SU1376941A3 - Способ получени производных пирролинона или их кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получени производных пирролинона или их кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1376941A3
SU1376941A3 SU843773895A SU3773895A SU1376941A3 SU 1376941 A3 SU1376941 A3 SU 1376941A3 SU 843773895 A SU843773895 A SU 843773895A SU 3773895 A SU3773895 A SU 3773895A SU 1376941 A3 SU1376941 A3 SU 1376941A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
substituted
phenyl
alkyl
chlorine
Prior art date
Application number
SU843773895A
Other languages
English (en)
Inventor
Хирага Кентаро
Садзи Есиаки
Original Assignee
Такеда Кемикал Индастриз,Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Кемикал Индастриз,Лтд (Фирма) filed Critical Такеда Кемикал Индастриз,Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1376941A3 publication Critical patent/SU1376941A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим , соединени м, в частности .к получению производных пирррлинона общей формулы о -ч (I) CnHin-Y где X - пиридил, замещенный хлором, незамещенный фенил или замещенный хлором или метоксигруппой; Y - группа -СООН-, -COOR,, где R - Ci-C4- ;алкил, -CONRjRj, где R и R - одинаковы или различны и каждый - водо- род, С -С -алкил,- фенил-С 1-С4-алкил, фенил, тиазилил, бензтиазолил, ди- -С -С -алкиламино-С -С -алкил, Cj- -Cj-алкоксикарбонил-С,-С -алкил, или R, и R. вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидил, гексагидро- азепинил, пиперазинил, морфолиногруппу , или тиазолидинил, которые незамещены или замещены гидроксилом, Q. - -С 4 -алкилом, С 2-С 5-алкоксикарбонилом., незамещенным фенилом или фенилом,замещенным галоидом, трифторметилом, пиридилом или пинеридилом-, Z - группа или ,кольцо А может быть замещено галоидом, если Z - группа , п 1-3, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают успокаивающим нервную систему действием. Цель - разработка способа получени  новых соединений, обладакщих ценными фармакологическими свойствами. Получение соединений ведут гидролизом соединени  формулы (I), где вместо Y - Q-группа COOR, где - низший йлкил или группа CN, а X, А, п указаны. Целевой продукт вьодел ют в виде свободной кислоты или ее кислотно-аддитивных солей или полученную кислоту этерифицируют спиртом формулы , где R,, указано, или амидируют ами- носоединением формулы .Кг HNC , где R и RJ указаны. 2 табл. i СО а СО VI О со 4 СМ

Description

Изобретение относитс  к области получени  новых производных пирро- линона общей формулы
Z(A
о JN-X
(1)
где X - пиридил, замещенный хлором, незамещенный фенил или замещенный хлором или метокси- группой
Y - группа -СООН, -СООК,где R, С -С -алкил, -CONR Rj, где R 2 и RJ - одинаковы или различны и каждый - водород, С -С -алкил, фенил-С -С -ал- кил, фенил, тиазилил, бенз- тиазолил, ди-С -С -алкилами- но-С, -С -алкил, С -С5-алкок- сикарбонил-С,-С -алкил, или RJ и RJ вместе с атомом азота , к которому они присоединены , образуют пирролидинил, пиперидил, гексагидроазепи- нил, пиперазинил, морфолино- группу, или тиазолидинил, которые незамещены или замещены гидроксилом, С -С алки- лом, С5-С5-алкоксикарбони- лом, незамещенным фенилом или фенилом, замещенным галоидом , трифторметкпом, Z - группа или
кольцо А может быть замещено галоидом , если Z - группа - целое число от 1 до 3, или их кислотно-аддитивных солей,которые обладают успокаивающим центральную нервную систему действием и св зьшающей диазепам противосудорожной активностью.
Цель изобретени  - разработка на основе известных методов способа по лучени  новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.
Пример 1. З-Оксо-2-фенилизо индолин-1-уксусна  кислота,
А. Концентрированную сол ную кислоту (1 мл) приливают к раствору 27 г 3-окси-2-фенилизоиндолин-1-она в 300 мл метанола и нагревают смесь при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч. Затем 200 мл метанола отгон ют при пониженном давлении и добавл ют 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натри , после чего осуществл ют экстрагирование из этилг ацетата. Экстракт промывают водой, высушивают, растворитель отгон ют и получают 28 г кристаллов 3-метокси- -2-фенш1Изоиндолин-1-она, которые после рекристаллизации из этилацета10 та имеют т, пл, 83-84 С,
Вычислено, %: С 75,30; Н 5,48; N 5, 85.
