают IS,9 г- (0,06 моль) натрий-бис« (2-мето8СИэтокси )дигмароал1йминага (70% S бензоле) и раэмшииайют еш© Ё течение 2 час, Затем упаривают, смешивают остаток с 200 мл воды и подкислиют 15%-ной сол ной кислотой, Вьгделивше|ес  масло поглощаю простым эфиром и промьг.вают водой до нейтрального состо ни . Оставшийс  после упаривани  простого эфира остаток перекристаллизовьшают из щшлогексана при добавлении небольщо} количества уксусного эфира. Таким образом , получают 4,9 г (94,3% от теоретического ) карбинола в виде бесцйётмых кристаллов ст. пл. в8°С.

Пример 26. 1-(3-хлор-4-бифенилил )-,4-бутиленгликоль.

К суспензии из 10,4 г (0,274 моль) алюмогидрида лити  в 185 мл абсолютного тетрагидрофурана небольшими порци ми добавл ют 35,0 г (0,121 моль) 4-(3-хлор-бифенилил )-4-оксо-масл ной кислоты . (т. пл. 146-147 С) и затем размешивают в течение 4 час при внутренней температуре 40 С; большую часть растворител  вьшаривают в вакууме и образовавшийс  осадок раствор ют путем добавлени  25О мл 10%-ной серной кислоты.. Затем экстрагируют остым эфиром, экстракты. промывают поочередно водой, насыщенным раствором бикарбоната натри , и водой. После сушки органической фазы над сульфатом натри  фильтрат фильтруют и сгущают в вакууме. Светло-коричневый кри сталлический остаток с этиловым эфиром уксусной кислоты/бензолом (5:1) хроматографируют на 2 кг силикагел . Объединенные элюаты сгушают, оставшийс  остаток перекристаллизовывают один раз Из бензола и один раз из тетрахлорметана, каждый раз при применении активного угл  .образом, получают 25 г (74%. от теоретического) бесцветных кристаллов с т. пл. 99,5-1ОО,5°С.

Пример 27. 1-(2-фтор-4-бифенилил )-1,4-бутиленгликоль.

