SU1494863A3

SU1494863A3 - Способ получени @ -аминоалкил- @ -алкилфенилацетонитрильных производных или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1494863A3
Application number: SU864027224A
Authority: SU
Inventors: Итох Юасио; Като Хидео; Косинака Еиити; Огава Нобуо; Курата Сакае; Нисино Хироюки; Есида Тосихико
Original assignee: Хокурику Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма)
Priority date: 1986-03-14
Filing date: 1986-03-14
Publication date: 1989-07-15

Abstract

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ НИТРИЛОСОДЕРЖАЩИХ ВЕЩЕСТВ ,В ЧАСТНОСТИ, ПОЛУЧЕНИЯ Α-АМИНОАЛКИЛ-Α-АЛКИЛФЕНИЛАЦЕТОНИТРИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ОБЩЕЙ Ф-ЛЫ R₁R₂R₃C₆H₂-CR₄(CN)-(CH₂)_M-NR₅-(CH₂)_N-O-C₆H₃R₆R₇, ГДЕ R₁-R₃-ОДИНАКОВЫЕ ИЛИ РАЗЛИЧНЫЕ, H ИЛИ НИЗШАЯ АЛКОКСИГРУППА

R₄-НОРМАЛЬНЫЙ ИЛИ РАЗВЕТВЛЕННЫЙ НИЗШИЙ АЛКИЛ

R₅-H ИЛИ НИЗШИЙ АЛКИЛ

R₆ И R₇ - ОДИНАКОВЫЕ ИЛИ РАЗЛИЧНЫЕ, H, ГАЛОГЕН, НИЗШИЕ АЛКИЛ- ИЛИ АЛКОКСИГРУППА, NO₂,NH₂, ГИДРОКСИ НИЗШИЙ АЛКИЛ

M И N = 2 ИЛИ 3, ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, КОТОРЫЕ МОГУТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО И МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ. ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ - СОЗДАНИЕ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ И МЕНЕЕ ТОКСИЧНЫХ ВЕЩЕСТВ УКАЗАННОГО КЛАССА. ИХ СИНТЕЗ ВЕДУТ РЕАКЦИЕЙ СОЕДИНЕНИЙ Ф-Л R₁R₂R₃C₆H₂-CR₄(CN)-(CH₂)_К - CH=O И NHR₅-(CH₂)_N-O-C₆H₃R₆R₇, ГДЕ R₁-R₇, N ИМЕЮТ УКАЗАННЫЕ ЗНАЧЕНИЯ, К=1 ИЛИ 2, В ПРИСУТСТВИИ ОРГАНИЧЕСКОГО РАСТВОРИТЕЛЯ С ПОСЛЕДУЮЩЕЙ ОБРАБОТКОЙ ВОССТАНАВЛИВАЮЩИМ АГЕНТОМ И ВЫДЕЛЕНИЕМ ЦЕЛЕВОГО ПРОДУКТА В СВОБОДНОМ ВИДЕ ИЛИ В ВИДЕ СОЛИ. В СЛУЧАЕ, КОГДА В СОЕДИНЕНИИ R₅-H, ТО ЕГО ДОПОЛНИТЕЛЬНО АЛКИЛИРУЮТ, А КОГДА R₆-NO₂, ТО ПРИ НЕОБХОДИМОСТИ ВОССТАНАВЛИВАЮТ. НОВЫЕ ВЕЩЕСТВА ПРОЯВЛЯЮТ СА-АНТАГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, АНТИАРИТМИЧЕСКОЕ И Α-РЕЦЕПТОРНОЕ БЛОКИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ВЫШЕ, ЧЕМ ИЗВЕСТНЫЕ АНАЛОГИ УКАЗАННОГО НАЗНАЧЕНИЯ ПРИ МЕНЬШЕЙ ТОКСИЧНОСТИ (ЛД₅₀ 208-510 МГ/КГ). 7 ТАБЛ.

Description

1

Изобретение относитс к способу получени новых о.,-аминоалкил-о -алкилCN

I

фенилацетонит щей формулы

c.-(CHiV- J-()n-o-O «

RS R.

R

фенилацетонитрильных производных общей формулы

i)n-o-O «

04

где каждый из радикалов R, Rj,

Rj может иметь одинаковые или раз

1-«

личные значени и представл ют собой водород, или низшую

15

алкоксигруппу;

R низший алкил нормального или разветвленного строени ;

Rg - водород или низший алкил; R и 11 каждый может иметь одинаковые

или различные значени и представл ет собой водород, галоген , низший алкил, низшую алКОКСИ- , НИТРО-, аминогруппу, |Q

гидроксинизшую алкильную группу;

m и п - целые числа, выбранные из значений рйвных 2 и 3,

или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, которые могут найти применение дл лечени сосудистых заболеваний, недостаточности периферического кровообращени и нарушени мозгового кровообращени .

Цель изобретени - изыскание способа получени новых фенилацетонит- рильных производных, которые про вл ют более высокую активность и меньшую токсичность по сравнению с ми соединени ми, близкими по структуре и того же назначени .

Пример 1.0 -Изопропил-Ы- З- (4-метоксифенокси)этил амино пропил -3,4-диметоксифеНИЛацетонитрил .

I

Раствор 3,96 г 4-циано-4-изопропиЛ7 -4-(3,А-диметоксифенил)масл ного альдегида и 2,00 г 2-(4-метоксифенокси)- этиламина в 50 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч,К полученному раствору добавл ют 0,55 г борогидрида натри при охлаждении сис20

Раствор 6,00 г З-циано-З-изопро- пил-3-3(3,4,5-триметоксифенил)пропи- онового альдегида и 2,26 г 3-фенокси- пропиламина в 50 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 1ч. К полученному раствору добавл ют 0,76 г борогидрида натри при охлаждении системы льдом и полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Раст - воритель удал ют и остаток раствор ют в 10%-ном растворе хлористоводородной кислоты и затем промьшают эфм ром. Водный слой подщелачивают карбонатом кали и экстрагируют хлорофо|р- мом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают с образованием 5,40 г (79%) соединени в виде бледно-желтого масла.

Масс-спектр m/z: 412 (М).

Гидрохлорид такого соединени получают обычным способом.

Пример З. -Изопропил-тоб- З- известны- 25 (2-феноксиэтиламино)пропил -3,4,5триметоксифенилацетонитрил гидрохло- рид.

Раствор 3,05 г 4-циана-4-изопро- пил-4-(3,4,5-триметоксифенил)масл - ного альдегида и 1,37 г 2-фенокси- этиламина в 40 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. К полученному раствору добавл ют 0,38 г борогидрида натри при охлаждении системы льдом и полученный раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель удал ют, к остатку добавл ют 10%-иый раствор хлористоводородной

30

35

темы льдом и полученный раствор переме- 40 кислоты и эфир. Осадок отфильтровывашивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель удал ют, остаток раствор ют в 10%-ном растворе хлористоводородной кислоты и промьгаа- ют эфиром. Водный слой подщелачивают «с карбонатом кали и экстрагируют этил- ацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и вьтаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на си- ликагеле с использованием хлороформа в качестве элюента с образованием 2,93 г (57%) соединени в виде бледно-желтого масла.