C,,H,,NO,
Найдено, %: С 75,57; Н 5, 33;
15 N5,93,
Б, Раствор 8,3 г указанного продукта и 6,7 г диэтилового эфира малоновой кислоты в 50 мл дихлорэтана по капл м добавл ют в суспензию 7,5 г
20 хлористого алюмини  в 80 мл дихлорэтана при перемешивании при комнатной температуре, После завершени  добавлени  смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 40 мин
25 и затем охлаждают. Затем добавл ют 300 мл в 6 и, Сол ной кислоты перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавл ют 150 мл дихлорэтана, Полу30 ченную смесь встр хивают, отдел ют органический слой, промывают его водой , водным раствором бикарбоната натри  и водой в указанном пор дке и высушивают. Затем отгон ют раствори-г тель и получают 10,5 г этилового эфира 3-оксо-2-фенш1изоиндолин-1- -малоновой кислоты в виде масла,
В. Полученный продукт (10,5 г) раствор ют в 20 мл диметилсульфокси- 40 прибавл ют к раствору 0,51 г воды и 1,7 г хлористого натри  и перемешивают смесь при нагревании при 170-180°С в течение 3 ч. После охлаждени  реакционную смесь вливают в
.j 500 мл лед ной воды и экстрагируют
400 мл смеси 1:1 этилацетата и прос- того диэтилового эфира. После промывки и обезвоживани  отгон ют растворитель . Кристаллический остаток . промывают гексаном, собирают фильт- рованием и получают 5,6 г этил-3-ок- со-2-фенилизоиндолин-1-ацетата, который очищают путем рекристаллизации из диэтилового эфира, т.пл, 109-110 С,
„ Вычислено, %: С 73,20; Н 5,80j N 4,74,
с„н,,мо,
Найдено, %: С 72,89; Н 5,61; N 4,79,
Г. Полученные кристаллы (5 г) раствор ют в 50 мл метанола, добавл ют в раствор 15 мл 15%-ного водного раствора карбоната кали  и нагреваю смесь при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч. Метанол отгон ют при пониженном давлении, после чего добавл ют 100 мл воды и 100 мл диэти- лового эфира. Смесь встр хивают,водный слой отдел ют и подкисл ют кон- центрированной сол ной кислотой.Криталлический осадок собирают фильтрованием и высушивают. После рекристаллизации из смеси метанол - этил- ацетат получают указанное соединени т.шт. 204-205°С, выход 3,8 г.
С 71,90; Н 4,90;
N
Вычислено, 5,24. uH,jNO,
Найдено, %: С 72,07; Н 5,00; N 5,30.
Пример 2. Следующие 3-оксо -2-(замещенные-фенш1)изоиндолин-1- -уксусные кислоты получают из соответствующих 3-окси-2-(замещенные- фенш1)-изоиндолин-1-оноБ по примеру 1.
A.3-Оксо-2-(2-хлорфенил)изоиндо лин-1-уксусна  кислота.
Т. пл. 163-165°С.
Вычислено, %: С 63,82; Н 4,00; М 4,64.
C,,H,,NO,C1
Найдено, %: С 63,79$ Н 4,12i N 4,77.
Б. 3-Оксо-2-(3-хлорфенил)изоиндо лин-1-уксусна  кислота.
Т. пл. 157-160 С.
Вычислено, %: С 63,69 Н 4,00; N 4,64.
СиН,,,ШзС1
Найдено, %: С 63,82; Н 4,04; N 4,46.
B.З-Оксо-2-(4-хлорфенш1)изоиндо лин-1-уксусна  кислота.
Т. пл. 204-205 С.
Вычислено, %: С 63,69 Н 4,00;
IN 4,64.
с ,,Н ,.NO,C1
Найдено, %: С 63,74; Н 3,97- N 4,16.
Г. 3-Оксо-2-(4-метоксифенил) изо- индолинт -уксусна  кислота.
Т. пл. 222-223.°С.
Вычислено, %: С 68,67; Н 5,08; N 4,71.
C,,H,,NO,
Найдено, %: С 68,49,- Н 4,90;- N 4,69.
5 5
0
5
0
5
0
5
0
5
Д. 3-Оксо-2-(5-хлор-2-пиридил)и-зо - индол-1-уксусна  кислота.
Т. пл. ISQ-ieO C.
