SU1456015A3 - Versions of method of producing derivatives of 1,8-naphthyridine or acid-additive salts thereof - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The pyridone derivative of formula I (X1 and X2 are halogen; Y is N, CH or CF; R1 is lower alkyl, lower alkenyl or cycloalkyl; R2 and R3 are H, lower alkyl or cycloalkyl; k is 3, 4 or 5; m and n are 0, 1 or 2), its ester and its salt. EXAMPLE:7-(3-Amino-4-fluoro-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4 -dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride. USE:An antibacterial agent useful for the preservative for pharmaceuticals, agricultural chemicals and foods, or its intermediate. PREPARATION:The compound of formula I can be produced by reacting the carboxylic acid of formula II (Z is reactive functional group such as halogen, arylsulfonyl, etc.) or its ester (preferably lower alkyl ester) with the cyclic amine derivative of formula III.

Description

Изобретение относитс  к области получени  новых гетероциклических соединений , в частности производных 1,8-нафтиридина общей формулыThe invention relates to the field of production of new heterocyclic compounds, in particular, 1,8-naphthyridine derivatives of the general formula

ОABOUT

соонsoon

Я- МН СНгI- MN SNG

где X - J или С1;where X is J or C1;

R - Н, метил или этил, про вл ющих антибактериальную активность .R is H, methyl or ethyl, exhibiting antibacterial activity.

Цель изобретени  - создание на основе известных методов способа получени  новых низкотоксичных соедине- НИИ, обладающих широким спектром действи  и высокой бактерицидной активностью .The purpose of the invention is to create, on the basis of known methods, a method of obtaining new low-toxic compounds with a broad spectrum of activity and high bactericidal activity.

Пример 1. Гидрохлорид 7- -(транс-3-аминометил-4-фтор-1-пирро- лидинил-1-циклопропил-6-фтор-1,4-ди- гидро-4-oKco-l,8-нафтиридин-З-карбоно вой кислоты (соединение 1 - транс, гидрохлорид).Example 1. 7- - (trans-3-aminomethyl-4-fluoro-1-pyrrolidinyl-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-di-hydro-4-oKco-1, 8-naphthyridine- hydrochloride 3-carboxylic acid (compound 1 - trans, hydrochloride).

1.К раствору этанола, содержаще- ну 1,4 г транс-3-ацетиламинометил- -4-фторпирролидина, прибавл ют 2,2 г зтил-7-хлор-1-циклопропил-б-фтор-1,4- -дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-кар- боксилата и 3 мл триэтиламина, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После выпаривани  растворител  добавл ют к остатку воду и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают, растворитель выпаривают и полученный остаток хро- матографируют на силикагеле дл  получени  этил-7-(транс-3-ацетиламино- метш1-4-фтор-1-пирролидинил)-1-цикло пропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8 -нафтиридин-3-карбоксилата (1,3 г), т.пл. 211-213°С.1. To a solution of ethanol containing 1.4 g of trans-3-acetylaminomethyl-4-fluoropyrrolidine, 2.2 g of methyl-7-chloro-1-cyclopropyl-b-fluoro-1,4-dihydro was added. -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate and 3 ml of triethylamine, the mixture is heated under reflux for 2 hours. After evaporation of the solvent, water is added to the residue and the mixture is extracted with chloroform. The extract is dried, the solvent is evaporated, and the resulting residue is chromatographed on silica gel to obtain ethyl 7- (trans-3-acetylamino-1-4-fluoro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclo-propyl-6-fluoro-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate (1.3 g), so pl. 211-213 ° C.

2.Смесь указанного соединени  (1,3 г) и 15%-ную хлористоводородную кислоту (40 мл) дефлегмируют в течение 3 ч. Хлористовородную кислоту вы паривают под редуцированным давлением , остаток раствор ют в небольшом количестве воды и раствор охлаждают. Полученные кристаллы собирают путем фильтрации с получением гидрохлорида 2. A mixture of the indicated compound (1.3 g) and 15% hydrochloric acid (40 ml) is refluxed for 3 hours. The hydrochloric acid is evaporated under reduced pressure, the residue is dissolved in a small amount of water and the solution is cooled. The resulting crystals are collected by filtration to obtain the hydrochloride

7-(транс-3-аминометкл-4-фтор-1-пирро лидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- -ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8- нафтиридин-3- 7- (trans-3-aminomethyl-4-fluoro-1-pyrro lidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-β-DIGIDRO-4-OXO-1,8-naphthyridine-3-

00

5 five

0 0

5 five

35 35

50 5550 55

-карбоновой кислоты (0,75 г), т.пл. 269-272°С (разложение).-carboxylic acid (0.75 g), so pl. 269-272 ° C (decomposition).

П р и м е р 2. 7-(цис-3-Аминоме- тил-4-фтор-1-пирролидинил-1-циклопропил-б-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-4, 8- -нафтиридин-3-карбонова  кислота и ее гидрохлорид (соединение 1 - цис и его гидрохлорид).EXAMPLE 2: 7- (cis-3-aminomethyl-4-fluoro-1-pyrrolidinyl-1-cyclopropyl-b-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-4, 8- naphthyridine-3-carboxylic acid and its hydrochloride (compound 1 - cis and its hydrochloride).

1.Аналогично способу, описанному в примере 1.1, за исключением того, что вместо транс-З-ацетиламиноме- тил-4-фторпирролидина используют цис-Зтацетиламинометш1-4-фторпирро- лидин, получают зтил-7-(цис-3-аце- тиламинометил-4-фтор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- -оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилат, т.пл. 179-18t C.1. Analogously to the method described in Example 1.1, except that instead of trans-3-acetylaminomethyl-4-fluoropyrrolidine, cis-3-acetylamino-methyl-4-fluoropyrrolidine is used, methyl-7-cis (3-cis-3-acetic) tylaminomethyl-4-fluoro-1-pyrrolidinyl) -1 -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate, m.p. 179-18t C.

2.Аналогично способу, описанному в примере 1.2, из указанного соединени  получают гидрохлорид 7-(цис- -З-аминометил-4-фтор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 284-286 С (разложение ) .2. Similarly to the method described in Example 1.2, from this compound, 7- (cis-3-aminomethyl-4-fluoro-1-pyrrolidinyl) hydrochloride -1 -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-1 - hydrochloride is obtained. 4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, m.p. 284-286 C (decomposition).

3.К указанному гидрохлориду добавл ют концентрированный раствор водного аммиака и смесь слегка делают щелочной. После охлаждени  кристаллы собирают посредством фильтрации с получением 7-(цис-3-аминометил-4- -фтор-J-пирролидинил)-1-циклопр опил- -б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти- рИдин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 217-218 С.3. A concentrated aqueous ammonia solution is added to the indicated hydrochloride and the mixture is slightly alkaline. After cooling, the crystals are collected by filtration to give 7- (cis-3-aminomethyl-4-α-fluoro-J-pyrrolidinyl) -1-cyclopr opyl-β-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 -naphthiridine-3-carboxylic acid, m.p. 217-218 C.

П р и мер 3. 7-(цис-3-Аминоме- тил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор- 1,4-дигидро-4 -оксо- -1,8-нафтиридин-З-карбонова  кислота и ее гидрохлорид (соединение 2 - цис и его гидрохлорид). I, - .Pr and measures 3. 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-b-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo--1,8-naphthyridine -3-carboxylic acid and its hydrochloride (compound 2 - cis and its hydrochloride). I, -.

1, цис-З-Ацетиламинометил-1-бен- зил-4-хлорпирролидин (3,5 г) раствор ют в этаноле (40 мл). К раствору добавл ют уксусную кислоту (2 мл) и 5%-ный палладиево-угольный катализатор (0,3 г), смесь гидрогенолизу- ют. После абсорбции вычисленного количества водорода катализатор от- фильтровьшают и фильтрат концентрируют под редуцированным давлением. Полученный масл нистый цис-3-ацетил- аминометШ1-4-хлорпирролидин раствор ют в ацетонитриле (50 мл). К раствору добавл ют ЭТИЛ-7-ХЛОР-1-циклопропил-б-фтор- 1 ,4-дигидро-4-оксо-1,1, cis-3-Acetylaminomethyl-1-benzyl-4-chloropyrrolidine (3.5 g) was dissolved in ethanol (40 ml). Acetic acid (2 ml) and a 5% palladium carbon catalyst (0.3 g) are added to the solution, and the mixture is hydrogenolized. After absorption of the calculated amount of hydrogen, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting cis-3-acetylaminomethyl-1-4-chloropyrrolidine oily is dissolved in acetonitrile (50 ml). Ethyl-7-ChLOR-1-cyclopropyl-b-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-1 is added to the solution.

