SU432722A3 - - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АЦИЛ-5-НИТРОТИАЗОЛОВ

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых 2-ацил-5-нитротиазолоз, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической химии.

В литературе широко известен метод получени  ацильных производных по реакции Фридел -Крафтса и Фриза.

Предлагаетс  основанный на известных реакци х способ получени  2-арил-5-нитротиазолов обшей формулы I

Jlls0 о

где А - фуран-, тиофен- или пиррольный остатки , которые могут быть замеш,ены одним или более алкильными остатками с 1-7 углеродными атомами или фенильным остатком, или остаток обшей формулы

при этом RI - атом водорода или галоида, алкильный остаток с 1-7 углеродными атомами с пр мой или разветвленной цепью, гидроксильный остаток, алкоксильный остаток с 1-7 углеродными атомами, феноксильный остаток, алкилмеркаптоостаток с 1-7 углеродными атомами, фенил- или фенилалкильный остаток;

R2 - атом водорода или галоида, алкильный остаток с 1-7 углеродными атомами в пр мой или разветвленной цепи, гидроксильный остатОК или алкоксильный остаток с 1 - 7 углеродными атомами.

Снособ получени  соединений обш,ей формулы I заключаетс  в том, что соединение обшей формулы

А-Н

где А имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в присутствии катализатора Фридел Крафтса .

Когда получают соединени  формулы I, в которых R2-гидроксил, процесс взаимодействи  с реакциоиноспособным производным

5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты можно проводить без выделени  или с выделением промежуточно образуюшегос  соответствующего фенилового эфира 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты с последующим его превращением в соединение в присутствии катализатор т Фрндел -Крафтса. Реакции согласно изобретению могут вестись как без растворител , и в среде растворител , например сероуглерода, метиленхлорида , 1,2-дихлорэтана, бензола, хлорбензола или нитробензола, нри темнературе от О до 100°С. В качестве реакционноспособных нроизводных 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты можно иримеи ть, наирнмер, галэнлЧаигидриды кислот или ангидриды кнслот, лучще хлорангидрнды кислот. Соответствую цими катализаторами Фридел -Крафтса могут служить хлористый или бромистый алюминий, четыреххлористый титан, четыреххлористое олово, безводный хлористый цинк, эфират бортрифторида, фтористый водород, хлорное железо, хлорна  сурьлш и т. п. Перегруппировку фенольного эфнра нронзвод т без или в среде растворител , нанример нитробензола, сероуглерода или хлорбензола . В качестве катализатора Фридел Крафтса примен ют бортрифторид илн фторводород , лучше хлористый алюмини. Перегруппировка обычно идет при темнературе от и до 200°С. Пример 1. 500 мл хлорангидрида 5-ннтротиазол-2-карбо1ювой кислоты в 5 мл бензола обработали нрн охлаждении льдом 700 мг хлористого алюмини . После перемешивани  в течение 5 час при комнатной температуре смесь вылили в этилацетат в 2 н. серной кислоты. Этилацетатную фазу промыли последовательно раствором карбоната кали , 2 н. серной кислотой и раствором поваренной соли, высуниилн и выпарили. Остаток хроматографировали на 15 г кизельгура (3% воды), элюировалн толуолом и получили 400 мг 2-бензоил-5-нитротиазола, который после перекристаллизации из метанола нмел т. пл. 136-135 0. Пример 2. 960 мл хлорангидрида 5-иитротиазол-2-карбоновой кислоты в 10 мл толуола обработали 1,32 г хлористого алюмини . После перемешивг1ни  в течение 3 час нри комнатной температуре смесь обработали , как в примере 1, и получили 700 мг 2-(4толунл )-5-нитротиазола, который после перскристаллизации из этанола имел т. пл. 158- 160°0. Пример 3. 1 г хлорангидрида 5-ннтротиазол-2-карбоновой кислоты в 6,6 мл метилеихлорида обработали 765 мг н-бутнлбензола и потом при комнатной темнературе 1,4 г хлористого алюмини . После перемешивани  в течение 3 час при комнатной темнературе смесь обработали, -как в нримере 1, и получили 210 мг 2-(4-н-бутилбензоил)-5-нитротиазола с т. 1.:л. 64-65°0. Пример 4. 1 г хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 6,6 мл метиленхлорнда смещали с 600 мг о-ксилола, затем с 1,4 г хлористого алюмини . После перемещивани  в течение 3 час при комнатной температуре обработку вели, как в примере, сырой продукт кристаллизовали из метанола с добавкой активированного угл  и получили 343 мг 2-(3,4-диметилбензоил)-5-нитротиазола ст. пл. 154-155°0. Пример 5. 1,8 г хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 10 мл сероуглерода смешали сначала с 1,2 г анизола, затем с 3 г хлористого ал омини . После добавлени  20 мл 1,2-дихлорэтана неремешивали в течение ночи и обработали, как в примере 1. Хроматографи  сырого продукта на 100 г кизельгура (3% воды) дала при элюироваНИИ толуолом 600 мг 2-анизол-5-иитротиазола с т. ил. 155-156°0, а нри элюировании смесью толуола и уксусного эфира (6:4)-960мг 2-(4-оксибензоил)-5-нитроапизола с т. нл. 185°0 носле перекристаллизации из метанола. Пример 6. 500 мг хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 3,1 мл метиленхлорида смещали с 450 мг н-бугилфенилового эфира, затем с 340 мг хлористого алюмини . После неремешивани  в течение 10 мин нри комнатной температуре смесь обработали , как в нримере 1. Оырой нродукт перекристаллизовали из метанола. Получили 214 мг 2-(4-н-бутоксибензоил)-5-нитротиазола ст. нл. . Пример 7. I г хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 6,6 мл метиленхлорида смешали сначала с 970 мг дифеннлового эфира, затем с 1,4 г хлористого алю:ми и . После перемешивани  в течение 3 час при комнатной температуре смесь обработали , как в нрнмере 1. Хроматографией на 10 г кизельгура (3% воды) после элюировани  толуолом иолучили 1,1 г 2-(4-феноксибензоил )-5-нитротиазола, носле перекристаллизацин из метанола т. нл. 145-147°0. Пример 8. 1 г хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбогювой кислоты в 6,6 мл метиленхлорида смешали сначала с 790 мг вератрола , затем с 1,4 г хлористого алюмини . После 1 еремеш1 вапи  при комнатной температуре в течение 3 час смесь обработали, как в нримере 1. После нромывки нентаном сырой продукт перекристаллизовали из этанола . Полу;;и::н 110 мг 2-{3,4-диметокснбензоил)5-нитротиазола с т. нл. 148-149°0. Пример 9. 1 г хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 6,6 мл метиленхлорида смешали сначала с 8ПО мг 2-метиланизола , затем с 1,6 г хлористого алюмини . После неремешивани  при комнатной темнературе в течение 1,5 час поступали, как в примере 1. Оырой продукт нромылн пентаном и перекристаллизовали из метанола. Получили 620 мг 2-(3-метил-4-метоксибензоил)5-нитротиазола с т. пл. 150-152 0. 1 г хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 6,6 мл метиленхлорида смешали с 700 мг тиоанизола, затем с 1,6 г хлористого алюмини . После перемещивапи  в течение 30 мин при -комнатной температуре провели