Вычислено, %: С 59,51; Н 3,66; N 9,25.
C,,H,,N,0,C1
Найдено, %: С 59,76; Н 3,66; N 9,11.
Пример 3. 2-Фенил-З-пипе- ридинкарбонилметилизоиндолин-1-он.
Смесь 1,8 г 3-оксо-2-фенш1изоин- допин-1-уксусной кислоты и 7 мл тио- нилхлорида нагревают при 70°С в течение 10 мин, затем избыток тионил- хлорида отгон ют при пониженном давлении и получают соответствующий хлорангидрид. Триэтиламин (1 мл) добавл ют в раствор 0,62 г пиперидина в 30 мл метиленхлорида и к этому раствору приливают по порци м указанный хлорангидрид при перемешивании при Комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре еще 30 мин, приливают 100 мл нетиленхло- рида и всю смесь промывают водой.- После обезвоживани  отгон ют растворитель и получают 1,8 г кристаллов, которые перекристаллизовывают из зтилацетата. Т. пл. 122-123°С, 134- 136°С (двойна  температура плавлени ) ,
Вычислено, %: С 75,42-, Н 6,63; N 8,38.
С ,,,OI
Найдено, %: С 75,42; Н 6,44; N 8,25.
Пример 4, Аналогично примеру 3. получают соединени , перечисленные в табл. 1.
Пример 5. 3-(4-Бензилпипе- разин-1-ил)карбонилм6тил-2-фенилизо- индолин-1-он-оксалат.
Масл нистый продукт (4,3 г), полученный из 2,67 г З-оксо-2-фенилизо- индолин-1-уксусной кислоты и 1,94 г 1-бензилпиперазина аналогично примеру 3, раствор ют в 4 мл метанола, к этому раствору приливают раствор 1,5 г дигидрата щавелевой кислоты в 6 мл метанола и осажденные кристаллы собирают фильтрованием. Выход ,90 г, т. пл. 207-2Ю С (перекристаллизован из метанола).
Вычислено, %: С 66,40; Н 5,76, N 8,01.
C,H,,N.,Ov 1/2Н,0
Найдено, %: Я 8,17.
С 66,26; И 5,63;
Пример 6. ()ксо-2-фенил изоиидолин-1-пропиоиова  кислота,
А, Этил-3-оксо-2 фенилизоиндолин- -1-ацетат (5,9 г) раствор ют в тетра гидрофуране, добавл ют к раствору 0,88 г борогидрида лити , перемешивают смесь в течение 48 ч, после чего провод т разложение 20%-ной уксусной кислотой и экстрагирование этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают. Затем отгон ют растворитель и остаток обрабатывают смесью этилацетата с диэтиловым эфиром , получа  4,1 г кристаллов 3-(2- -оксиэтил)-2-фенилизоиндолин-1-она, т.пл. 143-144°С.
Вычислено, %: С 75,87 Н 5,97 5,53.
N
C,,H,,NO,
Найдено, %: С 75,88-, Н 5,87 N 5,29.
Б. MeтилсульфоНИЛхлорид (4,1 мл) приливают к раствору 11,0 г полученных кристаллов и 9 мл триэтиламина дихлорметане и перемешивают смесь в течение 10 мин. Реакционную смесь промывают водой, высушивают и концентрируют и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, получа  кристаллы (13,6 г) 3-(2-метилсульфонилок- сиэтил)-2-фенилиэоиндолин-1-она, т.пл. 100-101°С.
Вычислено, %: С 61 ,6U Н 5,17; N 4,23.
C,,H,,NO,5
Найдено, %: С 61,52; Н 4,98; N 4,20.
В. Полученный мезилат (4,97 г) раствор ют в водном растворе этилового спирта, добавл ют к раствору 3,0 г цианида кали  и нагревают сме при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Приливают воду и экстрагируют смесь этилацетатом, промывают водой, высушивают, концентрируют и получают кристаллы (3,4 г) 3-оксо- -2-фенилизоиндолин-З-пропионитрила, т. пл. 144-145°е.
Вычислено, %: С 77,84j Н 5,38; N 10,68.
,,N,0
N
Найдено, %: С 77,71 Н 5,18$ 10,55.
Г. Полученный нитрил (3,1 г) раствор ют в концентрированной сол ной кислотр и раствор нагревают при температуре дефлегмации в течение 15 ч. После охлаждени  осевшие кристаллы
собирают фильтрованием и получают 3,3 г 3-оксо-2-фенилизоиндолин-1- -пропионовой кислоты, т.пл. 186 - 187°С.