Масс-спектр m/z: 426 (М).

50

ют и промьшают эфиром с образованием 2,75 г (59%) соединени в виде бесцветных кристаллов.

Свободное основание такого соединени получают обычным способом.

Масс-спектр m/z: 426 (М.

Соединени , описанные в примерах 4-6, получают тем же способом, что и в примерах 1-3: пример 4 -о6-изопро- пил-ot- (2-метоксифенокси) этил амино пропилЗ-3,4-диметоксифенил- ацетонитрил малеат; пример 5 -об-изо- nponnn-oi. (2-метилфенокси

Гидрохлорид этого соединени полу |этил амино пропилЗ-3,4-диметоксифег-:;

чают обычным способом.нилацетонитрил гидрохлорип; пример 6 Пример 2.oi,-Изопропил-«.- 2-5 -изопропил-х1 - 2- М (2-метоксифе (2-феноксиэтиламино),4,5-три-нокси)пропил -амино ,4,5-триметоксифенилацетонитрил .

15

20

30

35

Масс-спектр m/z: 426 (М.

этил амино пропилЗ-3,4-диметоксифег-:;

метоксифенилацетонитрил гидрохлорид.

51494863

Пример 7 . ui-Изопропнл-ci-(3- (2-метоксифенокси)этил -N-ме- тиламино пропил -3,4-диметоксифенил- ацетонитрил.

Смесь, состо щую из 2,23 г о,-изо- nponiUT-oC-L3- H-L2- (2-метоксифенокси) этил aMHHoJ пропил -3, А-диметоксифе- нилацетонитрила, 8 мл 37%-ного раствора формалина и 16 мл 90%-ной муравьиной кислоты, перемешивают в течение 1 ч при 110°С. После охлаждени к полученной смеси добавл ют воду и карбонат кали с целью ее подщелачи- вани . Полученный раствор экстрагируют хлороформом и экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле с использованием хлороформа в качестве эл1оента с образованием 1,30 г (54%) Соединени в виде бледно-желтого масла.

Пример 8. oi-Изoпpoпил-oi. N-L2-(2-мeтилфeнoкcи) этил -Н-метилРаствор 8,09 г 4-циано-4-изопро- пил-4-(3,4,5-триметоксифеНИЛ)масл ного альдегида и 4,96 г 3-(2-нитро- g фе 1окси)пропилаьшна в 100 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждени к полученному раствору добавл ют 0,50 г борогидрида натри и раствор переме- 10 шивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удал ют, . к остатку добавл ют воду. Полученный раствор экстрагируют хлороформом и экстракт промывают водой, сушат и вы- 15 паривают. Полученный остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле с использованием в качестве элюента системы 10%-ный метанол - хлороформ с образованием 6,48 г (53%) соединени в виде бледно-желтого масла.

Оксалат такого соединени получают обычным способом.

Пример 1 1. с -Изопропил-(

4,78 Г(х:-изопропил-о(.- 3- Ы-СЗ-(2- нитрофенокси)пропил аминоЗ пропил -З,

амино пропил -3,4-диметоксифенилаце- 25 (2-aминoфeнoкcи)пpoпилaминo тонитрил.пропил -3,4,5-триметоксифенилацетоСмесь , состо щую из 1,84 го -изо- нитрил

пропи.(2-метилфенокси)этил амино пропил -3,4-диметоксифеНИЛацетонитрила гидрохпорида, 5,5 мл 37%-но-зо 4,5-триметрксифенил ацетонитрила гид- го раствора формалина и 11 мл 90%-ной рируют в 100 мл метанола над 50 мг муравьиной кислоты, обрабатывают аналогично примеру 7 с образованием 1,14 г (60%) соединени в виде бесцветного масла.

Пример 9.0 -Изопропил-oi- 2-( (2-метоксифеноксипропил -N-метил- аминб этил -3,4,5-триметоксифенилаце- тонитрил.

Смесь, состо щую из 0,39 roi-изо- пропил-ск:,- З- (2-метоксифенокси) , пропил амино этил -3,4 ,5-триметок- сифенилацетонитрила, 1 мл 37%-но го раствора формалина и 1 мл 90%-ной муравьиной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждени к полученной смеси добавл ют воду и карбонат кали с целью ее подщелачивани . Полученный раствор экстрагируют хлороформом . Экстрат промьгоают водой, сушат Л выпаривают с образованием 0,23 г (57%) соединени в виде желтого масла .

Пример 10. о6-Изопропил-с -Qjокиси платины при атмосферном давлении и комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и фильтрат вы- 25 паривают с образованием 4,36г (97Z) соединени в виде бледно-желтого масла.

40 Пример 12. об-Изопропил- оС- З- ( 2-нитрофенокси) пропил - N-метиламино пропил |-3,4,5-триметок- сифенилацетонитрил.

Смесь, состо щую из 2,58 Гск -изо45 лрогтл- - 3-Гн-ГЗ-(2-нитрофенокси)- пропил амино пропил -3,4 ,5-триметок- сифенилацетонитрила, 4,35 мл 37%-ного раствора формалина и 4,35 г 90%-ной муравьиной кислоты, перемешивают в

50 течение 1 ч при . После охлаждени к смеси добавл ют воду и карбонат кали с целью ее подщелачивани . Полученный раствор экстрагируют хлороформом и полученный экстракт промы55 вают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической

(2-нитрофенокси)пропил амино|про- очистке на силикагеле с использова- ,4,5-триметоксифенилацетонит- нием в качестве элюента системы рил.1%-ный метанол - хлороформ с образеРаствор 8,09 г 4-циано-4-изопро- пил-4-(3,4,5-триметоксифеНИЛ)масл ного альдегида и 4,96 г 3-(2-нитро- g фе 1окси)пропилаьшна в 100 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждени к полученному раствору добавл ют 0,50 г борогидрида натри и раствор переме- 0 шивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удал ют, . к остатку добавл ют воду. Полученный раствор экстрагируют хлороформом и экстракт промывают водой, сушат и вы- 5 паривают. Полученный остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле с использованием в качестве элюента системы 10%-ный метанол - хлороформ с образованием 6,48 г (53%) соединени в виде бледно-желтого масла.

Пример 1 1. с -Изопропил-(

5 (2-aминoфeнoкcи)пpoпилaминo пропил -3,4,5-триметоксифенилацето4 ,78 Г(х:-изопропил-о(.- 3- Ы-СЗ-(2- нитрофенокси)пропил аминоЗ пропил -З,

нитрил

4,5-триметрксифенил ацетонитрила гид- рируют в 100 мл метанола над 50 мг

зо 4,5-триметрксифенил ацетонитрила гид- рируют в 100 мл метанола над 50 мг

окиси платины при атмосферном давлении и комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и фильтрат вы- 25 паривают с образованием 4,36г (97Z) соединени в виде бледно-желтого масла.

0 Пример 12. об-Изопропил- оС- З- ( 2-нитрофенокси) пропил - N-метиламино пропил |-3,4,5-триметок- сифенилацетонитрил.

