SU1376941A3 - Method of producing derivatives of pyrrolynone or acid-additive salts thereof - Google Patents
Method of producing derivatives of pyrrolynone or acid-additive salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SU1376941A3 SU1376941A3 SU843773895A SU3773895A SU1376941A3 SU 1376941 A3 SU1376941 A3 SU 1376941A3 SU 843773895 A SU843773895 A SU 843773895A SU 3773895 A SU3773895 A SU 3773895A SU 1376941 A3 SU1376941 A3 SU 1376941A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- group
- substituted
- phenyl
- alkyl
- chlorine
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HMXQIFUGFZEJEO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-3-one Chemical class O=C1CNC=C1 HMXQIFUGFZEJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 claims 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical class FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000035755 Psychosomatic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical class C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 125000005750 substituted cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 7
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAMAZOQKJCFDLZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxo-2-phenyl-1h-isoindol-1-yl)acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)N1C1=CC=CC=C1 IAMAZOQKJCFDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPQLOUFAUPZPJQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-oxo-2-phenyl-1h-isoindol-1-yl)propanoic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CCC(=O)O)N1C1=CC=CC=C1 UPQLOUFAUPZPJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000001253 anti-conflict Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 231100000668 minimum lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XITJWUMAALXOKV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-isoindol-1-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)O)NCC2=C1 XITJWUMAALXOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQOVUGFXWVGOQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-isoindol-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(CC(=O)O)NC=C21 GQOVUGFXWVGOQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCDACYQBOGTAR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-chloropyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 VDCDACYQBOGTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NVDHFGHNALVPNY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl)-2-phenyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1CCCCN1C(=O)CC(C1=CC=CC=C1C1=O)N1C1=CC=CC=C1 NVDHFGHNALVPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- ZLODOCHSFJATAJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)N1C1=CC=CC=C1 ZLODOCHSFJATAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMKCZGFIBNBUMB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(4-methoxyphenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2C1CC(=O)N1CCN(C)CC1 IMKCZGFIBNBUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USDIRSJFHPHMAS-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C=2C1=NC=CN=2)F Chemical compound ClC1=NC=C(C=2C1=NC=CN=2)F USDIRSJFHPHMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClCCl.CCN(CC)CC PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- ZERSFYQKUGDBGX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-oxo-2-phenyl-1h-isoindol-1-yl)acetate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)OCC)N1C1=CC=CC=C1 ZERSFYQKUGDBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDGXLWQQCMOMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(3-chlorophenyl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl]acetate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)OCC)N1C1=CC=CC(Cl)=C1 SNDGXLWQQCMOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUAIGNAUNBMRFT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-chloro-2-(4-methoxyphenyl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl]acetate Chemical compound O=C1C2=CC=C(Cl)C=C2C(CC(=O)OCC)N1C1=CC=C(OC)C=C1 UUAIGNAUNBMRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относитс к области получени новых производных пирро- линона общей формулыThe invention relates to the field of production of new pyrrolonone derivatives of the general formula
Z(AZ (A
о JN-Xabout jn-x
(1)(one)
где X - пиридил, замещенный хлором, незамещенный фенил или замещенный хлором или метокси- группойwhere X is pyridyl, substituted by chlorine, unsubstituted phenyl or substituted by chlorine or methoxy group
Y - группа -СООН, -СООК,где R, С -С -алкил, -CONR Rj, где R 2 и RJ - одинаковы или различны и каждый - водород, С -С -алкил, фенил-С -С -ал- кил, фенил, тиазилил, бенз- тиазолил, ди-С -С -алкилами- но-С, -С -алкил, С -С5-алкок- сикарбонил-С,-С -алкил, или RJ и RJ вместе с атомом азота , к которому они присоединены , образуют пирролидинил, пиперидил, гексагидроазепи- нил, пиперазинил, морфолино- группу, или тиазолидинил, которые незамещены или замещены гидроксилом, С -С алки- лом, С5-С5-алкоксикарбони- лом, незамещенным фенилом или фенилом, замещенным галоидом , трифторметкпом, Z - группа илиY is a group -COOH, -COOK, where R, C-C-alkyl, -CONR Rj, where R 2 and RJ are the same or different and each is hydrogen, C-C-alkyl, phenyl-C-C-al- kil, phenyl, thiazyl, benzothiazolyl, di-C-C-alkylamino-C, -C-alkyl, C-C5-alkoxycarbonyl-C, -C-alkyl, or RJ and RJ together with the nitrogen atom to which they are attached form pyrrolidinyl, piperidyl, hexahydroazepinyl, piperazinyl, morpholino group, or thiazolidinyl, which are unsubstituted or substituted by hydroxyl, C-C alkyl, C5-C5-alkoxycarbonyl, unsubstituted phenyl or phenyl, substituted halogen, trifluorometkp, Z is a group or
кольцо А может быть замещено галоидом , если Z - группа - целое число от 1 до 3, или их кислотно-аддитивных солей,которые обладают успокаивающим центральную нервную систему действием и св зьшающей диазепам противосудорожной активностью.Ring A may be substituted by halogen, if Z is a group of an integer from 1 to 3, or their acid addition salts, which have a calming central nervous system action and antispasmodic activity associated with diazepam.
