KR0156327B1 - Benz-or pyridoimidazole derivatives - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항궤양효과가 탁월한 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 벤즈 또는 피리도이미다졸 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a benz or pyrimidimidazole derivative represented by the following general formula (I) having excellent anti-ulcer effect, a salt thereof, and a preparation method thereof.
상기 식에서, R은 수소, 히드록시, C1-C6저급알킬, C1-C6저급알콕시, 치환될 수도 있는 페닐 또는 피리딜, 치환될 수도 있는 구아니디노, 또는 NR3R4(식중, R3와 R4는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, C1-C6저급알킬, C3-C6시클로알킬, 치환될 수도 있는 페닐 또는 피리딜, C1-C6의 알콕시, C2-C6알킬, 또는 페닐 알킬이다)로 표시되는 아미노기이고 ; R1및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, C1-C6저급알킬, C1-C6저급알콕시, C1-C2알킬에 의해 치환될 수도 있는 아미노, C1-C6알콕시 카르보닐, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬티오, 또는 C1-C6의 아실이고 ; X는 CR5(식중, R5는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 할로겐이다) 또는 N이다.Wherein R is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 6 lower alkyl, C 1 -C 6 lower alkoxy, optionally substituted phenyl or pyridyl, optionally substituted guanidino, or NR 3 R 4 (wherein , R 3 and R 4 are the same as or different from each other, hydrogen, C 1 -C 6 loweralkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or pyridyl which may be substituted, alkoxy of C 1 -C 6 , C 2 -C 6 alkyl, or phenyl alkyl); R 1 and R 2 are the same as or different from each other, and may be substituted by hydrogen, C 1 -C 6 lower alkyl, C 1 -C 6 lower alkoxy, C 1 -C 2 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy Carbonyl, halogen, cyano, C 1 -C 6 alkylthio, or C 1 -C 6 acyl; X is CR 5 (wherein R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or halogen) or N.
Description
본 발명은 항궤양효과가 탁월한 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 벤즈 또는 피리도이미다졸 유도체 및 이의 염, 그리고 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a benz or pyrimidimidazole derivative represented by the following general formula (I) having excellent anti-ulcer effect, a salt thereof, and a preparation method thereof.
상기 식에서 R은 수소, 히드록시, C1-C6저급알킬, C1-C6저급알콕시, 치환될 수도 있는 페닐 또는 피리딜, 치환될 수도 있는 구아니디노, 또는 NR3R4(식중, R3와 R4는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, C1-C6저급알킬, C3-C6시클로알킬, 치환될 수도 있는 페닐 또는 피리딜, C1-C6의 알콕시, C2-C6알킬, 또는 페닐 알킬이다)로 표시되는 아미노기이고, ; R1및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, C1-C6저급알킬, C1-C6저급알콕시, C1-C2알킬에 의해 치환될 수도 있는 아미노, C1-C6알콕시 카르보닐, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬티오, 또는 C1-C6의 아실이고 ; X는 CR5(식중, R5는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 할로겐이다) 또는 N이다.Wherein R is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 6 lower alkyl, C 1 -C 6 lower alkoxy, optionally substituted phenyl or pyridyl, optionally substituted guanidino, or NR 3 R 4 (wherein R 3 and R 4 are the same as or different from each other, hydrogen, C 1 -C 6 loweralkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl or pyridyl, alkoxy of C 1 -C 6 , C 2- C 6 alkyl, or phenyl alkyl); R 1 and R 2 are the same as or different from each other, and may be substituted by hydrogen, C 1 -C 6 lower alkyl, C 1 -C 6 lower alkoxy, C 1 -C 2 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy Carbonyl, halogen, cyano, C 1 -C 6 alkylthio, or C 1 -C 6 acyl; X is CR 5 (wherein R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or halogen) or N.
본 발명에 있어서, 알킬 또는 알콕시는 측쇄 또는 직쇄를 모두 의미하며, 할로겐은 불소, 염소, 또는 브롬을 의미한다.In the present invention, alkyl or alkoxy means both branched or straight chain, and halogen means fluorine, chlorine, or bromine.
일반적으로 위장의 궤양은 유도성 화학물질, 인도메타신과 같은 항염성 약물, 병원성 바이러스, 균체 독소와 같은 원인체에 의해서 뿐만 아니라 염산 또는 펩신 등과 같은 위산의 과다분비에 의해 발생되는 것으로 알려져 있다. 특히 위산의 과다분비는 위세포에서 위산분비의 최종단계에서 중요한 역할을 하는 H+/K+ATP아제라고 하는 효소의 작용에 기인하는 바, 최근에는 이 효소를 효과적으로 저해함으로써 위산분비를 억제시키고 궤양을 치료하는 오메프라졸(Am. J. Physiol., 1983, 245, G64-71)의 개발에 이르게 하였다. 그러나 위산 분비억제작용을 가질 뿐만 아니라 상기 언급한 궤양발생의 여러 원인체에 대하여 방언인자 증강작용도 함께 갖는 약물이 요구되어 왔다.In general, gastrointestinal ulcers are known to be caused by oversecretion of gastric acids, such as hydrochloric acid or pepsin, as well as by inducible chemicals, anti-inflammatory drugs such as indomethacin, pathogenic viruses, and bacterial toxins. In particular, the excessive secretion of gastric acid is caused by the action of an enzyme called H + / K + ATPase, which plays an important role in the final stage of gastric acid secretion in gastric cells. Led to the development of omeprazole (Am. J. Physiol., 1983, 245, G64-71). However, there has been a need for a drug having not only gastric acid secretion inhibitory action but also a dialectic enhancer action against various causes of ulcers mentioned above.
