SU1678208A3 - Method for preparation derivatives of 3-(benzothiazolo-2 ylalkyl)-4-oxo-3-h-phtalazine-1 ylacetic acid or their alkyl esters - Google Patents

Method for preparation derivatives of 3-(benzothiazolo-2 ylalkyl)-4-oxo-3-h-phtalazine-1 ylacetic acid or their alkyl esters Download PDF

Info

Publication number
SU1678208A3
SU1678208A3 SU884355901A SU4355901A SU1678208A3 SU 1678208 A3 SU1678208 A3 SU 1678208A3 SU 884355901 A SU884355901 A SU 884355901A SU 4355901 A SU4355901 A SU 4355901A SU 1678208 A3 SU1678208 A3 SU 1678208A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
alkyl
oxo
formula
ylalkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
SU884355901A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Лакшмана Милари Банавара
Джеймс Зембровски Вилльям
Original Assignee
Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк (Фирма) filed Critical Пфайзер Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1678208A3 publication Critical patent/SU1678208A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/89—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with two oxygen atoms directly attached in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

A process for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains comprising reacting an oxophthalizinyl acetic acid ester with an aniline derivative is disclosed. Also disclosed are processes for the preparation of such oxophthalizinyl esters.

Description

П р и м е р 1. Этил-3-(5-трифторметилензотиазол-2-илметил )-4-оксо-ЗН-фталазин-ил ацетат.Example 1: Ethyl-3- (5-trifluoromethyl-benzothiazol-2-ylmethyl) -4-oxo-3H-phthalazin-yl acetate.

A,Смесь этил З-цмэнометил-4-оксо-ЗН- талази -1-илацетата (2,71 г), 2-амино-4- рифтор-метил-тиофенол гидрохлоридз 2,40 г) м этанола (20 мл) подвергают дефлегации в течение 8 ч, Т желый осадок, полченный при охлаждении, отдел ют ильтрацией и собранное твердое вещество сушзт воздухом, чтобы получить целевое оединение (выход 4,3 г; т.пл. 136°С),A, A mixture of ethyl 3-zmenomethyl-4-oxo-3H-talazi-1-ylacetate (2.71 g), 2-amino-4-rifluoro-methyl-thiophenol hydrochloride 2.40 g) m ethanol (20 ml) is subjected reflux for 8 hours, a T precipitate, obtained by cooling, is separated by filtration and the collected solid is dried with air to obtain the desired compound (yield 4.3 g; mp. 136 ° C),

B.Смесь этил З-цианометил-4-оксо-ЗН- фталазин-1-илзцетата (0,27 г) и 2-амино-4- трифторметилтиофенол гидрохлоридз (0,23 г) нагревают до т.пл, 180°С, которую подерживают в течение 10 мин. Подвижную жидкость охлаждают, а затем суспендируют в воде. В результате фильтрации смеси получают целевое соединение выход 75%.B. A mixture of ethyl 3-cyanomethyl-4-oxo-ZN-phthalazin-1-yl-acetate (0.27 g) and 2-amino-4-trifluoromethylthiophenol hydrochloride (0.23 g) is heated to mp, 180 ° C, which is held for 10 minutes. The motive fluid is cooled and then suspended in water. Filtration of the mixture gives the desired compound a yield of 75%.

Пример 2. Этил 3-(5,7-дифторбензо- тиазол-2-илметил)-4-оксо-ЗН-фталазин-1илацетат .Example 2. Ethyl 3- (5,7-difluorobenzothiazol-2-ylmethyl) -4-oxo-3H-phthalazine-1 acetate.

Смесь этил 13-циаиометил-4-оксо-ЗН- фталазин-1-илацетата (1,29 г),- 2-амино-4,б- дифтортиофенол гидрохлорида (0,98 г) и этанола (20 мл) подвергают дефлегмации в течение 6 ч. После охлаждени  целевое соединение выпадает в осадок в виде бледно- желтого твердого вещества (выход 1,62 г; т.пл. 115-117°С).A mixture of ethyl 13-ciaiomethyl-4-oxo-ZN-phthalazin-1-ylacetate (1.29 g), -2-amino-4, b-difluorothiophenol hydrochloride (0.98 g) and ethanol (20 ml) is refluxed in for 6 hours. After cooling, the title compound precipitates as a pale yellow solid (yield 1.62 g; mp. 115-117 ° C).