К раствору из 15,0 г (О,0498 моль) этилового эфира 4-( 2 -фтор 4-бифенилил)4 оксо-масл . ной кислоты в .125 мл абсолютного эфира порци ми добавл пот 10,83 г (0,498 моль) бораналити  и затем в течение 24 час кип т т с обратным холодильюшом, при этом отдел етс  в зка  масса. Затем смешивают с 2 н. серной кислотой и отдел ют эфирный слой, водную фазу экстрагируют простым эфиром, объединенные эфирные экстракты промывают водой, ыасышеиным раствором бикарбоната натри  и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натри  и растворитель удал ют в вакууме. Полученный бес .цветный кристаллический остаток при применений активного угл  перекристаллизовы вают из бензола. Выход 10,0 г {77% от теоретического), т. пл. 88-89°С, Пример 28. 4-(З-хлор-4-бифени лил}-1-бутанол. 4,55 г (О,12О моль) алюмогидрида лити  суспендируют в 10О мл абсолютного тетрагидрофураиа, размешива , вкапывают раствор из ЗО,0 г (0,1О9 моль) 4-(3-хлор-4-бифеыилил )-масл ной кислоты, (т. 1Ш, SO-81 С) в 5О мл абсолютного тетрагидрофурана м выдерживают в течение 4 час при 40 С, затем вкапывают- 10 мл этилового эфира уксусной кислоты, разме; шивают еще в течение 1 час при 40 С, большую часть растворител  выларквают в вакууме, полученном с помощью водоструй ного насоса, и оставшийс  остаток путем добавлени  1ОО мл 1О%-ной серной кисло ты раствор ют. Достаточно экстрагируют простым эфиром, эфирные экстракты пооче редно промывают водой, насыщенньим раствором бикарбоната натри  и еще раз водой сушат над сульфатом натри  и фильтруют. Фильтраты, сгущают в вакууме, оставшийс  остаток отгон ют в среднем вакууме, Т. кип, 162-165 С/О,1 мм рт. ст. Выход 75% (от теоретического). Получают бесцветное масло, которое при охлаждении застывает в виде кристаллов. Т. пл. 2324 С; j|,l,6O3i (переохлажденный расплав). В Пример 29. 4-(2-фтор-4-бифенилил ) -1 -бутан ол. 12,9 г (0,05 моль) 4-( 2-фтор-4 ,-б14фенилил)-масл лой кислоты раствор ют в смес и из 7 5 мл абсолютного тетрагид- рофурана и 5,О5 г (0,05 моль) абсолютного триатиламина и при температуре минус 2О - минус 30°С медленно и при сильном размешивании смешивают с 5,40 (0.05 моль) этилового эфира хлормуравьи ной кислоты. По истечении 15 мин без применени  воды отсасывают от хлористо- водо{)одно1о триэтиламина. В этот раствор , исключа  влажность, добавл ют 4,35 ( О,2О моль) борана лити  небольшими порци ми. Размешивают в течение 2 час при комнатной температуре, потом в тече358 ние 48 час кип т т с обратным холодильником и затем отгон ют большую часть растворител . После разложени  2 н. серной кислотой экстрагируют простым эфиром. Эфирные экстракты последовательно промывают водой, насышениым раствором бикарбоната натри  и еще раз водой, сушат над сульфатом натри  и сгущают. Остаток светло-желтое масло - отгон ют в среднем вакууме (Т, кип. 158-162°С/О,2 мм рт.ст., затем при применении бензола дл  элюировани  хроматографируют на 7ОО г силикагел . Посредством переработки элюатов получают Чистый 4-(2 -фтор-4-бифенилил)-1- -бутанол с т. кип. 145-146 С/0,1 ммрт. ст, и т. пл. 32-34°С (циклогексан-этиловый .эфир уксусной кислоты). Выход 8,2 г (67% от теоретического). Пример ЗО. 4( 2-фтор-4-бифенилил )-бутаиол. 6,1 г (О,О25 моль) 2-(2-ф1Х)р-4-бифенилин )-тетрагидрофурана (т. кип. 13О131 с/О ,2 мм рт. ст. в 5О мл лед ной уксусной кислоты смешивают с 2,0 мл в5%-ной ортофосфорной кислоты и с палладием на угле при комнатной температуре и 3 атм давлении гидр1фуют до окончани  поглощени  водорода. После отделени  катализатора подщелачивают, извлекают эфи- ром и получают из ор1 ааического остатка i 3,8 г (62% от теоретического) 4-(2-фтор-4-бифенилил )-бутанола с т. пл, 32- 34 С (циклогексанпетролейпый эфир). Пример 31. 4-(3-хлор-4-бифенилил )-1,4-бутиле1 гликоль. В раствор из 3 г (0,О79 моль) алюмогидрида лити  в 50 мл сухого простого эфира в течение 2 час вкапьшают раствор из 21,8 г (О,О8 моль) у -(З-хлор-4-бифенилил )-бутиролактона (т. пл. 8485 С) в 5О мл сухого тетрагидрофурана   40О мл сухого эфира. Затем эту смесь в течение 6 час 15 мин кип т т с обратным холодильником. Дл  переработки смещивают охлажденную смесь с 3 мл ацетона i и 3 мл уксусного эфира; после одночасового перемешивани  добавл ют 15 мл примерно 1 н, раствора едкого натра. Неорганический осадок отсасывают, промывают хлористым метиленом и удал ют. Высушенные органические растворы сгущают в вакууме , сухой остаток перекристаллизовывают из хдористого этилена и получают 17,4 г 4-(3 хлор-4-бифенилил)-1,4-бутиленгликол  с т. пл. 95-96°С. Выход 78,8% (от теоретического). Пример 32. 4-(2-фтор-4-бифенилил ) -1 -бутанол, раствор из 4,26 г (О,018 моль) 4- |

15

-(2 фтор-4-бифенилнл)-3 бутен-1-опа | (т. пл. 79-8О°С) Б 8О мл метанола гидрируют с 1,0 г никел  Рене  в качестве катализатора при комнатной температуре и давлении 5 атм. После поглощени  рас-считанного количества водорода катализатор отсасывают и растворитель отгон ют. Твердый остаток перекристаллизовьшают из летролейного эфира-циклогексана,. Получают 4-(2-фтор-4-бифенилил)-1- буганол с т; пл. 32-34С. Выход 3,7 г {87% от теоретического).

