DE2145476A1 - NEW CARDENOLIDGLYCOSIDE - Google Patents

NEW CARDENOLIDGLYCOSIDE

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DE2145476A1
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Joachim Dipl Chem Dr Heider
Walter Dr Koebinger
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Description

Case 5/517
Dr.So/beo/wtCase 5/517
Dr.So/beo/wt

Neue CardenblidglykosideNew cardenene glycosides

Die Erfindung betrifft neue, in 3'''-Stellung acylierte oder in 3'1'- und 4'''-Stellung alkylierte oder ketalisierte Derivate des 22-Fluor-digoxins der allgemeinen Formel I,The invention relates to new derivatives of 22-fluoro-digoxine of the general formula I which are acylated in the 3 '''position or alkylated or ketalized in the 3' 1 'and 4''' positions,

sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.and processes for their manufacture.

In der obigen Formel I bedeuten die'ResteIn the above formula I mean the 'radicals

R. ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R einen niederen Alkylrest, einen Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder, falls R. einen niederen Alkylrest darstellt, auch ein WasserstoffatomR. a hydrogen atom or a lower alkyl radical and R is a lower alkyl radical, an acyl radical of an aliphatic carboxylic acid having 1-5 carbon atoms or, if R. is a lower one Represents alkyl radical, also a hydrogen atom

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21454782145478

oder zusammen mit R. einen Rest der Formelor together with R. a radical of the formula

in derin the

A und B niedere Alkylreste oder zusammen mit dem dazwischenliegenden Kohlenstoffatom einen ^ - 6 gliedrif-en alicyclischen Ring darstellen und einer dieser Reste auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann.A and B lower alkyl radicals or together with the intermediate Carbon atom is a ^ - 6 membered alicyclic ring represent and one of these radicals also mean a hydrogen atom can.

Die Herstellung dieser neuen Verbindungen erfolgt durch Acylierung, Alkylierung oder Ketalisierung einer Verbindung der Formel II,These new compounds are produced by acylation, Alkylation or ketalization of a compound of the formula II,

.0.0

CHCH

OHOH

OHOH

a) Die Acylierung der Hydroxylgruppe in 3!''-Stellung des endständigen Dxgitoxosylrestes erfolgt durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einem Orthocarbonsäureester und anschließende partielle saure Hydrolyse des gebildeten cyclischen 3''1J 4 ι ι i-Orthocarbonsäureesters.a) The acylation of the hydroxyl group in 3 ! '' Position of the terminal Dxgitoxosylrestes takes place by reacting the compound of formula II with an orthocarboxylic acid ester and subsequent partial acidic hydrolysis of the cyclic 3 '' 1 J 4 ι ι i-orthocarboxylic acid ester.

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2H54762H5476

Die Herstellung dieses cyclischen Orthocarbonsäureesters erfolgt durch Umesterung nit einer überschüssigen Menge des entsprechenden aliphatischen Orthooarbonsäuro-trial>ylesters in Gegenwart eines sauren Katalysators vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsnittels. Als saure Katalysatoren können beispielsweise starke anorganische Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starke organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure odei"· Trichloressigsäure, Lewis-Säuren viie Bortrifluorid-Xtherat oder auch saure Ionenaustauscher verwendet werden, besonders bevorzugt ist die Verwendung von Tetrafluorborwasserstoffsäure. Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise Din.ethylglykol oder Tetrahydrofuran verwendet v/erden, besonders bevorzugt ist die Verwendung von "J-Methylpyrrolidon. 7He Reaktionsterr.peratur liegt zwischen 0v C und der Siedetenperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch bei Rauntemperatur.This cyclic orthocarboxylic acid ester is prepared by transesterification with an excess amount of the corresponding aliphatic orthooarboxylic acid trial> yl ester in the presence of an acidic catalyst, preferably in the presence of an inert solvent. As acidic catalysts, for example, strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trichloroacetic acid, Lewis acids such as boron trifluoride etherate or acidic ion exchangers, the use of tetrafluoroboric acid is particularly preferred Inert solvents can be used, for example, dinethylglycol or tetrahydrofuran; the use of-methylpyrrolidone is particularly preferred. The reaction temperature is between 0 v C and the boiling temperature of the solvent used, but preferably at room temperature.

Die stereospezifische Ringöffnung des gebildeten cyclischen Orthocarbonsäureesters, der nicht unbedingt isoliert zu werden braucht, erfolgt durch Behandlung mit einer beliebigen wäßrigen Säure mit einem pH-Wert von mindestens -1I oder darunter in einen ^ inerten Lösungsmittel. Es können die oben angeführten Lösungsmittel verwendet werden, vorzugsweise wird die partielle Hydrolyse in der Weise durchgeführt, daß man das bei der Herstellung des cyclischen Orthocarbonsäureesters erhaltene Reaktionsgenisch mit einer wäßrigen Säure versetzt. Auf diese Weise wird praktisch ausschließlich die 3T♦'-Acyloxyverbindung erhalten.The stereospecific ring opening of the cyclic orthocarboxylic acid ester formed, which does not necessarily have to be isolated, is carried out by treatment with any aqueous acid with a pH of at least -1 l or below in an inert solvent. The solvents listed above can be used; the partial hydrolysis is preferably carried out in such a way that the reaction mixture obtained in the preparation of the cyclic orthocarboxylic acid ester is mixed with an aqueous acid. In this way, the 3 T ♦ 'acyloxy compound is obtained practically exclusively.

b) Die Alkylierung der Verbindung der Formel II erfolgt mit den üblichen O-Alkylierungsmitteln, vorzugsweise mit einem Diazoalkan, einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid. Es bildet sich immer ein Gemisch von 3111- und h'''-Alkyläthern, das durch Säulenchromatographie, Dickschichtchromatographie oder durch multiplikative Verteilung in einem geeigneten Lösungsnittelgemisch aufgetrennt werden kann.b) The compound of the formula II is alkylated with the usual O-alkylating agents, preferably with a diazoalkane, a dialkyl sulfate or an alkyl halide. A mixture of 3 111 - and h '''-alkyl ethers is always formed, which can be separated by column chromatography, thick-layer chromatography or by multiplicative distribution in a suitable solvent mixture.