본 발명자들은 상기의 내용을 염두해 두고 광범위한 연구를 실시하였으며, 그 결과 일반식(Ⅰ)로 나타내지는 화합물들이 H+/K+ATP아제를 효과적으로 저해함으로써 위산 분비에 대해 탁월한 억제효과는 물론 강력한 방어인자 증강작용을 갖는다는 것을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다.The present inventors have conducted extensive research with the above in mind, and as a result, the compounds represented by the general formula (I) effectively inhibit H + / K + ATPase, thereby providing an excellent inhibitory effect against gastric acid secretion as well as strong defense. It has been found that it has a factor enhancing effect, which leads to the present invention.
따라서 본 발명의 목적은 항궤양제로써 매우 유용한 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 벤즈 또는 피리도이미다졸 유도체 및 이의 염을 제공하는 것이다.It is therefore an object of the present invention to provide novel benz or pyridimidazole derivatives represented by the general formula (I) and salts thereof which are very useful as anti-ulcer agents.
본 발명의 목적은 또한 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.It is also an object of the present invention to provide a process for preparing a compound of formula (I) and salts thereof by reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III).
상기 식에서, R, R1, R2및 X는 상기 정의한 바와 동일한 의미이고, hal은 브롬 또는 염소이다.Wherein R, R 1 , R 2 and X have the same meaning as defined above and hal is bromine or chlorine.
본 발명은 또한 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 피페리딘과 반응시켜 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 제조하는 단계;The present invention also provides a process for preparing a compound of formula (V) by reacting a compound of formula (IV) with piperidine;
상기 단계에서 얻은 일반식(Ⅴ)의 화합물을 환화(環化) 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득하는 단계;Cyclizing the compound of formula (V) obtained in the above step to obtain a compound of formula (IV);
상기 단계에서 얻은 일반식(Ⅵ)의 화합물을 가수분해반응시켜 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득하는 단계;Hydrolyzing the compound of formula (VI) obtained in the above step to obtain a compound of formula (VII);
상기 단계에서 얻은 일반식(Ⅶ)의 화합물을 산화반응시켜 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 수득하는 단계; 및Oxidizing the compound of formula (VII) obtained in the above step to obtain a compound of formula (VII); And
상기 단계에서 얻은 일반식(Ⅷ)의 화합물을 할로겐화 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.It is to provide a method for producing a compound of formula (II) comprising the step of obtaining a compound of formula (II) by halogenating the compound of formula (VII) obtained in the above step.
상기 식에서, R1, R2, 및 X는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.Wherein R 1 , R 2 , and X have the same meanings as defined above.
본 발명은 또한 상기 공정에서 사용된 중간체들인 일반식(Ⅵ), (Ⅶ) 및 (Ⅱ)의 신규한 화합물을 제공한다.The present invention also provides novel compounds of formulas (VI), (IX) and (II) which are intermediates used in the process.
본 발명은 또한 상기에서 설명한 화합물(Ⅳ)→ 화합물(Ⅴ)→ 화합물(Ⅵ)→ 화합물(Ⅶ)→ 화합물(Ⅷ)→ 화합물(Ⅱ)→ 화합물(Ⅰ) 의 공정에 따라 화합물(Ⅰ)을 제조하는 방법을 제공한다.The present invention also relates to compound (I) according to the process of compound (IV) → compound (VI) → compound (VII) → compound (VII) → compound (II) → compound (I) described above. It provides a method of manufacturing.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 적용은 하기 발명의 상세한 설명란에 의해 당업자에게 명백하게 드러날 것이다.Other objects, features and applications of the present invention will become apparent to those skilled in the art by the following detailed description.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명에 따라 제공되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 염의 형태로도 제공되는데, 이때 염은 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기산에 의한 산부가염으로서, 이때 사용되는 대표적인 유기산 또는 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레인산, 타르타르산, 말론산, 메탄설폰산과 같은 알킬설폰산, p-톨루엔셀폰산과 같은 아릴설폰산 등을 들 수 있다.Compounds of general formula (I) provided according to the invention are also provided in the form of salts, wherein the salts are acid addition salts with pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids, wherein the representative organic or inorganic acids used are hydrochloric acid, hydrobromic acid Hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, citric acid, formic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, malonic acid, alkyl sulfonic acids such as methanesulfonic acid, and arylsulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid.
본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 도식Ⅰ과 같은 방법으로 제조할 수 있다.In the present invention, the compound of general formula (I) can be prepared by the same method as in Scheme I.
상기 식에서 R, R1, R2, 및 X는 상기 정의된 바와 동일한 의미이다.Wherein R, R 1 , R 2 , and X have the same meaning as defined above.