Пример 33. 4 {2-фтор-4-бифе. нил)-1 бутанол.

1 3,1 г (О,О12 моль) 1-( 2-фтор-бифенил )-4-оксо-1-бутанола (т. пл. 72-74°С) раствор ют в 80 мл метанола и при до бавленш 1,2 г Р/С {10%-ный) в качестве катализатора гидрируют при 60 С и давлении 5 атм. Катализатор после поглощени  рассчитанного количества водорода отсасы. вают и растворитель отгон ют. Оставшийс  твердый остаток дистиллируют в среднем вакууме (т. кип. 162-16S°C/0,12 ммрт.с Из циклогексана-петролейного эфира получа ют 4-|(2 фтор-4-бифенилил)-1-бутанола с т, пл. 32-34°С. Выход 2,13 г (73% от теоретического).

Пример 34. 4-( 2-броМ 4-б11фе 1нилил)-1-6утанол.

В суспензию из 1,5 г {О,О4 моль) алюмогидрида лити  в 150 мл абсолютного эфира при размешивании и комнатной температуре вка ы-вают раствор из 9,6 г (О,ОЗ моль) 4-(2-бром-4 бифенилил).-масл ной кислоты (т. пл. 63 С) в 50 мл абсолютного эфира. По окончании добавлени  перемешивают еще в течение 2 час, последовательно добавлшот 2 мл воды., 2 мл 2 н. раствора едкого натра и еще , раз 6 мл воды, и образовавшийс  .осадок отсасывают. Эфирный раствор высушивают и растворитель отгон ют. Оставшеес  масло дистиллируют в вакууме и, таким обраJ3OM , получают 7,5 г (82% от теоретичегде R - галоген или аминогруппа;

R 2 водород или галоген;

IS

ского) 4-(2 -бром-4-бифенилил)-1-бутаНОЛ с т. кип. 180-182°С/О,6 мм рт. ст.

П р и м е р 35. 4-{2 фтор-4-биф©нилил )1,4 бутиленгликоль.

К 1,29 г (0,005 моль) 4-(2 фтор 4- .бифенилил)-4-оксо 1 бутанола в 5О м метанола, размешива , порци ми добавл ют 0,378 г (0,О1 моль) борана натри . По истечении 90 мин отгон ют метанол, оставшийс  остаток сме1}1ивают с водой и поглощают уксусны.м эфиром. Из раствора уксусного эфира отгон гют растворитель, и оставшийс  остаток кристаллизовывают из циклогексана/уксусного эфира. Получают 1.О5 г {80% от теоретического) 4-{2 -фтор-4-бифенилил) -1,4-бутиленгликол  с т. пл. 90-91°С.

Пример 36. 4-{2-фтор-4-бифенилил )1-бутанол.

0,5 г (0,0024 моль) 4-(2-фтop-4-бифeнилил )-3-бyтeн l-oлa (т. пл. 80°С) при комнатной температуре и давлении 5 атм гидрируют в 300 мл метанола при добавлении О,3 г никел  Рене  в качестве катализатора. После поглощени  рассчитанного количества водорода .катализатор отсасьдаают , ii отгон йт растворитель. Остав ; шййс  осадок плавитс  песле перекристаллизации из петролейного эфира при 32-34 С. Выход 0,4 г (8О% от теоретического )..

Нов. соединени  общей формулы I с хелью фармацевтического применени  в случае необходи 1ости в комб нании с другими активными веществами можно врабатывать в обычные фармацевтические препараты.. Разова  доза составл ет 5040О мг, предпочтительно 100-300 мг, суточна  доза 1ОО-1000 мг, предпочтительно 15О-60О мг.

Предмет изобретени 

1. Способ получени  4(4-бифенилил -бутанолов общей формулы.

Н-Шг-Ша-Шз-ОН

R - водород или оксигруппа;

отличаю, щийс 

тем, что 60 соединение общей формулы.