Смесь, состо щую из 2,58 Гск -изо5 лрогтл- - 3-Гн-ГЗ-(2-нитрофенокси)- пропил амино пропил -3,4 ,5-триметок- сифенилацетонитрила, 4,35 мл 37%-ного раствора формалина и 4,35 г 90%-ной муравьиной кислоты, перемешивают в

0 течение 1 ч при . После охлаждени к смеси добавл ют воду и карбонат кали с целью ее подщелачивани . Полученный раствор экстрагируют хлороформом и полученный экстракт промы5 вают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической

очистке на силикагеле с использова- нием в качестве элюента системы 1%-ный метанол - хлороформ с образеванием 1,43 г (57%) соединени в виде желтого масла.

Пример 1 3. oi-Изопропил-сС- (3-гидроксиметилфенокси)про- пил -Н-метиламино пропил -3 ,4 ,5-три- метоксифенилацетонитрил.

Раствор, состо щий из 2,80 изопропил-бб- (3-гидроксиме- тилфенокси)пропилЗамино пропил -3,4, 5-триметоксифенил ацетонитрила и 4,84 г 37Z-Horo раствора формалина в 70 мл метанола, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждени к раствору добавл ют 2,25 г борогидрида натри и раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удал ют и к остатку добавл ют воду. Полученный раствор экстрагируют хлороформом и экстракт промьшают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле с использованием системы 10%-ный метанол - хлороформ в качестве элюента с образованием 0,74 г (26% соединени в виде желтого масла.

Прим ер 14.0Л -Изопропил-о - З- IN- 3-(2-аминофенокси)пропил -N-ме- тиламино пропил -3,4,5-триметоксифе- нилацетонитрил.

0,92 го6-изопропил-е/-р- Н- 3-(2- нитрофенокси)пропил -N-метилaминoJ- пропил-3,4,5-триметоксифенилацетонит- рила гидрируют в 20 мл метанола над 1Q мг окиси платины при атмосферном давлении и комнатной температуре.Катализатор отфильтровьтают и фильтрат вьтаривают с образованием 0,91 г (/v 100%) соединени в виде желтого

масла.

Соединени , получаемые в примерах 15-185, синтезируют аналогично примерам 1-14.

Физические и химические свойства |соединений, полученных в примерах 1- 185, представлены в табл. 1 и 2.

В табл. 1 и 2 прин ты следукицие сокращени : Me - метил; Et - этил; Рг - пропил; iPr -изо-пропил; Ви - бутил; i Ви - изо -бутил; tBu -трет- бутил; Ph - фенил; DMF - диметилформ амид.

П р и м е р 1 . Иллюстрирует получение исходных соединений формулы II.

3-Циано-З-изопропил-З-(3,4,5-три- метоксифенил)пропионовый альдегид.

5

0

5

0

5

0

5

0

5

К суспензии 4,68 г- амида натри в 150 мл сухого тетрагидрофурана при перемешивании и охлаждении добавл ют 15,00 г о6-изопропил-3,4,5-триметокси- фенилацетонитрила, а затем 11,94 г ди- этилацеталихлорацетальдегида при комнатной температуре, полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждени к смеси добавл ют 40 мл воды и выпаривают растворитель. Остаток раствор ют в эфире и полученный раствор промывают водой. Эфирный слой сушат и : выпаривают с образованием 21,99 г о;:- изопропил- /-(/1-диэтоксиэтил)-3,4,5- триметоксифенилацетонитрила в виде бесцветного масла.

Масс-спектр m/z: 365 (М ).

Раствор 21,99 г oC-изolфoпил-c(-(p- диэтoкcиэтил)-3 ,4,5-триметоксифенил- ацетонитрила в 130 мл ацетона и 66 мл 10%-ной водной щавелевой кислоты нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником . После охлаждени рН раствора устанавливают равным 6 с помощью насьщ;енного раствора карбоната натри . Осадок фильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток раствор ют в эфире и раствор промывают водой. Эфирный слой сушат и выпаривают с образованием 17,53 г соединени , которое перегон ют с получением бледно- желтого масла, т. кип. 170-172 С/ /6 мм рт.ст.

Масс-спектр m/z: 291 (М ).

Соединени , указанные в примерах 2-16 , получают аналогично примеру 1 и представлены в табл. 3,

Полученные е -аминоалкил -алкил- фенилацетонитрильные производные, а также их фармацевтически приемлемые соли про вл ют кальций-антагонистическую активность.

В качестве сравнительных лекарственных средств используют Верапамил и Галлопамил.

Са антагонистическое действие.

У самцов морских свинок Хартли вырезают т жевую спираль и закрепл ют ее в тканевой ванне, содержащей 100 100 rail KCl раствора Лок-Рингера, лишенного ионов Са . К ткани прикладывают силу нат жени , равную 0,5 г. Сжатие, которое вызываетс кумул тивным применением СаС, измер ют с помощью изотонического датчика. Раствор , наход щийс в тканевой ванне, поддерживают при 37 С и через него барвотируют газовую смесь, содержащую 95% 5% COj. Испытуемые соединени ввод т за 30 мин до кумул тивного применени CaCl . Степень тагонистического действи выражают в значени х рА. рА, рассчитывают из зависимости доза - отношени , котору получают как отношение концентраций CaCl, дающих 50% максимальную реак- цию, в присутствии и отсутствии испытуемого соединени .

Получены следуклцие результаты:

Соединение по примеруpAi

138,11

148,15 808,52 95 8,19

978,02

998,29

1058,14

1118,48

1138,31

117. 8,81

1198,05

1298,13

1338,17

1638,17

1658,03

1698,85

1758,56

1798,36

1838,30

Верапамил7,59

Галлопамил8,56

Антиаритмическое действие (индуцированна аконитином аритми у мышей)

Самцов мьшей разновидности массой около 30 г анестезируют пентабарбита лом натри , который ввод т внутрибрю шинно. Аконитин (1,32 |Цг/мин) непре- рьюно вливают в хвостовую вену через 15 мин после применени пентобарби- турата натри . Стандартную электрокардиограмму на свинцовых дисках регистрировали на катодно-лучевом ос- циллограффе и наблюдают внешний вид экстрасистол желудочков.

Количество аконитина, необходимое дл индуцировани аритмии, рассчитывают из времени, требуемого дл начала первых экстрасистол желудочков. Испытуемые соединени (100 мг/кг) примен ют орально за 60 мин до вливани аконитина. Их относительные мощности по отношению к хинидину сравнивают п процентному количеству увеличени

5

0

5

0

5

0

5

аконитина, требуемого дл индуцировани аритмии.

Получены следующие результаты: Соединение по Относительна примеру мощность (хинидин 1 )

32,01

62,02

111,51

192,28

201,20

252,34

261,60

271,43

571,52

581,64

842,52

853,72 881,34

1182,65

1192,24 1221,21 1261,03 1282,01

Дизопирамид0,97

Верапамил-0,02

Галлопамил 0,30 oL, -Рецепторноё блокирующее действие .