Вычислено, %: С 72,58; Н 5,37 N 4,98.
5
0
5
0
5
0
5
0
5
0 N
С,,Н„НОэ Найдено, 4,99. Приме
С 72,49-, И 5,10;
р 7. 3-Пиперидинкарбо- нилэтил-2-фенилизоиндолин-1-он.
Тионилхлорид (5 мл) добавл ют в 1,4 г 3-оксо-2-фенилизоиндолин-1-про- пионовой кислоты и смесь нагревают при 70 с в течение 10 мин. Лосле удалени  избытка тионилхлбрида получают соответствующий хлорангидрид. Полученный таким образом хлорангидрид прибавл ют к смеси 0,51 г пиперидина и 1 , О мл триэтиламина в дихлорметане , смесь перемешивают, промывают водой, высушивают и выпаривают растворитель. Остаток обрабатьтают этилацетатом и получают кристаллы, т.пл. 144-145°С.
Пример 8. 3-(4-Метилпипера- зин-1-ил)карбонилэтил-2-фенилизоин- дол-1-он.
Аналогично примеру 7, но использу  11-метилпиперазин вместо пиперидина получают указанное соединение . Т. Ш1. 204-205°С.
Пример 9. 3-Пиперидинкар6о- нилметил-2-(5-хлор-2-пиридил)-изоИНДОЛ-1-ОН .
3-Оксо-2-(5-хлор-2-пиридил)изоинДОЛ-1-ОН .
З-Оксо-2-(5-хлор-2-пиридш1)изо- индол-1-уксусную кислоту (1 г) и три- этиламин (0,8 г) раствор ют в 20 мл безводного тетрагидрофурана и при лед ном охлаждении и перемешивании по порци м добавл ют 0,39 г этокси- карбонилхлорида. Смесь перемешивают в течение 30 мин, добавл ют 0,56 г пиперидина и всю смесь перемешивают еще 30 мин. Реакционную смесь вливают в 500 мл лед ной воды, после чего экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают. Затем этилацетат отгон ют и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром. Полученные таким образом кристаллы целевого соединени  собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из этилацетата, получа  0,32 г бесцветных кристаллов, т. пл. 1б5-166°С.
П p и и e p 10. Аналогично примеру 9, но за исключением того, что вместо пиперидина используют 4-ме- тилпиперазин, получают 3-(Д-метил- пиперазин-1-ил)карбонилметил-2-(5- -хлор-2-пиридил)изоиндолин-1-он, т.пл. 190-193°С.
Пример 11, Метил-З-оксо-2- -(5-хлор-2-пиридил)изоиндолин-1-ацетат .
К 1 г 3-оксо-2-(5-хлор-2-пири- дил)изоиндолин-1-уксусной кислоты добавл ют 20 мл 10%-ной метансол но кислоты, и смесь нагревают при температуре дефлегмации. Через 5 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку прибавл ют 100 мл водного раствора бикарбоната натри  и экстрагируют смес этилацетатом. Экстракт промывают водой , высушивают, концентрируют и получают около 1 г кристаллов, которы перекристаллизовывают из смеси этил ацетата с дизтиловым эфиром. Т. шт. 110-11ГС.
Вычислено, %: С 60,67; Н А,13; N 8,84.
C,,H,N,0,C1
Найдено, %: С 60,50-, Н 4,13- N 8,78.
Пример 12. Аналогично примеру 11 получают метил-3-оксо-2-(4- -метоксифенил)изоиндолин-1-ацетат. Т. пл. 80°С.
Вычислено %: С 69,44 Н 5,50-, N 4,50.
С,вН„Ш,
Найдено, %: С 69,56; Н 5,07; N 5,62.
Пример 13. Аналогично примеру 1 (пункты А-В) получают следующие соединени :
Этил-З-оксо-2-(З-хлорфенил)-изоиндолин- 1 -ацетат, т. пл. 82-83 С.
Вычислено, С 65,55; Н 4,89; N 4,24.
C,gH,,NO,Cl
Найдено, %: С 65,51; Н 4,73; N 4,11.
Этил-З-оксо-2-{4-хлорфенил)изоин долин-1-ацетат, т. пл. 55-56°С.
Вычислено, %: С 65,55; Н 4,89; N 4,24.С„Н ,
Найдено, %: С 65,27-, Н 4,64 N 4,00.