П р м м е р 3, 3-(5-Трифтормегилбензо- тиазол-2-илметил-(-4-оксо-ЗН-фталазин-1- млуксусна  кислота.EXAMPLE 3, 3- (5-Trifluoromegylbenzothiazol-2-ylmethyl - (- 4-oxo-3H-phthalazin-1-ml-acetic acid.

А. Смесь этил 3-(5-трифторметилбензо- тиазол-2-илметил)-4-оксо-3 Н-фталазин-1-ил- ацетата (5,0 г), метанола (60 мл), тетрагид- рофурана (30 мл) и 10%-ного водного раствора гидрата окиси кали  (20 мл) перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Раствор концентрируют до объема 20 мл, а затем разбавл ют водой (50 мл). Полученный раствор подкисл ют примерно до рН 4,0 при помощи добавлени  достаточного количества 10%-ного раствора HCI. Выпавшее в осадок не совсем белое твердое вещество собирают и сушат воздухом (еыход 4,8 г; т.пл. 197- 198°С).A. A mixture of ethyl 3- (5-trifluoromethylbenzothiazol-2-ylmethyl) -4-oxo-3H-phthalazin-1-yl-acetate (5.0 g), methanol (60 ml), tetrahydrofuran (30 ml) ml) and a 10% aqueous solution of potassium hydroxide (20 ml) is stirred for 10 minutes at room temperature. The solution is concentrated to a volume of 20 ml and then diluted with water (50 ml). The resulting solution is acidified to about pH 4.0 by the addition of a sufficient amount of a 10% HCI solution. The precipitated off-white solid is collected and air dried (yield 4.8 g; mp. 197-198 ° C).

В Смесь этил З-цианометил-4-оксо-ЗН- «Ьталазин-1-илацетата (2,71 г), 2-амино-4- триФторметилтиофенол гидрохлорида (2,40 г) и этанола (20 мл) подвергают дефлегмации в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 40°С и в нее добавл ют тетрагидро- фуран (10 мл) и 5%-ный водный раствор гидрата окиси кали  (10 мл). Смесь перемешивают-в течение 1 ч при комнатной температуре и растворители удал ют выпариванием. Остаток разбавл ют водой (50 мл), а полученный раствор экстрагируют простым эфиром (20 мл). Основной водный слой собирают и подкисл ют примерно доB A mixture of ethyl 3-cyanomethyl-4-oxo-3N- "β-stalysin-1-ylacetate (2.71 g), 2-amino-4-triFluoromethylthiophenol hydrochloride (2.40 g) and ethanol (20 ml) is refluxed for nights The reaction mixture is cooled to 40 ° C and tetrahydrofuran (10 ml) and a 5% potassium hydroxide aqueous solution (10 ml) are added to it. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature and the solvents were removed by evaporation. The residue is diluted with water (50 ml) and the resulting solution is extracted with ether (20 ml). The main aqueous layer is collected and acidified to about

рН 4,0 добавлением достаточного количества 10%-ного раствора НС, Осажденное твердое вещество собирают и сушат нз воздухе (выход 3,68 г; т.пл. 197-198°С).pH 4.0 by adding a sufficient amount of a 10% solution of HC, The precipitated solid is collected and dried in air (yield 3.68 g; mp. 197-198 ° C).

П ри м е р4. 3-(5,7-Дифторбензотиазол2-илметил )-4-оксо-ЗН-фталазин-1-илуксус - па  кислота,For example. 3- (5,7-Difluorobenzothiazol2-ylmethyl) -4-oxo-3H-phthalazin-1-yluxus - pa acid,

Этил 3-(5,7-дифторбензотиазол-2-илме- тил)-4-оксо-ЗН-фталазин-1-илацетат (1,0 г) подвергают гидролизу аналогично примеруEthyl 3- (5,7-difluorobenzothiazol-2-ylmethyl) -4-oxo-3H-phthalazin-1-ylacetate (1.0 g) is hydrolyzed in the same way as in example

3, А. Получают целевое соединение (т.пл. 178°С).3, A. Obtain the target compound (so pl. 178 ° C).