-нафтиридин-3-карбоксилат (3,3 г) и триэтиламин (8 мл) и смесь дефлег- мируют в течение 1 ч. После отстаивани  при комнатной температуре в течение ночи кристаллы отфильтровывают , а затем раствор ют в смеси воды и хлороформа. Смесь встр хивают и слой хлороформа отдел ют, высушивают и выпаривают. Отстаток ре- кристаллизуют из ацетонитрила с получением этил-7-(цис-3-ацетиламиноме- тил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопро пил-6-фтор-1,4-дигидро-оксо-1,8-нафти ридин-3-карбоксилата (4,6 г), т.пл. naphthyridine-3-carboxylate (3.3 g) and triethylamine (8 ml) and the mixture refluxed for 1 hour. After standing at room temperature overnight, the crystals are filtered and then dissolved in a mixture of water and chloroform. The mixture was shaken and the chloroform layer was separated, dried and evaporated. The residue is recrystallized from acetonitrile to give ethyl 7- (cis-3-acetylaminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopro-6-fluoro-1,4-dihydro-oxo-1.8 nafti rydin-3-carboxylate (4.6 g), so pl.

....

2.Смесь приведенного соединени  (2,0 г) и 20%-ной хлористоводородной кислоты (20 мл) дефлегмируют в течение 2 ч. Хлористоводородную кислоту выпаривают под редуцированным давлением и к остатку добавл ют этанол. Полученные кристаллы собирают посредством фильтрации с получением гидрохлорида 7-(цис-3-аминометил-4- -хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил- -б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-наф- тиридин-3-карбоновой кислоты (1,55 г) т.пл. 243-248 С (разложение).2. A mixture of the above compound (2.0 g) and 20% hydrochloric acid (20 ml) is refluxed for 2 hours. The hydrochloric acid is evaporated under reduced pressure and ethanol is added to the residue. The resulting crystals are collected by filtration to give 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-b-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-hydrochloride naphthyridine-3-carboxylic acid (1.55 g) so pl. 243-248 C (decomposition).

3.Приведенное соединение (1,0 г) раствор ют в воде. К этому раствору добавл ют насьпценный раствор водного бикарбоната натри  дл  регулировани  раствора при рН 7,5-8,0 и охлаждают. Кристаллы отфильтровывают и рекрис- таллизуют из раствора хлороформ-этанол с получением 7-(цис-3-аминометил- -4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин 3-карбоновой кислоты (0,7 г), т.пл. 174-177°С.3. The reduced compound (1.0 g) is dissolved in water. To this solution, a saturated sodium bicarbonate aqueous solution is added to adjust the solution at pH 7.5-8.0 and cool. The crystals are filtered and recrystallized from chloroform-ethanol solution to give 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridine 3-carboxylic acid (0.7 g), so pl. 174-177 ° C.

И р и м е р 4. 7-(транс-3-Аминоме- тил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-цикло- пропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбонова  кислота (соединение 2 - транс).And pm. 4. 4. 7- (trans-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-α-naphthyridine-3-carboxylic acid (compound 2-trans).

1.Аналогично способу, описанному в примере 3.1, за исключением того, что транс-3-ацетиламинометил-1-бензил -4-хлорпирролидин используют вместо цис-3-ацетиламинометш1-1-бензил-4- -хлорпирролидина, получают этил-7- -(транс-3-ацетиламинометил-4-хлор-1 -пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоксилат, т.пл. 203-206 С.1. Similarly to the method described in Example 3.1, except that trans-3-acetylaminomethyl-1-benzyl-4-chloropyrrolidine is used in place of cis-3-acetylaminoethane 1-1-benzyl-4-β-chlorpyrrolidine, ethyl-7- - (trans-3-acetylaminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro--1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate, mp . 203-206 S.

2.Аналогично способу, описанному в примерах 3.2 и 3.3, из указанного соединени  получают 7-(транс-32. Similarly to the method described in Examples 3.2 and 3.3, 7- (trans-3

5five

э uh

о Q about Q

5five

00

5five

5454

-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4- -оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновую кислоту, т.пл. 222-224 С (разложение).-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1 -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-DIHIDRO-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, m.p. 222-224 C (decomposition).

П р и м е р 5. 1-Циклопропил-6- -фтор-7-(цис-4-фтор-3-метиламиноме- тил-1-пирролидинил)-1,4-дигидроEXAMPLE 5 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7- (cis-4-fluoro-3-methylaminomethyl-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro

-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбонова -4-OXO-1,8-naphthyridine-Z-carboxylic acid

кислота (соединение 3-цис).acid (compound 3-cis).

1.Способом, аналогичным описанному в примере 3.1, за исключением того , что вместо цис-.З-ацетиламиноме- тил-1-бензил-4-хлорпирролидина используют цис-1-бензил-4-фтор-3-(Ы- -метилтрифторацетиламинометил)пир- ролидин, получают этил-1-циклопропил- -6-фтор-7- цис-4-фтор-3-(Ы-метилтри- фторацетиламинометил)-1-пирролидинил}- -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоксилат, т.пл. 177-179 С.1. In a manner similar to that described in Example 3.1, except that instead of cis-3-acetylaminomethyl-1-benzyl-4-chloropyrrolidine cis-1-benzyl-4-fluoro-3- (L- -methyltrifluoroacetylaminomethyl ) pyrrolidine, get ethyl-1-cyclopropyl-6-fluoro-7-cis-4-fluoro-3- (N-methyltrifluoroacetylaminomethyl) -1-pyrrolidinyl} -1.4-dihydro-4-oxo -1,8-naphthyridine-3-carboxylate, so pl. 177-179 C.

2.Указанное соединение нагревают в 10%-ном водном растворе гидроокиси натри  при 90-100 С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь регулируют до рН 7,5-8,0 добавлением водной уксусной кислоты. Полученные кристаллы собирают посредством фильтрации с получением 1-циклопропил-6-фтор-7- -(цис-4-фтор-3-метиламинометил-1- -пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо- -1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты , т.пл. 230-240°С.2. The above compound is heated in a 10% aqueous solution of sodium hydroxide at 90-100 ° C for 1.5 hours. The reaction mixture is adjusted to pH 7.5-8.0 by addition of aqueous acetic acid. The resulting crystals are collected by filtration to obtain 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- - (cis-4-fluoro-3-methylaminomethyl-1- -pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo--1.8- naphthyridine-3-carboxylic acid, so pl. 230-240 ° C.

П р и м е р 6. Гидрохлорид 1-цик- лопропил-7-(цис-3-этиламинометил-4- -фтор-1-пирролидинил)-6-фтор-1,4-ди- гидро-4-oKCo-l,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (соединение 4-цис. гидрохлорид).PRI me R 6. Hydrochloride of 1-cyclopropyl-7- (cis-3-ethylaminomethyl-4-fluoro-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1,4-di-hydro-4-oKCo- l, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid (compound 4-cis. hydrochloride).

1.Способом, аналогичным описанному в примере 3.1, за исключением того , что циc-Г-бeнзил-3-(N-зтилтpифтop- ацетиламинометил)-4-фторпирролидин используют вместо цис-3-ацетипамино- метил-1-бензил-4-хлорпирролидина, получают этил-1-циклопропил-7-(цис-3- -(Н-этилтрифторацетиламинометил)-4- -фтор-1-пирролидинил)-6-фтор-1,4-ди- гидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-карб- оксилат, т.пл. 198-200°С.1. In a manner similar to that described in Example 3.1, with the exception that cis-G-benzyl-3- (N-methylprifter-acetylaminomethyl) -4-fluoropyrrolidine is used instead of cis-3-acetypamino-methyl-1-benzyl-4- chloropyrrolidine, ethyl-1-cyclopropyl-7- (cis-3- - (H-ethyl trifluoroacetylaminomethyl) -4- -fluoro-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1,4-di-hydro-4-oxo-1 is obtained , 8-naphthyridine-carb-oxylate, m.p. 198-200 ° C.