도식Ⅰ 의 제조공정을 상세히 설명하면 다음과 같다.The manufacturing process of Scheme I will be described in detail as follows.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염을 상기에서 R로 정의된 치환체를 갖는 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 이 반응의 용매로는 메탄올, 프로판올, 부탄올, 디메틸 포름아미드 등이 적당하고, 반응온도는 상온 내지 용매의 비등점 온도 사이가 바람직하다. 이때 반응결과 일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명 화합물이 할로겐화수소염으로 수득될 수도 있으며, 이 염을 수성상에서 알칼리용액으로 중화하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있고, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 무기산 또는 유기산과 작용하여 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 형성할 수 있다. 이때 사용되는 무기산 또는 유기산은 상기에서 예시한 것 들이다.The compound of formula (I) of the present invention can be obtained by reacting a compound of formula (II) or a salt thereof with a compound of formula (III) having a substituent as defined above. Methanol, propanol, butanol, dimethyl formamide, etc. are suitable as a solvent of this reaction, and reaction temperature is preferable between normal temperature and the boiling point temperature of a solvent. At this time, the compound of the present invention represented by the general formula (I) as a result of the reaction may be obtained as a hydrogen halide salt, and the compound of the general formula (I) may be obtained by neutralizing the salt with an alkaline solution in an aqueous phase. Compounds of (I) may be reacted with inorganic or organic acids to form pharmaceutically acceptable acid addition salts. At this time, the inorganic acid or organic acid to be used are those exemplified above.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조함에 있어서 출발물질로써 사용된 일반식(Ⅱ)의 화합물도 신규의 화합물이다. 따라서 일반식(Ⅱ)의 화합물과 이의 제조방법도 본 발명에 포함되며 일반식(Ⅱ)로 표시된 화합물의 제조방법은 하기의 도식Ⅱ와 같다.The compounds of the general formula (II) used as starting materials in the preparation of the compounds of the general formula (I) of the present invention are also novel compounds. Therefore, the compound of Formula (II) and a method for preparing the same are also included in the present invention, and the method for preparing the compound represented by Formula (II) is shown in Scheme II below.
상기 식에서, R1, R2, 및 hal는 상기 정의된 바와 동일한 의미이다.Wherein R 1 , R 2 , and hal have the same meaning as defined above.
일반식(Ⅱ)의 화합물의 제조방법을 상세히 설명하면, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디옥산과 같은 용매중에서 트리에틸아민과 같은 유기염기, 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 무기염기 존재하에 피페리딘과 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물을 제조할 수 있다. 이때 염기를 사용하지 않은 경우에는 피페리딘을 2당량 이상 사용하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅴ)의 화합물을 염화아연 존재하에 무수초산 중에서 비등온도까지 가열함으로써 환원적으로 환화(環化)반응이 일어나 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조할 수 있는데, 이러한 반응은 t-아민효과라고 알려져 있다(Adv. Heterocyclic Chem. 1972. 14. 178). 이어, 일반식(Ⅵ)의 화합물을 알코올, 물 또는 이들의 혼합용매중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 아세틸그룹을 가수분해시키면 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득할 수 있고, 일반식(Ⅶ)의 화합물의 히드록시기를 당해 반응에 알려진 산화반응으로 산화시키면 히드록시기가 케톤기로 바뀐 일반식(Ⅷ)의 화합물을 얻을 수 있다. 이때 사용될 수 있는 산화제로는 이산화망간, 피리디늄클로로크로메이트(PCC), 피리디눔디크로메이트(PDC), 디메틸술폭시드/옥살틸클로라이드 등을 들 수 있으며, 디메틸술폭시드/옥살릴클로라이드를 사용한 Swern의 산화방법[J. Org. Chem., 43, 2480(1978)]이 가장 바람직하다. 일반식(Ⅷ)의 화합물을 테트라히드로퓨란, 디옥산, N, N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 반응에 영향을 주지 않는 용매중에서 포타슘 t-부톡시드, n-부틸리튬과 같은 염기에 의해 엔올화반응을 시킨 다음, 브롬, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 등과 같은 할로겐화 시약과 반응시키거나, 일반식(ⅤⅢ)의 화합물을 농축브롬산수용액이나 아세트산과 같은 옹매중에서 브롬용액 또는 염소가스를 주입하여 반응시켜서 할로겐화된 일반식(Ⅲ) 화합물 또는 이의 염을 제조할 수 있다. 전자의 경우에 반응온도는 -20 내지 10℃가 적당하며 당량의 할로겐화제를 사용하는 것이 바람직하다. 후자의 경우에는 반응온도를 상온 내지 100℃로 유지하는 것이 바람직하다.A method for preparing the compound of formula (II) will be described in detail, wherein the compound of formula (IV) is prepared in an organic base such as triethylamine in a solvent such as dichloromethane, chloroform, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, or Compounds of formula (V) may be prepared by reaction with piperidine in the presence of inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate. If no base is used, it is preferable to use at least 2 equivalents of piperidine. By heating the compound of Formula (V) to boiling temperature in acetic anhydride in the presence of zinc chloride, a cyclization reaction occurs reductively to prepare a compound of Formula (VI). Effect is known (Adv. Heterocyclic Chem. 1972. 14. 178). Subsequently, by hydrolyzing the acetyl group with sodium hydroxide or potassium hydroxide in the compound of formula (VI) in alcohol, water or a mixed solvent thereof, the compound of formula (VII) can be obtained. When the hydroxy group of the compound of) is oxidized by an oxidation reaction known in the reaction, a compound of the general formula wherein the hydroxy group is changed to a ketone group can be obtained. The oxidizing agent that can be used at this time includes manganese dioxide, pyridinium chloro chromate (PCC), pyridinum di chromate (PDC), dimethyl sulfoxide / oxalyl chloride, etc., oxidation of Swern using dimethyl sulfoxide / oxalyl chloride Method [J. Org. Chem., 43, 2480 (1978). Compounds of general formula (I) may be reacted with a base such as potassium t-butoxide or n-butyllithium in a solvent that does not affect the reaction such as tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide or dichloromethane. After the enolation reaction, the reaction is carried out with a halogenating reagent such as bromine, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, or the compound of formula (VIII) is concentrated in an aqueous solvent such as concentrated bromic acid solution or acetic acid. The brominated solution or chlorine gas may be injected and reacted to prepare a halogenated general formula (III) compound or a salt thereof. In the case of the former, the reaction temperature is suitably -20 to 10 ° C, and an equivalent halogenating agent is preferably used. In the latter case, it is preferable to keep the reaction temperature at room temperature to 100 ° C.