5five

П-р и м е р 5. 3-(5-Трифторметилбензо- тиазол-2-илэтил)-4-оксо-ЗН-фталазин-1-ил уксусна  кислота,PR-and MIR 5. 3- (5-Trifluoromethylbenzothiazol-2-ylethyl) -4-oxo-ZN-phthalazin-1-yl acetic acid,

Смесь этил З-цианоэтил-4-оксо-ЗН-фта- лазин-1-илацетата (2,71 г), 2-амино-4-триф- торметилтиофенол гидрохлорида (2,29 г) и этанола (20 мл) подвергают дефлегмации в течение ночи. Сырой продукт, полученный после выпаривани  этанопа, подвергают очистке с использованием хроматографии на силикагеле, элюиру  смесью гексана и тетрагидрофурана (4:1). Полученное белое твердое вещество (0,3 г) используют непосредственно на следующей стадии, котора  заключаетс  в растворении этого соединени  в этаноле (20 мл), содержащем 5%-ный водный раствор KCI (2 мл), и перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. Этанол выпаривают, остаток разбавл ют водой (10 мл), экстрагируют простым эфиром (2x10 мл) и водный экстракт подкисл ют до рН 2,0. Осажденное твердое вещество собирают, а затем кристаллизуют из этанола (выход 0,12 г, т.пл-. 184-185°С).A mixture of ethyl 3-cyanoethyl-4-oxo-3H-phta-lasine-1-ylacetate (2.71 g), 2-amino-4-trifluoro-methylthiophenol hydrochloride (2.29 g) and ethanol (20 ml) is refluxed during the night. The crude product obtained after evaporation of ethanop is purified using chromatography on silica gel, eluting with a mixture of hexane and tetrahydrofuran (4: 1). The resulting white solid (0.3 g) is used directly in the next step, which consists in dissolving this compound in ethanol (20 ml) containing 5% aqueous solution of KCl (2 ml) and stirring at room temperature for 2 The ethanol is evaporated, the residue is diluted with water (10 ml), extracted with ether (2 x 10 ml) and the aqueous extract is acidified to pH 2.0. The precipitated solid is collected and then crystallized from ethanol (yield 0.12 g, mp. 184-185 ° C).

00

5five

Пример 6, Стади  1, Гидрохлорид этил-3(этилацетимидат)-4-оксо-ЗН-фталазин-1-илацетата .Example 6, Step 1, Ethyl 3 hydrochloride (ethyl acetate imidate) -4-oxo-3H-phthalazin-1-ylacetate.

Сухой хлористый водород (в газообразном виде) пропускают в течение 5 мин через раствор З-цианометил-4-оксо-ЗН-фта- лазин-1 -йлацетата (27,1) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) и абсолютном этаноле (5,9 мл). Образовавшийс  осадок после того, как реакционную смесь выдерживают при ком-, натной температуре а течение ночи, отдел ют фильтрацией. Получают целевой продуктDry hydrogen chloride (in gaseous form) is passed for 5 minutes through a solution of 3-cyanomethyl-4-oxo-3H-phta-lasine-1-ylacetate (27.1) in dry tetrahydrofuran (200 ml) and absolute ethanol (5, 9 ml). A precipitate formed after the reaction mixture was kept at a room temperature, overnight, and separated by filtration. Get the target product

(13,05 г, т.пл. 208-210°С).(13.05 g, mp. 208-210 ° C).

Стади  2. Этил-3(5-трифторметилбензо- тиазол-2-илметил)-4-оксо-ЗН-фталазин-1- илацетат,Step 2. Ethyl-3 (5-trifluoromethyl-benzothiazol-2-ylmethyl) -4-oxo-3H-phthalazin-1-ylacetate,

Смесь гидрохлорида этил 3-(этилацети- мидат)-4-оксо-ЗН-фталазин- 1-й л ацетата (0,35 г) и 2-амино-5-трифторметилтиофенол гидрохлорида (0,23 г) в толуоле (20 мл) подвергают дефлегмации в течение 16 ч. Полученный при охлаждении осадок кристаллизуют из этанола, в результате чего получают целевой продукт (т.пл. 136°С).A mixture of ethyl 3- (ethylacetamidate) -4-oxo-3H-phthalazine hydrochloride, 1-l l acetate (0.35 g) and 2-amino-5-trifluoromethylthiophenol hydrochloride (0.23 g) in toluene (20 ml ) is refluxed for 16 hours. The precipitate obtained during cooling is crystallized from ethanol, as a result of which the desired product is obtained (mp. 136 ° C).