2.Приведенное соединение гидроли- зуют способом, аналогичным описанному в примере 5.2. Затем реакционную смесь подкисл ют хлористоводородной кислотой и концентрируют. Полученные кристаллы отфильтровывают с получением гидрохлорида 1-циклопропил-7- -(цис-3-зтиламинометил-4-фтор-1-пирРОЛИДИНКЛ ) -6-ФТОР-.1 , 4-ДИГИДРО-4-ОКСО51456012. The reduced compound is hydrolyzed in a manner similar to that described in Example 5.2. The reaction mixture is then acidified with hydrochloric acid and concentrated. The resulting crystals are filtered to give 1-cyclopropyl-7- (cis-3-ethylaminomethyl-4-fluoro-1-pyrROLIDINLKL) -6-Fluoro-1, 4-DIHYDRO-4-OXO5145601 hydrochloride.

-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты , т.пл. 275-280 С,-1,8-naphthyridine-Z-carboxylic acid, so pl. 275-280 С,

Пример. Гидрохлорид 1-цик- лопропил-7-(транс-3-этиламинометил- -4-фтор-1-пирролидинил)-6-фтор-1,4- -дигидро 4-оксо-1,8-нафтиридин-З-кар- боновой кислоты (соединение 4 транс.гидрохлорид).Example. Hydrochloride 1-cyclopropyl-7- (trans-3-ethylaminomethyl-4-fluoro-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1,4-dihydro 4-oxo-1,8-naphthyridine-3-car- bonic acid (compound 4 trans. hydrochloride).

1.Способом, аналогичным описанно- д му в примере 3.1, за исключением того , что транс-1-бензил-3-(Н-этилтри- фторацетиламинометил)-4-фторпирроли- дин используют вместо цис-3-ацетил- аминоме 1 ил-1-бензил-4-хлорпирролиди- 15 на, получают этил-1-диклопропкп-7- -(транс-3-(Ы-этилтрифторацетиламино- метил)-4-фтор-1-пирролидинил)-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоксилат, т.пл. 150-153 с. 201. In a way similar to that described in Example 3.1, except that trans-1-benzyl-3- (H-ethyltrifluoroacetylaminomethyl) -4-fluoropyrrolidine is used in place of cis-3-acetylamine 1 yl -1-benzyl-4-chloropyrrolidine-15na gives ethyl-1-dicloprop-7- (trans-3- (L-ethyl trifluoroacetylamino-methyl) -4-fluoro-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1 , 4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate, so pl. 150-153 seconds 20

2.Приведенное соединение гидроли- зуют по примеру 5.2. Реакционную смесь подкисл ют хлористоводородной кислотой и концентрируют. Полученные кристаллы собирают посредством фильт- 25 рации с получением гидрохлорида2. The reduced compound is hydrolyzed in Example 5.2. The reaction mixture is acidified with hydrochloric acid and concentrated. The resulting crystals are collected by filtration to obtain the hydrochloride salt.

1-циклопропил-7-(тpaнc-3-этшlaминoмe- тил-4-фтop-1-пиppoлидинил)-6-фтop- -1 ,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоновой кислоты, т.пл. 268- ЗО .1-cyclopropyl-7- (trone-3-ethlaminomethyl-4-fluorop-1-pyrrolidinyl) -6-fluorop-1, 4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid m.p. 268-ZO.

П р и м е р 8. Гидрохлорид 1-цик- лопропил -7-(транс-3-этиламинометил- - 4-ФТОР-1-пирролидинил )-6-фтор-1,4- -дигидро-4-oKCO-l ,8-нафтиридин-З- j. -карбоновой кислоты (соединение 4 - транс.гидрохлорид).PRI me R 8. Hydrochloride of 1-cyclopropyl-7- (trans-3-ethylaminomethyl- - 4-fluoro-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oKCO-l , 8-naphthyridine-3- j. -carboxylic acid (compound 4 - transhydrochloride).

1. Способом, аналогичным описанному в примере.3.1, за исключением того , что транс-3-(ацетил-Ы-этиламино- до метил)-1-бензил-4-фторпирролидин используют вместо цис-3-адетиламинометш1-1-бензид-4-хлорпирролидина5ПО- .1. In a manner similar to that described in Example 3.1, except that trans-3- (acetyl-N-ethylamino to methyl) -1-benzyl-4-fluoropyrrolidine is used instead of cis-3-adylaminoethane 1-1-benzide- 4-chloropyrrolidine5PO-.

учают этил-1-циклопропил-7-(транс- -З-(Ы-этилацетиламинометил)-4-фтор- learn ethyl-1-cyclopropyl-7- (trans-3- (L-ethylaminomethyl) -4-fluoro-

-1-ПИррОЛИДИКИл)-6-фТОр-1 54-ДИГИДРО-4-оксо-1 ,8-нафтиридин-З-карбоксилат, т.пл.105-107 С.-1-PYRROLIDIKIL) -6-fluoro-1 54-DIHYDRO-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylate, mp 105-107 C.

2. Способом,аналогичным описанному примере 3.2,из приведенного соеди- ени  получают гидрохлорид 1-циклоропил-7- (транс-3) этиламинометил-4- фтор-1-пирролидинил)-6-фтор-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З- карбоновой кислоты, т.пл. 268-270 С. „2. In the same manner as in Example 3.2, 1-cycloropyl-7- (trans-3) ethylaminomethyl-4-fluoro-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1,4-DIGIDRO-4- hydrochloride is obtained from the above compound. OXO-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, so pl. 268-270 C. „

П р и м е -р 9. Гидрохлорид 7-(цис- 3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)- 1-циклопропш1-6-фтор-1,4-дигидро- 4-окср-1,8 нафтиридин-3-карбоновойPRI m e r 9. Hydrochloride 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropane 1-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxr-1,8 naphthyridine -3-carboxylic

5656

кислоты (соединение 2 - цис.гидрохлорид ) .acids (compound 2 - cis.hydrochloride).

1.Способом, аналогичным описанному в примере 3.1, 7-(цис-3-ацетил- аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1 - -циклопропил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4- -оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновую кислоту получают из цис-3-ацетиламино метил-1-бензил-4-хлорпирролидина и 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-ди- ГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 236-242 с (разложение ) .1. In a manner analogous to that described in Example 3.1, 7- (cis-3-acetyl-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1 - cyclopropyl-6-fluoro-1,4-DIGIDRO-4-oxo- 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid is obtained from cis-3-acetylamino methyl-1-benzyl-4-chloropyrrolidine and 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-di-HYDRO-4-OXO -1,8-naphthyridine-Z-carboxylic acid, so pl. 236-242 s (decomposition).

2.Способом, аналогичным описанному в примере 3.2, из указанного соединени  получают гидрохлорид 7-(цис- -З-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- -оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 243-248 С (разложение ) .2. In a manner similar to that described in Example 3.2, 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) hydrochloride -1 -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4 is obtained from the indicated compound. - -oxo-1,8-naphthyridine-Z-carboxylic acid, so pl. 243-248 C (decomposition).

Пример 10. Гидрохлорид 7- -(цис-3-аминометш1-4-хлор-1-пирролидинил ) -1-диклопропил-6-фтор-1,4-дигидро -4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (соединение 1 - цис. гидрохлорид ) .Example 10. 7- - (cis-3-aminomesh1-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-diclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carbonyl hydrochloride acids (compound 1 - cis. hydrochloride).

1.Способом, аналогичным описанному в примере 3.1, 7-(цис-3-ацетил- аминометил-4-фтор-1-пирролидинил)-1- -циклопропил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОК- со-1,8-нафтиридин-З-карбоновую кислоту получают из цис-3-ацетиламиноме- тил-1-бензил-4-фторпирролидина и 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-ди- гидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 135-137°С.1. In a manner analogous to that described in Example 3.1, 7- (cis-3-acetyl-aminomethyl-4-fluoro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-DIGIDRO-4-OK-co -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid is obtained from cis-3-acetylaminomethyl-1-benzyl-4-fluoropyrrolidine and 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-di-hydro-4 -oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, so pl. 135-137 ° C.