Die Alkylierung mit einem Diazoalkan, vorzugsweise p.it Diazomethan, erfolgt in Gegenwart einer verdünnten Säure oder in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem inerten Lösungsmittel beiThe alkylation with a diazoalkane, preferably p.it diazomethane, takes place in the presence of a dilute acid or in the presence of a Lewis acid in an inert solvent

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BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

,Zimmertemperatur, sie ist innerhalb von wenigen Stunden beendet. Als verdünn-te Säure kann beispielsweise Tetrafluorborwasserstoffsäu re und als Lewis-Säure Aluminiumisopropylat, Eisen- (III) -chloric!, Borsäure oder Borsäuretrialkylester verwendet werden, als inertes Lösungsmittel zweckmäßigerweise Methylenchlorid, Dimethylformamid oder ein Gemisch der beiden., Room temperature, it is finished within a few hours. Tetrafluoroboric acid, for example, can be used as the dilute acid re and as Lewis acid aluminum isopropylate, iron (III) chloric !, Boric acid or boric acid trialkyl ester can be used, expediently methylene chloride, dimethylformamide as the inert solvent or a mixture of the two.

Die Umsetzung einer- Verbindung der Formel II mit einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat erfolgt auf die übliche Weise; es werden ungefähr 1 bis 2 Äquivalente- der genannten Verbindung eingesetzt, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise Ba(OH)„/BaO.The reaction of a compound of the formula II with an alkyl halide or a dialkyl sulfate is carried out in the usual way; it will be about 1 to 2 equivalents of the above Compound used, optionally with the addition of an acid-binding agent, preferably Ba (OH) "/ BaO.

c) Die Ketalisierung der Verbindung der Formel II erfolgt durch Umsetzung iriit einem aliphatischen Keton, vorzugsweise jedoch durch Umketalisierung mit einem Dialkoxyketal3 insbesondere mit dem Dimethoxyketal des entsprechenden aliphatischen Ketons.c) The ketalization of the compound of the formula II takes place by reaction with an aliphatic ketone, but preferably by transketalization with a dialkoxy ketal 3, in particular with the dimethoxy ketal of the corresponding aliphatic ketone.

Die Umketalisierung erfolgt in Gegenwart katalytische-r Menp;pn einer Säure, beispielsweise der p-^luolsulfonsäure oder der Chlorwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart einer Spur von Wasser in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels.The transketalization takes place in the presence of catalytic menp; pn an acid, for example p- ^ luenesulfonic acid or the Hydrochloric acid and optionally in the presence of a trace of water in the presence of an inert solvent.

Als Lösungsmittel kann das entsprechende Dialkoxyketal selbst oder das entsprechende freie Keton dienen, es können jedoch auch andere inerte organische Lösungsmittel, beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, verwendet werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Räumtenperatur durchgeführt, sie ist dann nach einigen Stunden beendet.The corresponding dialkoxy ketal itself can be used as the solvent or the corresponding free ketone are used, but other inert organic solvents can also be used, for example aromatic hydrocarbons, can be used. Preferably the implementation is carried out at room temperature, it ends after a few hours.

Die Umsetzung mit einem freien aliphatischen Keton erfolgt in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20° C und 30° C, und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Als wasserent- ■ ziehendes Mittel dient vorzugsweise wasserfreies Kupfersulfat, es können jedoch auch andere wasserentziehende Mittel, beispielsweise Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Lewis-Säuren wieThe reaction takes place with a free aliphatic ketone in the presence of a dehydrating agent at room temperature or moderately elevated temperature, preferably at temperatures between 20 ° C and 30 ° C, and optionally in the presence an inert organic solvent. The preferred dehydrating agent is an anhydrous copper sulfate, However, other dehydrating agents, for example hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, Lewis acids such as

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Bortrifluorid-Xtherat oder Zankchlorid sowie saure Ionenaustauscher ν/ie Dowex 50, verwendet v/erden. Als inertes Lösungsnittel könnt beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff infrage, vorzugsweise wird jedoch ein i'herschuss des eingesetzten Ketons als Lösungsmittel verwendet.Boron trifluoride xtherate or zinc chloride and acidic ion exchangers ν / ie Dowex 50, used v / ground. As an inert solvent can, for example, be an aromatic hydrocarbon possible, but preferably a certain amount of the used Ketones used as a solvent.

Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der Formel II kann gemäß den in der deutschen Offenlegungsschrift 1 Q29 ^?7 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, also durch Ringschluss von 3ß-£Ö-(3,iJ-di-0-Acetyl-ß-D-digitoxosyl)~(l-> Jf)-O-(3-0-acety 1-ß-D-digitoxosyl) - (l-> l\) - (3-0-acetyl-ß-D-digitoxosyl7-3ß,12ß,l^ß,21-tetrahydroxy-21-(2-diäthylphosphono-2-fluoracetyl)-20--oxo-5ß-pregnan in Gegenwart einer Rase und anschliessender Abspaltung der Acetylgruppen.The compound of the formula II used as starting material can be prepared according to the process described in the German Offenlegungsschrift 1 Q29 ^? 7, i.e. by ring closure of 3ß- £ Ö- (3, i J-di-0-acetyl-ß-D- digitoxosyl) ~ (l-> Jf) -O- (3-0-acety 1-ß-D-digitoxosyl) - (l-> l \ ) - (3-0-acetyl-ß-D-digitoxosyl7-3ß, 12ß, l ^ ß, 21-tetrahydroxy-21- (2-diethylphosphono-2-fluoroacetyl) -20 - oxo-5ß-pregnane in the presence of a rase and subsequent cleavage of the acetyl groups.