Пример 14. 6-(5-Хлор-2-пи рндил)-6,7-дигидро-7-окси-5Н-пирро
to
15
„
3769418
(3,4-Ь)пиразин-5-он (1,05 г) и эток- сикарбонилметилентрифенилфосфоран (1,39 г) раствор ют в безводном толуоле (30 мл) и раствор нагревают при температуре дефлегмации в течение 6 ч. После охлаждени  растворитель отгон ют и остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле. Фракции, элюированные смесью дихлорметана и этилацетата (2:1), собирают,растворитель отгон ют и получают сырые кристаллы.После рекристаллизации из смеси диэти- лового эфира и дихлорметана (5:1) получают 1,2 г 6-(5-хлорпиридил-6,7- -дигидро-7-этоксикарбонилметил-5Н- -пиррол (3,4-Ь)пиразин-5-она. Т.пл.
5
0
5
0
5
0
5
170-17ГС.
Вычислено, %: С 54,14; Н 3,94; N 16,84.
С .jH ,
Найдено, %: С 54,01 ; Н 4,00; N 16,84.
Б. Полученное соединение (1,2 г) раствор ют в 30 мл метанола, в раствор добавл ют 200 мг едкого натра и смесь нагревают до 60 С. Через 1 ч реакционную смесь нейтрализуют при помощи смеси 3 н. сол ной кислоты и метанола и отфильтровывают полученный осажденный хлористый натрий.Затем фильтрат концентрируют и получают кристаллический остаток, который представл ет собой сырую 6-(5- -хлор-2-пиридил)-6,7-дигидро-5Н-пир- рол(3,4-Ь)пиразин-5-он-7-уксусную кислоту. Этот продукт без очистки раствор ют в 20 мл безводного диме- тилформамида. Раствор подвергают лед ному охлаждению и прибавл ют к нему 0,5 г К-метилпипе)азина и 0,5 мл триэтиламина, а затем 0,82 г диэ.тил- фосфорцианидата. Смесь перемешивают при лед ном охлаждении в течение 3ч. К реакционной смеси прибавл ют 100 мл воды, после чего осуществл ют экстрагирование дихлорметаном. Дихлорме- тановый слой промьгоают водой и высушивают над безводным сульфатом натри . Растворитель отгон ют и получают сырые кристаллы. Этот продукт рекристаллизуют из смеси диэтилового эфира с дихлорметаном (3:1) и получают 1,0 г полугидрата 6-(5-хлор-2- -пиридш1)-6,7-ДИГИДРО-7-(4-метш1пи- перазин-1-Ш1)карбонилметил-5Н-пир- рол(3,4-Ь)-пиразин-5-она. Т. пл.
244-246 0.
Вычислено, %: С 54,61; Н 5,09; N 21,23.
C,jH „ClNtO, 1/2 HjO
Найдено, %: С 54,80, Н 4,74, N 21,21.
Пример 15. А. Смесь З хлор- -3-окси-2-(4-метоксифенил)изоиндо- лин-1-она (34 г) и этоксикарбонилме- тилентрифенилфосфорана (47 г) в сухом толуоле (500 мл) осторожно кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждени  растворитель удал ют при пониженном давлении
и получают масло, которое раствор ют 15 (15,9 г) в виде призматических крисв серном эфире (300 мл). После выстаивани  при комнатной температуре в течение 4 ч выделившиес  кристаллы собирают фильтрованием дл  удалени  образовавшейс  в ходе реакции окиси 20 трифенилфосфина. Фильтрат концентрируют и получают сырые кристаллы (36 г), которые перекристаллизовьшают из смеси серный эфир : н-гексан (2:1) и получают чистьй 5-хлор-З-этоксикар- 25 бонилметил-2-(4-метоксифенил)изоин- ДОЛИН-1-ОН (32,1 г) в виде игольчатых кристаллов, плав щихс  при 129- 131°С.
Вычислено, %: С 63,42; Н 5,04; зО N 3,89.
C,5H jClN04
Найдено, %: С 63,41; Н 5,07; N 3,92.
Б. Смесь 5-хлор-З-этоксикарбонил- метил-2-(4-метоксифенил)изоиндолин- -1-она (12,4 г) и карбоната кали  (9,1 г) в смеси метанол:вода (3:1) (250 мл) нагревают при в течение 4 ч. После охлаждени  раствор довод т до рН 2,0 с помощью 5%-ной хлористоводородной кислоты дл  выделени  кристаллов. Кристаллы собирают фильтрованием, после чего про- мьшают водой, сушат и получают чистую б-хлор-З-оксо-2-(4-метоксифе- нил)изоиндолин-1-уксусную кислоту (11,0 г) в виде игольчатых кристаллов , плав щихс  при 250-251 С.