이상과 같이 본 발명의 의해서 제조된 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 벤즈 또는 피리도이미다졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염은 양성자 운반효소인 H+/K+ATP아제를 저해함으로써 위산분비 억제작용은 물론 항궤양작용을 가지기 때문에 궤양치료제 또는 궤양치료제의 성분으로서 사용될 수 있다.As described above, novel benz or pyridimidazole derivatives represented by general formula (I) prepared by the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof may be inhibited by proton carrier enzyme H + / K + ATPase. Gastric acid secretion inhibitory action, as well as anti-ulcer action can be used as a component of the ulcer treatment or ulcer treatment.
본 발명화합물(Ⅰ)의 대표적인 화합물의 H+/K+ATP아제 저해활성, 위산분비억제작용 및 항궤양작용을 하기의 실험에 의해 측정하고, 결과를 표 1에 나타내었다.H + / K + ATPase inhibitory activity, gastric acid secretion inhibitory action and anti-ulcer action of the representative compounds of the present invention (I) were measured by the following experiment, and the results are shown in Table 1.
1) H+/K+ATP아제 효소 저해도1) H + / K + ATPase enzyme inhibition
양성자 운반효소인 H+/K+ATP아제 효소에 대한 저해도 측정은 포르테(Forte) 등의 방법[J. Appl. Physiol., 32, 714-717(1972)]에 따라 실시하였다. 즉, 토끼 위점막의 위산분비세포를 분리하고 ,이 세포를 불연속 밀도구배의 피콜(Ficoll) 내에서 원심분리하여 H+/K+ATP아제를 포함하는 소포를 제조한다. 이 효소를 각 발명 화합물 및 이미다졸 완충물(pH6) 5mM을 포함하는 용액 0.5ml 내에서 실온에서 25분간 배양한 후 이 혼합물을 37℃까지 가온하고 이 온도에서 5분간 정치시킨다. 염화마그네슘 4mM, 이미다졸 완충물(pH7.4) 80mM, 염화칼슘 20mM 및 ATP 40mM을 함유하는 용액 0.5ml를 상기 혼합물에 첨가한다. 이 결과 생성된 혼합물을 37℃에서 15분간 가온하고 24% 삼염화초산용액 1ml를 첨가하여 반응을 종결시킨다. 분리된 무기인은 Fiske와 Subbarow법 [J. Biol. Chem., 66, 375-440(1952)]에 따라 측정하여 효소 활성도를 계산하였다. 이 때 효소활성을 50% 저해시키는 본 발명화합물의 농도(IC50)를 표 1에 나타내었다. 대조물질로는 오메프라졸을 사용하였다.Inhibition of H + / K + ATPase enzyme, a proton transporter enzyme, was measured by Forte et al. [J. Appl. Physiol., 32, 714-717 (1972). That is, gastric secretory cells of the rabbit gastric mucosa are isolated, and the cells are centrifuged in Ficoll of a discontinuous density gradient to prepare a vesicle containing H + / K + ATPase. The enzyme is incubated for 25 minutes at room temperature in 0.5 ml of a solution containing 5 mM of each compound of the invention and imidazole buffer (pH 6), and then the mixture is allowed to warm to 37 ° C. and left at this temperature for 5 minutes. 0.5 ml of a solution containing 4 mM magnesium chloride, 80 mM imidazole buffer (pH 7.4), 20 mM calcium chloride and 40 mM ATP is added to the mixture. The resulting mixture is warmed at 37 ° C. for 15 minutes and 1 ml of 24% trichloroacetic acid solution is added to terminate the reaction. The separated weapons are the Fiske and Subbarow methods [J. Biol. Chem., 66, 375-440 (1952)] to calculate enzyme activity. In this case, the concentration of the compound of the present invention (IC 50 ) which inhibits the enzyme activity by 50% is shown in Table 1. Omeprazole was used as a control.