Die neuen Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften auf, insbesondere besitzen sie eine positiv inotrope Herzwirkung wobei ihre perorale Resorptionsquote besonders günstig liegt. Bei Versuchen an "Meer- ; schweinchen zeigte sich als weiteren Vorteil, daß die Verbindüngen eine gegenüber -Acetyl-digoxin relativ kurze Wirkungsdauer aufweisen, die etwa der des g-Strophantins entspricht. Dadurch wird die Gefahr einer Kumulation vermieden und das Auftreten von Intoxikationssymptomen verringert. Diese Eigenschaften sind bei 22-Fluor-3" '-acetyl-digoxin und bei 22-Fluor-3''',^'''-isopropyliden-digoxin besonders stark ausgeprägt .The new compounds of the formula I have valuable pharmacological properties, in particular they have a positive inotropic cardiac effect, their peroral absorption rate being particularly favorable. In attempts to "sea; pigs appeared as a further advantage that the Verbindüngen have an opposite-acetyl-digoxin relatively short duration of action which corresponds approximately to that of the g-Strophantins reduces the risk of accumulation is avoided and the occurrence of Intoxikationssymptomen reduced. These properties are particularly pronounced with 22-fluoro-3 "'-acetyl-digoxin and with 22-fluoro-3"', ^ "'- isopropylidene-digoxin.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, bei den Angaben über die Rf-Werte bedeuten die Abkürzungen KGiIF Kieselgel Hf der Firma Merck, Darmstadt und LM Lösungsmittel:The following examples serve to explain the invention in more detail, in which data on the Rf values mean the abbreviations KGiIF Kieselgel Hf from Merck, Darmstadt and solvent solvents:

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BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Beisgiel_lExample_l

22-Fluor-3' ' '-acetyl-digoxin22-fluoro-3 "" acetyl digoxin

Eine Lösung von 0,5 β (0,62m Mol) 22-Fluor-digoxin in 6 ml N-Methy!pyrrolidon und 6 ml Orthoessigsauretriäthylester wird mit 1,2 ml einer Tetrafluorborwasserstoffsäure-Stammlösung (hergestellt durch Lösen von 0,1 ml einer 35 5igen Tetrafluorborwasserstoffsäure in 19 ml Äther und 6 ml Methylenchlorid bei 0 C) versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ablauf der Reaktion wird im Dünnschichtchromatogramm verfolgt. Anschließend versetzt man die Reaktionsmischung zur stereoselektiven Aufspaltung des gebildeten Orthoesters mit 3 ml 80 $iger Essigsäure und läßt 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man verdünnt mit 50 ml Essigester, schüttelt 'zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung aus und wäscht mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen über Natrium-A solution of 0.5 β (0.62m mol) 22-fluoro-digoxin in 6 ml N-Methy! Pyrrolidon and 6 ml Orthoessigsauretriethylester is with 1.2 ml of a tetrafluoroboric acid stock solution (prepared by dissolving 0.1 ml of 35% tetrafluoroboric acid in 19 ml of ether and 6 ml of methylene chloride at 0 C) and stirred for one hour at room temperature. The course of the reaction is followed in a thin-layer chromatogram. The reaction mixture is then mixed with for the stereoselective splitting of the orthoester formed 3 ml of 80% acetic acid and leave to stand for 6 hours at room temperature. It is diluted with 50 ml of ethyl acetate and shaken 'twice with saturated sodium bicarbonate solution and washes neutral with water. After drying over sodium

sulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Methänö.l/Chloroform durch Zugabe von Äther mehrmals umgefällt.sulfate, the solvent is removed in vacuo and the residue from Methänö.l / chloroform by adding ether fell over several times.

Ausbeute: l60 mg (30 '% de.r Theorie), Schmelzpunkt: 214 - 2l6°C .Yield: 160 mg (30 % of theory), melting point: 214-216 ° C.

Rf-Wert: 0,6 (KGHF; LM: Essigester/Äthanol = 9/1)Rf value: 0.6 (KGHF; LM: ethyl acetate / ethanol = 9/1)

Beisp,iel_2Example, iel_2

22-Fluor-3'''-propionyl-digoxin22-fluoro-3 "" - propionyl digoxine

Eine Lösung von 0,8 g (1,0m Mol) 22-Fluor-digoxin in 9>6 ml N-Methy lpyrrolidon und 9,6 ml OrthopropionsSuretriäthylester wird mit 1,6 ml Tetrafluorborwasserstoffsäure-StammlÖsung (siehe Beispiel 1 versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man die Reaktionsmischung zur Hydrolyse des gebildeten 3' " ,4'·'-Orthoesters mit 4,8 ml 80 ftiger Essigsäure und läßt 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach verdünnt man mit 70 ml Essigester, schüttelt dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung aus und wäscht mit Wajsser neutral. Nach demA solution of 0.8 g (1.0 m mol) of 22-fluoro-digoxine in 9> 6 ml of N-methylpyrrolidone and 9.6 ml of orthopropionic acid is mixed with 1.6 ml of tetrafluoroboric acid stock solution (see Example 1 and 2 hours 4.8 ml of 80% acetic acid are then added to the reaction mixture for hydrolysis of the 3 '", 4''-orthoester formed, and the mixture is left to stand for 6 hours at room temperature. It is then diluted with 70 ml of ethyl acetate and shaken three times saturated sodium hydrogen carbonate solution and washed neutral with water