Цель изобретени - разработка на основе известных методов способа по лучени новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.The purpose of the invention is to develop, on the basis of known methods, a method for obtaining new compounds with valuable pharmacological properties with low toxicity.
Пример 1. З-Оксо-2-фенилизо индолин-1-уксусна кислота,Example 1. 3-Oxo-2-phenyliso indoline-1-acetic acid,
А. Концентрированную сол ную кислоту (1 мл) приливают к раствору 27 г 3-окси-2-фенилизоиндолин-1-она в 300 мл метанола и нагревают смесь при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч. Затем 200 мл метанола отгон ют при пониженном давлении и добавл ют 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натри , после чего осуществл ют экстрагирование из этилг ацетата. Экстракт промывают водой, высушивают, растворитель отгон ют и получают 28 г кристаллов 3-метокси- -2-фенш1Изоиндолин-1-она, которые после рекристаллизации из этилацета10 та имеют т, пл, 83-84 С,A. Concentrated hydrochloric acid (1 ml) is poured into a solution of 27 g of 3-hydroxy-2-phenylisoindolin-1-one in 300 ml of methanol and the mixture is heated at reflux for 1.5 hours. Then 200 ml of methanol are distilled off at reduced pressure and 500 ml of saturated sodium bicarbonate solution is added, followed by extraction from ethyl acetate. The extract is washed with water, dried, the solvent is distilled off and 28 g of crystals of 3-methoxy-2-fench1Oisoindolin-1-one are obtained, which, after recrystallization from ethyl acetate, have t, mp, 83-84 ° C,
Вычислено, %: С 75,30; Н 5,48; N 5, 85.Calculated,%: C 75.30; H 5.48; N 5, 85.
C,,H,,NO,C ,, H ,, NO,
Найдено, %: С 75,57; Н 5, 33;Found,%: C 75.57; H 5, 33;
15 N5,93,15 N5.93,
Б, Раствор 8,3 г указанного продукта и 6,7 г диэтилового эфира малоновой кислоты в 50 мл дихлорэтана по капл м добавл ют в суспензию 7,5 гB, A solution of 8.3 g of the above product and 6.7 g of malonic acid diethyl ester in 50 ml of dichloroethane is added dropwise to a suspension of 7.5 g
20 хлористого алюмини в 80 мл дихлорэтана при перемешивании при комнатной температуре, После завершени добавлени смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 40 мин20 aluminum chloride in 80 ml of dichloroethane with stirring at room temperature. After the addition is complete, the mixture is heated at reflux for 40 minutes.
25 и затем охлаждают. Затем добавл ют 300 мл в 6 и, Сол ной кислоты перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавл ют 150 мл дихлорэтана, Полу30 ченную смесь встр хивают, отдел ют органический слой, промывают его водой , водным раствором бикарбоната натри и водой в указанном пор дке и высушивают. Затем отгон ют раствори-г тель и получают 10,5 г этилового эфира 3-оксо-2-фенш1изоиндолин-1- -малоновой кислоты в виде масла,25 and then cooled. Then 300 ml in 6 is added and, the hydrochloric acid is stirred at room temperature for 1 hour, then 150 ml of dichloroethane is added, the mixture is shaken, the organic layer is separated, washed with water, aqueous sodium bicarbonate and water in that order and dried. Then, the solvent is distilled off to obtain 10.5 g of 3-oxo-2-fench1 isoindoline-1-malonic acid ethyl ester as an oil,
В. Полученный продукт (10,5 г) раствор ют в 20 мл диметилсульфокси- 40 прибавл ют к раствору 0,51 г воды и 1,7 г хлористого натри и перемешивают смесь при нагревании при 170-180°С в течение 3 ч. После охлаждени реакционную смесь вливают вB. The resulting product (10.5 g) is dissolved in 20 ml of dimethylsulfoxy-40, 0.51 g of water and 1.7 g of sodium chloride are added to the solution and the mixture is stirred at 170-180 ° C for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into
