SU1405704A3

SU1405704A3 - Способ получени метилендиолдикарбоксилатных соединений или их фармацевтически приемлемых щелочных или четвертичных аммониевых солей

Info

Publication number: SU1405704A3
Application number: SU823529507A
Authority: SU
Inventors: Джон Джэсис Витаутас; Стефен Келлогг Майкл
Original assignee: Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date: 1981-12-22
Filing date: 1982-12-21
Publication date: 1988-06-23
Also published as: PT76012B; DD207379A5; ES518425A0; RO84911B; GT198200058A; CA1213582A; PL239651A1; AU537214B2; RO87709A; GR77066B; PL140291B1; BG48694A3; EP0083484B1; FI824409L; PH18311A; DE3269267D1; ES8402310A1; BG50160A3; FI824409A0; IE823034L

Abstract

Изобретение относитс к способу получени метилендиолдакарбоксилат- ных соединений фор{1улы В.-С-О-СНоОС О II I О А I B2-((JOCH2)/,OC«0 где А - Ci- Cg-алкилен, группа (, циклогексилен или фенилен; Е и R различные и чэзиачают: при п О R; - Р или В(а, Ъ и с); Rj - водород или бензил, при п 1 R,, -Р, Ва, при этом Р - группа где R - группы ОСН. С НуОСН СО- или сн-согде Q - NH или 1-метип-2-метокси- карбонклвиниламин; R }-- водород или гидроксил; В - группа формулы «N/ N CUs СНз где Х - водород (Ва), СН40Н(ВЪ), CHjNH(Bc), или их фармацевтически приемлемых щелочных ихш четвертичных аммониевых солей, обладающих антибактериальной активностью. Получение целевых соединений ведут из соедине- НИН формулы РСООМ или ВСООМ, где Р указан вьше, кроме Q - аминогруппа; В указан вьппе, когда X - Н, или CjHyCH OCGNHCMj; М - На, К или тетрабутиламмоний, и соединени формулы ХСН20(1 0 N I R2tClO)OCH2) где А, п, R указаны выше; X - галоген . Процесс ведут в среде TJ,N-AHMe4;: СП Ы

Description

тилформамида, или этилацетата, или дихлорметана, или ацетона при температуре от комнатной до 80°С, предпочтительно при 25-50 С. В случае, когда X - бензилоксикарбониламиногруп- па, а Q - 1-метил-2-метоксикарбонилвиниламиногруппа , поапедние перевод т в аминогруппу. Целевой продукт вьще- л ют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых щелочных или четвертичных аммониевых солей, з.п, ф-лКл I табл.

1

Изобретение относитс к области получени новых метилендиолдикарбок- силатных соединений общей формулы

R,-C-O-{ H, и -

оА

К2(С10СН2)л О

где А - Cj- Cg-алкилен, группа (CIL)C, циклогексилен или фенилен; R и R различны и означают при п О R - Р или В (а5Ъис)5 R2- водород или 15 бензил; при ,-P, , при этом Р - группа

-b

N--Ч

СНз СНз

где Rj группы

qKjOCH O или

в которой Q - NHj или 1-метил-2-метоксикарбонилвиниламин , R - водоро или гидроксил; В - группа формулы

/°

А / (.н-

о

X Н УУ .Х.. I

г Т-СН;

/-N-J

0

5

0

5

0

где Xi - водород (Ва), СН20Н(ВЪ); (Ec}или их фармацевтически приемлемых щелочных или четвертичных аммониевых солей, обладающих антибактериальной активностью„

Целью изобретени вл етс разработка на основе известных методов способа получени новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Ц р и м е р К Смесь 17,0 г (0,0665 моль) натрий-1,, 1-диоксопени- цилланата, 18,0 г (0,0634 моль) бен- зилхлорметиладипата, 6,7 г (О5,020 моль) тетрабутиламмонийброми- да и 300 мл ацетона нагревают в атмосфере азота при кип чении с обратным холодильником в течение ночи. Ацетон выпаривак)Т5 а остаток помещают в 300 мл этилацетата. Добавл ют воду (150 мл), органический слой вьщел ют, и водные слои экстрагируют свежим этилацетатом (150 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3 X 250 мл) и рассолом (2 х X 150 мп), сушат () и концентрируют в вакууме до масла (31,8 г). Это масло хроматографируют на 700 г силикагел , элюиру смесью гексанг этилацетат 2s дл удалени менее пол рных примесей, затем смесью этил- ацетат; гексан 1:1 дл вьщелени продукта . После выпаривани растворител из фракций, получа от продукт 27,3 г (89,5%).

Использу соответствующий метиловый полуэфир или другие алкиловые полуэфиры, где алкилом вл етс этил, н- пропил, изопропил, н-бутил, или изобутил, вместо бёнзипового полуэфира аналогичным образом получают соответствующий алкил-1,1-диоксопени- цилланоилоксиметилдикарбоксилат.

Пример 2. Монобензиловый сложньй эфир цис-1,2-циклогександи- карбоновой кислоты.

К 15,4 г (0,10 моль) цис-1,2-цик- логександикарбонового ангидрида в 200 мл толуола по капл м добавл ют

15

30 мин кристаллический продукт удал ют фильтрованием, промывают водой и сушат воздухом до получени 58,2 г указанной карбононой кислоты. После перекристаллизаци и из зтилах етата получают кристапличйский моногидрат, т. пл. 00-102 С.

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 44,00; Н 5,66;

20 N 3,42,

С,Е,

С 43,93; Н 5,65;

раствор 10,8 г (о,10 моль) бензилово- ю воды. После перемешивани в течение го спирта в 50 МП толуола. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре В течение 1 ч, затем подогревают до и вьщерживают при этой температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают до небольшого объема и целевой моноэфир получают после охлаждени и фильтровани твердого осадка (т, пл. 69-7l c),

В другом варианте реакционную смесь в толуоле обрабатывают эквимо- л рным количеством этанольной гидроокиси кали до получени калиевой соли монобензиловс1го сложного эфира. Натриевую соль получают, использу аналогичном образом метанолькую гидроокись натри .

Соответствующие монобензиловые сложные эфиры или их натриевые или калиевые соли получают по описанному способу из следующих ангидридов ди- . карбоновых кислот: ангидрид нтарный, глутаровьш ангидрид (кип че1-ше с обратным холодильником в течение ночи).

Пример 3. Кристаллический гидрат I,1-диоксопеницш1ланЬилокси- метиладипиновой кислоты.

К 400 мл ацетона добавл ют 48,5 г (0,19 моль) натрий-1,1-диоксопеницилНайдено , /„ , N 3,42.

Кристалличность продукта пидтзерж- 25 дена кристаллографией рентгеновски1 ш лучами.

Пример 4. Натрий-1,1-диок- сопеницилланоилок симети-и-транс- , 4- -диклогександикарбоксилат. 30 А Бензштхлорметкл-траыс-1,4-цик- логександикарбоксилат.

К смеси 3,06 г (0,036 моль) бикарбоната натри , 5,46-Г (0,018 моль) ,калийбензил-транс-1,4-диклогександи- gg карбоксилата, 50 мл воды и 500 мл хлороформа добавл ют 6,17 г (0,018 моль) кислого сульфата тетра- бутиламмони . Полученного смесь переIмешивают при комнатной температуре в

. ланата, 48,0г (0,27 моль) беизилхлорме- до течение ночи. Слои разде пнют. Водный, тиладипатаи 19,3 г (0,06 моль) тетрабу- слой экстрагируют дважды хлороформом, тиламмонийбромида. Полученную смесь объединённые хлороформовые слои сушат нагревают при кипении с обратным хо- и выпаривают досуха. Пол ченную соль лодильником в течение ночи, фильтруют, тетрабутиламмони помещают в метилен- промывают ацетоном и фильтрат выпари- 45 хлорид (20 мл) и этот раствор прика- вают. Полученный остаток помещают в пывают к 20 мл бромхлорметана при 500 мл этилацетата, промывают попеременно рассолом и водой (порци ми по 250 мл), снова рассолом и сушат над сульфатом магни . После выпаривани g растворител в вакууме-получают 89,6 г сйетло-желтого масла. Это.масло помещают в 250 мл этилацетата.