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■ "■ :i- .;■ 2U5476■ "■ : i-.; ■ 2U5476

Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Aceton/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 330 mg (39 *5 der Theorie),■ Schmelzpunkt: lf»5 - 16S0C Rf-Wert: 0,7 (KGHP; LM: Essigester/Pthanol =9/3)Drying over sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the residue is recrystallized from acetone / ether. Yield: 330 mg (39 * 5 of theory), ■ Melting point: lf »5 - 16S 0 C Rf value: 0.7 (KGHP; LM: ethyl acetate / pthanol = 9/3)

Beis£iel_3_For example £ iel_3_

22-Fluor-3f ' '-butyryl-digoxin2 2-fluoro-3 f "-butyryl-digoxi n

Eine Lösung von O5B g (1,0 m Mol) 22-Fluor-digoxin in 9,6 ml Methylpyrrolidon und 9,6 ml Orthobuttersäuretriäthylester wird mit 1,6 ml einer Tetrafluorborwasserstoffsäure-Stammlösung (siehe Bei spiel 1) versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man die Reaktionsmischung zur Aufspaltung des gebildeten 3''',4'''-Orthoesters nit 4,8 ml 80 %iger Essigsäure und läßt 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man verdünnt mit 70 ml Essigester, schüttet zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung aus und wäscht mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Aceton/Xther umkristallisiert. Ausbeute: 350 mg (Hn % der Theorie), Schmelzpunkt: 158 - l62°O Rf-Wert: 0,76 (KGHF; LM: Essigester/Äthanol = 9/I)A solution of O 5 B g (1.0 mol) of 22-fluoro-digoxine in 9.6 ml of methylpyrrolidone and 9.6 ml of triethyl orthobutyrate is mixed with 1.6 ml of a tetrafluoroboric acid stock solution (see Example 1) and two Stirred for hours at room temperature. Then add 4.8 ml of 80% acetic acid to the reaction mixture for splitting the 3 "", 4 "" - orthoester formed and leave to stand for 6 hours at room temperature. It is diluted with 70 ml of ethyl acetate, poured out twice with saturated sodium bicarbonate solution and washed neutral with water. After drying over sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the residue is recrystallized from acetone / Xther. Yield: 350 mg (Hn% of theory), melting point: 158-162 ° O Rf value: 0.76 (KGHF; LM: ethyl acetate / ethanol = 9/1)

22-Fluor-3''',ü!''-isopropyliden-digoxin22-fluorine-3 ''', ü! '' -isopropylidene digoxine

Eine Lösung von 0,8 g (1,0m Mol) 22-Fluor-digoxin in 12 nl Aceton und 12 ml 2,2-Dimethoxypropan v/ird mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure und 5 Tropfen Wasser versetzt und mehrere Stunden bei O0C gerührt. Der Verlauf der Umsetzung wird dünnschichtchronatographisch verfolgt. Nach Zugabe von üo ml Essigester schüttelt man zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung aus und wäscht rr.it Wasser neutral. Mach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand an 120 g Kieselgel (Kieselgel G der Firma Merck, Darmstadt, 15 * desaktiviert) mit Essigester/Benzol =A solution of 0.8 g (1.0 mol) of 22-fluoro-digoxin in 12 μl of acetone and 12 ml of 2,2-dimethoxypropane is mixed with 20 mg of p-toluenesulfonic acid and 5 drops of water and kept at 0 0 for several hours C stirred. The course of the implementation is followed by thin-layer chronograph. After adding 10 ml of ethyl acetate, it is extracted twice with saturated sodium bicarbonate solution and washed neutral with water. After the organic phase has been dried over sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the residue obtained on 120 g of silica gel (silica gel G from Merck, Darmstadt, 15 * deactivated) with ethyl acetate / benzene =

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·: ··:■ ι1' 2H5476·: ··: ■ ι 1 '2H5476

2/1 bis 2,5/1 chromatographiert. Zur weiteren Reinigung wird aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 65O mg (78 % der Theorie), Schmelzpunkt: 235 - 237°C Rf-Wert: 0,66 (KGHP; LM: Essigester/Äthanol = 9/1)2/1 to 2.5 / 1 chromatographed. For further purification, it is recrystallized from methylene chloride / ether. Yield: 65O mg (78 % of theory), melting point: 235-237 ° C Rf value: 0.66 (KGHP; LM: ethyl acetate / ethanol = 9/1)

BeisDiel_5.BeisDiel_5.

22-Fluor-3''',.4'''-isopropyliden-digoxin22-fluoro-3 "",. 4 "" - isopropylidene digoxine

Eine Mischung aus 0,8 g (1,0m Mol) 22-Fluor-digoxin, 70 ml Aceton und 5 g viasserfreiem Kupfersulfat wird 8 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Verlauf der Umsetzung wird dünnscnichtchromatographisch verfolgt. Anschließend wird das Kupfersulfat über Celite abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Benzol/Essigester = 2/1) gereinigt und man erhält so 420 mg (50 % der Theorie) der gewünschten Verbindung. Schmelzpunkt: 235 - 237°CA mixture of 0.8 g (1.0 mol) of 22-fluorodigoxin, 70 ml of acetone and 5 g of anhydrous copper sulfate is shaken for 8 hours at room temperature. The course of the reaction is followed by thin non-chromatography. The copper sulfate is then filtered off with suction through Celite and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. The residue obtained is purified by column chromatography on silica gel (benzene / ethyl acetate = 2/1) and 420 mg (50 % of theory) of the desired compound are obtained in this way. Melting point: 235-237 ° C

Beispiel 6 .Example 6.