Аналогично получают соединени  примеров 7-33, приведенные в таблице.Similarly, the compounds of Examples 7-33 shown in the table are prepared.

Способность соединений, полученных по предлагаемому способу, ингибировать альдозредуктазу была изучена в опытах in vitro.The ability of the compounds obtained by the proposed method to inhibit aldose reduction was studied in experiments in vitro.

Сравнени  проводили с ближайшим аналогом по структуре и действию - 2-(4- бромбензил}-1,2-дигидро-1-оксофталазин- 4-илуксусной кислотой.Comparisons were made with the closest analogue in structure and action - 2- (4-bromobenzyl} -1,2-dihydro-1-oxophthalazine-4-yl-acetic acid.

Методика испытани  in vitro.In vitro testing method.

Приготовление фермента.Enzyme preparation.

Альдозредуктазу (АР) частично очищают из плаценты человека с помощью моди- фицированного метода Хаймэна и Киношиты, описанного дл  хрусталиков глаз крысы. Свежеполученные плаценты гомогенизируют в 3 объемах 0,1-мол рного буферного раствора фосфата кали  с рН 7,0, который содержит 5 моль 2-меркаптоэтано- ла, и вращают в центрифуге в течение 20 ; мин при 4°С и ускорении 33000 х g (9,8 м2/с). Объединенные жидкости над осадком от предыдущих стадий подвергают фракцио- нированию с 30-75%-ным сульфатом аммони . Полученные таблетки совместно повторно суспендируют в минимальном объеме буфера и подвергают диализу в течение ночи. Продукт диализа очищают хроматографически на колонке ДЕАЕ-целл- люлоза, причем альдозредуктазу элюируют при линейном градиенте хлорида натри  (0- 1 моль/л). Пиковые фракции, содержащие активную альдозредуктазу, объедин ют, причем их эликвотные растворы хран т в замороженном состо нии. Эта методика приводит к препарату, обогащенному более чем в 30 раз по активности альдозредукта- зы.Aldosreductase (AP) is partially purified from human placenta using the modified Hyman and Kinoshita method described for rat eye lenses. Freshly received placentas are homogenized in 3 volumes of a 0.1 molar potassium phosphate buffer solution with a pH of 7.0, which contains 5 mol of 2-mercaptoethanol, and rotated in a centrifuge for 20; min at 4 ° C and acceleration 33000 xg (9.8 m2 / s). The combined supernatants from the previous steps are fractionated with 30-75% ammonium sulfate. The resulting tablets are resuspended together in a minimum volume of buffer and dialyzed overnight. The dialysis product is purified by chromatography on a DEAE-cellulose column, and the aldose reductase is eluted with a linear gradient of sodium chloride (0-1 mol / l). Peak fractions containing active aldose reductase are combined, and their eliquot solutions are stored in a frozen state. This technique leads to a preparation that is enriched more than 30 times in the activity of aldose reductase.

Проведение испытани .Conduct testing.

Альдозредуктазу испытывают на бихро- матическом клиническом анализаторе Аббот Ви-Пи посредством измерени  уменьшени  скорости окислени  никотинамиддигидропи- ридина (НАДГП) при 24°С в течение 10 мин при длине волны 340 нм. Единица альдозре- дуктазы определ етс  как 1 мкмоль НАДГП, окисл ющийс  при 25°С за 1 мин с dl-глице- ральдегидом в качестве субстрата. Испытуемые вещества оцениваютс  при различных концентраци х. Результаты привод тс  в виде процента ингибировани  контрольной скорости окислени  НАДГП.An aldose reductase was tested on a Abchbromatic Clinical Analyzer Abbot Wi-Pi by measuring the decrease in the oxidation rate of nicotinamide dihydropyridine (NADHP) at 24 ° C for 10 minutes at a wavelength of 340 nm. The unit of aldose reduction is defined as 1 micromole of NADHP, which is oxidized at 25 ° C per minute with dl-glyceraldehyde as a substrate. Subjects are evaluated at various concentrations. Results are reported as percent inhibition of the control oxidation rate of NADHP.

Услови  испытани .Test conditions.