.j 500 мл лед ной воды и экстрагируют.j 500 ml of ice water and extracted
400 мл смеси 1:1 этилацетата и прос- того диэтилового эфира. После промывки и обезвоживани отгон ют растворитель . Кристаллический остаток . промывают гексаном, собирают фильт- рованием и получают 5,6 г этил-3-ок- со-2-фенилизоиндолин-1-ацетата, который очищают путем рекристаллизации из диэтилового эфира, т.пл, 109-110 С,400 ml of 1: 1 mixture of ethyl acetate and diethyl ether. After washing and dewatering, the solvent is distilled off. Crystalline residue. washed with hexane, collected by filtration, and 5.6 g of ethyl 3-oxo-2-phenylisoindoline-1-acetate are obtained, which is purified by recrystallization from diethyl ether, mp 109-110 ° C,
„ Вычислено, %: С 73,20; Н 5,80j N 4,74,“Calculated,%: C 73.20; H 5.80j N 4.74,
с„н,,мо,with „n ,, mo,
Найдено, %: С 72,89; Н 5,61; N 4,79,Found,%: C 72.89; H 5.61; N 4.79,
Г. Полученные кристаллы (5 г) раствор ют в 50 мл метанола, добавл ют в раствор 15 мл 15%-ного водного раствора карбоната кали и нагреваю смесь при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч. Метанол отгон ют при пониженном давлении, после чего добавл ют 100 мл воды и 100 мл диэти- лового эфира. Смесь встр хивают,водный слой отдел ют и подкисл ют кон- центрированной сол ной кислотой.Криталлический осадок собирают фильтрованием и высушивают. После рекристаллизации из смеси метанол - этил- ацетат получают указанное соединени т.шт. 204-205°С, выход 3,8 г.D. The resulting crystals (5 g) are dissolved in 50 ml of methanol, 15 ml of a 15% aqueous solution of potassium carbonate are added to the solution and the mixture is heated at reflux for 1.5 hours. Methanol is distilled off under reduced pressure, after 100 ml of water and 100 ml of diethyl ether are added. The mixture is shaken, the aqueous layer is separated and acidified with concentrated hydrochloric acid. The crystalline precipitate is collected by filtration and dried. After recrystallization from methanol-ethyl acetate mixture, the indicated compounds are obtained, t. 204-205 ° C, yield 3.8 g
С 71,90; Н 4,90;C, 71.90; H 4.90;
NN
Вычислено, 5,24. uH,jNO,Calculated 5.24. uH, jNO,
Найдено, %: С 72,07; Н 5,00; N 5,30.Found,%: C 72.07; H 5.00; N 5.30.
Пример 2. Следующие 3-оксо -2-(замещенные-фенш1)изоиндолин-1- -уксусные кислоты получают из соответствующих 3-окси-2-(замещенные- фенш1)-изоиндолин-1-оноБ по примеру 1.Example 2. The following 3-oxo -2- (substituted-fensh1) isoindolin-1-acetic acids are obtained from the corresponding 3-hydroxy-2- (substituted-fensch 1) -isoindoline-1-itB in example 1.
A.3-Оксо-2-(2-хлорфенил)изоиндо лин-1-уксусна кислота.A.3-Oxo-2- (2-chlorophenyl) isoindo lin-1-acetic acid.
Т. пл. 163-165°С.T. pl. 163-165 ° C.
Вычислено, %: С 63,82; Н 4,00; М 4,64.Calculated,%: C 63.82; H 4.00; M 4.64.
C,,H,,NO,C1C ,, H ,, NO, C1
Найдено, %: С 63,79$ Н 4,12i N 4,77.Found,%: C, 63.79 $ H, 4.12i N, 4.77.
Б. 3-Оксо-2-(3-хлорфенил)изоиндо лин-1-уксусна кислота.B. 3-Oxo-2- (3-chlorophenyl) isoindo lin-1-acetic acid.
Т. пл. 157-160 С.T. pl. 157-160 S.
Вычислено, %: С 63,69 Н 4,00; N 4,64.Calculated,%: C 63.69 H 4.00; N 4.64.
СиН,,,ШзС1SiN ,,, ШзС1
Найдено, %: С 63,82; Н 4,04; N 4,46.Found,%: C 63.82; H 4.04; N 4.46.
B.З-Оксо-2-(4-хлорфенш1)изоиндо лин-1-уксусна кислота.B.Z-Oxo-2- (4-chlorofensh1) isoindo lin-1-acetic acid.
Т. пл. 204-205 С.T. pl. 204-205 S.
Вычислено, %: С 63,69 Н 4,00;Calculated,%: C 63.69 H 4.00;
IN 4,64.IN 4.64.