2) 위산분비 억제효과2) Gastric acid secretion inhibitory effect
위산분비 억제효과는 Shay방법(Gastroenterology, 1954, 26, 903)에 따라 측정하였다. Spraque-Dawley계 웅성쥐(체중 130-180g)을 24시간 동안 절식시키고 유문부를 결찰하여 피검약물을 십이지장내에 투여한다. 4시간 뒤에 위를 적출하고 위액의 산도와 양을 측정한다. 피검약물을 투여하지 않은 비교대조군의 위액산도 및 양과 비교하여 위산분비 억제효과를 구하였다. 위산분비가 50% 억제되는 피검약물의 농도(IC50)를 구하여 표 1에 나타내었다.Gastric acid secretion inhibitory effect was measured according to Shay method (Gastroenterology, 1954, 26, 903). Spraque-Dawley male rats (130-180 g body weight) are fasted for 24 hours and ligated into the pyloric gland to administer the test drug in the duodenum. After 4 hours, the stomach is removed and the acidity and amount of gastric juice are measured. The inhibitory effect of gastric acid secretion was determined by comparing the gastric acidity and amount of the control group which did not receive the test drug. Table 1 shows the concentration of the test drug (IC 50 ) that inhibits gastric acid secretion by 50%.
3) 궤양치료효과3) Ulcer Treatment Effect
i) 에탄올에 의해 야기된 궤양치료효과는 Spraque-Dawley계 웅성쥐(체중 130-180g)를 24시간 절식시키고 0.1%의 CMC(카복시메틸셀룰로스)에 현탁시킨 시험화합물을 복강내 투여한다. 시함화합물을 투여한지 30분 후에 무수에탄올(5ml/kg)을 경구로 투여하고, 1시간 후 렛트를 치사시킨 뒤 각 랫트의 궤양을 50% 억제시키는 피검화합물의 농도(ED50)를 표 1에 나타내었다.i) The ulcer treatment effect caused by ethanol is administered intraperitoneally with test compounds suspended in Spraque-Dawley male rats (130-180 g body weight) for 24 hours and suspended in 0.1% CMC (carboxymethylcellulose). Thirty minutes after the administration of the compound, anhydrous ethanol (5ml / kg) was administered orally, and 1 hour later, the concentration of the test compound (ED 50 ) which killed 50% of rats after lethality was lethal in rats was shown in Table 1. Indicated.
ii) 궤양을 야기시키는 물질로써 인도메타신(30mg/kg)을 투여하여 유발된 궤양을 50% 억제시키는 본 발명화합물의 농도(ED50)를 구하여 표 1에 나타냈다.ii) The concentration of the compound of the present invention (ED 50 ) that inhibits the ulcer induced by 50% by administering indomethacin (30mg / kg) as a substance causing the ulcer is shown in Table 1.
이하 본 발명은 하기의 실시예에 의하여 명확히 설명하지만 본 발명이 이들 실시예에만 한정되는 것이 아니다.Hereinafter, the present invention will be clearly described by the following examples, but the present invention is not limited only to these examples.
[참조실시예 1]Reference Example 1
3-브로모-1,2-디히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-(3H)-온3-bromo-1,2-dihydropyrido [1,2-a] benzimidazol-4- (3H) -one
가)2-피페리디노니트로벤젠A) 2-piperidinonitrobenzene
2-클로니트로벤젠(50.00g, 0.317mole)에 피페리딘(100ml)를 가하고 4시간 동안 교반하면서 가열환류시킨다. 반응용액을 냉각시키고 증류수(300ml)를 가한 다음 클로로포름으로 추출하고 유상을 2N-염산용액으로 두번 세척한 후 망초산으로 건조시키고 감압농축하면 오렌지색 결정의 표제화합물, 57,38g(88%)을 얻을 수 있다.Piperidine (100 ml) is added to 2-clonitrobenzene (50.00 g, 0.317 mole) and heated to reflux with stirring for 4 hours. The reaction solution was cooled, distilled water (300ml) was added, extracted with chloroform, the oil phase was washed twice with 2N hydrochloric acid solution, dried over manganese acid and concentrated under reduced pressure to give 57,38g (88%) of the title compound as orange crystals. Can be.
나) 4-아세톡시-1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸B) 4-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyrido [1,2-a] benzimidazole
가)에서 제조한 2-피페리디노니트로벤젠(57.00g, 0.276mole)을 무수초산(300ml)에 용해시키고 염화아연(39.56g, 0.290mole)을 가한 다음 가온환류하에서 24시간 교반 후 상온에서 냉각시킨다. 반응혼합물을 감압농축하고 잔류물에 증류슈(500ml)를 가한 후 중탄산나트륨으로 중화시키고 클로로포름으로 추출하여 추출용액을 망초산으로 건조시킨 후 감압증류하면 갈색기름상의 표제화합물이 얻어지며 이 화합물을 다음 반응 다)에 사용하였다.2-piperidino nitrobenzene (57.00g, 0.276mole) prepared in a) was dissolved in acetic anhydride (300ml), zinc chloride (39.56g, 0.290mole) was added, and stirred at room temperature under reflux for 24 hours and then cooled at room temperature. Let's do it. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, distilled shoe (500 ml) was added to the residue, neutralized with sodium bicarbonate, extracted with chloroform, the extract solution was dried over manganese acid, and distilled under reduced pressure to obtain the title compound as a brown oil. Reaction c).