У самцов кроликов удал ют тракаль- ную аорту и разрезают ее по спирали. Спиральные полоски помещают в тканевую ванну, содержащую раствор Кребса- Хенселейта при 37° С. К ткани прикладывают силу раст жени , равную 2,0 г, Изменение нат жений, .которое индуцируют кумул тивным применением норад- реналина, изометрически измер ют с помощью FD-датчика. Через раствор в тканевой ванне барботируют смесь, состо щую из 95% 0 и 5% СОд. Испытуемые соединени примен ют за 30 мин перед кумул тивным введением норадре- налина. Степень о 1-блокирующего действи выражают значени ми рА.

Значени рА рассчитывают как от- . ношение концентраций норадреналина дающих 50% максимальную реакцию, в присутствии и отсутствии испытуемого соединени .

Получены следукмцие результаты: Соединение по Значение рЛ примеру

48,25

218,02

848,42

888,40

908,79

n

8,46 8,57 8,67 6,41 6,11

Остра токсичность у мьшш. Используют мышей мужского пола в возрасте п ти недель массой 19-25,5 г. Мышей помещают в клетки с основанием из ме- 10 таллической проволоки и закрьшают на всю ночь. Соединени примеров 6 и 113 и Верпамил как сравнительное соединение раствор ют в дистиллированной

6

97 113 165

Верапамил Результаты опыта показывают превосходство предлагаемых соединений

(введение через рот) 208,9 262,5 303,9 510,2 163,0

по сравнению с известным с точки зреводе и дают 5-10 группам из 5-10 жи- 15 ни токсичности.

вотных. Соединени примеров 97 и 165 Таким образом, полученные согласно предлагаемого способа соединени имеют более высокую активность и меньшую токсичнЪсть.

суспендируют в 20% макрогола и дают 6-8 группам из 5-10 животных. Каждый образец дают через рот катетером, который имеет объем 0,2-0,4 мл/10 г мае- 20 массы тела, затем животные наход тс Формула под наблюдением в течение 7 дней. Одноразовую дозу при оральном назначении вычисл ют методом Пробита,

изобретени

основанным на смертности на 7-й день

Способ получени о -аминоалкил-в6- алкилфенилацетонитрильных производных 25 общей формулы I

CN

I

,-N-.:cH,,, RJ к.; R R-где каждый из радикалов R, Rj, Rj может иметь одинаковые или различные значени и представл ет собой водород или низшую алкоксигруппу; R - низший алкил нормального или

разветвленного строени ; Ry - водород или низший алкил; R и R ка щый может иметь одинаковые

или различные значени и представл ет собой водород, галоген , низший алкил, низшую алкокси-, нитро-, аминогруппу , гидроксинизшую алкильную группу;

тип- целые числа, выбранные из значений равных 2 и 3,

или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, отличающийс тем, что альдегидное производное общей формулы II

CN

с-гсн,)к-сно

R. RU

А863 . 2

Данные по токсичности представлены ниже:

Соединение по примеру

Щ, мг/кг

10

6

97 113 165

(введение через рот) 208,9 262,5 303,9 510,2 163,0

шую токсичнЪсть.

Формула

изобретени

0 Формула

где RI, R, R каждый имеет указанные значени :

К - равно 1 или 2,

подвергают взаимодействию с производным амина общей формулы III

40

HN-(CH2)n-045 I

где Ry, Rg, R, n, имеют указанные значени ,

в присутствии органического растворител с последующей обработкой вос5Q станавливающим aгeнтo J и выделением полученного продукта в свободном виде или кислотно-аддитивной фармацевтически приемлемой соли или соединение формулы I при R - водород при необ55 ходимости алкилируют, или при R -. нитрогруппа при необходимости восстанавливают в аминогруппу.

.. . |ь Ь. i-Lt tcLb --Lt S Д -L

.5 |й . g . g S l S2 --.Ir, 9 I .0 fi § .rCS И . .ЯЯ в

Ч -з-в- a .. i ;s. | ;s..« |R «trf « tJK шВr-i a

aPug taPu ammf «

J «N flt- te

Hirtf - tfHI V Dcl -4 UFt mN ГчVfttms

ВCf Seinm Rrr т 9

«uoiЯ(..гчгч|||Эиг ч г«Я|е

к в« О1П1|«в х-- к ininx-чк

v t rf n

ГЧШIWh Ю«r me ШЩл«(nr-lr-s|« Л1Ч Ч| « Ч

Ф 9 - 0 с -ii« п

..х-ч.ММ.. ...C |,

)1 т г- -в§-.

«а(мС 4 - ( m ь ш- -KI ш «.CBl

.- .. U -)« .u

в«. 1 г;.-.1П.« ). tfn-.tn - т в

Оё «иь «о gt- о (. - R t |-в .

ьЯ в g..-. g в.S 5 § .t а I 46 в g «is а g 1-. в

oQ oBoqn ib ot ua oriQcinOQoC oS Ub -tCei- O

S fc 5bS

ajg.й|§ Я|§ й|8 Я|8Я|§.

h

I I

Г 4

3s

5

ь е «

95 St

f f

I

II f

i--

n

V «v - - j V - «i « « U о ft

« М Э lA P«х Й 9 4 Cl««nw B«fomP,.. ......2 Я - ..,.--- Е--.2°2«..:г. -..« . s- ..л-. o-- вт рА- .1 - -p -j- -p- o- -

О tfwe 9 ф «««и «ч ««s.-

л«.. 85 -«и ..5л«5..5 « -5 в й-е-«

ь ei Cht tftfi btff M h «-«Cl btft Cf O bl -(DtfiftlIt W b t

.i9(Bs J tBi i tB8 B tsBi s tiS B. tB i S nei689ioSC8Enlol8 bEoS9g.8o|C8S go iBS s o 88EVot8.s

т

- Ы

S

i

о

a

I

и

h

I

f

I

г

8k i° b

|§ 1|

s:

11

I

i

SA

s

11

2

f

n i

f

л

1 J

f

(kt

h

Ц

«

3b«

-Is

З

I

if 11

I

i

It

2

I

SRt as:: 2

-с 5 с 5J

S f

I

f

о

4Г

3

f

I I I

I f

8 ОаР bOti F .хч. - и п fUBiu §. -.х. t

.:| 1вЧ«Ь1 B4;w5s,J :-|Lj . |« М| || i|s,-s t;

i7o B«-; :}r oBs3oJiCi l - 4 I I о ц--- О (.-, О С En

Rbe aj§

3

ill ii

f

r

§

II

i

i f

I I

I f

ft 3

SkC «l§

A

s

2 2

I

f

N

:

I I

f

f I

ANN

I

t

f I I

. Г I I

in и

39 J

S

S t Sb Sb :$И t i

v и M« ;

I

2

t,

I I

i . I

SfcC

«l§

Sfe

4 R

« u

N 2

14 в

M

S

s ;::

4

П

I I

Ы

i

{:

I

f

I I , ;i

i I i

I ««цh I I I

1Л fet V4 ftf% |f- «o I D«I

У it т r.B||SlO - h it { kк

iCe io« a-niSS Oe 48 -n

n i;«C«i-i u fa|дОВв)и( (Г.ч щ т

I «О о « i С .- у i-i В п Я нЯ -а Я

- . .«о а щ т« гх .« ш -« -а ш Я Я п п« е

«Я и«N« «1 хч2 Р «п 8 «Я 3«Ч Я аш.