2.Способом, аналогичным описанному в примере 3.2, из указанного соединени  получают гидрохлорид 7-(цис- -З-аминометил-4-фтор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 284-286°С (разложение ) .2. In a manner similar to that described in Example 3.2, 7- (cis-3-aminomethyl-4-fluoro-1-pyrrolidinyl) hydrochloride -1 -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-1 4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, m.p. 284-286 ° C (decomposition).

Пример 11. Гидрохлорид 7- (транс-3-аминометил-4-хлор-1 -пирролидинил ) -1-циклопропил-6-фтор-15 4-ди- ГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (соединение 1 - транс.гидрохлорид).Example 11. 7- (trans-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-15 4-di-HYDRO-4-OXO-1,8-naphthyridine-3-carboxylic hydrochloride acids (compound 1 - trans. hydrochloride).

1. Способом, аналогичным описанному в примере 3.1, 7-(транс-3-ацетил- аминометил-4-фтор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- -оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновую кислоту получают из транс-3-ацетил- аминометил-1-бензил-4-фтор-пирроли1. In a manner similar to that described in Example 3.1, 7- (trans-3-acetylaminomethyl-4-fluoro-1-pyrrolidinyl) -1 -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid is obtained from trans-3-acetylaminomethyl-1-benzyl-4-fluoro-pyrrole

дина и 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор- -1,4 ДИгидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоновой кислоты, т.пл.236- 238 С (разложение).Dina and 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4 Dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, m.p. 236- 238 C (decomposition).

2. Способом, аналогичным описанному в примере 3.2, из указанного соединени  получают гидрохлорид 7-(тран -3-аминометш1-4-фтор-1-пирролидинил) -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 269-272 с (разложение2. In a manner similar to that described in Example 3.2, from this compound, 7- (trans-3-aminomechanic 1-4-fluoro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4- hydrochloride is obtained. oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, so pl. 269-272 seconds (decomposition

Пример 12. 7-(цис-3-Аминоме- тил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-цикло- пропил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО- -1,8-нафтиридин-З-карбонова  кислота Смесь 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоновой кислоты (1,13 г), цис- -3-(трет-бутоксикарбониламинометил)- -4-хлорпирролидина (1,03 г), триэтил- амина (530 мг) и ацетонитрила (40мл нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После выпаривани  в услови х вакуума к остатку добавл ют воду, осадок фильтруют, а затем раствор ют в трифторуксусной кислоте (30 мл). После перемешивани  при комнатной температуре в течение 1 ч в услови х вакуума удал ют растворитель и к остатку добавл ют воду. Суспензию довод т до показател  рН 7-8 при помощи 20% водной гидроокиси натри . Осадок собирают, промывают водой и высушивают с образованием 7-(цис-З-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил ) -1-циклопропил-6-фтор-1 ,4- -ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З- -карбоновой кислоты (1,13 г), т.пл. 174-177°С.Example 12. 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-DIGIDRO-4-OXO--1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acid A mixture of 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (1.13 g), cis-3 - (t-butoxycarbonylaminomethyl) -4-chloropyrrolidine (1.03 g), triethylamine (530 mg) and acetonitrile (40 ml is heated under reflux for 1 hour. After evaporation in vacuo, water is added to the residue, the precipitate is filtered and then dissolved in trifluoroacetic acid (30 ml). After stirring at room temperature After 1 hour, the solvent is removed under vacuum and water is added to the residue. The suspension is adjusted to pH 7-8 with 20% aqueous sodium hydroxide. The precipitate is collected, washed with water and dried to form 7- (cis- 3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-β-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid (1.13 g), mp 174-177 ° C.

П р и м е р 13. 7-(цис-Аминоме- тил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-цикло- пропш1-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- -1,8-нафтиридин-З-карбонова  кислота .EXAMPLE 13 7- (cis-Aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclo-prop-1 -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo--1,8 -naphthyridine-3-carboxylic acid.

Смесь 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоновой кислоты (1,13 г), цис- -(4-хлор-3-тритиламиноме тип пирролиди- на (2,26 г), триэтиламина (610 мг) и хлороформа - зтанола (1:1) .(50 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эту реакционную смесь выпаривают до сухого состо ни  в услови х вакуума. Остаток смешивают с водой (50 мл) и уксусной кислотой (50 мл). Образовавшеес  твердое вещество собирают, последовательно промывают водой и этанолом и высушиваютA mixture of 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro--1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (1.13 g), cis- (4-chloro) 3-tritylamino type pyrrolidine (2.26 g), triethylamine (610 mg) and chloroform-ethanol (1: 1). (50 ml) is stirred overnight at room temperature. This reaction mixture is evaporated to dryness in a vacuum conditions. The residue is mixed with water (50 ml) and acetic acid (50 ml). The resulting solid is collected, sequentially washed with water and ethanol and dried

00

0 0

Смесь полученного таким образом сое- динени  и 30% уксусной кислоты (35 мл) перемешивают при в течение 2 ч. Эту реакционную смесь фильтруют дл  удалени  нерастворимого твердого вещества, после чего фильтрат вьтаривают до сухого состо ни  в услови х вакуума. Остаток смешивают с водой и довод т до показател  рН 7-8 при помощи 10% нашатьфного спирта. Остаток фильтруют, промывают и высушивают с образованием 7-(цис- -3-аминометш1-4-хлор-1-пирролидинил)- 5 -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (930 мг), т.пл. 174-177°С.The mixture of the compound thus obtained and 30% acetic acid (35 ml) was stirred for 2 hours. The reaction mixture was filtered to remove an insoluble solid, and the filtrate was then evaporated to dryness in vacuo. The residue is mixed with water and adjusted to pH 7-8 with 10% naphtha alcohol. The residue is filtered, washed and dried to form 7- (cis-3-aminomethyl 1-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -5 -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid (930 mg), so pl. 174-177 ° C.

Пример 14. 7-(цис-3-Аминоме- ТШ1-4-ХЛОР-1-пирролидинил)-1-цикло- пропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- -1,8-нафтиридин-З-карбонова  кислота.Example 14. 7- (cis-3-Aminome-TSH1-4-HLOR-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo--1,8-naphthyridine- Z-carboxylic acid.

Смесь 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоновой кислоты (1,13 г), цис- 5 ;-3-аминометил-4-хлорпирролидинаA mixture of 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro--1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (1.13 g), cis-5; -3-aminomethyl -4-chloropyrrolidine

(605 мг), триэтиламина (1,01 г) и метанола (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После выпаривани  к остатку добавл ют воду и смесь нейтрализуют водным раствором уксусной кислоты. Образовавшиес  кристаллы фильтруют и перекристалли- зовьшают из смеси хлороформа и этанола с образованием 7-(цис-3-аминоме- тил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-цикло- пропил-6-фтор-1,4-гидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой кислоты (1,37 г), т.пл. 174-177°С.(605 mg), triethylamine (1.01 g) and methanol (100 ml) are heated under reflux for 3 hours. After evaporation, water is added to the residue and the mixture is neutralized with an aqueous solution of acetic acid. The crystals formed are filtered and recrystallized from a mixture of chloroform and ethanol to form 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-hydro-propyl 4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (1.37 g), m.p. 174-177 ° C.

Пример 15. Хлоргидрат 7-(цис- -3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоновЬй кислоты. IExample 15. 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1 -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-OXO-1,8-naphthyridine-3 hydrochloride - carboxylic acid. I

Смесь изопропил-7-фтор-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоксилата (1,30 г), цис-З-аминометил-4-хлорпирролидина (605 мл), триэтиламина (1,21 г),этанола (50 мл) и хлороформа (50 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной те мпературе. После выпаривани  ,к остатку добавл ют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт вьтаривают в услови х вакуума и образовавшиес  кристаллы фильтруют с образованием изопропил-7-(цис-3-ами- нометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1 -циклопропил-6-фтор-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОК0A mixture of isopropyl-7-fluoro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-α-naphthyridine-3-carboxylate (1.30 g), cis-3-aminomethyl- 4-chloropyrrolidine (605 ml), triethylamine (1.21 g), ethanol (50 ml) and chloroform (50 ml) are stirred overnight at room temperature. After evaporation, water was added to the residue and the mixture was extracted with chloroform. Extract the extract under vacuum and the resulting crystals are filtered to form isopropyl-7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-DIGIDRO-4- OK0

5five

00

5five

00

5five

Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлоргидрата 7-(цис-3-аминометил-4- -хлор-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой кислоты, Т.Ш1. 243-248 С (разложение).The ester is hydrolyzed in Example 3.2 to form 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-DIGIDRO-4-OXO-1 hydrochloride , 8-α-naphthyridine-3-carboxylic acid, T.Sh1. 243-248 C (decomposition).