ОС. Полученную смесь перемешивают

добавл ют 20,0 г 10% Pd/C и полученную смесь гидрируют при давлении 3,52 кг/см в течение 1 ч. После добавлени 15 г свежего катализатора гидрирование продолжают в течение 2,5 ч. Катализатор удал ют фильтрова55

при температуре окружающей среды в течение 70 ч, растворитель выпаривают и добавл ют к остатку этилацетат. Выпавши в остаток тетрабутиламмоний- бромид удал ют фильтрованием, фильтрат сушат () и выпаривают в вакууме до получени 5 г (91%) неочищенного продукта. После очистки хро- матографированием на силикагеле, при элюировании смесью этиловый эфирггек- сан 1:3 получают 1,9 г (35%) целевого ггррдукта в виде масла.

нием, лепешку промывают ацетоном ,(1500 мл) и объединенные фильтрат и промывки выпаривают в вакууме до по- лу 1ени в зкого масла. Это масло помещают в 150 МП ацетона и медленно добавл ют воду дл начала кристаллизации , а затем продолжают до тех пор, пока всего не будет добавлено SCO мл

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 44,00; Н 5,66;

N 3,42,

воды. После перемешивани в течение

С,Е,

С 43,93; Н 5,65;

Найдено, /„ , N 3,42.

Кристалличность продукта пидтзерж- дена кристаллографией рентгеновски1 ш лучами.

Пример 4. Натрий-1,1-диок- сопеницилланоилок симети-и-транс- , 4- -диклогександикарбоксилат. А Бензштхлорметкл-траыс-1,4-цик- логександикарбоксилат.

К смеси 3,06 г (0,036 моль) бикарбоната натри , 5,46-Г (0,018 моль) ,калийбензил-транс-1,4-диклогександи- карбоксилата, 50 мл воды и 500 мл хлороформа добавл ют 6,17 г (0,018 моль) кислого сульфата тетра- бутиламмони . Полученного смесь перетечение ночи. Слои разде пнют. Водны слой экстрагируют дважды хлороформо объединённые хлороформовые слои суш и выпаривают досуха. Пол ченную сол тетрабутиламмони помещают в метиле хлорид (20 мл) и этот раствор прика пывают к 20 мл бромхлорметана при

ОС. Полученную смесь перемешивают

течение ночи. Слои разде пнют. Водный, слой экстрагируют дважды хлороформом, объединённые хлороформовые слои сушат и выпаривают досуха. Пол ченную соль тетрабутиламмони помещают в метилен- хлорид (20 мл) и этот раствор прика- пывают к 20 мл бромхлорметана при

1Н-ЯМР (CDCl.) еЛм.д.г 1,0-2,4 (м, lOlOl 5,1 (с, 2Н); 5,7 (с, 2Н); 7,3 (с, 5н),

В. Бензил-1,1-диоксопенициллано- шюксиметил-транс ,4 циклогександикарбоксилат .

Раствор 4,2 г (13,5 ммоль) бензил хлорметил-транс-1,4-циклогександикар боксилата, 3,63 г (14,2 гмоль.) натрий- , -диоксопеницилланата5 1545 г (4,5 ммоль) и 100 мл ацетона нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение ночи. Ацетон выпаривают , добавл ют этилацетат (100 мл), раствор промывают водой (трижды), рассолом и сушат над без- водным сульфатом натри . Растворитель удал ют, выпарива в вакууме до получени неочшценного продукта, который очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюиру смесь зтилацетат гексан 1:1 до получени 5,3 г (78%) очищенного продукта в виде масла, которое используют на следующей стадии,

. С К раствору 2j5 г (4,9 ммоль) сложного бензилового эфира, полученного в части В, в 50 нп этилацетата в атмосфере азота добавл ют 1,5 г

30 К раствору 18,53 г (0,062 моль) калийбензилтерефталата в 300 мп вод добавл ют 600 мл хлороформа, 10,38 (0,121 моль) бикарбоната натри и 20,95 г (0,062 моль) кислотного сул

0% Pd/C катализатора. Полученную смесь гидрируют при давлении - 2 атм в течение около 20 мин. Катализатор удал ют фильтрованием, и к фильтрату добавл ют 0,82 г (4,9 ммоль) gg фата тетрабутиламмони . Полученную натрий-2-этилгексаноатс1о. После пере-смесь перемешивают при комнатной

мешивани в течение 30 мин при комнатной температуре полз ченную смесь концентрируют до одной трети объема

температуре в течение 3 ч, органич кий слой вьщел ют, и годную фазу экстрагируют дважды хлороформом, Ор

и добавл ют три объема этилового йфи- 40 ганические слои объедин ют, сушат

ра„ Выпавшее в осадок соединение отфильтровывают , промывают эфиром и сушат в атмосфере азота до получени 1,7 г (79% выход стадии).

Пример 5 о Кристаллическа Ij -диоксопеницш1ланоилоксиметил- транс 194-циклогексанкарбонова кислота .

(Na. и растворитель выпаривают до получени тетрабутиламмониевой соли бензилтерефталата. Ее помещают в 25 мл метиленхлорида и полученньй 45 раствор добав лют по капл м к 100 мл бромхлорметана при , Полученной смеси дают нагретьс до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи .и продукт выдел ют и очищают

К раствору 6,07 г (12 ммоль) бензил- , 1-диоксопеницилланоилоксиметил- gQ по примеру 5 (часть А) до получени -транс-154-диклогександикарбоксилатауказанного сложного диэфира в виде

в 100 мл этилацетата в атмосфере азо- кристаллов, т.-пл, 64-6б с,

В. Бензил-,1-диоксопеницилланоилоксиметил тер ефталат.

Раствор 6,34 г (0,021 моль) бен- зилхлорметилтерефталата, 5,58 г (0,022 моль) натрий-,1-диоксопени- цилланата, 2,24 г (0,0069 моль) тетта добавл ют 3,2 г 10% РбУС в качестве катализатора. Полученную смесь гидрируют в течение 45 мин, встр хи ва при 50 пси (3552 кг/см -). Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме до получени в остатке масла, которое кристаллизуетс при сто нии.

55

рабутиламмонийбромида и 200 мл ацето

057046

Этот продукт перекристаллизовывают из смеси этилапетата и гексана в атмосфере азота до получени 2,35 г

g кристаллического продукта, который содержит.некоторое количество масла. Его помещают в этилацетат (100 мп) и добавл ют эквивалентное количество натрий-2-этилгексаноата, Выпавшую

10 в осадок натриевую соль перемешивают в течение 45 мин, концентрируют до одной трети объема и добавл ют этиловый эфир дл завершени осаждени . Натриевую соль собирают фильтровани-

15 ем, промывают эфиром и сушат в атмосфере азота, затем помещают в воду (50 мл), подкисл ют сол ной кислотой и полученную смесь экстрагируют этил- ацетатом. Экстракты сушат (),

20 растворитель выпаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из смеси этил- ацетата и гексана и сушат в атмосфере азота до получени 1,85 г (37%) кристаллического продукта, т, пл.

25 118,5-119°С,

Пример 6, 1,1-Диоксопени- -цилланоилоксиметилтерефталат и его натриева соль,

А, Бензилхлорметилтерефталат,

30 К раствору 18,53 г (0,062 моль) калийбензилтерефталата в 300 мп воды добавл ют 600 мл хлороформа, 10,38 г (0,121 моль) бикарбоната натри и 20,95 г (0,062 моль) кислотного суль

) gg фата тетрабутиламмони . Полученную смесь перемешивают при комнатной

температуре в течение 3 ч, органичес-- кий слой вьщел ют, и годную фазу экстрагируют дважды хлороформом, Ор- ,

(Na. и растворитель выпаривают до получени тетрабутиламмониевой соли бензилтерефталата. Ее помещают в 25 мл метиленхлорида и полученньй раствор добав лют по капл м к 100 мл бромхлорметана при , Полученной смеси дают нагретьс до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи .и продукт выдел ют и очищают

по примеру 5 (часть А) до получени указанного сложного диэфира в виде

рабутиламмонийбромида и 200 мл ацето

на перемешивают при температуре кипени с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 ч. Затем ацетон выпаривают, остаток помещают в этилацетат, промывают водой три раза и сушат (). После выпарк вани растворител получают 1I г неочищенного продукта, который очищают , пропуска через колонку с силикагелем (20x2 см), элюиру смесью ди- этилацетат:гексан 1:1. После выпаривани полученных фракций получают 10 г (96%) целевого бензилового сложного эфира в виде масла.