다) 4-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸C) 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydropyrido [1,2-a] benzimidazole
나)에서 제조한 4-아세톡시-1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(16.00g)을 메탄올 (160ml)에 녹인 후 4N-수산화나트륨용액(20ml)을 가하여 상온에서 1시간 교반한 뒤 감압농축하고 잔유물에 증류슈를 가한 다음 클로로포름으로 추출하고 유기층을 망초산으로 건조시켜 감압농축하면 노란색 결정의 표제화합물을 90%의 수율로 얻을 수 있다.Dissolve 4-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyrido [1,2-a] benzimidazole (16.00 g) prepared in b) in methanol (160 ml), and then dissolve 4N-sodium hydroxide solution ( 20 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, distilled water was added to the residue, extracted with chloroform, and the organic layer was dried over manganic acid, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound as a yellow crystal in 90% yield.
융점 : 166℃Melting Point: 166 ℃
라) 1,2-디히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4(3H)-은D) 1,2-dihydropyrido [1,2-a] benzimidazole-4 (3H) -silver
옥살릴클로라이드(11.35ml)에 무수 디클로로메탄(100ml)을 가하고 -70℃로 냉각시킨 후 디메틸설폭사이드(16.5ml)를 서서히 적가한 다음 -70℃ 이하에서 30분간 교반하고 다)에서 제조한 4-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(17.50g)의 디클로메탄 용액을 서서히 적가하였다. -70℃에서 1시간 교반 후 트리에틸아민(65ml)를 서서히 적가하고 30분간 교반한 다음 온도를 서서히 상온으로 올린다. 이 반응혼합물을 증류수를 가하고 디클로로포름으로 추출한 다음 유기층을 망초산으로 건조하고 감압농축한다. 잔유물을 디에틸 에테르에서 결정화하면 노란색 결정의 표제화함물을 70%의 수율로 얻을 수 있다.Anhydrous dichloromethane (100 ml) was added to oxalyl chloride (11.35 ml), cooled to -70 deg. C, and dimethyl sulfoxide (16.5 ml) was slowly added dropwise, followed by stirring at -70 deg. C for 30 minutes. A dichloromethane solution of hydroxy-1,2,3,4-tetrahydropyrido [1,2-a] benzimidazole (17.50 g) was slowly added dropwise. After stirring at −70 ° C. for 1 hour, triethylamine (65 ml) was slowly added dropwise, stirred for 30 minutes, and the temperature was gradually raised to room temperature. The reaction mixture is added with distilled water, extracted with dichloroform, and then the organic layer is dried over manganese acid and concentrated under reduced pressure. Crystallization of the residue in diethyl ether gives the titled compound of yellow crystals in 70% yield.
융 점 : 178-180℃Melting Point: 178-180 ℃
마) 3-브로모-1,2-디히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-(3H)-온E) 3-bromo-1,2-dihydropyrido [1,2-a] benzimidazol-4- (3H) -one
라)에서 제조한 1,2-디히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-(3H)-온(9.15g)을 브롬산용액 100ml에 녹이고 70℃로 가온한 후 브롬(2.53ml)을 서서히 적가한 다음 30분동안 교반하면 결정이 생성된다. 반응온도를 상온으로 냉각하고 생성된 고체를 여과하면 노란색결정의 표제화합물을 브롬산염(수율 94%)으로 얻을 수 있다. 이 염을 수용상에서 알칼리용액으로 중화하면 표제화합물이 수득된다.1,2-dihydropyrido [1,2-a] benzimidazol-4- (3H) -one (9.15 g) prepared in D) was dissolved in 100 ml of bromic acid solution and warmed to 70 ° C., followed by bromine ( 2.53 ml) was added dropwise and stirred for 30 minutes to form crystals. Cooling the reaction temperature to room temperature and filtering the resulting solid to give the title compound as a yellow crystal bromide (yield 94%). Neutralization of this salt with alkaline solution in aqueous phase affords the title compound.
융 점 : 270℃ (분해)Melting Point: 270 ℃ (Decomposition)
[참조 실시예 2]Reference Example 2
3-브로모-1,2-디히드로디피리도[1,2-a : 3', 2' -d]이미다졸-4-(3H)-온3-bromo-1,2-dihydrodipyrido [1,2-a: 3 ', 2'-d] imidazol-4- (3H) -one
가) 2-피페리노-3-니트로피리딘A) 2-piperino-3-nitropyridine
디클로로메탄(500ml)에서 2-클로로-3-니트로피리딘(50g)을 용해시켜 10℃ 이하로 냉각시킨 후 서서히 피페리딘(68ml)를 적가하고 상온에서 1시간 교반 후 유기층을 증류수로 두번 세척하고 다시 1N-염산용액으로 세척 후 망초산으로 건조하고 감압증류하면 오렌지색의 결정의 표제화합물 63.5g(98%)을 얻을 수 있다.2-chloro-3-nitropyridine (50 g) was dissolved in dichloromethane (500 ml), cooled to 10 ° C. or less, and then slowly added dropwise piperidine (68 ml) and stirred at room temperature for 1 hour, followed by washing the organic layer twice with distilled water. Again washed with 1N hydrochloric acid solution, dried over manganese acid and distilled under reduced pressure to give 63.5g (98%) of the title compound of the orange crystals.