Пример 18. Хлоргидрат 7-(цис- 1О -З-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоновойExample 18. 7- (cis-1O-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-OXO-1,8-naphthyridine- hydrochloride Z-carboxylic

кислоты.acid.

Смесь этил-7-этилсульфонил-1-ЦИКСО- 1 , 8-нафтиридин-З-карбоксипата (1,34 г), т.пл, 172-174 С.A mixture of ethyl 7-ethylsulfonyl-1-CICSO-1, 8-naphthyridine-Z-carboxypate (1.34 g), mp, 172-174 C.

Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру Зо2 с образованием хлор- гидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор- -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6- -фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 243-248 С (разложение) .The ester is hydrolyzed in Example Zo2 to form 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1-hydrochloride 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, m.p. 243-248 C (decomposition).

П р и м е р 16. Хлоргидрат 7-(цис- -3-аминометш1-4-хлор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-ОКСО-1 ,8-нафтиридин-З-карбоновой - кислоты 15 лопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксоPRI me R 16. Chlorohydrate 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1 -1 cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-OXO-1, 8 -naphthyridine-3-carboxylic - acid 15 lopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo

Смесь метил-6,7-дифтор-1-циклопро- -1,8-нафтиридин-3-карбоксш1ата пил-1 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- (1,47 г), цис-3-ацетиламинометш1-4- -Тк:;ао сил а (1,-12 г), цис-3-аце- ;хлорпирротина ) тГмГ :Ги; ил и аце-.о с . холодильником ;онитри:; (0 , нагревает с. обрат- ::::Г1П ным холодильником в течение 1 ч.Пос- рабатывают по прим JA mixture of methyl-6,7-difluoro-1-cycloprop-1,8-naphthyridine-3-carbox-1-dyl-1 4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine- (1.47 g), cis-3 -acetylaminoethane1-4- -Tc:; ao sil (a, 1, -12 g), cis-3-ace-; chloropyrrotin) tGmG: Gi; silt and ace-.o s. refrigerator; onitri :; (0, heats the c. Inverse :::: G1P with a fridge for 1 hour. Work on approx. J

ют в услови х вакуума, а остаток ре- кристаллизовывают из ацетонитрила с образованием метил-7-(цис-3-ацетил- аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-ЦИКЛОПрОПИ Л-6-фТОр-1 .4-ДИГИ11РО-4 оксо-1 ,8-нафтиридин-З-карбоксилата (1,63 г).under vacuum, and the residue is recrystallized from acetonitrile to form methyl 7- (cis-3-acetylaminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-CYCLOPROPI L-6-fluoror-1 .4- DIGI11RO-4 oxo-1, 8-naphthyridine-Z-carboxylate (1.63 g).

Сложньй эфир подвергают гидролизу по примеру 3,2 с образованием хлоргидрата 7-(цис-З-аминометил-4- -хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил- -б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 243-248 С (разложение).The ester is subjected to hydrolysis according to Example 3.2 to form 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-4-oxo-1-hydrochloride-4-oxo-hydrochloride 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, m.p. 243-248 C (decomposition).

Пример 17. Хлоргидрат 7- -(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил ) -1-циклопропил-6-фтор-1,4- -дигидро-4-oKCo-l,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты.Example 17. 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oKCo-1, 8-naphthyridine-3- hydrochloride carboxylic acid.

Смесь этил 7-(пара-толилсульфо- нил)-1-циклогфопил-6-фтор-1,4-дигид- ро 4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбокси- лата (1,72 г), цис-3-ацетиламиноме- тил-4-хлорпирролидина (920 мг), бикарбоната натри  (440 мг) и толуола (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатьшают по примеру 16 с образованием этш1-7-(цис-3- -ацетил-аминометш1-4-хлор-1-пирроли- .динил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-ди- ГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карб- оксилата (1,50 г), т.пл. 213-214 С.A mixture of ethyl 7- (p-tolylsulfonyl) -1-cyclohfopyl-6-fluoro-1,4-dihydro 4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate (1.72 g), cis -3-acetylaminomethyl-4-chloropyrrolidine (920 mg), sodium bicarbonate (440 mg) and toluene (100 ml) is heated under reflux for 1 hour. The reaction mixture is processed as in Example 16 to form eth1-7- (cis -3- -acetyl-aminomersh-4-chloro-1-pyrrolidinidin) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-di-HYDRO-4-OXO-1,8-naphthyridine-3-carb- oxylate (1.50 g), so pl. 213-214 C.

-1,8-нафтиридин-З-карбоксилата (1,44 г т.пл. 213-214 С.-1,8-naphthyridine-Z-carboxylate (1.44 g, mp 213-214 C.

Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлор- 30 гидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор- -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фто -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З -карбоновой кислоты, т.пл. 243-248 СThe ester is hydrolyzed in Example 3.2 to form chloro-30 hydrate of 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro--1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-flu-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, m.p. 243-248 С

(разложение).(decomposition).

Пример 19. Хлоргидрат 7-(цис -З-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил) -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидйо- -4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоновойExample 19. 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxy-1,8-naphthyridine-3-carboxylic hydrochloride

кислоты.acid.

Смесь этил-7-метокси-1-циклопро- пил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоксилата (1,23 г), цис-З-ацетиламинометил-4-хлорпирро- лидина (920 мг) и диметилсульфокси- да (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч.A mixture of ethyl-7-methoxy-1-cyclopropyl-b-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-α-naphthyridine-3-carboxylate (1.23 g), cis-3-acetylaminomethyl- 4-chloropyrrolidine (920 mg) and dimethyl sulfoxide (40 ml) are heated under reflux for 8 hours.

II

Реакционную смесь обрабатывают The reaction mixture is treated

аналогично примену 16 с образованием 7-(цис-3-ацетиламинометил-4-хл -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6- -фтор-1,4-дигидрр-4-оксо-1,8-нафтир дин-З-карбоксилата (0,18 г) Т.ПЛ.21similarly, I apply 16 to form 7- (cis-3-acetylaminomethyl-4-chl -1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydrr-4-oxo-1,8-naphthyr din-3 carboxylate (0.18 g) T.PL.21

3535

4040

5050

214 С.214 C.

Сложный эфир подвергают гидролиз по примеру 3.2 с образованием хлор- гидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-пирролидинил )-1-циклопропил-6-фтор -1.4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин6015 ОThe ester is hydrolyzed in Example 3.2 to form 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1.4-DIHYDRO-4-OXO-1,8-naphthyridine 6015 chlorohydrate

Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлоргидрата 7-(цис-3-аминометил-4- -хлор-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой кислоты, Т.Ш1. 243-248 С (разложение).The ester is hydrolyzed in Example 3.2 to form 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-DIGIDRO-4-OXO-1 hydrochloride , 8-α-naphthyridine-3-carboxylic acid, T.Sh1. 243-248 C (decomposition).

Пример 18. Хлоргидрат 7-(цис- 1О -З-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоновойExample 18. 7- (cis-1O-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-OXO-1,8-naphthyridine- hydrochloride Z-carboxylic

кислоты.acid.

Смесь этил-7-этилсульфонил-1-ЦИК A mixture of ethyl-7-ethylsulfonyl-1-CEC

- 15 лопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо  - 15 lopropil-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo

-1,8-нафтиридин-З-карбоксилата (1,44 г), т.пл. 213-214 С.-1,8-naphthyridine-Z-carboxylate (1.44 g), so pl. 213-214 C.

Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлор- 0 гидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор- -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З- -карбоновой кислоты, т.пл. 243-248 СThe ester is hydrolyzed in Example 3.2 to form chloro-0 hydrate of 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro--1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, so pl. 243-248 С

(разложение).(decomposition).