C.Раствор 9 г бензилового сложного эфира, полученный в части В в 50 МП этилацетата откачивают дл удалени воздуха и заполн ют сосуд азотом , К раствору добавл ют 2,5 г 10% Pd/C катализатора и полученную смес гидрируют при давлении 3 атм в течение 20 мин. Полученную смесь фильтруют через фильтр, промьгоают этил- ацетатом, К фильтрату и промывкам добавл ют 2,98 г натрий-2-этилгекса- ноата, полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Дополнительно по

50 мл зтилацетата и эткл ового эфира добавл ют к полученной густой смеси, которую фильтруют и промывают этиловым эфиром. После суики в течение ночи получают 5,8 г (75%) кристаллической натриевой соли.

D.К раствору 1 г з азанной натриевой соли в 50 МП воды добавл ют 50 мл 0,1 н.сол ной кислоты. Полученную смесь экстрагируют 75 мп этил ацетата. Этилацетат концентрируют в вакууме до получени суспензии и добавл ют достаточное количество этилацетата, чтобы растворить осадок Раствор перемешивают при медленном добавлении гексана при комнатной температуре до точки помутнени . Затем раствор подогревают на паровой бане дл улучшени растворени , и добавл ют несколько капель гексана, смесь охлаждают до комнатной температуры

и помещают в холодильник. Полученные кристаллы собирают фильтрованием и сушат в атмосфере азота до получени 900 мг (95%) указанной кислоты, т, пл 167-169 С (с разложением).

Пример 7. Натрий-1,1-диок- сопеницшшаноилоксиметилизофталат.

А. Бензилхлорметилизофталат.

По примеру 7 (часть А) 17,0 г (0,058 моль) калийбензшшзофталата в

45 мл воды и 500 мл хлороформа прев-; ращают в его тетрабутиламмонийную соль и ее подвергают взаимодействию с избытком бромхлорметана, .Полученный неочищенный продукт (15 г) помещают в этилацетатс его добавл ют к 45 г . силикагел ,„полученную смесь суспендируют и растворитель выпаривают. Оставшийс скликагель в сухом состо нии загружают в 8-дюймовую колонку с силикагелем и элюируют смесью этиловый эфирггексан 1:3, Поспе выпаривани растворител из фракции, содер- жащк-х продукт, получают целевой Д1-1эфир в виде масла,

B,Бензил-,i-диоксопенициллано- илоксимети.ткз офталат.

Смесь 12,22 г (0,04 моль) бензилхлорметилизофталата , 10,75 г

( моль) бензилхлорметилизофта- лата, 10,75 г (0,042 моль) натрий- 1S i-дис.ксопенкцилланата, 4,,31 г (0,0134 моль) тeтpaбyтилaммoшiйбpoмида и 400 мл aiteTOKa нагревают при

кип чении с обратным холодильником в . течение 30 ч. Ацетон выпаривают и замен ют этилацетатом. Раствор промь;--. вают трижды водой, рассоло.м и сушат

(Na.SO), По1:ле выпаривани растворител и хроматографкровани остатка на силикагеле с элюированием смесью этилацетат:гексан.65:35 получают продукт в,виде масла, которое кристаллизуе с при .сто нии, выход 41%,

C,Смесь 8,14 г (0,016 моль) сложного бензилового эфира, полученного

в части Б, 2,5 г 10% Pd/C катализатора и 50 мл этилацетата гидрируют

по примеру 7 (часть С), Полученную смесь фильтруют дл удалени катализатора и добавл ют 2,7 г (0,016 моль) натрий 2-этилгексаноата. После перемешивани в течение 20 мин в зкую

взвесь концентрирз т до треть объема и добавл ют этиловый эфир дл завершени осаждени . Полученные кристаллы, вьщел ют фильтрованием и сушат в атмосфере азота до получени 6,35 г

(90%) указанной натриевой соли.

Пример 8. 6-tD-(2-амино-2- -фенилацетамидо) пеницилланоилоксиме- тил-транс-1,4-циклогександикарбонова кислоте, гидрохлорид.

55

А. Бензил-6-{1)( 1-метил-2-ме- таксикарбонилвиниламино)-2-фенилацет- амидо} пеницилланоилоксиметил-транс- -1,4-циклогександикарбоксилат.

Раствор 2,22 г (3,28 ммоль) тетра- б утил аммоний-6 D- 2- ( 1 -метил- 2-ме- токсикарбонилвиниламино)-2-фенилацет- aMHfloJjпеницилланата, 1,0 г (3,23 ммоль) бензилхлорметил-транс- 1,4-циклогександикарбоксилата и 100 мл ацетона перемешивают при комнатной температуре в течение ночи„ Ацетон выпаривают и замен ют этил- ацетатом. Раствор промывают водой, сушат (NanSOx ) и растворитель выпаривают в вакууме. Оставшийс неочищенный материал очищают хроматографи чески на силикагеле, элюиру смесью этилацетатггексан 40;60 до получени 1,5 г (53%),

В. Бензилрвый сложный эфир, полу- ченньй в части А, ,5 г (2,08 ммоль) раствор ют в 25 мп ацетона и добавл ют 20,1 мл 0,1 н,сол ной кислоты, Полученную смесь перемершвают 10 мин затем добавл ют дополнительно 2,0 мл 0,1 н,сол ной кислоты и растворитель выпаривают, К остатку добавл ют 75 мл воды, полученную смесь экстрагируют дважды этиловым эфиром, содер жащим небольшое количество этилацета та, К полученным экстрактам добавл ю 0,75 г 10% Pd/C катализатораJ и полученную смесь встр хивают под давлением водорода 50 пси (3s52 кг/см ) в течение 30 мин. Катализатор удал ют фильтрованием, полученньй фильтрат сушат вымораживанием до получени 700 мг продукта.

Пример 9, 6- В- 2-aivMHO- -(4-оксифенил)ацетамидо пенициллано илоксиметил-транс-1,4-циклогександи- карбонова кислота, гидрохлорид,

А, Бензил-6-(Г)( 1-метил-2-ме- токсикарбонилвиннлами,но )-2-(4-оксифенил ) ацетамидо j пеници лланоилокси- Метил-транс-1,4-циклогександикарбйк силат.

Раствор 0,5 г (1-561 ммоль) бензил хлорметил-транс-1,4-циклогександикар боксилата и 1,14 г (ls61 ммоль) тет- рабутиламмоний-б-Г (1-метил-2- -метоксикарбонилвиниламино)-2(4-ок- сифенил)ацетам1що пеницилланата в 50 мл диметилформамида перемепшвают в течение ночи при комнатной температуре . Реакционную смесь разбавл ют этилацетатом, трижды промывают водой , затем рассолом и сушат (NajSO.) Растворитель выпаривают в вакууме. К остатку добавл ют этилаце- тат, полученную смесь снова промыва

0

5

ют водой, рассолом, сушат и выпаривают дл удалени остатков диметилформамида . Остаток очищают на силикагеле с помощью хроматографии, элюиру смесью этилацетат:гексан 7:3 до получени 500 мг (42%) очищенного сложного диэфира,

В. К раствору 0,5 г (0,678 ммоль) очищенного сложного диэфира, полученного в части А, в 25 мл ацетона добавл ют 6,8 мл 0,1 н,сол ной кислоты . После перемешивани в течение 10 мин добавл ют дополнительно 1,0 мл 0,1 н,сол ной кислоты, и ацетон выпаривают в вакууме. Остаток раздел ют между водой и этиловым эфиром, и водный слой промывают эфиром. К водной , фазе добавл ют 0,35 г 10% Pd/C катализатора в атмосфере азота, и полученную смесь гидрируют при 50 пси (3,52 кг/см ) в течение ночи. Полученную смесь фильтруют дл удалени катализатора, водный фильтрат сушат 5 вымораживанием до получени 200 мг (50%) указанного соединени .

Пример 10, Натрий-6-(2-фе- нок си ацетамидо) пеницил-паноилоксиметил- диметилмалонат,

0АО Бензил-6(2-феноксиацетамидо)

пеницилланоилоксиметилдиметилмалонате - К 50 мл диметилформамида добавл ют 3,88 г (0,01 моль) калий-6-(2-феноксиацетамидо ) пеницилланата, 2,7 г g ( моль) бензилхлорметилдиметил- малоната. Полученную смесь перемеши™ вают при комнатной температуре в те- чение 3 ч. Смесь выливают в 150 мл этилацетата, промывают водой (З х 0 X 50 мп), рассолом (1 х 50 мл), сушат () и выпаривают досуха в вакууме . Остаток помещают в небольшое количество этилацетата и перенос т в колонку с силикагелем (200 г), Ко- 5 лонку элюируют смесью этилацетат:гексан 1:, 1 , полученные фракции с продуктом объедин ют и концентрируют в вакууме до получени 2,0 г продукта в виде бесцветного масла.