с ,,Н ,.NO,C1with ,, H, .NO, C1
Найдено, %: С 63,74; Н 3,97- N 4,16.Found,%: C 63.74; H 3.97 - N 4.16.
Г. 3-Оксо-2-(4-метоксифенил) изо- индолинт -уксусна кислота.G. 3-Oxo-2- (4-methoxyphenyl) iso-indole-acetic acid.
Т. пл. 222-223.°С.T. pl. 222-223 ° C.
Вычислено, %: С 68,67; Н 5,08; N 4,71.Calculated,%: C 68.67; H 5.08; N 4.71.
C,,H,,NO,C ,, H ,, NO,
Найдено, %: С 68,49,- Н 4,90;- N 4,69.Found,%: C 68.49, - H 4.90; - N 4.69.
5 5 5 5
00
5five
00
5five
00
5five
00
5five
Д. 3-Оксо-2-(5-хлор-2-пиридил)и-зо - индол-1-уксусна кислота.E. 3-Oxo-2- (5-chloro-2-pyridyl) and-zo - indole-1-acetic acid.
Т. пл. ISQ-ieO C.T. pl. ISQ-ieO C.
Вычислено, %: С 59,51; Н 3,66; N 9,25.Calculated,%: C 59.51; H 3.66; N 9.25.
C,,H,,N,0,C1C ,, H ,, N, 0, C1
Найдено, %: С 59,76; Н 3,66; N 9,11.Found,%: C 59.76; H 3.66; N 9.11.
Пример 3. 2-Фенил-З-пипе- ридинкарбонилметилизоиндолин-1-он.Example 3. 2-Phenyl-3-piperidinecarbonylmethylisoindolin-1-one.
Смесь 1,8 г 3-оксо-2-фенш1изоин- допин-1-уксусной кислоты и 7 мл тио- нилхлорида нагревают при 70°С в течение 10 мин, затем избыток тионил- хлорида отгон ют при пониженном давлении и получают соответствующий хлорангидрид. Триэтиламин (1 мл) добавл ют в раствор 0,62 г пиперидина в 30 мл метиленхлорида и к этому раствору приливают по порци м указанный хлорангидрид при перемешивании при Комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре еще 30 мин, приливают 100 мл нетиленхло- рида и всю смесь промывают водой.- После обезвоживани отгон ют растворитель и получают 1,8 г кристаллов, которые перекристаллизовывают из зтилацетата. Т. пл. 122-123°С, 134- 136°С (двойна температура плавлени ) ,A mixture of 1.8 g of 3-oxo-2-fench1isoin-dopine-1-acetic acid and 7 ml of thionyl chloride is heated at 70 ° C for 10 minutes, then the excess of thionyl chloride is distilled off under reduced pressure and the corresponding acid chloride is obtained. Triethylamine (1 ml) was added to a solution of 0.62 g of piperidine in 30 ml of methylene chloride, and this acid chloride was added portionwise to this solution while stirring at room temperature. The mixture is stirred at room temperature for an additional 30 minutes, 100 ml of netilenchloride are poured in and the entire mixture is washed with water. After dehydration, the solvent is distilled off and 1.8 g of crystals are obtained, which are recrystallized from ethyl acetate. T. pl. 122-123 ° C, 134-136 ° C (double melting point),
Вычислено, %: С 75,42-, Н 6,63; N 8,38.Calculated,%: C 75.42-, H 6.63; N 8.38.
С ,,,OIWith ,,, oi
Найдено, %: С 75,42; Н 6,44; N 8,25.Found,%: C 75.42; H 6.44; N 8.25.
Пример 4, Аналогично примеру 3. получают соединени , перечисленные в табл. 1.Example 4, Analogously to Example 3. Obtain the compounds listed in Table. one.
Пример 5. 3-(4-Бензилпипе- разин-1-ил)карбонилм6тил-2-фенилизо- индолин-1-он-оксалат.Example 5. 3- (4-Benzylpiprazin-1-yl) carbonyl-6-phenyliso-indolin-1-on-oxalate.
Масл нистый продукт (4,3 г), полученный из 2,67 г З-оксо-2-фенилизо- индолин-1-уксусной кислоты и 1,94 г 1-бензилпиперазина аналогично примеру 3, раствор ют в 4 мл метанола, к этому раствору приливают раствор 1,5 г дигидрата щавелевой кислоты в 6 мл метанола и осажденные кристаллы собирают фильтрованием. Выход ,90 г, т. пл. 207-2Ю С (перекристаллизован из метанола).The oily product (4.3 g), obtained from 2.67 g of 3-oxo-2-phenyliso-indoline-1-acetic acid and 1.94 g of 1-benzylpiperazine as in Example 3, is dissolved in 4 ml of methanol, to this solution is poured a solution of 1.5 g of oxalic acid dihydrate in 6 ml of methanol and the precipitated crystals are collected by filtration. Yield, 90 g, so pl. 207-2 ° С (recrystallized from methanol).