Альдозредуктазу испытывают в 0,25 мл буферного раствора (50 ммоль/л) фосфата кали , рН 7,1, который содержит 400 ммоль/л сульфата аммони , 0,067 ммоль/л НАДГП и 0,5 ммоль/л dl-глицеральдегида. Добавл ют достаточное количество фермента , чтобы обеспечить скорость окислени  НАДГП, равную 4 мед. в течение 10 мин.The aldose reductase is tested in 0.25 ml of a buffer solution (50 mmol / l) of potassium phosphate, pH 7.1, which contains 400 mmol / l of ammonium sulfate, 0.067 mmol / l of NADHP and 0.5 mmol / l of dl-glyceraldehyde. Enough enzyme is added to provide an NADHP oxidation rate of 4 honey. within 10 min.

Результаты испытани  представлены в таблице (эффективность ингибирующего альдозредуктазу действи  выражена в виде мол рной концентрации ингибировани  на 50%: 1Сбо(мол рн).The test results are presented in the table (efficacy of an aldose reduction inhibitory effect is expressed as a molar concentration of inhibition of 50%: 1 Xbo (mol ph).

Концентраци  ингибировани  (на 50%) сопоставл емого соединени  - 2-{4-бром- бензил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-илу- ксусной кислоты - 1,0 моль/л.The inhibition concentration (by 50%) of the compound to be compared - 2- {4-bromobenzyl) -1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-yl-acetic acid - 1.0 mol / L.

Claims (1)

Формула изобретени Invention Formula Способ получени  производных 3-(бен- зотиазол-2-илалкил)-4-оксо-ЗН-фталазик-1 -илуксусных кислот или и( сложных алкило- вых эфиров формулы I ОThe method of obtaining 3- (benzothiazol-2-ylalkyl) -4-oxo-3H-phthalazic-1-acetic acid derivatives or (and alkyl esters of the formula I O C-ORjC-orj ( о R2s R6(about R2s R6 где RI - атом водорода или Ci-Gj-алкил;where RI is a hydrogen atom or Ci-Gj-alkyl; R2 - атом водорода или метил;R2 is a hydrogen atom or methyl; п 0 или 1;n 0 or 1; R3 и RA, одинаковые или различные, - атом водорода, фтора, хлора или брома, трифторметил, С1-С4-алкил, Ci-Ci-алкокси или нитрогруппа;R3 and RA, the same or different, are a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, trifluoromethyl, C1-C4 alkyl, Ci-Ci-alkoxy, or nitro; Rs и Re, одинаковые или различные, - атом водорода, фтора, хлора или брома, трифторметил, СгСз-алкил, С1-С4-алкокси-, С1-С4-алкилтио- или нитрогруппа, отличающийс  тем, что сое динение формулы IIRs and Re, the same or different, is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, trifluoromethyl, CrC 3 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio or nitro, characterized in that the compounds of the formula II оabout гg NN N-CH2-fcH2)fi-QN-CH2-fcH2) fi-Q О R2About R2 где R2, n, Rs и R4 имеют указанные значени  RI - СгСд-алкил; Q - цианогруппа или группа формулыwhere R2, n, Rs and R4 have the indicated values RI is CrCd-alkyl; Q is a cyano group or a group of the formula OR-,OR-, в которой RT- С-|-С4-алкил, или его аддитивную соль с галоидводородной кислотой под- в ергают взаимодействию с аддитивнойin which RT-C- | -C4-alkyl, or its additive salt with hydrohalic acid, reacts with the additive RR ;NH; NH солью с галоидводородной кислотой соединени  формулы И salt with hydrohalic acid compounds of formula I -Re-Re H2N HSH2N HS при кип чении с обратным холодильником и в случае необходимости получаемый в виде сложного алкилового эфира целевой продукт-подвергают гидролизу с полученигде RS и Re имеют указанные значени , в 5 ем целевого продукта, в котором RI - атом расплаве или s органическом растворителе водорода.during reflux and, if necessary, the desired product obtained as an alkyl ester is subjected to hydrolysis to give RS and Re as indicated, in the 5th desired product, in which RI is a melt atom or s organic hydrogen solvent. VV при кип чении с обратным холодильником и в случае необходимости получаемый в виде сложного алкилового эфира целевой продукт-подвергают гидролизу с получениat reflux and, if necessary, the desired product obtained as an alkyl ester is subjected to hydrolysis to obtain
SU884355901A 1987-06-09 1988-06-08 Method for preparation derivatives of 3-(benzothiazolo-2 ylalkyl)-4-oxo-3-h-phtalazine-1 ylacetic acid or their alkyl esters SU1678208A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5989987A 1987-06-09 1987-06-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1678208A3 true SU1678208A3 (en) 1991-09-15