Вычислено, %: С 61,54; Н 4,25; N 4,22.
G,,H „CINO
Найдет о, %: С 61,61-, Н 4,31; N 4,23.
В. N-Метилпиперазин ( 8,8 г) прибавл ют к раствору б-хлор-З-оксо-2- -(4-метоксифенил)изоиндолин-1-уксусной кислоты (13,3 г) и триэтиламина (8,1 г) п N,N-димeтилфopмaмидe
35
40
45
50
таллов, плав щихс  при 169-171°С.
Вычислено, %: С 63,84; Н 5,84; N 10,15.
C.H.,
Найдено, %: С 63,97; Н 5,93; N 10,15.
Соединени  (I) воздействуют на центральную нервную систему, оказыва  сильное успокаивающее действие, как показали противоконфликтные тесты на крысах. Минимальна  смертельна  доза (мед) предлагаемого соединени  равна по меньшей мере 500 мг/кг дл  мышей, а минимальна  эффективна  доза (МЭД) не более 2,5 кг/мг дл  крыс. Поскольку коэффициент безопасности соединени  очень большой и оно имеет как побочные эффекты очень слабые наркотическое и релаксирующее действи  по сравнению с имеющимис  бензодиазепиновыми транквилизаторами, его можно использовать безопасно и эффективно в качестве транквилизатора .
Фармакологические свойства соединений (I) исследуют путем определени  их замещающей силы дл  радиоактивного диазепама по рецептору бензодиазе- пина.
Метод испытани . Специфическое св зывание рецептора бензодиазепина осуществл ют по известному способу (Braestrup С. Sguires R.F. European I. Pharmacol. 1978, v. 48, p. 263-270).
Так, сырые митохондриальные фракции , полученные из коры головного мозга крыс (самцов) вида SD в возрасте 9-10 недель, суспендируют в 50 мМ буферном растворе трис-НС1 (рН 7,4) и инкубируют с предлагаемым соединением при одной из концентраций и (Н) диазепамом (конечна  концентраци  2 нМ) при 4° С в течение
(200 мл). Смесь охлаждают до , после чего в раствор прибавл ют ди- этилфосфороцианидат (7,8 г) в N,N- -диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при в течение 4 ч. В раствор прибавл ют воду (500 мл) и выделившиес  кристаллы собирают фильтрованием. После промывани  водой кристаллы сушат, перекристаллизовывают из серного эфира и получают чистый 5-хлор-2-(4- -метоксифенил)-3-(4-метилпиперазин- -1-ил)карбонилметилизоиндолин-1-он
0 5
О
5
0
5
0
таллов, плав щихс  при 169-171°С.
Вычислено, %: С 63,84; Н 5,84; N 10,15.
C.H.,
Найдено, %: С 63,97; Н 5,93; N 10,15.
Соединени  (I) воздействуют на центральную нервную систему, оказыва  сильное успокаивающее действие, как показали противоконфликтные тесты на крысах. Минимальна  смертельна  доза (мед) предлагаемого соединени  равна по меньшей мере 500 мг/кг дл  мышей, а минимальна  эффективна  доза (МЭД) не более 2,5 кг/мг дл  крыс. Поскольку коэффициент безопасности соединени  очень большой и оно имеет как побочные эффекты очень слабые наркотическое и релаксирующее действи  по сравнению с имеющимис  бензодиазепиновыми транквилизаторами, его можно использовать безопасно и эффективно в качестве транквилизатора .
Фармакологические свойства соединений (I) исследуют путем определени  их замещающей силы дл  радиоактивного диазепама по рецептору бензодиазе- пина.
Метод испытани . Специфическое св зывание рецептора бензодиазепина осуществл ют по известному способу (Braestrup С. Sguires R.F. European I. Pharmacol. 1978, v. 48, p. 263-270).