В Смесь 2,0 г (3,4 ммоль) продукта из части А, 40 мп этилацетата и 2,0 г 10% Pd/C катализатора перемешивают в атмосфере водорода при давлении 50 пси в течение 45 raн, Добавл ют еще 1 г катализатора и перемешивание продолжают в течение 30 мин, Полут-шнную смесь фильтруют, промывают фильтровальную лепешку этилацетатом. Фильтрат и промь вки , перемешивают, до0

55

бавл 0,56 г (3,37 ммоль) натрий-2- -этилгексаноата. Перемешивание продолжают , добавл равньй объем этилового эфира. Осевший твердый продукт гранулируют, перемешива в течение 30 мин, фильтруют, промывают эфиром и сушат в атмосфере азота до получени 1,35 г (77%) указанной соли.

Пример П. Натрий-6-( 2-фе- Q ноксиацетамидо)пеницилланоилоксиметил глутаратат.

А, Бензил-6-(2-феноксиацетамидо) пеницилланоилоксиметилглутарат,

К 50 мл диметилформамида добавл ют 15 соль осаждают этиловым эфиром и со- 3,88 г (0,01 моль) калий-6-(2-фенок- бирают фильтрованием до получени сиацетамидо)пеницилланата, 2,7 г 1,,95 г (63%/ указанного соединени , (0,01 моль) бензилхлорметилглутарата. Пример 13, Повтор ют способ Полученную смесь перемешивают в те- примера 12 с натрий-6-(2,6-диметокси-; чение 3 ч, после чего добавл ют 3,0 г 20 бензаь{идо)пеницилланатом и бензилхлор

очищают по примеру 11 до получени бензил-6-(2,6-диметоксибензамидо)пе- ницилланоилоксиметилдиметилмалоната с выходом 65%,

К 3,5 г (5,7 ммоль) этого сложного бензилового эфира в 50 мл этилацетата добавл ют 2,5 г 10% Pd/C катализатора . Полученную смесь гидрируют при давлении 50 пси в течение 1 ч. После фильтровани дл удалени катализатора к фильтрату добавл ют эквимол рное количество натрий-2-этилгексаноата в этилацетате, Полученн по натриевую

(0,02 моль) иодида натри . Перемешивание продолжают в течение ночи. Реакцию гас т, добавл 150 мл этилацетата . Промывают реакционную смесь водой (Зх50 мл), рассолом (1x50 мл) и сушат Na SO . После выпаривани растворител в вакууме получают 6,0 г масла, которое очищают на хроматометилглутаратом на 2,2 мол рном масштабе до получени бензил-6-(2,6- -диметоксибензамидо)пенициллакоилокг симетилглутарата с количественным 25 выходом в виде масла.

Гидрирование 1,4 г (2,2 ммоль) описанного сложного бензилового эфи- . ра на катализаторе Pd/C по способу, использованному в г.редыдз цих приме- 30 paxj и превращение в натриевую соль натрий-2-этилгексаноатом привод т s к получению 0,87 г (72,5%) натрнй-6- . -(2,6-диметоксибензамидо)пениииллгно ииоксиметилглутарата.

графической колонке на силикагеле (300 г), элюиру смесью этиладетат: гексан 1:1. После концентрировани фракций, содержащих продукт, получают 5,0 г (85%) бесцветного масла.

В. Продукт, полученный в части А, 5,0 г (0,0085 моль), 50 мл этилацета- 35 та,и 5 г 10% Pd/C катализатора гидрируют при давлении 3 атм в течение 1 ч. Добавл ют дополнительно 2,5 г катализатора и гидрирование продолжают еще 2 ч. Полученную смесь фильт- 40 руют через диатомовую земпю, промывают этилацетатом. Объединенные фильтрат и промывки 200 мл выливают в чистую колбу и добавл ют 6,13 мл натрий-2-этилгексаноата в этилацетате (0,23 г/мл). После перемешивани в течение 30 мин полученную смесь разбавл ют равным объемом этилового эфира и фильтруют до получени 2,25 г (51%) натриевой соли.

Пример 12. Натрий-6-(2,6- -диметоксибензамидо)пеницилланоилок- симетилдиметилмалонат.

Смесь 4,02 г (0,01 моль) натрийГидрирование 1,4 г (2,2 ммоль) описанного сложного бензилового эфи- . ра на катализаторе Pd/C по способу, использованному в г.редыдз цих приме- 30 paxj и превращение в натриевую соль натрий-2-этилгексаноатом привод т s к получению 0,87 г (72,5%) натрнй-6- . -(2,6-диметоксибензамидо)пениииллгно ииоксиметилглутарата.

Пример 14, 1,1-Диоксопени- цилланоилоксиметил-6- D- 2-(1-метил- -2-метоксикарбош-1лвиниламино)-2-фе- нилацетамидо пеницилланоилоксиметил- -транс-1,4-циклогександикарбоксилат. Смесь 2,33 г i3,97 ммоль) натрий- -1,1-диоксопеницилланоилоксиметнл- -транс-1,4-циклогександикарбоксилата, 1,72 г (3,97 ммоль) иодометил-6- D- 2- (1-метил-2-метоксикарбонилвинил- 45 амино)-2-фенилацетамидо1 пенициллана- та и 40 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в те- . чение 5 мин. Смесь разбавл ют этил- ацетатом, трижды промывают небольшими порци ми воды, один раз рассолом и . сушат (). После выпаривани растворител в вакууме и хроматографиро- вани остатка на колонке с силикаге - лем при элюировании смесью этилацета50

-6-(2,6-диметоксибензамидо)пеницилла- 55 та и гексана получают 1,4 г (40%) це- ната, 3,3 г (0,01 моль) бензилхлор-левого енамина.

метилдиметилмалоната и 30 мл диметил-Пример 15. 1,1-Диоксрпениформамида перемешивают при 25 С в те- цилланоилоксиметил-6- 1 -( 2-амино-2- чение 60 ч, затем продукт выдел ют и-фенилацетамидо) пеницилланоилоксиочищают по примеру 11 до получени бензил-6-(2,6-диметоксибензамидо)пе- ницилланоилоксиметилдиметилмалоната с выходом 65%,

метилглутаратом на 2,2 мол рном масштабе до получени бензил-6-(2,6- -диметоксибензамидо)пенициллакоилокг симетилглутарата с количественным выходом в виде масла.

Гидрирование 1,4 г (2,2 ммоль) описанного сложного бензилового эфи- ра на катализаторе Pd/C по способу, использованному в г.редыдз цих приме- paxj и превращение в натриевую соль натрий-2-этилгексаноатом привод т s к получению 0,87 г (72,5%) натрнй-6- -(2,6-диметоксибензамидо)пениииллгно ииоксиметилглутарата.

Пример 14, 1,1-Диоксопени- цилланоилоксиметил-6- D- 2-(1-метил- -2-метоксикарбош-1лвиниламино)-2-фе- нилацетамидо пеницилланоилоксиметил- -транс-1,4-циклогександикарбоксилат. Смесь 2,33 г i3,97 ммоль) натрий- -1,1-диоксопеницилланоилоксиметнл- -транс-1,4-циклогександикарбоксилата, 1,72 г (3,97 ммоль) иодометил-6- D- 2- (1-метил-2-метоксикарбонилвинил- амино)-2-фенилацетамидо1 пенициллана- та и 40 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в те- . чение 5 мин. Смесь разбавл ют этил- ацетатом, трижды промывают небольшими порци ми воды, один раз рассолом и . сушат (). После выпаривани растворител в вакууме и хроматографиро- вани остатка на колонке с силикаге - лем при элюировании смесью этилацета

та и гексана получают 1,4 г (40%) це- левого енамина.

метил-транс-1,4-циклогександикарбок силат, гидрохлорид.