—— — ——— — 9—— - ——— - 9

22-Fluor-3' ' ' ,4* ' '-cyclopentyliden-digoxin22-fluoro-3 "", 4 * "-cyclopentylidene digoxine

Eine Lösung von 0,8 g (1,0m Mol) 22-Fluor-digoxin in 8 ml Cyclopentanon und 8 ml Cyelopentanondiäthylketal wird mit 10 mg p-Toluolsulfonsäure und 5 Tropfen V/asser versetzt und anschließend mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Verlauf der Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach beendeter Umsetzung verdünnt nan mit 50 ml Essigester, schüttelt zweimal mit gesättigter Natriumhydrogenkarbonat-Lösung aus , wäscht mit Wasser neutral und entfernt das Lösungsmittel nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/ Aceton = 6/1 bis 4/1 gereinigt.A solution of 0.8 g (1.0 mol) of 22-fluoro-digoxine in 8 ml of cyclopentanone and 8 ml of Cyelopentanondiethylketal is mixed with 10 mg of p-toluenesulfonic acid and 5 drops of water / water added and then stirred for several hours at room temperature. The course of the The conversion is followed by thin-layer chromatography. After finished Implementation diluted with 50 ml of ethyl acetate, shaken out twice with saturated sodium hydrogen carbonate solution, washes neutral with water and removes the solvent after drying over sodium sulfate in vacuo. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel with chloroform / acetone = 6/1 to 4/1.

Ausbeute: 230 mg (26 % der Theorie), Schmelzpunkt: 217 - 2l8°C Rf-Wert: 0,5 (KGHF; LM: Essigester)Yield: 230 mg (26 % of theory), melting point: 217-218 ° C, Rf value: 0.5 (KGHF; LM: ethyl acetate)

3 09812/12193 09812/1219

2U5A762U5A76

Rei5p_iel_7Rei5p_iel_7

31 ' '-und ^ ' ''-"-!onomethyläther des 22-Fluor-dip;oxins ! 3 1 '' - a nd ^ '''-"- onomethyläther dip of 2-fluoro-2; oxine

Eine Lösung von 0,8 g (1,0m Mol) 22-Fluor-digoxin und 0,4 g Aluminiun-isopropylat in 70 ml Dimethylformamid und 15 ml Methylenchlorid \iiird unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit 150 ml einer 5 ^igen Piazomethanlösung in Methylenchlorid versetzt. Mach 4-stündigem Rühren versetzt man mit V/asser und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Auftrennung des erhaltenen isomeren Gemisches erfolgt durch preparative Schichtchromatographie an Kieselgel durch Mehrfachentwicklung, wobei nacheinander die Laufmittel Benzol/Essigester = 2/1, 1/1 und 1/4 verwendet werden. A solution of 0.8 g (1.0 mol) of 22-fluoro-digoxin and 0.4 g Aluminum isopropylate in 70 ml of dimethylformamide and 15 ml of methylene chloride \ iiird with stirring within 30 minutes with 150 ml a 5 ^ igen Piazomethanlösung added in methylene chloride. After stirring for 4 hours, water is added and the mixture is extracted several times with chloroform. The combined organic phases are washed neutral with water and dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The isomeric mixture obtained is separated by preparative layer chromatography on silica gel by multiple development, the mobile phase benzene / ethyl acetate = 2/1, 1/1 and 1/4 being used one after the other.

Das im präparativen Schichtchromatogramm höher stehende Substanzband enthält den 22-Fluor-digoxin-4' ' ' -methyläther in regner Form. Ausbeute: 220 mg (25 % der Theorie)
Rf-Wert: 0,58 (KGIIF-; LM: Sssigester/A'thanol = 9/1) NMR-Spektrum (CDCl,, 60 MHZ): S-OCH = 3,l»0 ppmThe higher volume of substances in the preparative layer chromatogram contains 22-fluoro-digoxin-4 "" -methyl ether in rainy form. Yield: 220 mg (25 % of theory)
Rf value: 0.58 (KGIIF-; LM: Sssigester / A'thanol = 9/1) NMR spectrum (CDCI ,, 60 MHZ): S-OCH = 3.1 »0 ppm

Aus dem tiefer liegenden Substanzhand wird der 22-Fluor-digoxin-3!''-methyläther isoliert.The 22-fluoro-digoxin-3 is created from the deeper hand of the substance ! '' methyl ether isolated.

Ausbeute: 110 mg (15 % der Theorie)Yield: 110 mg (15 % of theory)

Rf-Wert: 0,55 (KGHF; LM: Fssigester/Äthanol = 9/1) NMR-Spektrum (CDCl , 60 MHZ): S-OCH = 3,14 ppmRf value: 0.55 (KGHF; LM: liquid ester / ethanol = 9/1) NMR spectrum (CDCl3, 60 MHz): S-OCH = 3.14 ppm

Bei§Eiel_8At §Eiel_8

22-Fluor-3''T,4'''-cyclohexyliden-digoxin22-fluoro-3 " T , 4""-cyclohexylidene digoxine

Hergestellt aus 0,8 g (1,0 m Mol) 22-Fluor~digoxin, 10 ml Cyclohexanondiäthylketal und 15 ml Cyclohexanon analog Beispiel 7· Ausbeute: 310 mg (35 % der Theorie)Manufactured from 0.8 g (1.0 m mol) of 22-fluorodigoxin, 10 ml of cyclohexanone diethyl ketal and 15 ml of cyclohexanone analogously to Example 7 Yield: 310 mg (35 % of theory)

309812/1219309812/1219

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

■ ti· *■ ti *

-10- '-10- '

Rf-Wert: 0,55 (KGHF; LM: Essigester)Rf value: 0.55 (KGHF; LM: ethyl acetate)

Zur pharmazeutischen Anwendung können die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I in die üblichen Präparate eingearbeitet v/erden. Die minimalen bzw. maximalen Einzeldosen liegen zwischen 0,125 mg und 2,00 mg.For pharmaceutical use, the novel compounds of the general formula I prepared according to the invention can be incorporated into the common preparations incorporated. The minimum and maximum Single doses are between 0.125 mg and 2.00 mg.