Так, сырые митохондриальные фракции , полученные из коры головного мозга крыс (самцов) вида SD в возрасте 9-10 недель, суспендируют в 50 мМ буферном растворе трис-НС1 (рН 7,4) и инкубируют с предлагаемым соединением при одной из концентраций и (Н) диазепамом (конечна  концентраци  2 нМ) при 4° С в течение
II
20 мин. Затем суспензию фильтруют через фильтр из стекловолокна Ватман CF/B и определ ют радиоактивность (Н) диазепама, наход щегос  на фильтре , при помощи жидкостного сцинтилл - ционного метода. Концентрацию предлагаемого препарата, котора  вызьша- ет 50%-ное ингибирование специфического св зьшани  (Н) диазепама, принимают за величину ИК Сингибирующа  концентраци ),
Результаты испытаний в сравнении с наиболее близким в этой области соединением - 6-(5-хлорпирид-2-ил)-5- -(4-метил-пиперазин-1-ил)-карбонил- ОКСИ-7-ОКСО-5,6-дигидропирроло-(3,4- -Ь)-пиразином(Зопиклон) даны в табл, 2,

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных пир- ролинона общей формулы
    де X - пиридил, замещенный хлором,
    незамещенный фенил или заме-. щенный хлором или метокси- группой
    Y - группа -СООН, -COOR,, где 35 R, - С -С -алкил -CONR Rj, где R , и R 3 - одинаковы или различны, каждый - водород С -С -алкил, фенил-С, кил, фенил, тиазилил, бенз- 40 тиазолил, ди-С -С -алкилами- но-С -С -алкил, С -Су-алкок- сикарбонил-Ст-С -алкил, или , R 2 и R J вместе с атомом азота, к которому они присое- 45 динены, образуют пирролиди- нил, пиперидил, гексагидро- азепинил, пиперазинил, мор- фолиногруппу, или тиазолиди- нил, которые незамещены или замещены гидроксилом, - алкилом, С -С -алкоксикарбо- НИЛОМ, незамещенным фенилом или фенилом, замещенным галоидом , трифторметилом пи- 55 ридилом или пиперидилом.
    5
    6941J2
    Z - группа
    или
    кольцо А может быть замещено галоидом , если Z - группа
    п целое число от 1 до 3, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы
    О
    z
    ,к-х
    СьН,-01
    20
    где X, чени ;
    А, Z,n-имеют указанные зна5
    0
    Q-группа -СООЯ,где низший алкил, или группа CN,
    подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее кислотно- аддитивных солей, или полученную кислоту подвергают этерификации спиртом общей формулы
    R,OH ,
    где R, имеет указанные значени , или амидируют аминосоединением общей формулы
    HN
    .R, Яз
    R,
    и Rj имеют ни .
    УК аз анные з наче
    Приоритет по признакам;
    02.04,82 при Z - группа , А - незамещенное кольцо, X - фенил, незамещенный или замещенный хлором или метоксигруппой, или пиридил, замещенный хлором, Y - СООН, COOR,,, где R - низший алкил, CONR jR ,
    где R и RJ имеют указанные муле изобретени  значени , п
    в фор- - 1,3,
    07.10,82 при Z - группа -N CH-CH N-,
    05,02,83 при Z - группа -СН СН-СН СН-, А - кольцо, замещен- iibe хлором.
    Таблиц 1
    .Хх
    CHjCOK
    СХУ
    Nf N-CH-,
    145-148 C,jH,,N,0, 74,79/74,94 7,48/7,3310,06/10,04
    «
    200-201 С„НцИ,0, 79,00/79,01 6,38/6,39 6,83/6,74
    136-161 C,,H,,,N,0, 72,18/72,17 6,63/6,5512,03/11,82
    wNHl/lC HsOH
    238-244 C,,H,,N,0,. 63,87/63,73 6,38/6,03 10,64/10,93 «HCl 1/2 C,HjO
    H N(JN-O 168-190 C,jH,,, 75,89/75,82 6,12/6,29 10,21/9,94
    GN-Q
    166-180 C,jH,4ClN,0, 70,02/70,04 5,43/5,32 9,42/9,34
    H C O192-206С„Н,,79/72,635,87/6,1013,58/13,50
    И
    H иГ СНт/Л °° 207-210С,Н„Н4 О,66,40/66,265,76/5,638,01/8,17
    СООНе,Н,0«- 1/2Н,0
    J/2H,0
    Н wQN-COOCjHs ® « at l°467,79/68,006,18/6,0810,31/10,22
    Н VQO144-146С,.Н„Н,,41/71,495,99/5,838,33/7,95
    В ИН-О177-178С„Н«11,0.77.17/77,403.30/5,37в,1в/8.2г
    Н Н«с„,еао;.«,139-140С„Н„М«68,17/67,855,72/6.127,95/7,77
    кй5
    . HH(™,
    М(3 0-С1 wQw-CHj -С1 nQ
    -С1 NQtbcHj
    P-CI«О
    p-ci кОн-ш p-oce,, wQ
    P-OCB, WQN-CH
    H чЗ
    H
    iWiH- JCCHi i
    O-Q
    HCt f
    347-248СнЯ„Н,0,865,31/65,394,33/4,2112,03/11,46