A-iSVot. |гг5с -§5„-5 .885-8 7 s.t-.t-. I .и 5 ,: ;:«5о -8 §2 2 e-..-|s5 2..a..fl 5..s«R is E- l issisa gsS o ;8gfi -..n«|

°t4 t I 1 Р....° |.п-55н8 1« |- 5- - 3| -o7t°.C°5« ,ie P e o«-«m« u n -o i-o«u« - mP «ПА -««вВ «lAhii

f a p « S g 44 Б « e ч -co Д « S и О .«« I I

I « -ч Ь «Ьо-С «0 D«( Е «|Е-Г4

IBB Ч.О ООШВ Х smjf шЕовв9атшв ла ILnBl-NC о Г1- чЩ|-тВ. о 1пСт«асчЕтС мС опь Я(

1 N о - W9Oe UV - v l s O 1 ««ч 4V9 OV Ь

ь Rе. |Г ча е х1ле« Ои

охв «(LfM (и« (р St о - «i-M иьитьь цьм Cti Сле 8 иЯ 1:вЕвч1 - 9|i Ц|| ЛВе«чВ пВц В q« На

с - -oS - u - u 3m3SnuEot4- Q8 oo8

Q

5

«

f f

I I I f 1 .

s

1Л b N Й

M a

|Л I (Ie b

N H (Г4

N к uCM в

J g

go ГЧ Л«

Ib

i§ I

f

( 8k SE

-IS «Is «Is йё

I

sli

11 ll

I I

i:

I

I I I Г r I

.

I I- I I I

I

X

s

D

°9

N S

Sb n

N 3 14

Й

«

r

. f

s

ю nj н

0)

s

X

ш

et

8 tl Я1§

lf|,

-&

1

gg

«« -

r« r- .

- n

J

b

I3

i Э

4

« - г r

f « n

i: «l§

/-Ч

887

3 -« «

§Q

X

M

i

I J

8

се Н

ш

а;

. V

о

т

I

{

I

CJt «

52:-

З-гЯЕ-

-:и$5

1

8Ь1

Я 38

.С 1Л 1Л «г

к в г- а е к ьч «Ы Е о Б« «

i

IS |9

5

8li

bi

J

Ob

I

j

I

ю fl н

и

S X OJ

о ц о р.

с

1 г-Ь и вТЬ . г.Ь .§,.

3 .;:- 4..sLs.:- /G .. C-sLs - .«- as

- ...1ваш Кг вш - т п&ае С40« tn ш «ч

П f о f ЙО «А Оп Ш«Ufn М «rvп

N t t- 9 л J - ««и хчоа|- т - В б 4 «ot m ««по xs

о ai b 9 tfa ш л н о л О « и 5 ш « васот i 1-дк(ш&

оЯС «g Luic. «ы iC. «rii-lf-K I ll iC «oK

«on mCnoi H .H ПЦВ «e & с мЭ n .

jtBin В .ц Вт j - в ij5 - i5a Amt i5 a fl у /

щ «Ч).Я rtC Я цЯ «ть С Я ««чСк охиЯ . т - ы f « Kie-NUB iuvo r«tt

h till--- -о vx I, Hi. 1 s В h В - 4fl fc Ь и e- i« u« « Яо«и« -«« I n

r«t; 4 цг e «61 SB 5 i g re к q mS в (мб Ь n ll.nt,.(,. (.- 4bin«d - I. (, -ON /-ЧГ4 1-1 Ь О

в ааш 1вЕп «вВав - 1Я Е |В

16- I s S tcj g-,г8 sA i-,:132 Ь-,-JS ISS и-S бД 3 s-. 8 jjA I s S-

l; Miieц n «t3 «vQцй|Л )

«LOSE «BN «tfsB , 0 ОчЦ IC «r «ОС «h ЦО k hll h

3Ei «Ш MB Бг-вг-оа в авштсовебооштвобвв i l-Bi В KB В В i. к oFiinH b ьЗВ Я р|гпи «IS «h «N « «fcmlBNB - Do F«-- o 3 0 5 oo B о к- i о B о ц

g

Ы

О I л

S

h

о Ё

и

S

8

a. I

.f

I

ь«

ч

а

И- I.-8

III

о W

Э

5

о

$

2

ь

I

е; о ш н

а

X

и

о ч о

«

(k1 iSg Rg

йх 8§ ЯЯ8 5 З 5 5

«5 а - В--к

«о1Ло

.

«п«

1

г 1 I .f f 5f J

I Й 4J

I I i i i f I I

I II I I I I- I

f

I I I I f I I J

5

-Л

8 i п t- т { .. ьВое «ЕлСо 1Ё «е go.. -,. (ш|« SemBf-i г авп9ьтВ2вш ц| bf 9 to СЯВЯ ЧЯ R «(кп

е - о9 оН- аЕ лЗЗ 5ои - а5 - во5 0ч

il Со

8

| bf 9 R «

il Со

8b

Г4

К

l

ill

I

}

f

I

« о п) ьш

S

и

о

|,

Ь -Иг , МА М-М .Ш,и

Я

ни

м

Ч

«

Я

о ь

а

la

|2

I

И

iil К

i:

a

и

t

I

f

I

5

fd

H

a

s

о

.5

II §J

JS

S|§

4

г;1

M

2

f

I I

Sb

st

Ш

к

a

i I

f

о ft н

0)

s и

I

tfj о о, е

, X , S г. :;; t i8 -Ч-1Й2 - .L

t Ь.Н гз -. I ..:..15« |

.SiSSS-,«°or,-2... . 29 .,..ав

.. . .о« -в -.оУ fsinB «о rfo

g

см Ы

14

ill

«

k.

i:

ъ

:

I

II-

I 1

11

s

k.

j|:

I ji

f

5

се f-

V

s

X

o

ё

и

3

§1

5

I II

I

II I

f

I I

.1

I i I I I

|

|2

5

b

8

k1

аг

I

it

N I

3

Ь I

«в

II 111 ll

I

II I

f

I I I

.5i )

О)

0)

tl

о.

s

fe

i

й

;

;l

I

I i

г

§i

4,

v b

S

01

m

о

r

I

1

a

Ш

I

2с LSI L i

KM to Xe

oiXME5in« e B-Rfuc

in OL о « P .-.Та и|ш8«gu

m f

s

3

K|

§11

-I I I } I

I

t

i

I J I J.

f

Ill If

si

N

Л

9

-Й

aS J

ftВ

П ll

f

t f

г ,

Ч

С

«

l

«

1 ш

., .. L 4 .1 . 4 Ь i.f & i4 L 4

iSL-S .Ui4S .ЬвИ; J.RsU..ig.l Sibb.s

S.Ks. -.шол. in 4««49 in чШМв«Ш |ШЬ8« а 2 И IB P ШЯ Ш ««КД и «Nn r Ш О -eHjR И lOMD

g и

I

I f

f

2

f I

- I

Твблниа 2

Продолжение тавл. 2

Продолжение т«Сл. 2

71

Т.пл. 93-95 С| (изо-пропил 0).

1494863

72 Продолжение табл.3

Claims

Формула изобретения Способ получения о4-аминоалкил-в6алкилфенилацетонитрильных производных общей формулы I PN радикалов где каждый из может различные значения и представляет собой водород или низ- 1 шую алкоксигруппу; R^ - низший алкил нормального или разветвленного строения; Ry - водород или низший алкил; R^H R? калщый может иметь одинаковые или различные значения и представляет собой водород, галоген, низший алкил, низшую алкокси-, нитро-, аминогруппу, гидроксинизпгую алкильную группу; тип- целые числа, выбранные из значений равных 2 и 3, или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что альдегидное производное общей формулы II 4 > Rj» иметь одинаковые или |35 где R4, R4, R3 каждый имеет указанные значения: К - равно 1 или 2, подвергают взаимодействию с производным амина общей формулы III' ι где значения R7 СНО Rj, Rg» R7, п» имеют указанные в присутствии органического растворителя с последующей обработкой вое— ι станавливающим агентощ и выделением полученного продукта в свободном виде или кислотно-аддитивной фармацевтически приемлемой соли или соединение формулы I при R$ - водород при необ( ходимости алкилируют, или при Rfi -. нитрогруппа при необходимости восстанавливают в аминогруппу.

1 494863

Продолжение табл

Продолжение табл ! I !

Продолжение табл

I 494863

Таблица 2

Сое- Соль Кристаллы Т.пл., *С Растворитель Элементный анализ . динеине по примеру Векество Вычислено, X ι Найдено, X ^c 1 1 1 Гидрохлорид Бесцветные приэм· 137-139 EtOH-iPr_tO Ο,,Ην,Ν,Ο, HCl 64,85 7,62 6,05 64,40 7,71 5,87 2 .··. .н. 111-112 EtOH-ΐΡτ,Ο С„Н„М,О, HCl 64,20 7,41 6,24 63,80 7,80 5,97 3 .и. .96. 175-176 EtOH-iPrjO ^c _t,H,,N_tO, HC1 64,85 7,62 6,05 64,47 7,67 5,86 * Малеат _М. 130-132 EtOH-iPr_tO с₇,н_мн,оц ςΗΑ 64,19 7,06 5,16 63,80 7,19 5,12 5 Гидрохлорид Бледно-желтые приз*·! 159-160 EtOH-iPr_tO C„H„H_tO, HC1 67,17 7,89 6,27 66,72 8,20 6,06 6 .71. Бесцветные чеиуйки 155-158 EtOH-iPr_tO C_l4H«1*!°» HC1« • 1/2 H,0 62,20 7,43 5,58 62,38 7,72 5,39 10 Оксалат Бесцветные кристаллы 155-156 EtOH-iPr.O C„H„N,O.· 1/2. «с₁н,о₄ 61,12 6,84 7,92 60,80 6,90 7,83 11 Оксалат .К. 118-120 BtOH-iEt'O C„H_VM,O₄ C,H_tO, • H₄0 . 59,67 7,33 7,46 59,39 7,11 7,16 14 .я. .69. 108-110 CH,CK-Et,0 Стт«тт«Л· ^ZW« 57,31 6,67 6,47 57,15 6,87 6,41 19 'идрохлорид Бесцвет*·· иглы 128-129 EtOB-EtjO C„H,,8,0,-HCt 66,58 7,68 6,47 66,49 7,64 6,24 26 Оксалат , .И. 128-129 EtOH 65,35 7,44 5,44 65,33 7,53 5,31 31 Гидрохлорид .и. 151-153 EtOH-ΙΡΓ,Ο C₁₄H,_tM_t0,- НС1» • 1/2 H₄0 65,22 7,75 6,34 65,02 7,73 6,41 Яг Оксалат Веслветные кристаллы 132-133 Et0H-iPr_t0 c«H_MN_to, qH/), 64,78 7,25 5,60 64,16 7,40 5,30 33 172-174 Et0H-iPr,0 ο,,νΝ,ο,ε,Η,ο, 60,81 6,67 5,45 60,66 6,66 5,23 34 Оксалат Бесцветные игле 127-128 EtOH-iPr.O * ε,,Η,,ηςα, с,нр₄ 62,54 6,80 5,40 62,25 7,15 5,25 33 >дро хлорид 147-149 Et0H-iPr,0 C_MH„FH,b - НС1» •1/2 H,0 62,66 7,23 6,09 62,39 7,42 6,23 37 Оксалат 158-162 EtOH C_t,H„FN_tO,. ’C₄ H,0« 61,89 6,59 5,55 62,05 6,99 5,61 39 Гидрохлорид Бесцветные пластины 147-148 EtO(l-Et_tO C„H„N,0, HC1 61,67 6,90 5,99 61,82 7,02 5,89 41 Бесцветные иглы 185-186 EtOH C,,H„ ClM_t0, HCl 61,67 6,90 5,99 61,52 7,09 5,91 43 -И. Бледно-желтые иглы 132-135 EtOH-iPr_tO C_lfH_MN,0, HC1 67,17 7,89 6,27 66,76 7,82 6,13 43 Бесцветные иглы 171-172 EtOH-iPr_tO ^сим.°, ^HCl 67,17 7,89 6,27 66,99 7,98 6,08 48 . _»·_ Бесцветные приэ»ш 163-166 EtOH-iPr_tO ^Cl»^H5«^Ni° ^HC1 64,85 7,62 6,05 64,76 7,83 5,78 49 Гидрохлорид Бледно-желтые иглы 171-173 EtOH-iPr_tO C„H„ F, Я,0, HCl 59,84 6,44 5,59 60,10 6,69 5,45 51 .И. .я. 173-175 EtOH-iPr_tO С„Н,₄Я,0, HCl 67,73 8,09 6,08 67,59 8,21 5,91 52 ···. .66. 184-186 EtOH-iPr_tO C„H„C1N,O,’ • HCl 62,37 7,12 5,82 67,25 7,27 5,62 54 Оксалат Бледно-желтые кристаллы 170-173 Et0H-iPr_t0 C₁₄H,₄H,0, »1/2 H,0 60,53 7,07 5,04 60,50 7,36 -4,83 55 Фумарат Бесцветные иглы 115-116 EtOH- Et_xO С41ЦО4 63,96 6,85 5,14 63,83 7,22 5,07 61 ГМдрохлорид 166-168 EtOH-iPr_tO C_MHJI_t0₄<HCl· «1/2 H,0 63,61 7,69 5,93 63,78 7,90 5,83 63 Оксалат .н. 147-148 EtOB-iPr.O w< 61,53 7,01 5,12 61,43 7,22 5,01 64 ГНдрохлорнд Бесцветные прнпш 138-142 EtOH C₄₄H_ttM,0₍. HCl 61,99 7,15 «,02 61,82 7,25 5,92 66 Гидрохлорид Бесцвет** иглы 123-126 EtOH C„H₅₄H,O,HC1. • 1/2 HjO 61,53 7,43 5,74 61,61 7,44 5,58 67 Свободное основание Бесцветные пластины 45-48 iPr_tO <=Λ«ΑΛ^Ο 65,80 8,07 5,90 65,91 8,28 5,61 68 Гидрохлорид Бесцветные игш 163-166 EtOH C_ME_MH₁O₍HC1 63,34. 7,56 5,68' 62,91 7,75 5,30 69 Свободное основание Бес цвет we прав*· 61-65 iPr.O Cyr·*»⁰»· ^Ht° 66,-ЗТ 8,25 5,73 66,16 8,46 3,45 70 Гидрохлорид Бесцветные пласты*· 176-179 MaOfl C_Jt B_M8_s0j · HCl 63,96 7,75 5,52 63,60 7,92 5,18 72 Бесцв'етшв иг*· 189-188 MaOH СпЕмИеО^НС¹ 63,96 7,75 5,52 63,63 7,99 5,36 73 Свободное Бесцветные 51-55 iPr_t0 «„ее «0» «,0 66,91 8,42 5,57