309812/1219309812/1219

-Mi--Mi-

nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen:The following examples describe the production of some pharmaceutical preparation forms:

Beisp_iel_IExample_I

Tabletten mit 0,25 mg 22-I:'luor-3' ' '-acetyl-digoxin. 1 Tablette enthält: Tablets with 0.25 mg 22-I : 'luor-3''' -acetyl-digoxi n. 1 tablet contains:

WirksubstanzActive ingredient 0,250.25 mp*mp * MilchzuckerLactose 85,7585.75 in p*in p * KartoffelstärkePotato starch 30,0030.00 mgmg Gelatinegelatin 3,003.00 mgmg MagnesiumstearatMagnesium stearate 1,001.00 mgmg 120,00120.00 mgmg Herstellungsverfahrenproduction method

Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem restlichen Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10 &igen wäßrigen Lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm. Trocknung bei ^O C. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt. Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm flach mit Teilkerbe.The active substance becomes intense with ten times the amount of milk sugar rubbed in. This trituration is mixed with the rest of the milk sugar and with potato starch and granulated with one 10% aqueous solution of the gelatin through a 1.5 mm sieve. Drying at ^ O C. The dried granulate is again through sieve 1 mm grated and mixed with magnesium stearate. Out of the mix tablets are pressed. Tablet weight: 120 mg Punch: 7 mm flat with dividing notch.

Beispiel IIExample II

Dragees mit 0,25 mg 22-Fluor-3*''-acetyl-digoxin 1 Drageekern enthält: Dragees with 0.25 mg 22-fluoro-3 * '' - acetyl-digoxin 1 coated tablet contains:

Wirksubstanz 0,25 mg Milchzucker 32,25 mg Maisstärke 15,00 mgActive ingredient 0.25 mg lactose 32.25 mg corn starch 15.00 mg

309812/1219309812/1219

PoIyvinylpyrrolidon 2,00 mgPolyvinylpyrrolidone 2.00 mg

Magnesiumstearat 0,50 mgMagnesium stearate 0.50 mg

5O5OO mg5O 5 OO mg

Herst- ellungs verfahr en Herst - el lungs traverse en

Die Wirksubstanz v;ird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen Milchzucker sowie mit der Maisstärke gemischt und mit einer 15 $ißen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidon durch Sieb 1 mm granuliert. Die bei 'IO C getrocknete Masse wird nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu Drageekernen verpreßt. Kerngewicht: 50 mg
Stempel: 5 mm, gewölbt Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 85 mgThe active substance is rubbed intensively with ten times the amount of milk sugar, mixed with the rest of the milk sugar and with the corn starch and granulated with a 15% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone through a 1 mm sieve. The mass dried at 10 ° C. is rubbed through the above sieve again, mixed with magnesium stearate and then pressed to form tablet cores. Core weight: 50 mg
Stamp: 5 mm, arched The tablet cores produced in this way are coated by a known method with a shell consisting essentially of sugar and talc. The finished coated tablets are polished with the help of beeswax.
Dragee weight: 85 mg

Dragees mit 0,125 mg 22-Fluor-3 " ', ^'''-isopropylidgn-digoxin 1 Drageekern enthält: Coated tablets with 0.125 mg of 22-fluoro-3 "', ^''' - isopropylidgn-digoxin 1 tablet core contains:

Wirksubstanz 0,125 mg Milchzucker 32,375 mg Maisstärke 15,0 mgActive ingredient 0.125 mg lactose 32.375 mg Corn starch 15.0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 0,5. mg Polyvinylpyrrolidone 2.0 mg magnesium stearate 0.5. mg

50,0 mg50.0 mg

Herstellungsverfahrenproduction method

Die Herstellung erfolgt wie unter Beispiel II angegebenProduction takes place as indicated under Example II

3 0 9 812/12193 0 9 812/1219

Bo inn ie 1 IVBo inn ie 1 IV

Tropfen rnit Q, 125 reg 22-Fluorz}_LL'-acetyl-digoxi.η pro ml Drops with Q, 125 reg 22-fluorine z} _LL '-acetyl-digoxi, η per ml

Zusammensetzung:Composition:

Wirkstubstanz 0,0125 gActive ingredient 0.0125 g

Saccharin-Matrium 0,3 gSaccharin-matrium 0.3 g

Sorbinsäure 0,1 gSorbic acid 0.1 g

Äthanol 30,0 gEthanol 30.0 g

Herrenliköressenz (Haarm. & Reiner) 1,0 gMen's liqueur essence (Haarm. & Reiner) 1.0 g

Dest. Wasser ad 100,0 gDistilled water to 100.0 g

Herstellungsverfahren:Production method:

Man mischt die Lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz in Äthanol mit der Lösung der Sorbinsäure und Saccharin in Wasser und filtriert faserfrei.
1 ml Tropflösung enthält 0,125 mg.The solution of the active substance and the liqueur essence in ethanol is mixed with the solution of sorbic acid and saccharin in water and filtered fiber-free.
1 ml of dropping solution contains 0.125 mg.