    265,5267 ,,869,15/69,324,29/4,2410,52/10,46
    oilC,,H,R,0, 72,30/70,517,45/7,4911,50/11,32
    139-140C,,H,,HiO,Cl6в,3в/6в,415,73/5,577,59/7,38
    132-134С„Н„Н,0,С165,70/65,575,77/5,7610,95/10,61
    123-124С„Н„Н,0,С168,38/68,135,73/5,537,59/7,34
    126-1 7С„Н,И,0,С165,70/65,805,77/5,6010,95/10,89
    128-129C,,H,,N OtCl68,38/68,535,73/5,767,59/7,42
    154-155Ct,H,,H/),Cl65,70/65,475,77/5,7910,95/10,6(1
    86-88C,,H,iH,Oj72,5)/72,546,64/6,797,69/8,00
    138-140CuHtjH.,63/69,596,64/6, 11,08/11,10
    175-176C,jH,,J,0,S67,43/67,39 5,36/5,358,28/8,08
    48-62 Ct,Hi,. 70,39/70,55 7,63/7,54 10,26/10,10 4CH,),a)
    102-135 C,,0,. 62,85/62,88 4,88/4,94 8,14/8,12 «ИС1
    Двойна  температура ппажлвви .
    Про ЕЮЛ еине таВл. 1
    II NHC Таблица 2
    ЗОПИКЛОН
SU843773895A 1982-04-02 1984-07-10 Способ получени производных пирролинона или их кислотно-аддитивных солей SU1376941A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1982/000096 WO1983003410A1 (en) 1982-04-02 1982-04-02 Isoindolin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1376941A3 true SU1376941A3 (ru) 1988-02-23

Family

ID=13762229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843773895A SU1376941A3 (ru) 1982-04-02 1984-07-10 Способ получени производных пирролинона или их кислотно-аддитивных солей

Country Status (4)

Country Link
DK (1) DK161311C (ru)
SG (1) SG99390G (ru)
SU (1) SU1376941A3 (ru)
WO (1) WO1983003410A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
WO2003031432A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2101081B1 (ru) * 1970-08-19 1974-01-11 Rhone Poulenc Sa
US3987174A (en) * 1972-03-16 1976-10-19 Rhone-Poulenc S.A. Isoindolin-1-one derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB № 1358680, кл. С 07 D 57/00, А 61 К 27/00, 1974. *

Also Published As

Publication number Publication date
DK161311C (da) 1991-12-30
WO1983003410A1 (en) 1983-10-13
SG99390G (en) 1991-02-14
DK161311B (da) 1991-06-24
DK136983D0 (da) 1983-03-25
DK136983A (da) 1983-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1196330A (en) Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use
RU2178414C2 (ru) Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения
US5231101A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-B]pyridine derivatives and antiallergic agents comprising same
WO1988009333A1 (en) Thieno(triazolo)diazepine compound and medicinal application of the same
DE2111071A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
US4668786A (en) P-fluorobenzoyl-piperidino alkyl theophylline derivatives
EP2464227A1 (en) Compounds and methods of use thereof
EP1446399B1 (en) Piperazine derivatives having sst1 antagonistic activity
RU2188197C2 (ru) 1,4-дизамещенные пиперазины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения нейрогенного воспаления
US4213985A (en) Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones
SU1376941A3 (ru) Способ получени производных пирролинона или их кислотно-аддитивных солей
DE1695132A1 (de) Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
US4753950A (en) Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds
US6242448B1 (en) Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands
JP2959598B2 (ja) 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物
IL207315A (en) Pipridine derivatives
US4591589A (en) 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones
EP0536419A1 (en) Tricyclic triazole derivative, production thereof, and use thereof
FR2522000A1 (fr) Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication
US5234924A (en) Benzothiazine and benzothiazole compounds useful as analgesics
DE2423721A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
DK170047B1 (da) Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande
JPS6231719B2 (ru)
SU1382400A3 (ru) Способ получени конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов