SU152540A1 - - Google Patents

Description

Известен способ получени  3,4-бис-(/г)-диэтиламиноэтокси-(фенил)гексана , примен емого в виде хлоргидрата в качестве лечебного средства при спазмах коронарных сосудов сердца, тромбозах, стенокардии, эмболи х и т. п., путем взаимодействи  синэстрола с диэтиламиноэтилхлоридом в спиртовой среде в присутствии этилата натри  с последующей отгонкой спирта, добавлением воды и извлечением основани  этафена органическим растворителем, например эфиром.

Выход 3,4-бис-(ft)-диэтиламиноэтокси-(фенил)-гексана не превышает 500/0 вследствие .протекани  р да побочных реакций.

С целью повышени  выхода целевого продукта и подавлени  побочных реакций, предлагаетс  исходные продукты вводить в реакцию постепенно, в несколько приемов, в твердом виде или в виде спиртовых растворов, а получение фармакопейного препарата ведут общеизвестными приемами.

Дл  обеспечени  безопасности и облегчени  введени  процесса вместо высокотоксичного основани  , диэтиламиноэтилхлорида можно использовать его соль, например хлоргидрат.

С целью облегчени  и упрощени  проведени  синтеза в качестве щелочлых агентов можно примен ть едкое кали или едкий натр.

Чтобы предотвратить чрезмерное разбавление реакционной массы, одновременно с введением спиртовых растворов исходных продуктов, следует производить отгонку избытка растворител .

Поскольку стоимость синэстрола во много раз выше стоимости диэтиламиноэтилхлорида , последний ввод т в реакцию в количестве 150- 170% от теоретического. Это обеспечивает наиболее полное использование синэстрола.

№ 152540

Пример. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, загружают 108 3 (0,4 лоль)) синэстрола , 600 мл снирта и 32 г (0,8 моль) едкого натра и перемешивают при кинении до растворени  осадка. Отдельно готов т раствор 68,8 г (0,4 моль хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида в 160 мл спирта и при размешивании прибавл ют его к кип щему раствору динатриевой соли синэстрола Б течение 1,5 час. После 1 час выдержки в реакционную массу добавл ют 8,8 г (0,22 моль) едкого натра и в течение 1 час прибавл ют вторую порцию раствора, приготовленного из 20 г (0,116 моль хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида и 40 мл спирта. Вновь выдерживают смесь 1 час при кинении, прибавл ют 32,0 г (0,8 моль) едкого натра и после его растворени  внос т 68,8 г сухого хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида . Затем реакционную массу перемешивают при кипении 2 час и спова прибавл ют 32,0 г (0,8 моль) едкого натра и 68,8 г сухого хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида. После кипени  в течение 2 час реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают хлористый натрий, промыва  осадок на фильтре 40 мл спирта, фильтрат и промывной спирт объедин ют и отгон ют спирт на вод ной бане. К остатку прибавл ют 720 мл хлороформа и промывают в делительной воронке водой (3 л). Если образовавша с  эмульси  плохо расслаиваетс , следует прибавить 2-8 жл 10%-ной сол ной кислоты . Хлороформенный слой отдел ют и отгон ют хлороформ, под конец под вакуумом. Остаток раствор ют в 600 мл абсолютного спирта и при охлаждении лед ной водой прибавл ют спиртовой раствор хлористого водорода до кислой реакции по конго. Дл  кристаллизации реакционную массу оставл ют на несколько часов при 18-20°С, кристаллы отфильтровывают и промывают 40 мл спирта. Получают 190 г технического продукта с т. пл. 221-223°С. Технический продукт перекристаллизовывают из 420 мл спирта и получают 176 г фармакопейного перпарата , что составл ет 81% от теоретического, счита  на синэстрол.