о

-А-сн-сн-с:

В

Y 2 где R, и Ял - имеют вьшеуказанные значени ; д - метйленова , оксиметиленова  или кетогруппа; g- 6КСИ-, алкокси-, аралка /-А CHj-CHg-CHjOH II где R и R л имеют вышеуказанные ни ; где R J и R 2 имеют вышеуказанн чени , Ш1И соединение общей формул где RI и Rn имеют вышеуказанные ни , или соединение обшей формулы СНз CH Ш GH ч / О КСИ-, ацшшкси- или арилоксигруппа или галог ен; У и 2 - водород или вместе образуют двойную св зь или соединение обшей формулу значе- 25А - окснметиленбван или кетогрушш; или соединение общей формулы сн сн-Ш2-онон где R и R2 имеют вышеуказанные значени , подвергают восстановлению в присутствии катализатора в среде органического растворител  при температуре от 2О С до температуры кипени  реакционной массы с по ледуюшим выделением целевого продукта известными приемами в чистом виде или в виде солей.. 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс   тем, что, с целью получени  соединени , в котором R - водород, в качестве -о исходного соединени  берут соединение X. где У и 2 - водород, а А - метипенова  группа, и восстановление ведут с помощью комплексных гидридов, например алюмогид- рида лити , в среде, например диоксана, при температуре от 2О С до температуры кипени  реакционной массы или с помощью каталитически активного водорода в присутствии катализатора окиси меди/хрома или окиси цинка/хрома при 15О ЗОО°С и давлении водорода 150-ЗОО атм. 3.Способ по н. 2, о т л и ч а ю щ и йс   тем, что в качестве исходного соединени  берут соединение I, где В-галоген,

19 и восстановление ведут с помощью борана натри . 4.Способ по, 1Ш. 1и2, отлича ю ш и и с   тем, что, с целью получени  соединени , в котором R - водород, в качестве исходного соединени  берут соеди нение П, и восстановление ведут каталитически активным водородом в  рнсутЬт вии катализатора - паллади  на угле при 2ОЮО С к давлении 1-1ОО атм в среде напрИл1ер спирта или сложного эфира кар- боковой кислоты. 5.Способ по л. 4, о т. л и ч а ю , щ и и с   тем, что в качестве исходного соединени  берут соединение Ц, в котором А - оксиметиленова  группа, и восстанов-. ление ведут в присутствии ок|1си меди/хро ма и окиси хрома/цинка при 15О-300 С и давлении водорода 150-ЗОО атм в ереде растворител . 6.Способ по nOi 1и2, отлича ю щ и с   тем, что, с целью получени  соединени , в котором водород, в качестве исходного соедш1ени  берут соеди нение 1У, и восстановление ведут каталитически активным водородом в присутствии кислых реагентов, например фосфорной кислоты, в среде лед ной уксусной кислоты при температуре от 2О С до температуры кипени  реакционной массы в присут ствии катализатора, например паллади  на угле.

20 7. Способ по . пп, 1, 2, 4 и 6, о т- j л и ч а ю щ и и с   тем, что, с целью получени  соединени , в котором Вт- водород , в качестве исходного соединени  берут соединение Ш, и восстановление ведут каталитически активны.м водородом в присутствии катализатора никел  Рене  при температуре от SO С до тек ературы кипени  среды, в среде спирта и давлении 5 атм. 8.Способ по пп. 1, 2, 4, 6 и 7, о тл ича юшийс   тем, что, с целью получени  соединени , в котором Я ч оксигруппа, в качестве жгходного соединени  берут соединение I, где А оксиметиленова  Или кетогруппа, или соединение 1У, и восстановление ведут с помощью комплексного гидрида, например алюмогидрида лити , в среде, например тетрагидрофурана, при температуре от 2О С до температуры кипени  среды9 .Способ по пп, 1, 2, 4, 6, 7 и 8, отличающийс  тем, что, с целью получени  соединени , в котором f{ - оксигруппа, в качестве исходного соединени  берут соединение ff, где А -кетогруппа , и восстановление ведут в присутствии борана натри  в среде спир)- та при температуре от 20°С до температуры кипени  среды.