обработку, как в примере 1. После обработки активированным углем в метаноле из сырого продукта получили 300 мг кристаллов, которые после перекристаллизации дали чистый 2- (4-метилмеркаптобензоил) -5-нитротиазол с т. пл. 159-160°С.

Пример 11. 1 г хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоиоБОЙ кислоты в 6,6 мл метиленхлорида смешали с 700 мг 3-метоксио)енола , затем с 1,4 г хлористого алюмини . После перемешивани  , течение 3 час гфм комнатной температуре обработали, как в примере 1. После лерскристаллизации из метанола ьолучили 303 мг 2-(2-окси-4-мето ксибензоил)5-нитротиазола с г. пл. 221-223°С.

Пример 12. 1 г хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоноБОЙ кислоты в 6,6 мл метиленхлорида смешали с 0,6 мл фторбензола, затем с 1,6 г хлористого алюмини . После перемешивани  в течение ночи обработку вели , как в фимере 1. Сырой продукт отогнали из трубки с шаровым расширением при 160°С (0,01 мм рт. ст.) и перекристаллизовали из метанола. Получили 200 мг 2-{4-фторбензоил )-5-нитротиазола с т. пл. 127-129°С.

Пример 13. 1 г хлораигидрида 5-нитротиазол-карбоновой кислоты в 10 мл 2-хлортолуола смешали с 2,9 г хлористого алюмини . Перемешивание вели в течение ночи при комнатной температуре, обработку после этого вели, как в примере . Продукт перйгналп из трубки с шаровым расширением (150- 180°С/0,01 мм рт. ст.); перекристаллизовали из метанола и получили 66 мг 2-(3-хлор-4-метилбензоил )-5-нитротиазола с т. пл. ПО-

11 °С i i -1.