Пример 2. В аппарат из нержавеюшей стали емкостью 36 л, снабженный  корной мешалкой, стекл нным холодильником и двум  стекл нными мерниками, загружают 0,865 кг синэстрола- и 3,2 л спиртового раствора едкого натра, содержащего 0,28 кг едкого натра и 1,6 л спирта. Смесь нагревают, до кипени  и в течение 1,5 час прибавл ют 1,82 л спиртового раствора хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида, содержащего 0,55 кг хлоргидрата. Реакционную массу кип т т еще 1 час и, не прекраща  кип чени , начинают одновременно прибавл ть 3,8 л спиртового раствора хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида, содержащего 2,23 кг хлоргидрата, со скоростью 15 мл/мин и 6,6 л спиртового раствора едкого натра, содержащего 0,566 кг сухой щелочи, со скоростью 30 мл/мин. Загрузка раствора щелочи дл  поддержани  в реакционной массе щелочной среды ведетс  с некоторым опережением и занимает 3 час 40 мин, а загрузка спиртового раствора хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида продолжаетс  4 час 10 мин. Одновременно с поступлением в реакционную массу спиртовых растворов дл  сохранени  первоначального объема отгон ют спирт со скоростью 40 мл. Закончив прибавление спиртовых растворов и отогнав 10 л спирта, продолжают кип чение смеси еще 2 час, после чего отгон ют 5 л спирта и охлаждают аппарат до 45-50°С. При работающей мещалке загружают 5,76 л хлороформа , перемешивают 30 мин прибавл ют 24 л воды и продолжают перемешивание еще 2 час. Затем мешалку выключают и после отстаивани  в течение 2 «еас отдел ют нижний хлороформенный слой. Последний помещают в колбу и отгон ют хлороформ под вакуумом (300- 400 мм рт. ст.). Остаток после отгонки хлороформа раствор ют в 3 л

абсолютного спирта и перенос т в 15-литровый эмалированный аппарат, снабженный мешалкой и рубашкой дл  охлаждени  рассолом. Прибавл ют 4 л маточного раствора от предыдущего опыта перекристаллизации целевого продукта (общий объем маточного раствора и спирта составл ет 7 л) и перемешивают раствор. При продолжающемс  перемещивании прибавл ют спиртовой раствор хлористого водорода до кислой реакции по конго и, не прекраща  перемещивани , охлаждают реакционную массу до 5-10°С. При этой температуре продолжают перемещивание еще 2 час и отфильтровывают технический конечный продукт. Отжатый осадок промывают 0,5 л спирта, вновь отжимают и сушат. Получают 1,57 кг технического продукта. После перекристаллизации из спирта получают 1,34 кг фармакопейного препарата, что составл ет 77,3% от теоретического, счита  на синэстрол.

Предмет изобретени 

Claims (5)

1.Способ получени  3,4-бис-(п)-диэтиламиноэтокси-(фенил)-гексана путем взаимодействи  синэстрола с диэтиламиноэтилхлоридом в спиртовой среде в присутствии щелочных агентов с последующей отгонкой спирта, добавлением воды и извлечением органическим растворителем , например эфиром, отличающийс  тем, что, с целью повыщени  выхода целевого продукта и подавлени  побочных реакций, диэтиламиноэтилхлорид и щелочной агент ввод т в реакцию постепенно, в несколько приемов, в твердом виде или в виде спиртовых растворов, а получение фармакопейного препарата ведут общеизвестными приемами.

2.Способ получени  по п. 1, отличающийс  тем, что, с целью безопасности и облегчени  ведени  процесса, примен ют соль диэтиламиноэтилхлорида , например хлоргидрат.

3.Способ получени  по п. 1, отличающийс  тем, что, с целью, облегчени  и упрощени  процесса, в качестве щелочных агентов берут едкое кали или едкий натр.

4.Способ получени  по п. 1, отличающийс  тем, что, с целью предотвращени  чрезмерного разбавлени  реакционной массы, одновременно с ведением спиртовых растворов продуктов реакции ведут отгонку избытка растворител .

5.Способ получени  по п. 1, отличающийс  тем, что, с целью полного введени  в реакцию синэстрола, диэтиламиноэтилхлорид берут в количестве 150-170 /о от теоретически вычисленного.

- 3 -jYo 152540