Пример 19. Хлоргидрат 7-(цис- -З-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидйо- -4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоновойExample 19. 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1 -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxy-1,8-naphthyridine-3 hydrochloride -carbon

кислоты.acid.

Смесь этил-7-метокси-1-циклопро- пил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоксилата (1,23 г), цис-З-ацетиламинометил-4-хлорпирро- лидина (920 мг) и диметилсульфокси- да (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч.A mixture of ethyl-7-methoxy-1-cyclopropyl-b-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-α-naphthyridine-3-carboxylate (1.23 g), cis-3-acetylaminomethyl- 4-chloropyrrolidine (920 mg) and dimethyl sulfoxide (40 ml) are heated under reflux for 8 hours.

II

Реакционную смесь обрабатывают The reaction mixture is treated

аналогично примену 16 с образованием 7-(цис-3-ацетиламинометил-4-хлор- -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6- -фтор-1,4-дигидрр-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилата (0,18 г) Т.ПЛ.2135similarly, I apply 16 to form 7- (cis-3-acetylaminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydrr-4-oxo-1,8-naphthyridine-3 carboxylate (0.18 g) T.PL.2135

00

00

214 С.214 C.

Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлор- гидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор1- -пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор- -1.4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин11The ester is hydrolyzed in Example 3.2 to form 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro--1.4-DIGIDRO-4-OXO-1,8-chlorohydrate naphthyridine11

-3-карбоновой кислоты, т.пл. 243- -248 С (разложение).-3-carboxylic acid, so pl. 243-248 С (decomposition).

П р и м е р 20. Хлоргидрат 7-(цис- -3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- -оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты.PRI me R 20. Chlorohydrate 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1 -1 cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid.

Смесь этил-7-этш1тио 1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоксилата (1,35 г), цис-З-ацетиламинометил-4-хлорпирро- лидина (920 мг) и диметилформамида (40 мл) нагревают с обратным холодиль14A mixture of ethyl-7-eth1thio 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-β-naphthyridine-3-carboxylate (1.35 g), cis-3-acetylaminomethyl-4 -chlorpyrrolidine (920 mg) and dimethylformamide (40 ml) are heated under reflux14

НИКОМ в течение 8ч.Nick for 8h.

Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 16 с образованием этил-7-(цис-3-ацетиламинометил-4- -хлор-1-пирролидинил-1-циклопропил- -б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти- ридин-З-карбоксилата (0,78 г),т.пл. 213-214 С.The reaction mixture is treated analogously to example 16 to form ethyl-7- (cis-3-acetylaminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl-1-cyclopropyl-b-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8 -naphthyridine-3-carboxylate (0.78 g), mp 213-214 C.

Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлоргидрата 7-(цис-3-аминометил-4- -хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил- -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 243-248 С (разложение).The ester is subjected to hydrolysis according to example 3.2 to form 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1 hydrochloride, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid, so pl. 243-248 C (decomposition).

Пример 21. Хлоргидрат 7-(цис-3- -аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-ЦИКЛОПрОПИЛ-6-фТОр-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКсо-1 ,8-нафтиридин-З-карбоноЕой кислотExample 21. 7- (cis-3-α-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-CYCLOPROPIL-6-fluoro-1, 4-DIHYDRO-4-OKso-1, 8-naphthyridine-3-carbonoE hydrochloride acids

Смесь этил-7-этилсульфонил-1-цик- лопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- -1,8-нафтиридин-З-карбоксилата (1,41 г) цис-З-ацетиламинометил-4- -хлорпирролидина (920 мг), триэтил- амино (530 мг) и ацетонитрила (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 6 с образованием этил-7-(цис-3-ацетил- аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1 - циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро -4-ок- со-1,8-нафтиридин-З-карбоксилата (1,32 г), т.пл. 213-214 С.A mixture of ethyl-7-ethylsulfonyl-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo--1,8-naphthyridine-3-carboxylate (1.41 g) cis-3-acetylaminomethyl-4 - -chlorpyrrolidine (920 mg), triethyl-amino (530 mg) and acetonitrile (40 ml) are heated under reflux for 1 h. The reaction mixture is treated as in Example 6 to give ethyl-7- (cis-3-acetylaminomethyl -4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate (1.32 g), so pl. 213-214 C.

Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2с образованием хло гидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор- 1-пирролидинил )-1-циклопропил-6- -фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл.The ester is hydrolyzed in Example 3.2 to form 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1 chloro hydrate, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid, so pl.

243-248 С (разложение).243-248 C (decomposition).

П р и м е р 22. Хлоргидрат 7-(цис -З-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил) -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты.PRI me R 22. 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-hydrochloride naphthyridine-3-carboxylic acid.

10ten

1515

2020

30thirty

3535

тыyou

45 45

р- gg p-gg

- - - -

45601512 45601512

Смесь этил-7-(пара-толилсульфонил- окси)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигид- ро-4-рксо-1,8-нафтиридин-З-карбокси- лата (1,79 г), цис-3-ацетиламиноме- тил-4-хлорпирролидина (920 мг), три- этиламина (530 мг) и ацетонитрила (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1ч.A mixture of ethyl 7- (p-tolylsulfonyl-oxy) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-pkso-1,8-naphthyridine-3-carboxylate (1.79 g) , cis-3-acetylaminomethyl-4-chloropyrrolidine (920 mg), triethylamine (530 mg) and acetonitrile (40 ml) are heated under reflux for 1 h.

Реакционную смесь обрабатывают по примеру 16 с образованием этил-7- -(цис-3-ацетиламинометил-4-хлор-1- -пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор- -1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоксилата (1,41 г), т.пл.213- 214 С.The reaction mixture is treated according to example 16 with the formation of ethyl-7- - (CIS-3-acetylaminomethyl-4-chloro-1-β-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1 , 8-naphthyridine-3-carboxylate (1.41 g), mp. 213– 214 C.

Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлор- гидрата 7-(цис-3-аминометил-4 -хлор- -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6- -фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, Т.ПЛ.243- 248 С (разложение) .The ester is hydrolyzed in Example 3.2 to form 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro--1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1-chlorohydrate 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, T.PL.243-248 C (decomposition).

Пример 23. Хлоргидрат 7-(цис- 25 -З-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты.Example 23. 7- (cis-25 -3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1 -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxy-1,8-naphthyridine- hydrochloride 3-carboxylic acid.

Смесь этил-7-метилсульфонилокси- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-оксо -1,8-нафтиридин-З-карбоксилата (1,48 г), цис-З-ацетиламинометил-4- -хлорпирролидина (920 мг), триэтил- амина (530 мг) и тетрагидрофурана (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 16 с образованием 7-(цис-3-ацетиламиноме- тил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-цикло- пропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоксилата (1,48 г), т.пл. 213-214 С.A mixture of ethyl-7-methylsulfonyloxy--1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo -1,8-naphthyridine-3-carboxylate (1.48 g), cis-3-acetylaminomethyl-4 - -chlorpyrrolidine (920 mg), triethyl-amine (530 mg) and tetrahydrofuran (40 ml) are heated under reflux for 1 hour. The reaction mixture is treated according to example 16 to form 7- (cis-3-acetylaminomethyl-4 -chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate (1.48 g), so pl. 213-214 C.

Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлор- гидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор- -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл,243- 248°С (разложение).The ester is hydrolyzed in Example 3.2 to form 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1 chlorohydrate , 8-naphthyridine-3-carboxylic acid, m.p. 243-248 ° C (decomposition).

Исследование острой токсичности.Acute toxicity study.

Раствор, содержащий каждое из соединений: 1 - цис. НС1, 1 - транс. НС1; 2 - ЦИС.НС1 -и 4 - транс. НС1, ввод т в различных концентраци х через рот самцам мышей (ddl) при до40A solution containing each of the compounds: 1 - cis. HC1, 1 - trans. HC1; 2 - CIS.NS1 - and 4 - trans. HC1 administered in various concentrations through the mouth to male mice (ddl) at up to 40

зе, равной 0,1 мл на 10 г веса тела. Число мертвых мышей подсчитывают через 7 дней, значение средней летательной дозы (, мг/кг) высчитыat 0.1 g per 10 g body weight. The number of dead mice is counted after 7 days, the value of the average flying dose (, mg / kg) is calculated

13141314

вают в соответствии с методом Бехрен са-Карбера. Результаты приведены в табл.3.according to the Behren sa-Karbera method. The results are shown in table 3.