Продолжение табл. 2

Со·· днв·ηβ trt) Соль Кристаллы Т.пл.,*С Растворитель Элементный анализ Вещее тво Вычислено, X ι Найдено, X np«f меру » С н н'

74 основание призмы 66.92 8,67 5,29 Гидрохлорид Бесцветные иглы 135-136 EtOH-EtjO С„Н_мИ_х0₄. HC1 67,46 7,82 5,87 79 Гидрохлорид Бесцветны! иглы 153-156 EtOH-iPr^O C_uH_mN₂O₄. НС1» 65,19 64,25 7,90 7,88 5,79 5,76 »1/2 H₂0 63,34 7,74 5.57 80 Оксалат 137-138 EtOfl c_nWAW. 63,45 7,40 5,14 63,88 7,37 5,00 81 Гидрохлорил Бледно-желтые иглы 165-168 EtOH-lPr^O WA RCl 65,46 7,82 5,87 65,07 8,15 5,88 83 Бесцветшаг иглы 102-105 EtOB-ίΡτ,Ο «мМА·¹» 63,34 7,56 5,68 62,98 7,85 7,51 84 Фумарат Бесцветные чемуйки 149-150 EtOB-iPTjO C«MAW, 62,92 7,04 4,89 62,62 7,30 4,76 85 Гидро хлорал Бесцветные нгя· 146-148 EtOH-ίΡΓ,Ο c«h_m»A· «с» 63,96 7.75 5,52 63,75 8,01 5.42 86 Бесцветные плаетяы 186-189 EtOH с»«и«А-ис1 62,00 7,51 5,36 61,91 7,47 5,18 87 167,5-170 BtOU СиМА ^HC1 67,96 7.75 5,52 63,62 7,78 5,10 88 Фумарат Веецвеемм иглы 118-119 EtOH с„н_жб,о, qn,q, 61,75 6,66 5.14 61,54 6,83 5,06 89 Гидрохлорит, *я_ 154-155 EtOH-EtjO СцМ, °<^№1 62,69 7,36 5,85 62,31 7,43 5,73 91 Фумарат Бесцветные пластины 151-152 EtOH сф<мАо,с,н/1, 62,92 7,04 4,89 62,63 7,38 4.75 93 Бесцветные кристаллы 150-153 EtOII Α,η,,ν, ο,ς,Η,ο,. 63,25 7,13 4,61 >1/2 H₂0 63,33 7,28 4,66 94 Оксалат Весцветше иглы 182-184 EtOH-Et_tO 0, _W 63,38 7,22 5,28 62,99 7,34 5,14 98 Фумарат Бесцветные кристаллы 158,5-159, 5 EtOH Wi 62,70 6,84 4,87 62,47 6,98 4,82 99 Оксалат * 121,5-122, ,5 EtOH-iPr_tO ^C«7^Hj7^FNA^Ct^HA« 61 ,92 6,99 4,98 61,67 7,10 4,93 100 Фумарат Бесцветные иглы 147-148 Et0H-lPr₂0 ε„Η„ΡΝ₂ο,·ς,Η_Λ 62,70 6,84 4,87 62,80 6,94 4,87 101 Оусалат Бесцветные иглы 155-156 EtOfl c„h_>tfn₂o, <yi^ 61 ,91 6,99 4,98 61,94 7,12 5,00 104 Фумарат Бесцветные кристаллы 160-161 EtOH-iPTjO с₂₆н„с1н₂о,с,нд· 60,96 6,65 4,74 61,20 6,78 4,45 106 »··· Весцветаьге иглы 123-125 EtOH-iPr_tO с Λ εΐΗ,Ο.· ςΗΡι 60,96 6,65 4,74 61,26 6,80 4,44 108 Оксалат Бесцветные крыс галлы 135-136 EtOfl-iPrjO 62,95 7,40 5,14 63,60 7,61 4,75 113 .Я. Бесцветные иглы 132-133 EtOH С?» B,₀N₂O_d' 64,50 7,58 5,01 64,28 7,70 4,99 114 Фумарат •^и _— 143-143,5 EtOH-iPr_tO с„и^₂0_{5 W} 63.47 63.48 7,22 7,42 4,77 4,73 115 Оксалат Весцветше кристаллы 132-133,5 Et0H-iPr_t0 W 62,70 7,37 4,87 62,51 7,40 4,74 116 —Я» 134-135 EtOfl с_я»и«АЛ1,<|, 62,13 7,19 5,00 61,80 7,26 4,75 118 Фумарат Весцветше Властины 112-113 EtOft-ЕЦО с_а,в,вА· W 63,47 63,07 7,22 7.30 4,77 4,70 120 Бесцветные кристаллы 151,5-132, ,5 EtOB-iPr_tO с„н„н_го.· 66,20 7,74 4,68 66,35 7,82 4,65 121 Оксалат ♦^и- 135-136 EtOH-Et,O 65,51 65,45 7,90 8,01 4,77 4,81 122 Фумврат Бесцветные иглы 151-152 EtOH с_я„»А· Wi 66,20 66,19 7,74 7,76 4,68 4,68 126 Оксалат Бесцветные кристаллы 177-180 /МФ-EtOH с«н„н, °«'²W₄ 56,69 6,50 6,61 56,46 6,47 6,67 127 87-90 CHjCR-EtjO ε„Η„Η_$θ4·2ςιψ, »56,53 6,73 6,38 »1/2 Н»0 56,69 6,75 6,10 128 Бпадио-ыытм 132-134 даФ-iPrjO C_MH_VH,O₄ <уцм 59,67 7,33 7,46 7 н,о 59,68 7,34 7,31 129 Оксшыт Весцветша кристалла 94-97 CH,C»-Et_tO CtfHyfN^O, « »3/2 с.н*а» 59,60 59,12 7,00 6,98 6,95 6,80 130 ♦утр·* '····. 189-190 EtOH с«я„,о» W 59,89 59,67 6,53 6,70 6,98 6,87 142-144 EtOH-ίΡΓ,Ο с««и^нЛ W« 59,89 59,83 6,53 6,72 6,98 6,94 134 148-149,5 EtOB-iPr_tO c„b_wHx о, ς,ΗΑ· 62,92 7,27 4.74