Вычислено, %: С 66,40; Н 5,76, N 8,01.Calculated,%: C, 66.40; H 5.76, N 8.01.
C,H,,N.,Ov 1/2Н,0C, H ,, N., Ov 1 / 2H, 0
Найдено, %: Я 8,17.Found,%: I 8.17.
С 66,26; И 5,63;C, 66.26; And 5.63;
Пример 6. ()ксо-2-фенил изоиидолин-1-пропиоиова кислота,Example 6. () KCO-2-phenyl iso-iidolin-1-propioic acid,
А, Этил-3-оксо-2 фенилизоиндолин- -1-ацетат (5,9 г) раствор ют в тетра гидрофуране, добавл ют к раствору 0,88 г борогидрида лити , перемешивают смесь в течение 48 ч, после чего провод т разложение 20%-ной уксусной кислотой и экстрагирование этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают. Затем отгон ют растворитель и остаток обрабатывают смесью этилацетата с диэтиловым эфиром , получа 4,1 г кристаллов 3-(2- -оксиэтил)-2-фенилизоиндолин-1-она, т.пл. 143-144°С.A, Ethyl-3-oxo-2 phenylisoindoline -1 -1 acetate (5.9 g) was dissolved in tetra hydrofuran, 0.88 g of lithium borohydride was added to the solution, the mixture was stirred for 48 h, after which the decomposition was carried out 20% acetic acid and extraction with ethyl acetate. The extract is washed with water and dried. The solvent is then distilled off and the residue is treated with a mixture of ethyl acetate and diethyl ether, to obtain 4.1 g of crystals of 3- (2-oxyethyl) -2-phenylisoindolin-1-one, m.p. 143-144 ° C.
Вычислено, %: С 75,87 Н 5,97 5,53.Calculated,%: C, 75.87; H, 5.97; 5.53.
NN
C,,H,,NO,C ,, H ,, NO,
Найдено, %: С 75,88-, Н 5,87 N 5,29.Found,%: C 75.88-, H 5.87 N 5.29.
Б. MeтилсульфоНИЛхлорид (4,1 мл) приливают к раствору 11,0 г полученных кристаллов и 9 мл триэтиламина дихлорметане и перемешивают смесь в течение 10 мин. Реакционную смесь промывают водой, высушивают и концентрируют и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, получа кристаллы (13,6 г) 3-(2-метилсульфонилок- сиэтил)-2-фенилиэоиндолин-1-она, т.пл. 100-101°С.B. Methylsulfonyl chloride (4.1 ml) is added to a solution of 11.0 g of the obtained crystals and 9 ml of triethylamine dichloromethane and the mixture is stirred for 10 minutes. The reaction mixture is washed with water, dried and concentrated and the residue is taken up in diethyl ether to obtain crystals (13.6 g) of 3- (2-methylsulfonyloxy-ethyl) -2-phenyl-ioindolin-1-one, mp. 100-101 ° C.
Вычислено, %: С 61 ,6U Н 5,17; N 4,23.Calculated,%: C 61, 6U H 5.17; N 4.23.
C,,H,,NO,5C ,, H ,, NO, 5
Найдено, %: С 61,52; Н 4,98; N 4,20.Found,%: C 61.52; H 4.98; N 4.20.
В. Полученный мезилат (4,97 г) раствор ют в водном растворе этилового спирта, добавл ют к раствору 3,0 г цианида кали и нагревают сме при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Приливают воду и экстрагируют смесь этилацетатом, промывают водой, высушивают, концентрируют и получают кристаллы (3,4 г) 3-оксо- -2-фенилизоиндолин-З-пропионитрила, т. пл. 144-145°е.B. The resulting mesylate (4.97 g) is dissolved in an aqueous solution of ethyl alcohol, 3.0 g of potassium cyanide is added to the solution and heated with mixture at reflux for 3 hours. Water is added and the mixture is extracted with ethyl acetate, washed with water, dried , concentrated and get crystals (3.4 g) 3-oxo--2-phenylisoindoline-3-propionitrile, so pl. 144-145 ° e.
Вычислено, %: С 77,84j Н 5,38; N 10,68.Calculated,%: C 77.84j, H 5.38; N 10.68.