Из результатов, приведенных в табл.3, видно, что соединени  общей формулы I по изобретению обладают низкой токсичностью при введении через рот.From the results shown in Table 3, it can be seen that the compounds of the general formula I according to the invention have low toxicity when administered by mouth.

Исследование.бактерицидной активности .Study of bactericidal activity.

Бактерицидна  активность in vitro показана в табл.1. Числа в табл.1 показывают минимальные ингибирующие концентрации (МИК), мкг/мл, вычисленные дл  свободного основани .Минимальна  ингибирующа  концентраци  определ етс  двухскладчатым методом разведени  в агар с использованием агара Мюллера-Хинтона. Одну петлю ночной культуры испытываемых организмов в бульоне Мюллера-Хинтона иноку- лируют на 10-миллилитровые агаровые соли, содержащие лекарства в чашках Петри.Бактериальные инокул ты содер- жат приблизительно 10 колониеобразу ющих единиц. Бактериальный рост наблдают по истечении 20-часового культивировани  при 37°С. МИК определ ют в качестве самой нижней концентрации лекарства, котора  предотвращает видимый бактериальный рост.In vitro bactericidal activity is shown in Table 1. The numbers in Table 1 show the minimum inhibitory concentrations (MICs), µg / ml, calculated for the free base. The minimum inhibitory concentration is determined by the two-fold method of agar dilution using Müller-Hinton agar. One loop of an overnight culture of the test organisms in Müller-Hinton broth is inoculated onto 10 ml agar salts containing drugs in Petri dishes. Bacterial inoculums contain approximately 10 colony-forming units. Bacterial growth was observed after 20 hours of cultivation at 37 ° C. The MIC is defined as the lowest concentration of drug that prevents visible bacterial growth.

Эффективность in vivo против об- ПЦ1Х инфекций в мышах показана в табл.2.The efficacy of in vivo against ob-PC1X infections in mice is shown in Table 2.

Каждое соединение раствор ют в деионизированной воде. Каждый из расворов ввод т внутривенно (iv) зараженным каждым из испытываемых мироорганизмов в услови х, показанныхEach compound is dissolved in deionized water. Each of the solutions was administered intravenously (iv) infected with each of the tested microorganisms under the conditions shown

ниже, и средн   эффективна  доза () вычисл етс  путем пробит-ана лиза. Числа в табл.2 показывают величину ED50 ) мг/кг, вычисленную дл  свободного основани .below, and the average effective dose () is calculated by probit analysis. The numbers in Table 2 show the value of ED50) mg / kg calculated for the free base.

у Экспериментальные услови .Experimental conditions.

Мыши: самцы (ddl-S), вес щие около 20 г. . Инфекци .Mice: males (ddl-S) weighing about 20 g. Infection.

Staphylococcus aureus 50774. Внутривенна  инфекци  5х 10 клеток на мышь, суспендированна  в «физиологическом растворе.Staphylococcus aureus 50774. Intravenous infection of 5x 10 cells per mouse suspended in saline.

Streptococcus pyogenes А-65.. Внут- рибрюшна  инфекци  ЗхЮ клеток наStreptococcus pyogenes A-65 .. Intra-abdominal ZxYu infection of cells on

МЬШ1Ь|MUSHI |

суспендированна  в бульоне.suspended in broth.

вливаемом в сердцевину мозга.poured into the core of the brain.

5five

1414

Введение испытуемого соединени : дважды, немедленно и по истечении 6 ч после заражени .Administration of the test compound: twice, immediately and 6 hours after infection.

Наблюдение проводили и течение 14 дней в случае Staphylococcus aure- us-50774, в течение 7 дней - в случае Streptococcus pyogenes А65.The observation was also carried out for 14 days in the case of Staphylococcus aureus-50774, for 7 days in the case of Streptococcus pyogenes A65.

Формула изобретени Invention Formula

1. Способ получени  производных 1,8-нафтиридина общей формулы 11. Method for preparing 1,8-naphthyridine derivatives of general formula 1

ОABOUT

V V

соонsoon

25 25

20 K-TilH-CRf20 K-TilH-CRf

где X - атом фтора или хлора;where X is a fluorine or chlorine atom;

R - атом водорода, метил илиR is a hydrogen atom, methyl or

этнл,ethnl,

или их кислотно-аддитивных солей,о т- личающийс  тем, что, соединение общей формулы IIor their acid addition salts, i.e., in that the compound of the general formula II

ОABOUT

COOYCOOY

где Z - атом галогена, арилсульфо- нил, низший алкилсульфонил, низший алкоксил, низший ал- килтио, низший алкилсульфи- нил, арилсульфонилокси, или низшую алкилсульфонилок- сигруппу; У - атом водорода или низшийwhere Z is a halogen atom, arylsulfonyl, lower alkylsulfonyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, arylsulfonyloxy, or lower alkylsulfonyloxy; Y is a hydrogen atom or a lower one.

алкил,alkyl,

подвергают взаимодействию с производным пирролидина общей формулы IIIsubjected to interaction with the pyrrolidine derivative of the general formula III

VNVN

LJiHLjih

-CHV-CHV

//

где R, атом водорода или защитна  группа, выбранна  из ацила, алкоксикарбонила или три- тила.where R, a hydrogen atom or a protecting group, is selected from acyl, alkoxycarbonyl or trityl.

1514560115145601

ХиК - имеют указанные значени , с образованием соединени  общей формулыCh & K have the indicated meanings to form a compound of the general formula

COOYCOOY

В AT

хт -N-CHoxm -N-CHo

/ /

IR;IR;

где R,R,,X и Y имеют указанные значени ,where R, R ,, X and Y have the indicated values,

которые затем подвергают кислотному или щелочному гидролизу при условии, что R , и Y не  вл ютс  атомами водорода одновременно, с последующим вы- |делением целевого продукта в виде кислотно-аддитивной соли.which are then subjected to acid or alkaline hydrolysis, provided that R and Y are not hydrogen atoms simultaneously, followed by separation of the desired product as an acid addition salt.

2. Способ получени  производных 1,8-нафтиридина общей формулы I2. A method for preparing 1,8-naphthyridine derivatives of general formula I

COOY 25COOY 25

R--NR-CH2R - NR-CH2

516516

где X - атом фтора или хлораwhere X is a fluorine or chlorine atom

R - атом водорода, метил илиR is a hydrogen atom, methyl or

этил,ethyl,

или их кислотно-аддитивных солей, отличающийс  тем, что, соединение общей формулы IVor their acid addition salts, characterized in that the compound of the general formula IV

10ten

COOYCOOY

{-сн{-sn

//

где R - атом водорода или защитна  группа,выбранна  из ацила, алкоксикарбонила или трити- ла; У - атом водорода или низшийwhere R is a hydrogen atom or a protecting group selected from acyl, alkoxycarbonyl or trityl; Y is a hydrogen atom or a lower one.

алкилalkyl

RиX - имеют указанные значени  и при условии что R ( и У не  вл ютс  атомами водорода одновременно, подвергают кислотному или щелочному гидролизу с последующим вьщелением целевого продукта в виде основани  или в виде кислотно-адцит1 вной соли.R1 and X - have the indicated meanings and provided that R (and V are not hydrogen atoms at the same time, are subjected to acid or alkaline hydrolysis followed by separation of the target product as a base or as an acid-acid salt.