Пример 14. 100 мг хлорангидрида 5-нитротиазол-2-Карбоиовой кислоты в 0,66 мл метилеихлорида обработали 70 мг 2-фторанизола , затем 14G мг хлористого алюмини . После перемешивани  в течение 3 час при комнатной температуре обработку , как в примере 1. Выпавшие из масл нистого сырого продукта кристаллы отфильтровали. Получили 10 мг 2-(3-фтор-4-метоксибепзоил)-5нитротиазола с т. пл. 116-118°С.

Пример 15. 860 мл хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 10 мл метиленхлорида смешали с 310 мг фурана в 4,5 мл метиле 1хлорида и 880 мг четыреххлористого титана в 4,5 мл метиленхлорида. иеремешивали 1 час лри комнатной температуре и обработали, как в примере 1. Сырой продукт сублимировали в вакууме (0,1 мм рт. ст.) при 40°С. Получили 350 мг 2-(2-фуроил)-5нитротиазола с т. пл. 179°С.

Пример 16. 1 г хлорангидрида 5-ннтротиазол-2-карбоновой кислоты в 12 мл метиленхлорида смешали с 430 мг 2-метилфуранп в 5 мл метиленхлорида, затем с 1 г метыреххлористого титана в 5,8 мл метиленхлорида. После перемешивани  в течение 1 час при комнатной температуре обработали, как и нримере 1. Сырой продукт иерегнали и: трубки с шаровым расширением при 170°С,

(0,05 мм рт. ст.), затем перекристаллизовали из этанола. Получили 250 мг 2-(5-метпл-2-фуроил )-5-нитротиазола с т. пл. 162-163°С. Пример 17. 5 г хлорангидрида 5-иитротиазол-2-карбоновой кислоты в 66 мл метиленхлорида смешали с 2,4 г тиофена, а затем при охлаждении льдом с 5 г четыреххлористого титана в 26 мл метиленхлорида. После иеремешиваии  в течение 2,5 час прп сомнатиой температуре обработали, как в нримере 1. После перегонки из трубки с шаровым расширением (150°С/0,01 мм рт. ст.) иерекристаллизовали из метанола, получили 2.75 г 2-(2-теноил)-5-нитротназола с т. нл.

160-165°С.

Пример 18. 2 г хлораигидрида Б-иитротиазол-2-карбоновой кислоты в 23 мл бензо .а смешали с 880 мг тиофена, затем о.хлаждали льдом с 2 г четыреххлористого углерода . После перемешивани  в течение 2 час при

комнатной температуре провели обработку,

как в примере 17. Получили 600 мг 2-(2-теиопл )-5-питротназола с т. пл. 160-165°С.

Пример 19. 500 мг хлорангидрида 5-ннтротиазол-2-карбоновой кислоты в 5 мл нитробензола смешали с 220 мг тпофена. затем прп охлаждении льдом с 1,4 г хлористого алюмини . После перемешивани  в течение 3 час прп ко: шатной темнературе и обработке, как

15 прп-,ере 17, нолучилн 110 мг 2-(2-тенонл)5-пнтротиазола с г. пл. 160-165°С.

Пример 20. 500 мг хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоновой кнслоты в 5 мл нитробензола смешали с мг тнофена, затем с

1,4 г хлористого алюмннн . Пагревали 15мии при 80°С и обработали, как в примере 1. Получили 90 мг 2-(2-тенонл)-5-ннтротиазола ст. нл. .

Пример 21. 1 г хлорапгидрида 5-нптротиазол-2-карбоновой кислоты в 12 мл г- етиленхлорида смешали с 510 мг 2-метилт офена , затем с 1 г четыреххлористого т 1тана в 5 мл метнленхлорида. После перемеп;иванн  в течение 1 час нри комиатной температуре.

обработали, как в прпмере 1. После нерекристаллизацин из смеси этанола и хлороформа (5:1) получили 1,04 г 2-(5-метил-2-теноил )-5-пптротиазола с т. пл. 154-156°С. П р и :. е р 22. 1 г хлорангндрида 5-нитротназол-2-карбоиовой кислоты в 6,6 мл метиленхлорида смешали с 530 мл 1-метнлпиррола , зате--: с 1,6 г хлористого алюмини . После перемешивани  в течение 3 час нри комиатной тегииературе обработали, как в нримере 1.

После сублимации при 170°С (0.01 мм рт. ст.) получили 400 мг 1-метил-2-(5-нитро-2-тиазолплкарбоиил )-пиррола с т. пл. 180-182°С.

Пример 23. 1 г хлорапгидрнда 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 6,6 мл метмленхлорида по капл м добавили к раствору 490 мг фенола в 5 мл пиридина при . Пере лешивали в течение ночи, смесь выдел ли в CRiecH уксусного эфпра н 2 н. серной кислоты, промыли органическую фазу раствором Kajvбоната кали  и растворо.м поваренной соли