,,N,0,, N, 0
NN
Найдено, %: С 77,71 Н 5,18$ 10,55.Found,%: С 77.71 Н 5.18 $ 10.55.
Г. Полученный нитрил (3,1 г) раствор ют в концентрированной сол ной кислотр и раствор нагревают при температуре дефлегмации в течение 15 ч. После охлаждени осевшие кристаллыD. The resulting nitrile (3.1 g) is dissolved in concentrated hydrochloric acid and the solution is heated at reflux for 15 hours. After cooling, the precipitated crystals
собирают фильтрованием и получают 3,3 г 3-оксо-2-фенилизоиндолин-1- -пропионовой кислоты, т.пл. 186 - 187°С.collected by filtration and obtain 3.3 g of 3-oxo-2-phenylisoindoline-1-propionic acid, so pl. 186 - 187 ° С.
Вычислено, %: С 72,58; Н 5,37 N 4,98.Calculated,%: C, 72.58; H 5.37 N 4.98.
5five
00
5five
00
5five
00
5five
00
5 five
0 N0 n
С,,Н„НОэ Найдено, 4,99. ПримеC ,, N „NOE Found 4.99. Prime
С 72,49-, И 5,10;C 72.49-, And 5.10;
р 7. 3-Пиперидинкарбо- нилэтил-2-фенилизоиндолин-1-он.p 7. 3-Piperidinecarbonyl-2-phenylisoindolin-1-one.
Тионилхлорид (5 мл) добавл ют в 1,4 г 3-оксо-2-фенилизоиндолин-1-про- пионовой кислоты и смесь нагревают при 70 с в течение 10 мин. Лосле удалени избытка тионилхлбрида получают соответствующий хлорангидрид. Полученный таким образом хлорангидрид прибавл ют к смеси 0,51 г пиперидина и 1 , О мл триэтиламина в дихлорметане , смесь перемешивают, промывают водой, высушивают и выпаривают растворитель. Остаток обрабатьтают этилацетатом и получают кристаллы, т.пл. 144-145°С.Thionyl chloride (5 ml) was added to 1.4 g of 3-oxo-2-phenylisoindoline-1-propionic acid and the mixture was heated at 70 seconds for 10 minutes. To remove excess thionyl chloride, the corresponding acid chloride is obtained. The acid chloride thus obtained was added to a mixture of 0.51 g of piperidine and 1, 0 ml of triethylamine in dichloromethane, the mixture was stirred, washed with water, dried and the solvent was evaporated. The residue is taken up in ethyl acetate and crystals are obtained, m.p. 144-145 ° C.
Пример 8. 3-(4-Метилпипера- зин-1-ил)карбонилэтил-2-фенилизоин- дол-1-он.Example 8. 3- (4-Methylpiperazin-1-yl) carbonylethyl-2-phenylisoin-dol-1-one.
Аналогично примеру 7, но использу 11-метилпиперазин вместо пиперидина получают указанное соединение . Т. Ш1. 204-205°С.In analogy to Example 7, but using 11-methylpiperazine instead of piperidine, the indicated compound was obtained. T. Sh1. 204-205 ° C.
Пример 9. 3-Пиперидинкар6о- нилметил-2-(5-хлор-2-пиридил)-изоИНДОЛ-1-ОН .Example 9. 3-Piperidinecaro-6-methylmethyl-2- (5-chloro-2-pyridyl) -isoINDOL-1-OH.
3-Оксо-2-(5-хлор-2-пиридил)изоинДОЛ-1-ОН .3-Oxo-2- (5-chloro-2-pyridyl) isoinDOL-1-OH.
З-Оксо-2-(5-хлор-2-пиридш1)изо- индол-1-уксусную кислоту (1 г) и три- этиламин (0,8 г) раствор ют в 20 мл безводного тетрагидрофурана и при лед ном охлаждении и перемешивании по порци м добавл ют 0,39 г этокси- карбонилхлорида. Смесь перемешивают в течение 30 мин, добавл ют 0,56 г пиперидина и всю смесь перемешивают еще 30 мин. Реакционную смесь вливают в 500 мл лед ной воды, после чего экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают. Затем этилацетат отгон ют и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром. Полученные таким образом кристаллы целевого соединени собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из этилацетата, получа 0,32 г бесцветных кристаллов, т. пл. 1б5-166°С.3-Oxo-2- (5-chloro-2-pyridsh1) iso-indole-1-acetic acid (1 g) and triethylamine (0.8 g) are dissolved in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran and under ice cooling and while stirring in portions, 0.39 g of ethoxycarbonyl chloride is added. The mixture is stirred for 30 minutes, 0.56 g of piperidine is added and the whole mixture is stirred for another 30 minutes. The reaction mixture is poured into 500 ml of ice-cold water, after which it is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and dried. The ethyl acetate is then distilled off and the residue is treated with diethyl ether. The crystals of the target compound thus obtained are collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate to obtain 0.32 g of colorless crystals, m.p. 1b5-166 ° C.