Таблица 1 Бактерицидна  активность in vitro, мкг/млTable 1 In vitro bactericidal activity, µg / ml

S.aureus Smith S.aureus 50774S.aureus Smith S.aureus 50774

0,025 0,025 0,025 0,0250.025 0.025 0.025 0.025

0,025 0,025 0,0125 0,0125 0,0125 0,0250.025 0.025 0.0125 0.0125 0.0125 0.025

E.coli P-5101 E.coli P-51208 E.coli P-51209E. coli P-5101 E. coli P-51208 E. coli P-51209

0,0125 0,0063 0,78 0,78 0,78 0,780,0125 0,0063 0,78 0,78 0,78 0,78

0,025 0,025 0,025 0,0250.025 0.025 0.025 0.025

0,1 0,05 0,2 0,0250.1 0.05 0.2 0.025

0,0125 0,0125 0,39 0,05 0,0125 0,0125 0,1 0,025 0,025 0,05 0,39 0,050.0125 0.0125 0.39 0.05 0.0125 0.0125 0.1 0.025 0.025 0.05 0.39 0.05

0,0125 0,78 0,780,0125 0,78 0,78

0,39 0,025 6,25 3,13 12,5 3,130.39 0.025 6.25 3.13 12.5 3.13

Соединение А: гидрохлорид 7-(3-аминометил-1-пирролидинил)-1-этил-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, свободна  форма которого раскрыта в примере 1 выложенного описани  к Европатенту 0106489, опублик. 1984. Compound A: 7- (3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl) -1-ethyl-6-fluoro--1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride, the free form of which is disclosed in example 1 of the uploaded description to Europatent 0106489, published. 1984

р СООНp COOH

HCl-T HgCHgHCl-T HgCHg

CgHsCghs

Соединение В: гидрохлорид 7-(3-аминометил-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, свободна  форма которого раскрыта в примере 55 выложенного описани  к Евро- патенту № 0153163, опублик. 1985.Compound B: 7- (3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-b-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride, the free form of which disclosed in example 55 of the laid out description of Euro-patent No. 0153163, published. 1985.

| СООН| Cun

. Wii. Wii

N N

LL

Таблица 2 Эффективность in vivo против общих инфекций в мышахTable 2 In vivo efficacy against common infections in mice

1456015 201456015 20

Т а и ц а 3T a and c a 3

I Средн   летальна  доза,мг/кгI Medium lethal dose, mg / kg

20002000

20002000

2000 20002000 2000

Claims (2)

Формула изобретенияClaim 1,8-нафтиридина общей формулы 1 где X - атом фтора или хлора;1,8-naphthyridine of the general formula 1 wherein X is a fluorine or chlorine atom; R - атом водорода, метил или этил, или их кислотно-аддитивных солей,о тличающийся тем, что, соединение общей формулы IIR is a hydrogen atom, methyl or ethyl, or their acid addition salts, characterized in that the compound of general formula II COOY где Z - атом галогена, арилсульфонил, низший алкилсульфонил, низший алкоксил, низший алкилтио , низший алкилсульфинил, арилеульфонилокси, или низшую алкипсульфонилок сигруппу;COOY where Z is a halogen atom, arylsulfonyl, lower alkylsulfonyl, lower alkoxyl, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, aryleulfonyloxy, or lower alkipsulfonyl group; У - атом водорода или низший алкил, подвергают взаимодействию с производным пирролидина общей формулы III где R, - атом водорода или защитная группа, выбранная из ацила, алкоксикарбонила или тритила,Y is a hydrogen atom or lower alkyl, is reacted with a pyrrolidine derivative of the general formula III where R is a hydrogen atom or a protective group selected from acyl, alkoxycarbonyl or trityl, X и R - имеют с образованием мулы указанные значения, соединения общей форгдеX and R - have the indicated meanings with the formation of a mule; - атом фтора или хлора;- a fluorine or chlorine atom; - атом водорода, метил или этил, кислотно-аддитивных солей, что, их личающийся тем,- an atom of hydrogen, methyl or ethyl, acid addition salts, which, characterized by COOY или о т соединение общей формулы IV где R,R₍,Х и YCOOY or about t compound of General formula IV where R, R ₍ , X and Y COOY имеют указанные значения, которые затем подвергают кислотному или щелочному гидролизу при условии, что R , и Y не являются атомами водорода одновременно, с последующим выделением целевого продукта в виде кйслотно-аддитивной соли.COOY have the indicated meanings, which are then subjected to acid or alkaline hydrolysis, provided that R and Y are not hydrogen atoms at the same time, followed by isolation of the target product in the form of a acid-addition salt. 1. Способ получения производных1. The method of obtaining derivatives 2. Способ получения производных 1,8-нафтиридина общей формулы I где R₍ водорода или защитная2. A method of obtaining derivatives of 1,8-naphthyridine of the general formula I where R ₍ hydrogen or protective COOY атом группа,выбранная из ацила, алкоксикарбонила или тритила;COOY atom group selected from acyl, alkoxycarbonyl or trityl; У - атом водорода или низший алкилjY is a hydrogen atom or lower alkyl j RhX - имеют указанные значения и при условии что R< и У не являются атомами водорода одновременно, ²⁵ ;подвергают кислотному или щелочному гидролизу с последующим въщелением целевого продукта в виде основания или в виде кислотно-адцитйвной соли.RhX - have the indicated meanings and provided that R <and Y are not hydrogen atoms at the same time, ²⁵ ; they are subjected to acid or alkaline hydrolysis with subsequent absorption of the target product in the form of a base or in the form of an acid-acid salt. Таблица 1Table 1 S.aureus Smith S.aureus Smith 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025 OJ Oj 0,05 0.05 S.aureus 50774 S.aureus 50774 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025 0,2 0.2 0,025 0,025 S.aureus 80 S.aureus 80 0,025 0,025 0,025 0,025 0,0125 0.0125 0,0125 0.0125 0,39 0.39 0,05 0.05 S.epidermidis 8 S.epidermidis 8 0,0125 0.0125 0,0125 0.0125 0,0125 0.0125 0,0125 0.0125 0,1 0.1 0,025 0,025 S.pyogenes A65 S.pyogenes A65 0,0125 0.0125 0,025 0,025 0,025 0,025 0,05 0.05 0,39 0.39 0,05 0.05 !.coli P-5101 ! .coli P-5101 0,0125 0.0125 0,0063 0.0063 0,0125 0.0125 0,0125 0.0125 0,39 0.39 0,025 0,025 E.coli P-51208 E.coli P-51208 0,78 0.78 0,78 0.78 0,78 0.78 0,78 0.78 6,25 6.25 3,13 3.13 E.coli P-51209 E.coli P-51209 0,78 0.78 0,78 0.78 0,78 0.78 0,78 0.78 12,5 12.5 3,13 3.13 м P.rettgeri IF0 3850 m P.rettgeri IF0 3850 0,05 0.05 0,05 0.05 0,05 0.05 0,05 0.05 0,78 0.78 ο,ι ο, ι м K.pheumoniae 13 m K.pheumoniae 13 0,05 0.05 0,05 0.05 0,05 0.05 0,05 0.05 0,39 0.39 0,1 0.1 M.Lacunata Р-7102 M. Lacunata P-7102 6,25 6.25 3,13 3.13 3,13 3.13 3,13 3.13 50 fifty 12,5 12.5 * Соединение А: гидрохлорид 7-(3-аминометил-1-пирролидинил)-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро~4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, свободная форма которого раскрыта в примере 1 выложенного описания к Европатенту № 0106489, опублик. 1984.* Compound A: 7- (3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl) -1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro ~ 4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride, the free form of which is disclosed in example 1 of the laid out description to Europatent No. 0106489, published. 1984. . **Соединение В: гидрохлорид 7-(3-аминометил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, свободная форма которого раскрыта в примере 55 выложенного описания к Европатенту № 0153163, опублик. 1985.. ** Compound B: 7- (3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride, the free form of which disclosed in example 55 of the laid out description to Europatent No. 0153163, published. 1985. Таблица '2Table 2 Эффективность in vivo против общих инфекций в мышахIn vivo efficacy against common infections in mice Штамм Strain Соединение по примеру Connection example X X I цис.НС1 I cis.HN1 2цис.НС1 2cis.NS1 4- ; I транс.НС1 i J 4- ; I trans.HC1 i j А A В IN S.aureus -50774 S.aureus -50774 0,274 0.274 0,355 0.355 2,79 2.79 0,701 0.701 S.pyogenes А65 S.pyogenes A65 0,365 . 0.365. 0,235 0.235 0,267 0.267 3,75 3.75 0,601 0.601 _____________________________Т ^{а б}_^{л и ц} _х 3. Соединение Средняя летальная доза,мг/кг_____________________________ T ^{a b} _ ^{l and c} _x 3. Connection Average lethal dose, mg / kg цис. НС1 cis. HC1 >2000 > 2000 транс. НС1 trance. HC1 > 2000 > 2000 цис. НС1 cis. HC1 > 2000 > 2000 транс. НС1 trance. HC1 > 2000 > 2000