나) 4-아세톡시-1,2,3,4-테트라히드로디피리도[1,2-a : 3', 2'-d]이미다졸B) 4-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydrodipyrido [1,2-a: 3 ', 2'-d] imidazole
가)에서 제조한 2-피페리디노-3-니트로피리딘(25.0g)을 무수 초산 (250㎖ )에 녹인 후 염화아연 (17.26g)을 가하고 24시간 가열환류시킨 후 반응용액을 감압증류하였다. 여액에 증류수 (300㎖)를 가하고 중탄산나트륨으로 중화한 후 클로로포름으로 추출하여 추출액을 감압농축하면 갈색 기름상의 표제화합물을 얻을 수 있다.2-piperidino-3-nitropyridine (25.0 g) prepared in a) was dissolved in acetic anhydride (250 mL), zinc chloride (17.26 g) was added thereto, and the mixture was heated and refluxed for 24 hours. Distilled water (300 ml) was added to the filtrate, neutralized with sodium bicarbonate, extracted with chloroform, and the extract was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound as a brown oil.
다) 4-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로디피리도[1,2-a : 3',2' -d]이미다졸C) 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrodipyrido [1,2-a: 3 ', 2'-d] imidazole
나)에서 제조한 4-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로디피리도[1,2-a : 3',2' -d]이미다졸(40.0g)을 메탄올(400ml)에 녹인후 4N-수산화나트륨용액(400ml)를 가하고 상온에서 1시간 교반한다. 반응혼합물을 감압농축하고 증류수를 가한 후 클로로포름으로 추출하고 추출액을 망초산으로 건조하고 감압 농축한 뒤 잔유물을 에틸아세테이트로 결정화하여 노란색 결정의 표제화합물을 80%의 수율로 얻을 수 있다.4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrodipyrido [1,2-a: 3 ', 2'-d] imidazole (40.0 g) prepared in b) was dissolved in methanol (400 ml). After 4N-sodium hydroxide solution (400ml) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, distilled water was added, extraction was performed with chloroform, the extract was dried over manganese acid, concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized with ethyl acetate to give the title compound as a yellow crystal in 80% yield.
융 점 : 120 ~ 126℃Melting Point: 120 ~ 126 ℃
라) 1,2-디히드로디피리도[1,2-a : 3', 2' -d]이미다졸-4-(3H)-온D) 1,2-dihydrodipyrido [1,2-a: 3 ', 2'-d] imidazol-4- (3H) -one
옥살릴클로라이드(4.75ml)의 디클로로메탄(50ml) 용액을 -70℃ 이하로 냉각시키고 디메틸설폭시드(8,70ml)의 디클로로메탄(30ml)용액을 서서히 적가하고 -70℃ 이하에서 30분 동안 교반하였다. 다)에서 제조한 4-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로디피[1,2a : 3',2' -d]이미다졸(9.5g)를 디클로로메탄(100ml)에 녹인 용액을 서서히 적가하고 -70℃ 이하에서 1시간 교반 후 트리에틸아민(35ml)를 적가하였다. 온도를 서서히 상온으로 올린 후 증류수를 가하고 클로로포름으로 추출한 다음 유기층을 다시 5%-중탄산나트륨용액으로 세척 한 뒤 망초산으로 건조하고 감압농축하였다. 잔유물을 에틸아세테이트로 결정화하여 노란색 고체의 표제화합물을 70%의 수율로 얻었다.Cool a dichloromethane (50 ml) solution of oxalyl chloride (4.75 ml) to below -70 ° C and slowly add dropwise solution of dimethylsulfoxide (8,70 ml) of dichloromethane (30 ml) and stir at -70 ° C or below for 30 minutes It was. C) a solution of 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrodipi [1,2a: 3 ', 2'-d] imidazole (9.5 g) dissolved in dichloromethane (100 ml) Slowly added dropwise, triethylamine (35 ml) was added dropwise after stirring at −70 ° C. or lower for 1 hour. After slowly raising the temperature to room temperature, distilled water was added and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 5% sodium bicarbonate solution, dried over manganese acid and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate to give the title compound as a yellow solid in 70% yield.
융점 : 207℃Melting Point: 207 ℃
마) 3-브로모-1,2-디히드로디피리도[1,2-a : 3', 2' -d]이미다졸-4-(3H)-온E) 3-bromo-1,2-dihydrodipyrido [1,2-a: 3 ', 2'-d] imidazol-4- (3H) -one
48%-브롬산용액(150ml)에 라)에서 제조한 1,2-디히드로디피리도[1,2-a : 3', 2' -d]이미다졸-4-(3H)-온(20g)을 가하고 반응액의 온도를 70℃로 유지하면서 브롬용액(5.51ml)를 서서히 적가한 후 30분 동안 교반하면 결정이 생성된다. 반응용액을 상온으로 냉각시키고 여과하여 아세톤으로 세척하면 노란색 결정의 표제화합물이 브롬산염(수율 98%)으로 수득된다. 이 염을 수용상에서 알칼리용액으로 중화하면 표제화합물을 얻을 수 있다.1,2-dihydrodipyrido [1,2-a: 3 ', 2'-d] imidazol-4- (3H) -one (20 g) prepared in 48% bromic acid solution (150 ml). ) Is added and the bromine solution (5.51 ml) is slowly added dropwise while maintaining the temperature of the reaction solution at 70 ° C. and stirred for 30 minutes to form crystals. The reaction solution was cooled to room temperature, filtered and washed with acetone to yield the title compound as yellow crystals (yield 98%). The salt is neutralized with alkaline solution in the aqueous phase to give the title compound.