. К раствору 1,4 г (1,61 ммоль) 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил 6- (1-метил-2-метоксикарбонилви- ниламино)-2-фенилацетамидо пеницил- ланоилоксиметил-транс-1,4-циклогек- сандикарбоксилата.в 150 мл ацетона добавл ют 20 мл 0,1 щсол ной кислот ты. Раствор перемешивают в течение 5 мин. Растворитель выпаривают в вакууме , остаток разбавл ют водой, водную фазу дважды промывают смесью этиловый эфир:этилацетат,,; 1, Водную фазу фильтруют и сушат выморахшвани- ем до получени 634 мг (48%) указанного соединени , т, пл, 155-170 ,С (.с разложением)

Пример 16, Бензилхлорметил себацинат, К смеси 48,67 г (о,155 моль) монобензилсебацината, г (0,301 моль) бикарбоната, натри , 200 мл воды и 52,55 г (0,155 моль) кислого сульфата тетра- бутиламмони добавл ют 100 мл хлороформа . После встр хивагш органический слой выдел ют, водную фазу снова экстрагируют хлороформом и объединенные хлороформовые слои сушат ( После выпаривани растворител остаток помещают ,в 50 м бромохлорметана и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выпари™ вают в вакууме, остаток смешивают с этилацетатом, фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакуумео Оставшийс сьфой продукт очищают в хроматографи- ческой колонке с силикагелем до получени 2 г очищенного сложного моно™ эфира в виде масла

Пример 17в 1,1 Диоксопени- цилланоилоксиметил-6-|D 2-(1-метил- 2 метоксикарбонилвиниламино)-2-фе- нилацетамидо пеницилланоилоксиметил себацинато

К раствору 0,59 г ( ммоль) иодометил-6- 1 - 2-(1-метил-2 метокси карбонилвиниламино)-2-феиилацетамидо пеницилланата в 10 мл диметилформами да добавл ют 0,47 г (1,0 мгдаль) натрий- 1 , 1 Д4 оксопеницилх;анбш1оксимет1-ш себацината, полученную смесь переме- пшвают до получени раствора. Реакционную смесь подвергают мгновенному хроматографированию на колонке с си- ликагелем 23 см сло , эл оиру смесью этилацетат;гаксаи 7:3 до получени 200 мг (22%) целевого енамина.

5 0 о

g

д g

5

Пример 18, 1,-Диоксопени- цилланоилоксиметил-6- 1)-( 2-амино-2- -фенилацетамидо) пеницилланоилоксиме- тилсебацинат, гидрохлорид.

К перемешиваемому раствору 200 мг (0,22 ммоль) пеницилланоилоксиметил- (1-метил-2-метоксикарбонил- виниламино)-2-фенилацетамидо пени- цилланоилоксиметилсебацината в 25 мл ацетона добавл ют 3,2 мл О,1.н,сол ной кислоты Полученную Смесь перемешивают несколько минут, добавл ют еще 1,0 МП сол ной кислоты и перемешивание продолжают еще 1 мин. Ацетон выпаривают, остаток разбавл ют водой и дважды промывают смесью этилового эфира и этилацетата. Водный слой фильтруют и сушат вымораживанием до получени 110 мг (59%) продукта .

Пример 19, I,l-Диoкcoпeни- циллaнoилoкcимeтил-6- D-( 2-амино-2- -фенилацетамидо)j пеницилланоилокси- метилтерефталат, гидрохлорид.

A.1,}-Диoкcoпeнициллaнoилoкcимe- тил-6- D- 2-( 1-метил-2-метоксикарбо- нилвиниламино)-2-фенилацетамидо пе- 1-шцш1ланоилоксиметилтерефталат.

К раствору 0,59 г (1 ммоль) иодо- метил-6- - 2-(1-метил-2-метоксикар- бонилвиниламино)-2-фенилацетамидр} пеницилланата в 10 мл диметилформами- да добавл ют 0,48 г (1,1 ммоль) нат- рий-1,1-диоксопеницилланоилоксиметил- терефталата. Полученную смесь перемешивают до получени раствора, который разбавл ют этилацетатом и промывают небольшими порци ми воды (трижды), один раз рассолом и сушат (), Растворитель вьтаривают в вакууме, и остаток помещают в небольшом количестве этилацетата и очищают на хро- матографической колонке с силикагелем , элюиру смесью этилацетат:гек- сан 614..фракции, содержащие лродук-- ты, выпаривают до получени енаминза- мещенного соединени 0,3 г (23%),

B,К перемешиваемому раствору

г (о,35 ммоль) описанного енамин- защищенного продукта в 25 мл ацетона добавл ют 4,5 мп 0,1 н„сол ной кислоты . Полученную смесь перемешивают в течение нескольких минут, растворитель выпаривают, и остаток раздел ют между водой и этиловым эфиром. Затем водную фазу промывают смесью этиловый зфир;этилацетат 1:1, фильтруют и полученньш фильтрат сушат выморажи-

151405704 6

ванием до получени 222 мг (78%) ука- сопеницилланоилоксиметилглутарат, занной соли сол ной кислоты,гидрохлорид.

Пример 20, 1,1-Диоксопени- Аналогично 2,94 г (5 ммоль) того цилланоилоксиметил-6- 1)-( 2-амино-2- же иодометилового сложного эфира ме- -фенилацетамидо) пеницилланоилокси- тилацетоацетатенаминзащищенного ам- метилпэофталат, гидрохлорид,пициллина и 3,0 г (7,5 ммоль) натA ,1,1-Диоксопеницилланоилоксиме- рий-1,1-диоксопеницилланоилоксиметил- тил-6- 1 -С2-(1-метил-2-метоксикарбо- глутарата перемешивают в 20 мл диме- килвиниламино)-2-фенилацетамидо}1пе- ю тилформамида в течение 5 мин и га- ницилланоилоксиметилизофталат, с т реакцию 150 мл этилацетата. Полу-

К раствору 0,59 г (110 ммоль) иодо- ченную смесь промывают водой (3 х метил-б-ГГ)( 1-метил-2-метоксикар- х 50 мл), рассолом (50 мл), сушат бонилвиниламино)-2-фенилацетамидо Jne- () и выпаривают досуха в ваку- ницилланата в 10 мл диметилформамида js Уме, Остаток очищают на хроматогра- добавл ют 0,43 г (1,0 ммоль) натрий- фической колонке с,силикагелем -1,1-диоксопеницшшаноилоксиметилизо- (100 г), элюиру смесью метиленхло- фталата, Пол.ученную смесь .перемешива- рид:зтилацетат 60:40 (по объему), ют при комнатной температуре до за- отбира фракции каждые 60 с. Фракции вершени растворени . Реакционную 20 16-24 объедин ют и растворитель вы- смесь обрабатывают по примеру 19 паривают в вакууме до получени 1,8 г (часть А) до получени 200 мг (23%) пены. Ее раствор ют в 30 мл ацетона, объединенного енамина,добавл ют 21,5 мл 0,1 н,сол ной ;,кисB ,Енаминзащищающую группу удал ют лоты и полученную смесь перемешивают и получают гидрохлорид по примеру 19 25 в течение 20 мин. Ацетон выпаривают (часть в) с выходом 94%, при пониженном давлении, водную фазу

Пример 21, (2-Амино- , зкстрагируют этиловым эфиром (30 мл) -2-фенилацетамидо) пеницилланоилокси- и смесью зтилацетат:этиловый эфир метил-1,-диоксопеницш1ланоилоксиме- 1:1, Водный слой фильтруют через ди- тилсукдинат, гидрохлорид,30 атомовую землю и полученный фильтрат

К раствору 5,9 г (0,01 моль) иодо- лиофилизируют до получени 1,45 г метил-6- 1)( 1-метил-2-метоксикар- (37%) целевого гидрохлорида, бонилвиниламино)-2-фенилацетамидо 5 По описанному способу получают пеницилланата в 30 мл.диметилформами- также другие соединени , да добавл ют 5,5 г (0,014 ммоль) нат- g В, (2-Амино-2-фенилацетамк- рий-1,1 -диоксопеницшшаноилоксиметил- до )J пеницилланоилоксиметил-1,1 -диок- сукцината при перемешивании. Спуст - сопеницилланоилоксиметиладипат, гид- 20 мин добавл ют 150 мл этилацетата, рохлорид.