Family

ID=22026001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884355901A SU1678208A3 (en) 1987-06-09 1988-06-08 Method for preparation derivatives of 3-(benzothiazolo-2 ylalkyl)-4-oxo-3-h-phtalazine-1 ylacetic acid or their alkyl esters

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0295051B1 (en)
JP (1) JPH0676391B2 (en)
KR (1) KR900004698B1 (en)
CN (1) CN1024347C (en)
AT (1) ATE90347T1 (en)
AU (1) AU593742B2 (en)
CA (1) CA1321791C (en)
CS (1) CS274628B2 (en)
DD (3) DD280323A5 (en)
DE (1) DE3881583T2 (en)
DK (1) DK309988A (en)
EG (1) EG18613A (en)
ES (1) ES2040853T3 (en)
FI (1) FI93835C (en)
HU (1) HU205108B (en)
IE (1) IE61499B1 (en)
IL (1) IL86660A0 (en)
MY (1) MY103573A (en)
NO (1) NO176317C (en)
NZ (1) NZ224937A (en)
PH (1) PH25928A (en)
PL (1) PL157690B1 (en)
PT (1) PT87669B (en)
SU (1) SU1678208A3 (en)
YU (1) YU46696B (en)
ZA (1) ZA884075B (en)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0322153A3 (en) * 1987-12-21 1990-08-16 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
WO1989006651A1 (en) * 1988-01-19 1989-07-27 Pfizer Inc. 1h-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
US4904782A (en) * 1988-02-29 1990-02-27 Pfizer Inc. Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel intermediate
US4954629A (en) * 1989-05-11 1990-09-04 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
FR2647676A1 (en) * 1989-06-05 1990-12-07 Union Pharma Scient Appl New pyridazinone derivatives, processes for preparing them and medicaments containing them which are useful, in particular, as aldose reductase inhibitors
WO1991009019A1 (en) * 1989-12-15 1991-06-27 Pfizer Inc. Substituted oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US5064830A (en) * 1990-08-02 1991-11-12 Pfizer Inc. Lowering of blood uric acid levels
WO1992003432A1 (en) * 1990-08-28 1992-03-05 Pfizer Inc. 3-(5-trifluoromethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3h-phythalazin-1-ylacetic acid monohydrate
CA2107104A1 (en) * 1991-03-28 1992-09-29 Banavara L. Mylari Pyridazinone acetic acids as aldose reductase inhibitors
FR2682108B1 (en) * 1991-10-07 1994-01-07 Lipha 3,4-DIHYDRO-4-OXO-3 (PROP-2-ENYL) -1-PHTHALAZINEACETICS AND DERIVATIVES, THEIR PREPARATIONS AND MEDICINES CONTAINING THEM.
EP0652213B1 (en) * 1993-10-06 1997-08-27 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Method for producing alkyl 3-phthalidylideneacetate
US5700819A (en) * 1994-11-29 1997-12-23 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications
IL124236A (en) * 1997-05-05 2003-01-12 Pfizer Pharmaceutical composition for treating or reversing diabetic cardiomyopathy comprising aldose reductase inhibitor
EP0982306A3 (en) * 1998-08-21 2000-07-05 Pfizer Products Inc. Polymorph of zopolrestat monohydrate
SG82702A1 (en) * 1999-09-28 2001-08-21 Ebauchesfabrik Eta Ag Timepiece including a movement mounted in a casing ring
CN116970317A (en) * 2023-03-20 2023-10-31 安徽庆丰涂料科技有限公司 Breathable negative ion antibacterial paint and processing technology thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE47592B1 (en) * 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
JPS5931509B2 (en) * 1979-06-06 1984-08-02 昭和電工株式会社 Method for producing 3-hydroxy-3-methylphthalide or its nuclear substituted product
ES2032749T3 (en) * 1985-11-07 1993-03-01 Pfizer Inc. OXOFTALAZINYL-HETERO-CYCLIC ACIDS.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 4251528, кл. 424-250, опублик. 1981. Европейский патент 0222576, кл. С 07 D 417/06, опублик. 20.05.87. *