융 점 : 270℃ (분해)Melting Point: 270 ℃ (Decomposition)
[실시예 1]Example 1
2-아미노-4,5-디히드로티아졸로[4',5' : 3,4]피리도[1,2-a]벤즈이미다졸2-amino-4,5-dihydrothiazolo [4 ', 5': 3,4] pyrido [1,2-a] benzimidazole
참조실시예 1의 마)에서 제조한 3-브로모-1,2-디히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-(3H)-온(1.80g)과 티오우레아(0.43g)을 무수에탄올(20ml)에 녹인 후 2.0시간 동안 교반하면서 가열환류시키고 상온에서 냉각한다. 생성된 고체화합물을 여과 한 후 아세톤으로 세척하면 노란색결정의 표제화합물의 브롬산염을 50% 수율로 얻을 수 있다. 이 염을 수용상에서 알칼리용액으로 중화하면 표제화합물이 수득된다.3-bromo-1,2-dihydropyrido [1,2-a] benzimidazol-4- (3H) -one (1.80 g) and thiourea (0.43) prepared in Reference Example 1). g) was dissolved in anhydrous ethanol (20 ml), heated to reflux with stirring for 2.0 hours, and cooled at room temperature. The resulting solid compound is filtered and washed with acetone to obtain the bromate of the title compound as a yellow crystal in 50% yield. Neutralization of this salt with alkaline solution in aqueous phase affords the title compound.
융 점 : 300℃ 이상Melting Point: 300 ℃ or higher
[실시예 2-11]Example 2-11
참조실시예 1의 마)에서 제조한 3-브로모-1,2-디히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-(3H)-온과 각종 티오우레아 유도체를 이용하여 화합물에 따라 반응시간만 변화를 주면서 실시예 1에서 서술한 바와 같이 동일하게 수행하여 실시예 2-11의 화합물을 수득하였다. 발명 화합물들과 그들의 물리적 성질을 표 2에 기재하였다.Compound using 3-bromo-1,2-dihydropyrido [1,2-a] benzimidazol-4- (3H) -one and various thiourea derivatives prepared in Reference Example 1 In the same manner as described in Example 1 while changing only the reaction time according to the compound of Example 2-11 was obtained. The compounds of the invention and their physical properties are listed in Table 2.
[실시예 12]Example 12
2-아미노-4.5-디히드로티아졸[4',5':3,4]피리도[1,2-a]피리도[3,3-d]이미다졸2-amino-4.5-dihydrothiazole [4 ', 5': 3,4] pyrido [1,2-a] pyrido [3,3-d] imidazole
참조실시예 2의 마)에서 제조한 3-브로모-1,2-디히드로디피리도[1,2-a:3',2'-d]벤즈이미다졸-4(3H)-온(3.00g)과 티오우레아(0.72g)을 무수에탄올(30ml)에 녹인 후 2.0시간동안 가열환류시키고 상온으로 냉각한다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하면 노란색 결정의 표제화합물의 브로산염을 60%의 수율로 얻을 수 있다. 이 염을 수용상에서 알칼리용액으로 중화하면 표제화합물이 수득된다.3-bromo-1,2-dihydrodipyrido [1,2-a: 3 ', 2'-d] benzimidazol-4 (3H) -one (3.00) prepared in Reference Example 2 g) and thiourea (0.72 g) are dissolved in anhydrous ethanol (30 ml), heated to reflux for 2.0 hours, and cooled to room temperature. The resulting solid was filtered and washed with acetone to give the bromate of the title compound as yellow crystals in 60% yield. Neutralization of this salt with alkaline solution in aqueous phase affords the title compound.
융 점 : 295℃Melting Point: 295 ℃
[실시예 13-22]Example 13-22
참조실시예 2의 마)에서 제조한 3-브로모-1,2-디히드로디피리도[1,2-a : 3', 2' -d]이미다졸-4(3H)-온과 각종 티오우레아 유도체를 이용하여 반응시간만 변화를 주면서 실시예 12에서 서술한 바와 동일하게 수행하여 실시예 13-22의 화합물을 수득하였다. 수득된 발명화합물과 그들의 물리적 성질을 표 3에 기재하였다.3-Bromo-1,2-dihydrodipyrido [1,2-a: 3 ', 2'-d] imidazol-4 (3H) -one prepared in Reference Example 2 Ma) and various thio The compound of Examples 13-22 was obtained in the same manner as described in Example 12 while changing only the reaction time using a urea derivative. The inventive compounds obtained and their physical properties are listed in Table 3.
Claims (4)
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| KR1019950020515A KR0156327B1 (en) | 1995-07-12 | 1995-07-12 | Benz-or pyridoimidazole derivatives |
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