Beisp.iel_y -Example iel_y -

Ampullen mit 0,25 reg 22-Fluor-3' ' ' ,*t' ' '-isopropyliden-digoxinAmpoules with 0.25 reg 22-fluoro-3 '' ', * t' '' -isopropylidene digoxine

Zusammsensetzung:Composition:

Wirksubstanz 0,25 mgActive ingredient 0.25 mg

Polyäthylenglykol 600 150,0 mgPolyethylene glycol 600 150.0 mg

Weinsäure 5,0 mgTartaric acid 5.0 mg

Dest. V/asser ad 3s0 mlDest. V / water ad 3 s 0 ml

Herstellungsverfahrenproduction method

In destilliertem Wasser v/erden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Man füllt mit destilliertem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert keimfrei. Abfüllung: in weiße 3ml-Arnpullen unter Stickstoffbegasung Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.Tartaric acid and polyethylene glycol are successively grounded in distilled water and the active ingredient dissolved. It is made up to the given volume with distilled water and filtered aseptically. Filling: into white 3ml vials under nitrogen gas sterilization: 20 minutes at 120 ° C.

309812/1219309812/1219

2U547G2U547G

Beisp_iel_VIExample_VI

Suppositorien mit 0,23 nig 22-Fluor-3r ' ' ,4 ' ' ' -isopropyliden-digoxin Suppositories with 0.23 nig 2 2- fluorine-3 r ", 4""-isopropylidene digoxine

1 Zäpfchen enthält:1 suppository contains:

Wirksubstanz 0,25 mgActive ingredient 0.25 mg

Milchzucker 4,75 mgLactose 4.75 mg

Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 695,00 mg Suppository mass (e.g. Witepsol W 45) 1,695.00 mg

1 70O3OO mg1 70O 3 OO mg

Herstellungsverfahren:Production method:

Die Verreibung der Wirksübstanz mit Milchzucker wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Man kühlt auf 37°C ab und gießt in leicht vorgekühlte Formen.The trituration of the active substance with milk sugar is made with the help an immersion homogenizer in the melted and cooled to 40 ° C Stir in suppository mass. It is cooled to 37 ° C. and poured in slightly pre-chilled forms.

Beisp_iel_VIIExample_VII

Suppositorien mit .0,125 mg 22-Fluor-3'''-acetyl-digoxinSuppositories with .0.125 mg 22-fluoro-3 '' '- acetyl-digoxin

1 Zäpfchen enthält:1 suppository contains:

Wirksubstanz 0,125 mgActive ingredient 0.125 mg

Milchzucker 4,875 mgLactose 4.875 mg

Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol VJ 45) 1 695,00 mg Suppository mass (e.g. Witepsol VJ 45) 1,695.00 mg

1 700,00 mg1,700.00 mg

Herstellungsverfahrenproduction method

Die Herstellung erfolgt wie unter Beispiel VI angegeben.The production takes place as indicated under Example VI.

309812/1219309812/1219

Claims (1)