Also Published As

Publication number Publication date
DD280323A5 (en) 1990-07-04
DE3881583D1 (en) 1993-07-15
EP0295051A2 (en) 1988-12-14
FI93835B (en) 1995-02-28
JPH0676391B2 (en) 1994-09-28
FI882722A0 (en) 1988-06-08
NO176317C (en) 1995-03-15
FI882722A (en) 1988-12-10
YU111188A (en) 1989-12-31
EP0295051B1 (en) 1993-06-09
ATE90347T1 (en) 1993-06-15
MY103573A (en) 1993-08-28
KR890000476A (en) 1989-03-14
PT87669A (en) 1988-07-01
EP0295051A3 (en) 1989-03-22
AU593742B2 (en) 1990-02-15
PH25928A (en) 1991-12-19
ZA884075B (en) 1990-02-28
NZ224937A (en) 1991-01-29
DK309988D0 (en) 1988-06-08
PT87669B (en) 1992-09-30
CN88103507A (en) 1988-12-28
NO882516D0 (en) 1988-06-08
IE61499B1 (en) 1994-11-02
EG18613A (en) 1993-08-30
DD280320A5 (en) 1990-07-04
CS392488A2 (en) 1990-08-14
FI93835C (en) 1995-06-12
NO882516L (en) 1988-12-12
YU46696B (en) 1994-04-05
NO176317B (en) 1994-12-05
IL86660A0 (en) 1988-11-30
JPS643173A (en) 1989-01-06
CA1321791C (en) 1993-08-31
AU1749188A (en) 1988-12-15
CN1024347C (en) 1994-04-27
DK309988A (en) 1988-12-10
IE881716L (en) 1988-12-09
ES2040853T3 (en) 1993-11-01
DE3881583T2 (en) 1993-09-16
PL272899A1 (en) 1989-07-10
CS274628B2 (en) 1991-09-15
HU205108B (en) 1992-03-30
KR900004698B1 (en) 1990-07-02
PL157690B1 (en) 1992-06-30
DD281600A5 (en) 1990-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1678208A3 (en) Method for preparation derivatives of 3-(benzothiazolo-2 ylalkyl)-4-oxo-3-h-phtalazine-1 ylacetic acid or their alkyl esters
EP0022317B1 (en) 2-oxo-benzothiazoline, benzoxazoline or indoline derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions comprising such derivatives
SU645571A3 (en) Method of obtaining quinazolone derivatives or salts thereof
US4873346A (en) Substituted benzothiazoles, benzimidazoles, and benzoxazoles
ES2309213T3 (en) XANTINA-OXIDASA INHIBITOR.
CA2435409A1 (en) Novel cannabimimetic ligands
SU1757464A3 (en) Method for preparation of amino derivatives of benzoxazolone
EP1442026B9 (en) Triazole derivatives as cyclooxygenase (cox) inhibitors
KR0125938B1 (en) Pyridone carboxylic acids
US4404214A (en) 2-Pyridinecarboxamide derivatives compositions containing same and method of using same
JPH0573753B2 (en)
CA2383753C (en) Process for production of naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives
EP0123254B1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
JPS6332073B2 (en)
IL107788A (en) 2-Cyano-3-hydroxy propenamides process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN109438347B (en) Cyanoquinoline IDO1 inhibitor, and preparation method and application thereof
AU2010305397A1 (en) Method for the synthesis of 2-thiohistidine and the like
FI89918B (en) EXAMINATION OF THERAPEUTIC CONTAINING CRYSTALINT 2- (1-PENTYL-3-GUANIDINO) -4- (2-METHYL-4-IMIDAZOLYL) THIAZOLEHYDROCHLORIDE TRIHYDRATE
FI60561B (en) FRAMEWORK FOR ANTI-FLAMMATION OF 6,7-DIMETOXY-1,2,3,4-TETRAHYDRO-1-Isoquinoline-ACETAMIC DERIVATIVES
JP3760484B2 (en) Thieno [2,3-d] pyrimidin-4-one derivatives
KR0156327B1 (en) Benz-or pyridoimidazole derivatives
JPH0466238B2 (en)
SU1685935A1 (en) 2-[(benzo-2
JPH02235873A (en) Oxazolidinedione derivative and production thereof
KR100241585B1 (en) Benzopyran derivatives