П p и и e p 10. Аналогично примеру 9, но за исключением того, что вместо пиперидина используют 4-ме- тилпиперазин, получают 3-(Д-метил- пиперазин-1-ил)карбонилметил-2-(5- -хлор-2-пиридил)изоиндолин-1-он, т.пл. 190-193°С.P p and ep 10. In analogy to Example 9, but with the exception that 4-methylpiperazine is used instead of piperidine, 3- (D-methylpiperazin-1-yl) carbonylmethyl-2- (5- -chloro- 2-pyridyl) isoindolin-1-one, so pl. 190-193 ° C.
Пример 11, Метил-З-оксо-2- -(5-хлор-2-пиридил)изоиндолин-1-ацетат .Example 11, Methyl-3-oxo-2- - (5-chloro-2-pyridyl) isoindoline-1-acetate.
К 1 г 3-оксо-2-(5-хлор-2-пири- дил)изоиндолин-1-уксусной кислоты добавл ют 20 мл 10%-ной метансол но кислоты, и смесь нагревают при температуре дефлегмации. Через 5 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку прибавл ют 100 мл водного раствора бикарбоната натри и экстрагируют смес этилацетатом. Экстракт промывают водой , высушивают, концентрируют и получают около 1 г кристаллов, которы перекристаллизовывают из смеси этил ацетата с дизтиловым эфиром. Т. шт. 110-11ГС.To 1 g of 3-oxo-2- (5-chloro-2-pyridyl) isoindoline-1-acetic acid, 20 ml of 10% methanolic acid is added, and the mixture is heated at reflux temperature. After 5 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 100 ml of an aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried, concentrated, and about 1 g of crystals are obtained, which are recrystallized from a mixture of ethyl acetate and dithyl ether. T. pieces 110-11GS.
Вычислено, %: С 60,67; Н А,13; N 8,84.Calculated,%: C 60.67; H A, 13; N 8.84.
C,,H,N,0,C1C ,, H, N, 0, C1
Найдено, %: С 60,50-, Н 4,13- N 8,78.Found,%: C 60.50-, H 4.13- N 8.78.
Пример 12. Аналогично примеру 11 получают метил-3-оксо-2-(4- -метоксифенил)изоиндолин-1-ацетат. Т. пл. 80°С.Example 12. In a manner similar to Example 11, methyl 3-oxo-2- (4-methoxyphenyl) isoindoline-1-acetate is obtained. T. pl. 80 ° C.
Вычислено %: С 69,44 Н 5,50-, N 4,50.Calculated%: C 69.44 H 5.50 -, N 4.50.
С,вН„Ш,S, VN "W,
Найдено, %: С 69,56; Н 5,07; N 5,62.Found,%: C 69.56; H 5.07; N 5.62.
Пример 13. Аналогично примеру 1 (пункты А-В) получают следующие соединени :Example 13. Analogously to Example 1 (paragraphs AB), the following compounds are prepared:
Этил-З-оксо-2-(З-хлорфенил)-изоиндолин- 1 -ацетат, т. пл. 82-83 С.Ethyl-3-oxo-2- (3-chlorophenyl) -isoindoline-1-acetate, mp. 82-83 S.
Вычислено, С 65,55; Н 4,89; N 4,24.Calculated C, 65.55; H 4.89; N 4.24.
C,gH,,NO,ClC, gH ,, NO, Cl
Найдено, %: С 65,51; Н 4,73; N 4,11.Found,%: C 65.51; H 4.73; N 4.11.
Этил-З-оксо-2-{4-хлорфенил)изоин долин-1-ацетат, т. пл. 55-56°С.Ethyl-3-oxo-2- {4-chlorophenyl) isoin of valleys-1-acetate, m.p. 55-56 ° C.
Вычислено, %: С 65,55; Н 4,89; N 4,24.С„Н ,Calculated,%: C 65.55; H 4.89; N 4.24.C „H,
Найдено, %: С 65,27-, Н 4,64 N 4,00.Found,%: C 65.27-, H 4.64 N 4.00.