•4 J'leue Cardenolicl^lykosicle der allgemeinen Formel I,• 4 J'leue Cardenolicl ^ lykosicle of the general formula I, ,—0, —0 in der in the R. ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R„ einen niederen Alkylrest, einen Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder, falls R. einen niederen Alkylrest darstellt, auch ein Wasserstoffatom oder zusamnen mit R. einen Rest der FormelR. a hydrogen atom or a lower alkyl radical and R "is a lower alkyl radical, an acyl radical of an aliphatic Carboxylic acid with 1-5 carbon atoms or, if R., a lower one Represents alkyl radical, also a hydrogen atom or together with R. a residue of the formula in derin the A und B niedere Alkylreste oder zusammen mit dem dazwischenliegenden Kohlenstoffatom einen 5-6 gliedrigen alicyclischen Ring darstellen und einer dieser Reste auch ein VJasserstoffatom darstellen kann, bedeuten.A and B lower alkyl radicals or together with the intermediate Carbon atom represent a 5-6 membered alicyclic ring and one of these radicals is also a hydrogen atom can represent, mean. 2. 22-Fluor-3T''-acetyl-diRoxin2. 22-Fluoro-3 T "-acetyl-diRoxin 3. 22-Fluor-3' ' ' , 4 f ·T-isopropyliden-digoxin3. 22-fluoro-3 "", 4 f · T -isopropylidene digoxine 309812/1219309812/1219 Verfahren zur Herstellung von neuen Cardenolidglykosiden der allgemeinen Formel I,Process for the preparation of new cardenolide glycosides of the general formula I, :0: 0 CHCH V2 V 2 in derin the R. ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und Rp einen niederen Alkylrest, einen Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder, falls PL einen niederen Alkylrest darstellt, auch ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R. einen Rest der FormelR. a hydrogen atom or a lower alkyl radical and Rp is a lower alkyl radical, an acyl radical of an aliphatic Carboxylic acid with 1-5 carbon atoms or, if PL represents a lower alkyl radical, also a hydrogen atom or together with R. a residue of the formula in derin the A und B niedere Alkylreste oder zusammen nit dem dazwischenlie genden Kohlenstoffatom ein 5-6 gliedrigen alicyclischen Ring darstellen und einer dieser Reste auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II,A and B lower alkyl radicals or together with the one in between low carbon atom is a 5-6 membered alicyclic ring represent and one of these radicals also mean a hydrogen atom can represent, characterized in that a compound of the general formula II, 309812/1219309812/1219 a) Durch Umsetzung mit einem Orthocarbonsäureester und anschließende partielle Säurehydrolyse des gebildeten cyclischen 3''',,If1'1-Orthocarbonsäureesters in ^"Stellung acyliert wird odera) By reaction with an orthocarboxylic acid ester and subsequent partial acid hydrolysis of the cyclic 3 "" if 1 ' 1 -orthocarboxylic acid ester formed is acylated in the ^ "position or b) mit einem O-Alkylierungsmittel, vorzugsweise mit einem Diazoalkan, einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid alkyliert und das gebildete Gemisch von 31"- und 4'''-Alkyläthern durch Säulenchromatbgraphie, Dickschichtchromatographie oder durch multiplikative Verteilung aufgetrennt wird.b) alkylated with an O-alkylating agent, preferably with a diazoalkane, a dialkyl sulfate or an alkyl halide and the resulting mixture of 3 1 "and 4"'- alkyl ethers is separated by column chromatography, thick layer chromatography or by multiplicative distribution. c) Durch Umsetzung mit einem aliphatischen Keton, vorzugsweise mit einem Dialkoxyketal des aliphatischen Ketons, ketalisiert wird.c) By reaction with an aliphatic ketone, preferably is ketalized with a dialkoxy ketal of the aliphatic ketone. 5. Verfahren nach Anspruch 4a), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit dem Orthocarbonsäureester in Gegenwart eines sauren Katalysators und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.5. The method according to claim 4a), characterized in that the Reaction with the orthocarboxylic acid ester in the presence of an acidic catalyst and in the presence of an inert solvent is carried out. 6. Verfahren nach den Ansprüchen *l a) und 5, dadurch gekennzeichnet, daß als saure Katalysatoren Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trichloressigsäure, Bortrifluorid-Ätherat oder ein saurer Ionenaustausch verwendet wird.6. The method according to claims * l a) and 5, characterized in that that as acidic catalysts hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trichloroacetic acid, Boron trifluoride etherate or an acidic ion exchange is used. 7. Verfahren nach den Ansprüchen Ί a) und 5, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes Lösungsmittel N-^fethylpyrrolidon, Dimethyl-7. The method according to claims Ί a) and 5, characterized in that the inert solvent N- ^ fethylpyrrolidone, dimethyl 309812/ 1219309812/1219 2U54762U5476 glykol oder Tetrahydrofuran verwendet wird.glycol or tetrahydrofuran is used. 8. Verfahren nach Anspruch 4 a), dadurch gekennzeichnet, daß die stereospezifische Ringöffnung des cyclischen Orthocarbonsäureesters mit einer beliebigen wässrigen Säure bei einem pH-Wert unter 4 durchgeführt wird.8. The method according to claim 4 a), characterized in that the stereospecific ring opening of the cyclic orthocarboxylic acid ester is carried out with any aqueous acid at a pH below 4. 9. Verfahren nach Anspruch 4 b), dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung mit einem Diazoalkan in Gegenwart einer Lewis-Säure oder einer verdünnten Säure in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.9. The method according to claim 4 b), characterized in that the alkylation with a diazoalkane in the presence of a Lewis acid or a dilute acid in an inert solvent. 10. Verfahren nach den Ansprüchen 4 b) und 9, dadurch gekennzeichnet, daß als verdünnte Säure Tetrafluorborwasserstoffsäure und als Lewis-Säure Aluminiumisopropylat, Eisen(III)Chlorid, Borsäure oder ein Borsäuretrialkylester verwendet wird.10. The method according to claims 4 b) and 9, characterized in that that as a dilute acid tetrafluoroboric acid and as Lewis acid aluminum isopropylate, iron (III) chloride, boric acid or a boric acid trialkyl ester is used. 11. Verfahren nach Anspruch 4b), dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung mit einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.11. The method according to claim 4b), characterized in that the Alkylation is carried out with an alkyl halide or a dialkyl sulfate in the presence of an acid-binding agent. 12. Verfahren nach Anspruch 4b) und 11, dadurch gekennzeichnet, daß als säurebindendes Mittel ein Gemisch von Bariumhydroxid und Bariumoxid verwendet wird.12. The method according to claim 4b) and 11, characterized in that that a mixture of barium hydroxide and barium oxide is used as the acid-binding agent. 13· Verfahren nach Anspruch 4 c), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem Dialkoxyketal eines aliphatischen Ketons in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, einer Spur von Wasser und eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.13. Process according to Claim 4 c), characterized in that the reaction with a dialkoxy ketal of an aliphatic ketone is carried out in the presence of catalytic amounts of an acid, a trace of water and an inert solvent. 14. Verfahren nach Anspruch 4c) und 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure p-Toluolsulfonsäure verwendet wird.14. The method according to claim 4c) and 13, characterized in that that p-toluenesulfonic acid is used as the acid. 15. Verfahren nach Anspruch 4 c), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem freien aliphatischen Keton in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.15. The method according to claim 4 c), characterized in that the Reaction with a free aliphatic ketone in the presence of a dehydrating agent and in the presence of an inert one organic solvent is carried out. 16. Verfahren nach Anspruch 4 c) und 15, dadurch gekennzeichnet',16. The method according to claim 4 c) and 15, characterized in ', 309812/1219309812/1219 Ill« *Ill «* -19- : -19- : daß als vfasserentziehendes Mittel wasserfreies Kupfersulfat, Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid-Xtherat, Zinkchlorid oder ein saurer Ionenaustauscher verwendet wird.that an anhydrous copper sulphate is used as an emascifying agent, Hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, boron trifluoride xtherate, zinc chloride or an acidic ion exchanger is used. 17. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einen oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.17. Medicaments containing a compound of the general formula I in addition to, if appropriate, one or more customary inert carriers or diluents. 309812/1219309812/1219
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