Полученную смесь промывают водой С, (2-Амино-2-фенилацетами- (3x50 мл), рассолом (50 мл).водой 40 до)}пеницилланоилоксиметил-1,1-диок- (2x50 мп), рассолом (50 мл), сушат сопеницилланоилоксиметилдиметилмало- (Na,jS04) и концентрируют до 6,3 г жел- нат, гидрохлорид,

той пены, Полученньй продукт раство- D. (2-Амино-2-фенилацетами- р ют в 60 мл ацетона и гидролизуют . до)пеницилланоилоксиметил-1,1-диок- при перемешивании с 80 мл 0,1 н,со- ДБ сопеницилланоилоксиметилмалонат, гид- л ной кислоты в течение 15 мин, Аце- рохлорид,

тон удал ют в вакууме и водный оста- Пример 22, (2-Амино-2- ток экстрагируют этилацетатом 50 мл)1, -фенилацетамидо) пеницилланоилоксиме- смесью этилацетат:этиловый эфир тил-1,1-диоксопеницилланоилоксиметил- 1:1,75 мл и снова этилацетатом 50 глутарат, гидрохлорид, (50 мл). Водную фазу фильтруют до А, 6-(1)-(2-Азидо-2-фенилацетамит-, получени прозрачного раствора, ко- до) пеницилланоилоксиметил-1,1-диок- торый после сушки вымораживанием да- сопеницилланоилоксиметилглутарат, ет 2,95 г твердой смеси. После хрома- К смеси 1,18 г (0.0023 моль) иодо- тографировани на Сефадексе L Н-20 55 метил-6- Е1-( 2-aзидo-2-фeнилaцeтaми- (вoдa) получают 0,26 г (3%) чистого до) пеницилланата и 1,2 г (0,003 моль) гидрохлорида,натрий-1,1-диоксопеницилланоилоксиме-,

А, 6-{D-(2-Амино-2-фенилацетами- тилглутарата добавл ют 15 мл диметил- до) пеницилланоилоксиметил-1,1-диок- формамида. Полученную смесь перемешивают до получени раствора. Спуст 1 ч добавл ют еще 1,0 г натриевой соли , и полученный раствор перемешивают еще 30 мин, разбавл ют этилацетатом (100 мл), промывают рассолом (2 х X 30 мл), водой (2x30 мл), рассолом (1x30 мл), сушат (NajSOA) и концентрируют в вакууме до получени пены. После хроматографировани на колонке с силикагелем (100 г) и элюировани сме- смесью этилацетат:гексан 7:3 получают 0,72 г (43%) очищенного азидосоедине- ни .

в. Получен1№1Й азид раствор ют в 15 мл дх хлорметана и 3 5 мл изопропа- нола и объедин ют с 0,5 г 0% Pd/C катализатора о Полученную гидри руют под давлением 50 пси (3,52хг/см) водорода в течение 45 мин. После до- бавлени 0,25 г катализатора, гидрирование продолжают еще 30 мин. Катализатор удал ют фильтрованием, промыва ют смесью дихпорметана и изопропанола

и полученный фильтрат концентрируют 25 хлорметил-i, 1-ди оксопеницилланоилокв вакууме до получени 3 мл суспензии. После добавлени 30 мл диэтилового эфира образуетс осадок, который после перемешивани в течение 5 мин фильтруют, и получают 0,24 г (35%) свободного основани . Порцию оскова- ни 0,21 г раствор ют в 2,8 мл Ojl н.сол ной кислоты и сушат вымораживанием после фильтровани через диатомовую землю до получени 0,14 г гидрохлорида.

Пример 23, (2-АМИНО-2- -фенилацетамидо )J пеницилланоилоксиме- тил-1,1-дноксопеницилланоилоксиметил- адипат, гидрохлорид.

А. Использу натрий-1,1-диоксопе- ницшшаноилоксиметкладипат вместо натрий-,-диоксопеницилланоилоксиме- тилглутарата.по примеру 4 (часть А)

симетилглутарата в.2 мл ацетона добавл ют 0,323 г (0,0005 моль) тетра- бутилам1 оний-6-{1 - 2 ( 1 метил-2--ме- токсикарбоннпвинш1амино)2-фенил-аце :

30 амидо пекицилланата при перемешивании . После перемегаивани в течение 20 ч при комнатной температуре раст . воритель удал ют в вакууме, а полу- ченньй остаток хроматографируют на

25 колонке с силикагелем, элюнру смесью зтилацетат:гексан 7:3, до получени 0,18 г масла, К раствору полученного масла в 55 мл ацетона добавл ют 2 мл 0,1 н,сол ной кислоты.

40 а затем дополнительно 5 мл воды. По- лученьхук смесь (рН 1,2) .перемешивают 30 мин. Ацетон удал ют в вакууме, а водный остаток промывают этиловым эфиром (2x30 мл)5 фильтруют и вымора50

получают )(2.-азидо-2-фенилацет g живакием сушат до получени 0,12 г .амидо)пеницшшаноилоксиметил 1,1-ди- (75% в расчете на енамин) гидрохло- оксопеницилланоилоксиметиладипат с выходом 37,7%.

Пример 24. . Хлорметил-,I- -диоксопеницилланоилоксиметилглута- рат.

Раствор 3,9 г (0,0084 моль) бензил- 1 , 1-диоксопеницилланоилоксим.етшг- глутарата,в 50 мл тетрагидрофурана (ТГФ) гидрируют в присутствии 3,0 г gg диметилмапоната в 25 мл воды добавл п 10% Pd/C катализатора под Давлением ют 150 мл хлороформа, а затем 8,5 г 50 пси (3,52 кг/см ) водорода в аппа- (0,025 моль) кислого сульфата тетра- рате гидрировани Паара, Катализатор бутиламмони . рН водного сло устанав- удал ют фильтрованием, фильтровальную ливают при перемешивании до 7,5, дорида .

Пример 26. Иодометил-1,1- -диоксоперицйлланоилоксиметилдиметил- малонат,

А. Хлорметил-1,1-диоксопеницилла- ноилоксиметилдиметилмалонат.

К раствору 10 г (0,025 моль) натрий- J1-диоксопеницилланоилоксиметилiлепешку промывают ТГФ и фильтраты кон концентрируют в вакууме до 3,5 г в зкого масла« Это масло раствор ют в 25 мл хлороформа, добавл ют 10 мл воды. Полученную смесь перемешивают и устанавливают рН 8,0, добавл 40%-ную гидроокись тетрабутиламмони . Хлороформовык слой выдел ют, а водный слой экстрагир зтс Т хлороформом (2 х X 30 мл). Объединенные хлороформовые слои сушат () и концентрируют в вакууме до получени 5,8 г мйсла, которое раствор ют в 33 мл иодохлор - метана и перемешивают в течение 15 ч, После концентрировани в вакууме к хроматографи.ровани ка сигшкагеле (смесь этилацетата и гексана) получают 0,20 г (б%) указанного соедингни .

Пример 25. (2-Амино-2-- -фенилацетамкдо} пеницшшаноилоксиме- тил- i,диоксопеницилланоилоксиметхш- глутарат, гидрох.порид.

К раствору 0,2 г (0,0005 моль)

амидо пекицилланата при перемешивании . После перемегаивани в течение 20 ч при комнатной температуре раст воритель удал ют в вакууме, а полу- ченньй остаток хроматографируют на

колонке с силикагелем, элюнру смесью зтилацетат:гексан 7:3, до получени 0,18 г масла, К раствору полученного масла в 55 мл ацетона добавл ют 2 мл 0,1 н,сол ной кислоты.

а затем дополнительно 5 мл воды. По- лученьхук смесь (рН 1,2) .перемешивают 30 мин. Ацетон удал ют в вакууме, а водный остаток промывают этиловым эфиром (2x30 мл)5 фильтруют и вымораживакием сушат до получени 0,12 г (75% в расчете на енамин) гидрохло-

живакием сушат до получени 0,12 г (75% в расчете на енамин) гидрохло-

диметилмапоната в 25 мл воды добавл п ют 150 мл хлороформа, а затем 8,5 г (0,025 моль) кислого сульфата тетра- бутиламмони . рН водного сло устанав- ливают при перемешивании до 7,5, дорида .

К раствору 10 г (0,025 моль) натрий- J1-диоксопеницилланоилоксиметилбавл бикарбонат натри , Хлороформо вый слой вьщел ют и водную фазу экстрагируют хлороформом (1x100 мл). Объединенные хлороформовые слои сушат () и концентрируют в вакууме до получени в зкого масла все еще содержащего хлороформ. Это масло ра- створ тот в 95 мл хлороиодметана и перемешивают в течение ночи. После концентрировани в вакууме и хромато графировани на 300 г силикагел , элюиру смесью этилацетат:гексан 1:1 (по объему)5 получают 7,4 г (70%) хлорметилового сложного эфира в виде масла,

В, К раствору 7,4 г (0,0156 моль) хлорметил-1,1-диоксопеницилланоилок- симетилдиметилмалоната в 50 мл ацетона добавл ют 11,75 г (0,78 моль) иодида натри , Полученный раствор перемешивают в течение 20 ч. После концентрировани в вакууме получают масл нистое твердое вещество, которое раздел ют между 50 мл воды и JOO мл этилацетата, Водньй слой вьщел ют , органический слой промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат (Na2S04) и концентрируют в вакууме до желтого масла, В результате хроматографироваки на силикагеле (150 г), элюиру смесью этилацетат: гексан 1:1 (по объему) получают 8,3 г (100%) иодометилового сложного эфира в виде прозрачного в зкого масла.