I 4 4863 i

Продолжение табл. 2

аа·· ί Со·* ¹ ди·· 00 ориюру США Кристалям Т.пл.,*С Растворитель . --a,, ---------— , , .-. j- Элемеятый акали» Вецес тво Вычислено, 2 ι Найдено, X 4 С н ж'· 1 »1/2 Η,Ο 62,92 7,27 4,66 136 145-148 Eton-Et_ao С»т^н м^я«°»· W· 63,47 7.22 *.77 63,26 7,5« *,57 137 Оксалат •^R· 155-158 EtOH-iPr^O ^см^ни^|,а °» ^C,V« 62,13 2,19 5,00 62,03 7,46 4,90 136 ' Фумарат 188-190 МеОН 64,и1 6,76 7.22 63,84 6,88 7,07 140 ···· 141-142,5 EtOH-ίΡτ,Ο «„In’AWa 67,05 7,00 4,23 66,59 6,91 4,04 141 Оксалат Васкветаа крметал» 125,5-126,5 EtOH-iPr_eO ^см««т W 60,44 7,12 4,30 66,14 7,25 4.15 142 ···· 116-120 BtOH-iPr.O С„Н„М,О,СДР. 66,02 6,96 4,40 65,86 6,94 4,09 144 Фумарат Ваежмтаа кг» 156-157 EtOH-iPr_tO А,н„ Ν.ο,ςΗΑ 67,05 7,00 ♦.23 66,81 7,04 4,06 146 Гкдрехяоркд 129-130 EtOH-EtyO HCl· 61,58 7,75 5.13 »1/2 Н.О 61,37 7,64 4,78 452 Фумарат Вес цветам кристал» 131,5-132 EtOH-Et_tO С-Н^Н, О. С.Ц.О.» 64,74 7,64 *.72 »1/2 R.0 64,98 7,62 *.*9 150 Весцвегам властном 177-178 It OH 6_М ^Я>.^Г1^О»А«А 61,53 6,45 5,13 61,37 6,67 5,10 160 Оксалат Весцветвме чаауФка 179-180 NaOfl 60,89 6,81 5,26 60,54 6,93 5,23 161 Весцветам МГЛЫ 137-138 EtOfl C .«^вм«°. <W« 61,53 7,01 5,12 61,07 7.12 5,03 162 Оксалат Весцветам алеет· мм 162-164 Eton C „«и»⁰. W« 60,89 6,81 5,26 • 60,99 7,06 5.14 168 Фумарат Весцветам пяести» 110-112 EtOH-EtgO c _wn_M1tgO,' CjHf)₄ 62,92 7,04 4,89 63,03 7,12 4,82 170 •^и— Весцветам мркстал» 111-114 EtOH-EtgO c цдя, 61,78 7,02 4,65 61,46 7.14 4,41 172 Вескретяые 99-110 EtOH-EtgO c 62,51 7,28 4,70 • 1/2 H,0 62,28 7,*2 *,55 173 Оксалат Весцветам· иг» 113-114 EtOH-EtgO c ,,H_wW,C,H,0₄ 62,70 7,37 4,87 62,48 7,41 *,65 174 Фумарат Весцветам пласт» 129,5-130,5 EtOH c ат ч и ^я Аг ®ЛА 63,47 7.22 ♦,77 63,09 7,36 4,69 180 —··· Весцветам кристал» 106-108 EtOH-EtgO C»a«.,0.CJU>4’ 63,04 7,44 4,59 1 1/2 H₍0 63,09 7.45 4,60 182 Фумарат Весцветам мг» 133-135 Eton c 63,98 7.38 4,66 63,89 7,47 *,51 184 Оксалат. Весцветам пласт» 188-122 ЕС0И-1Рг_г0 c rt 0 и ^я«®»’’ 61,14 7,08 *.91 1 HgO 60,86 7,29 5,00

сно

____! Пример ^R< R_a _____J ^R ₃ ^R* ____ k Свободное основание Масса (M⁺) 1 2 3 4 5 6 7 8

1 494863

1 9 ί ί <Ν

РП й

ί г» <*>

<ч

- - · ! ί ! ! ! !

! f ! !

% 3 <0

30·

Продолжсше табл.

ж Ж аа аз ж ж Ш 1 ? ♦ f 1 И <ч IM <м <м сч «м 2 - ID ж m г 4 л а 2 2 tt л •и ем ем <м (М IM ем е*| <*> 1*4 «η * Л ! ! ! f 1 ! 1 ! 1 * ! ! Ό ! Г ? f !. ! .! · ? 8 S 8 Ον 1 ?ч ο г» ж $

I

A

I CM

Продолжение табл

I ί ί •Π ί J ί . Г 1 ί !· < ί ! ί ί ! ! 3 < ** 3 ο Ί 8 Г* ο 8

| 494863

Продолжение табл

о м ха ГЧ §а <ч О 1 А <п И Ь X б 8 И << Г4 о г·* 3 •е •4 1 5 8 ⁰ ё Р 5 3 ||| и а и δ о 3 ж

Sts Я 5 8 *-* м • я ь г Л О й ха Г< <** о г*. 3 чг СМ 5 Ь 1 £ 1 *h ⁸ 851 Р« ► · 1|? ah ip ah 4 А 1

·<

Г

-♦

1494363

Продолжение табл.

Ж „ ж . и а ь <ч • · ιΑ

К

Г я ж Ϊ • ь А X 4* А 3 А «в 1 я 2 f £ £ >*в ·*· •н •ч <п <п г>

ί ! ? ! Г !

! ! f ; $

Продолжение табл ' Продолжение табл

1 3

Ί494863 <

I? 1494863 ►

ί

I й ' ’ · ! ? ί f I

2* 2-ОМе Н Н изо-Рг 2 Бледно-желтое масло 245 з' 3-ОМе н н изо-Рг 2 Коричневое масло 245 4' 4-ОМе н н изо-Рг 2 Бледно-желтое масло 245 5' Н н н изо-Рг 2 Бледно-желтое масло 215 6' 3-ОМе 4-ОМе н Me 2 Желтое масло 247 7' 3-ОМе 4-ОМе 5-ОМе Me 1 Желтовато-коричневое масло 263

Продолжение табл.З

< I ³ | 4 5 6 7 ⁸ i 8' 3-ОМе 4-ОМе 5-ОМе Е 1 Коричневое масло d 277 9' 3-ОМе 4-ОМе 5-ОМе н-Рг 1 Коричневое масло 291 10* 3-ОМе 4-ОМе 5-ОМе н—бутил’ 1 Бледно-желтые призмы 305 11' 12’ 13' 3-ОМе 4-ОМе 5-ОМе изо-бутил 1 Коричневое масло 305 3-ОМе 4-ОМе 5-ОМе метил 2 Желтовато-коричневое масло 277 3-ОМе 4-ОМе 5-ОМе этил 2 Коричневое масло 291 14' 15^Г 16' 3-ОМе 4-ОМе 5-ОМе н-пропил 2 Желтовато-коричневое масло 305 3-ОМе 4-ОМе 5-ОМе н—бутил 2 Желтовато-коричневое масло 319 3-ОМе 4-ОМе 5-ОМе и30- бутил I 2 Красновато-оранжевое масло 319 *Т.пл. 9Э-95*С (изо-пропил ₂ 0).