Пример 27. 6-{г - 2-Амино- -2-(пара-оксифенил)ацетамидо пени- цилланоилоксиметил-,1-диоксопеницшт ланоилоксиметилдиметилмалонат, гидрохлорид ,

А, (1-Метил-2-метоксикар боннлвиниламино)-2-(пара-оксифенил) ацетамидо пеницилланоилоксиметил- -1,1-диоксопеницилланоилоксиметилди- метилмалонат.

К смеси 1,83 г (0,0026 моль) тет- рабутиламмоний-6- 1)( 1-метил-2-ме- токсикарбонилвиниламино)-2-(пара-ок- сифенил)ацетамидо Iпеницилланата.и 1,35 г (0,0026 моль) иодометил-i,1- .-диоксопеницилланоилоксиметилдиметил- малоната добавл ют 10 мл диметилформ- амида. После перемещивани в течение 15 мин раствор разбавл ют 100 мл этилацетата, промывают рассолом (25 мл), водой (3x25 мл), рассолом (25 мп), сушат () и концентрируют до пены. Эту пену помещают в этилацетат и хроматографируют на

100 г силикагел , элюиру смесью этилацетат:гексан 1:1 (по объему), до получени 1,2 г (54%) енаминзащи- щенного аддукта,

В, К oпиcaннo гy енамину (1,2 г), растворенному в 30 мл ацетона, добавл ют 14 МП 0,1 н.сол ной кислоты, спуст 20 мин ацетон удал ют в вакууме и ВОДНЬЙ остаток экстрагируют этиловьм эфиром (2x50 мл) и этил- ацетатом (30 мл). После сушки вымораживанием водной фазы получают 0,8 г (72%) указанного гидрохлорида.

Пример 28. 6- - 2-Амино- -2-( пара-ацетоксифе 5ил) ацетамадо Jj пе- ницилланоилоксиметил-1,1-диоксопени- дилланоилоксиметилдиметилмалонат,

A,6-{D- 2-(1-Метил-2-метоксикар бонилвинилам1-;но)-2-(пара-ацетоксифенил )-ацетамидо пеницилланоилоксиме- тил-1 , 1-диоксопенишшланоилоксиметил- диметилмалонат.

2-( 1-Метил-2-метоксикарбонил

виниламино)-2-(пара-оксифенил)-ацетамидо пеницилланоилоксиметил-1 ,1-ди .ок со пеницилл аноило к симе тилдиме тилма- лонат, полученный по примеру 27 (часть А), 2,55 г (0,003 моль) и 4диметиламинопиридина (0,366 г)

(0,003 моль) раствор ют в 30 мп ди- метилхлорметана и добавл ют 0,28 мл (ОуООЗ моль) уксуснот о ангидрида, Раствор перемешивают в течение 25 мин,

разбавл ют до 100 мл, промывают водой (30 мп), рассолом (30 мл),-сушат и концентрируют до получени 2,1 г (78%) желтой пены.

B,Пену, полученную по способу

части А, 2,1 г раствор ют в 50 мл ацетона и добавл ют 23 мл 0,1 н,сол ной кислоты. После перемешивани в течение 20 мин ацетон удал ют в вакууме и водный слой промывают этиловым эфи-

ром (2x30 мп), фильтруют через диатомовую землю и сушат вымораживанием до получени 1,77 (71%) указанного гидрохлорида.

Пример 29, А, Повтор процедуру , использу пивалоилхлорид вместо уксусного ангидрида, получают не- очищенньй продукт, который хромато- графически очищают на 100 г силикагел , при элюировании смесью метиленхлорид:этилацетат 60:40 (объем/объем) После концентрировани содержащих продукт фракций получают 2,3 г (82%) бесцветной пены, котора вл етс 6- (1-метил-метоксикарбонилвинил21

амино)-2-(пара-пивалоилоксифенил) адетамидо пеницилланоилоксиметил- -1,l-диoкcoпeнициллaнoилoкcимeтиJЩи- метилмалонатом.

B.К 2,2 г (2,35 моль) енамина, полученного в части А, в 30 мл ацетона добавл ют 24 мл О,1 н.сол ной кислоты . Эту смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 мин, ацетон выпаривают в вакууме и водньй остаток промывают этиловым эфиром (3x50 мл). Остаточный эфир удал ют из водного сло , выпарива его в вакууме. Водный раствор делают прозрачным путем фильтровани и сушат вымораживанием до получени

l,61 г (80%). )- 2-амино-2-(пара- пивалоилоксифенил)ацетамидо пеницил ланоилоксиметил-,1-диоксопеницилла- ноилоксиметилдиметилмалоната, гидрохлорид .

C,Использу их муравьиног-.уксусны ангидрид в качестве ацилирующего агента в части А и удал задитную группу по описанному способу, получают 6-|D- 2-aминo-2-(пapa-фopмилoкcи- фeнил)aцeтaмидo J пеницилланоилокси- метил-1,1-диоксопеницилланоилоксиме- тилдиметилмалонат, гидрохлорид.

Пример ЗОо Бензил-6- Г)-(2- -(-метил-2-метоксикарбонилвинилами- но)-2-фенш1ацетамидо пеницилланоило симетилглутарат.

Claims

1, Бензилхлорметилглутарат.

Смесь 1,5 г (3,75 ммоль) тетрабу- тиламмонийбензилглутарата и 20 мл хлоридметана перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют в вакууме до в зкого масла . Это масло помещают в 20 мл этил- ацетата и 30 мл гексана и фильтруют дл удалени тетрабутиламмонийиодида Растворитель выпаривают в вакууме и

остаток очищают хроматографически на 45 Д° смолы. Смолу тщательно растирают

75 г силикагел , элюиру смесью этил- ацетат: гексан 70:30 (по объему). Каждые мин отбирают фракции по 15 мл. Фракции, содержащие целевой продукт (фракции 8-11), объедин ют и растворитель выпаривают в вакууме до получени 0,55 г (62,5%) целевого продукта.

В. Смесь 0,55 г (2 ммоль) бензил- хлорглутарата, 1,37 г (2 ммоль) тет- рабутиламмоний (1-метил-2- -метоксикарб онилвиниламино)-2-фенил- ацетамидо -пеницилланата и 20 мл ацетона перемешивают в течение ночи

05704

при комнатной температуре. Ацетон выпаривают и остаток очищают хромато- графически на силикагеле, элюиру смесью этилацетат:гексан 60:40 (по объему) до получени 1,2 г (88%) продукта в виде масла.

Пример 31. (2-Амино-2- -фенил ацетамидо ) пеницилланоилокси- 10 метил-1,1-диоксопеницилланоилоксиме- тилдиметилмалонат-пара-толуолсульфо- нат.

А, 6-{D- 2-(1-Метил-2-метоксикар- бонилвиниламино)-2-фенилацетамидо 15 пеницилланоилоксиметил-1,1-диоксопв- ницилланоилоксиметилдиметилмалонат.

К 4,0 г (0,01 моль) натрий-1,1-ди- оксопеницилланоилоксиметилдиметил- малонат и 6,0 г (0,01 моль) иодоме- 20 тил-б-(Г)- 2-( 1-метил-2-метоксикарбо- нилвиниламино)-2-фенилацетамидо jne- ницилланата добавл ют 40 мл диметил- формамида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выливают -в

300 мл этиладетата, промывают водой (4x100 мл), рассолом (1x100 мл), сушат Na.SOj и концентрируют в вакууме до получени 9,3 г пены. Пену очища - ют хроматографически на силикагеле (300 г), элюиру смесью этилацетатг гексан 60:40, отбира фракции по. 25 мл.. Фракции 39-65 объедин ют и выпаривают в вакууме до получени 4,3 г (51%) коричневатой пены.

В. К 30 МП этилацетата добавл ют 0,836 г (1 ммоль) енамина, полученного в части А, и полученную смесь перемешивают до получени раствора. Раствор 0,19 г (I ммоль) гидрата

пара-толуолсульфокислоты в 5 мл этил- ацетата добавл ют в смесь и перемешивают в течегше 15 мин, и растворитель выпаривают до получени твер

с 150 мл этилового эфира, перемешивают в течение ночи, фильтруют, промывают этиловым эфиром и сушат воздухом до получени 0,84 г (92%) тозилата .

Пример 32. Натрий-1, 1-дио1{- со-б-бета-оксиметилпеницилланоилок- симетиладипат.

А. Смесь натрий-1,1-диоксо-6-бета-оксиметилпеницилланата (285 мг, 1 ммоль) и эквимол рных количеств (по 1 ммоль) бензилхлорметиладипата и тетрабутиламмонийбромида в 5 мл ацетона нагревают в атмосфере азота

при кип чении с обратным холодильником в течение ночи. Ацетон выпарива- - ют, остаток помещают в этилацетат и дважды промывают водой и сушат (). После выпаривани растворител в вакууме и тщательного растирани остатка с хлороформом получают сырой продукт, который очищают хрома- тографически на силикагеле, элюиру смесью метиленхлорид:этилацетат 4:1 до получени 410 мг (78%) бензилово- го сложного эфира,

Бензиловый сложньш эфир помещают в 40 мл этилацетата и гидрируют на 5% Pd/C катализаторе при давлении 3,5 кг/см водорода в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают, промы вают этилацетатом. Фильтрат концентрируют до небольшого объема и при быстром перемешивании добавл ют 129 мг натрий-2-этилгексаноата в этиладетате. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают этил- ацетатом и сушат на воздухе до получени 199 мг. указанного соединени в виде бесцветного твердого продукта.

Пример 33, Натрий-J,1-диок- со-6-бета-оксиметилпеницш1ланоилок- симетилглутарат.

Использу смесь 485 мг (1,7 ммоль) 1,1 диоксо-6-бета-оксиметилпеницилла- ната, 450 мг (1,66 ммоль) бензилхлор- метилглутарата и 548 мг (1,7 ммоль) тетрабутиламмонийбромида в 5 мл ацетона получают соответствующий сложный бензиловый эфир (664 мг) по способу, описанному в примере 32, После гидрировани на Pd/C катализаторе и превращени в натриевую соль также по описанному способу получают 315 мг указанного соединени .

Пример 34, 1,l-Диoкco-6- -альфа-аминометилпеницилланоилоксиметил-транс-1 ,4-циклогександикарбоно- 45 динени вводили орально (по 5 крыс

ва кислота,

А, Тетрабутиламмоний-1,1-диоксо- -6-альфа-(б ензило ксикарб онил аминоме- тил)пеницилланат,

К раствору 0,67 г (1,69 ммоль) 6- -альфа-(бензилоксикарбонш1аминометид) пенициллановой кислоты 1,1-диоксида в 50 мл метиленхлорида добавл ют 100 мл воды и 0,142 г (1,69 ммоль) бикарбоната натри , рН полученной смеси довод т до 8,0 1 н,гидроокисью натри . Добавл ют 0,573 г (1,69 ммоль) тетрабутиламмонийбисульфата и рН снова довод т до 8,0 1 н,гидроокисью

натри . Полученную смесь перемешивают в течение 20 мин, слои раздел ют и водную фазу экстрагируют 25 мл мети- ленхлорида. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (КалБО) и растворитель выпаривают в вакууме до пол чени соли в виде белой пены 0,98 г,

В, Бензил-1,l-диoкco-6-aльфa-(бeн- зилoкcикapбoнилaминoмeтил)пeницшIлa- нoилoкcимeтил-транс-1 ,4-циклогексан- дик ар бок сил ат.

Продукт, полученный в части А

(0,98 г, 1,53 ммоль), и 0,476 г

(1,53 ммоль) бензилхлорметил-транс- - ,4 1 ;иклогександикарбоксилата перемешивают в 50 мл ацетона при комнатной температуре (в атмосфере азота)

в течение 17 ч. Полученную смесь концентрируют в вакууме до получени масла, которое очищают хроматографи- чески на 100 г силикагел , элюиру смесью этилацетат:хлороформ 30:70 в

15 мл фракции. Фракции (10-13) объедин ют и выпаривают до получени .бесцветной пены 0,45 г,

. С. Продукт, полученный в части В, 0,45 г объедин ют с 0,5 г 10% Pd/C

катализатора в 20 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана и гидрируют при 50 пси (3,52 кг/см ) в течение 15 мин Полученную смесь фильтруют, прО -1ыва- ют смесью тетрагидрофурана и воды и

полученньй фильтрат и промывки выпаривают в вакууме до небольшого объема. Оставшиес кристаллы смеши- вают с тетрагидрофураном и сушат па воздухе до получени 0,22 г (73,5%)

указанного соединени .

Фармакокинетические исследовани . Данные по фармакокинетике получили на крысах весом 80-100 г штамма аутбрид Spraque-Dawley,Тестовые соедл каждого соединени ) в виде водной суспензии, содержащей 10 или 20 мг/кг препарата. Образцы крови отбирали в указанное врем и подвергали дифференцированному бионализу дл определени уровней ампициллина и салбактам пенициллановой кислоты 1,1-диоксида , В биоанализе ампициллина использовали Sarcina lutea (АТСС9341),

Который чувствителен к ампициллину, но нечувствителен к бета-лактамазно- му ингибитору в концентраци х столь высоких как 100 мгк/мл, так как он не содержит бета-лактамазы. Таким

пластиковые пластины. Пластины затем инкубируют при в течение 18ч, и полученные зоны измер ют.

Биоанализ амоксициллина и пенициллина V провод т таким же образом, использу стандартные кривые, полученные с соответствующим пеници.апи- ном.

Определение салбактама основано на нечувствительности Pasteurella histolytica (59В010) к высоким концентраци м либо ампициллина, либо салбактама отдельно. Однако, так как ее устойчивость осуществл етс через бета-лактамазу, культура реа- рирует синергетически на сочетание ампициллина и салбактама. Стандартные кривые получают способом, аналогичным описанному дл ампициллина. Пластины дл анализа подготавливают, добавл 1 мл ночной культуры Pasteurella . histolytica к 100 мл агара Моллер-Хинтона , и к этому добавл ют 50 мкг/мп ампициллина и 5% стерильной бычьей крови. Пластины инкубируют при в течекне около 18ч, после чего измер ют зоны.

Определение ,1-диоксида-6-бета- оксиметилпенициллановой кислоты и I,1-диоксида-6-альфа-аминометилпени- циллановой кислоты осуществл ют тем же способом.

Фармакологичные данные дл крыс при оральном приеме тестовых соединений приведены в таблице (дл Р значени AMP, АМОХ и РеЩ соответствуют продуктам ампициллину, амоксициллину и пенициллину V).

Из полученных данных следует, что при оральном приеме соединени , где п О, а R - В, создают заметно высо кие уровни в крови ингибитора соотве ствующей бета-лактамазы, ВСООН.

муль

К.-С-О-СНоОС О.

о

А I

К2-((ОСН2)

О

где А - л-алкилен, группа

(он 3)7 С, циклогексилен или- фенилен;

R и ч - различны и означают: при

п О К - Р или В (а, Ъ и с) i 1- водород или бей- зил; при п 1 RI, - Р, Hj

при этом

Ва, Р - группа

40

C HjOCHjCO

или

где Q - NHJ или 1-метил-2-метоксикарбониининиламин; R - водород или гидроксил; В - группа формулы

V

riCr ,

СН5

27

где X - водород (Ва), (ВЪ),

СН,№Ц(Вс),

или их фармацевтически приемлемых щелочных или четвертичных аммониевых солей, отличающий с тем, что соединени общей формулы

Р СООМ или В СООМ,

где Р указан выше, исключа Q - аминогруппа;

В указан выше, когда X - водород CHjOH или C HjCHjOCOHHCH ;

М - натрий, калий или тетрабутил- аммоний,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

ЛСНп

А Ftg(COCH2)

О

А, п и R,j X

указаны выше, галоген;

Р -СООСН ОСгО

П

R 4COCH)

о

,,,,

,(

6-. /

J

9

:CHj соон

0428

в среде К,К-диметилформамида или этилацетата, или -дихлорметана, или ацетона, при температуре от комнатной до , и в случае, когда.X, - бен- зилоксикарбониламиногруппа, а Q - 1-метил 2-метоксикарбонилвиниламино- группа, последние перевод т в аминогруппу с последующим выделением целе- вого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых ще- лочньгх или четвертичных аммониевых солей.

2. Способ по п. 1, отличающий с тем, что процесс ведут при 25 - 50 С.

Приоритет по признакам:

22.12.81при R,, RJ, А и п имемт значени , перечисленные в п. 1.формул лы, за исключением А - циклогексилен, а ЕЗ - 2,6-диметоксифенилкарбонил или феноксиацетил;

30.09.82при,А - циклогексилен; RJ - 2,6-диметоксифенилкарбонил или феноксиацетил.