Пример 14. 6-(5-Хлор-2-пи рндил)-6,7-дигидро-7-окси-5Н-пирроExample 14. 6- (5-Chloro-2-pi ndyl) -6,7-dihydro-7-hydroxy-5H-pyrrho
toto
1515
„ „
37694183769418
(3,4-Ь)пиразин-5-он (1,05 г) и эток- сикарбонилметилентрифенилфосфоран (1,39 г) раствор ют в безводном толуоле (30 мл) и раствор нагревают при температуре дефлегмации в течение 6 ч. После охлаждени растворитель отгон ют и остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле. Фракции, элюированные смесью дихлорметана и этилацетата (2:1), собирают,растворитель отгон ют и получают сырые кристаллы.После рекристаллизации из смеси диэти- лового эфира и дихлорметана (5:1) получают 1,2 г 6-(5-хлорпиридил-6,7- -дигидро-7-этоксикарбонилметил-5Н- -пиррол (3,4-Ь)пиразин-5-она. Т.пл.(3,4-b) pyrazin-5-one (1.05 g) and ethoxycarbonylmethylene triphenylphosphorane (1.39 g) are dissolved in anhydrous toluene (30 ml) and the solution is heated at reflux temperature for 6 hours. the solvent is distilled off and the residue is purified by silica gel column chromatography. The fractions eluted with a mixture of dichloromethane and ethyl acetate (2: 1) are collected, the solvent is distilled off and crude crystals are obtained. After recrystallization from a mixture of diethyl ether and dichloromethane (5: 1), 1.2 g of 6- (5-chloropyridyl- 6,7-β-dihydro-7-ethoxycarbonylmethyl-5H-β-pyrrole (3,4-b) pyrazin-5-one.
5five
00
5five
00
5five
00
5five
170-17ГС.170-17GS.
Вычислено, %: С 54,14; Н 3,94; N 16,84.Calculated,%: C 54.14; H 3.94; N 16.84.
С .jH ,With .jH,
Найдено, %: С 54,01 ; Н 4,00; N 16,84.Found,%: C 54.01; H 4.00; N 16.84.
Б. Полученное соединение (1,2 г) раствор ют в 30 мл метанола, в раствор добавл ют 200 мг едкого натра и смесь нагревают до 60 С. Через 1 ч реакционную смесь нейтрализуют при помощи смеси 3 н. сол ной кислоты и метанола и отфильтровывают полученный осажденный хлористый натрий.Затем фильтрат концентрируют и получают кристаллический остаток, который представл ет собой сырую 6-(5- -хлор-2-пиридил)-6,7-дигидро-5Н-пир- рол(3,4-Ь)пиразин-5-он-7-уксусную кислоту. Этот продукт без очистки раствор ют в 20 мл безводного диме- тилформамида. Раствор подвергают лед ному охлаждению и прибавл ют к нему 0,5 г К-метилпипе)азина и 0,5 мл триэтиламина, а затем 0,82 г диэ.тил- фосфорцианидата. Смесь перемешивают при лед ном охлаждении в течение 3ч. К реакционной смеси прибавл ют 100 мл воды, после чего осуществл ют экстрагирование дихлорметаном. Дихлорме- тановый слой промьгоают водой и высушивают над безводным сульфатом натри . Растворитель отгон ют и получают сырые кристаллы. Этот продукт рекристаллизуют из смеси диэтилового эфира с дихлорметаном (3:1) и получают 1,0 г полугидрата 6-(5-хлор-2- -пиридш1)-6,7-ДИГИДРО-7-(4-метш1пи- перазин-1-Ш1)карбонилметил-5Н-пир- рол(3,4-Ь)-пиразин-5-она. Т. пл.B. The obtained compound (1.2 g) is dissolved in 30 ml of methanol, 200 mg of sodium hydroxide are added to the solution and the mixture is heated to 60 ° C. After 1 h, the reaction mixture is neutralized using a mixture of 3N. hydrochloric acid and methanol and the resulting precipitated sodium chloride is filtered off. Then the filtrate is concentrated and a crystalline residue is obtained which is crude 6- (5-chloro-2-pyridyl) -6,7-dihydro-5H-pyrrol ( 3,4-b) pyrazin-5-one-7-acetic acid. This product is dissolved without purification in 20 ml of anhydrous dimethylformamide. The solution is cooled by ice and 0.5 g of K-methylpipe-azine and 0.5 ml of triethylamine are added to it, and then 0.82 g of diethyl phosphorocyanidate is added. The mixture was stirred under ice cooling for 3 hours. 100 ml of water was added to the reaction mixture, followed by extraction with dichloromethane. The dichloromethane layer is washed with water and dried over anhydrous sodium sulphate. The solvent is distilled off and crude crystals are obtained. This product is recrystallized from a mixture of diethyl ether and dichloromethane (3: 1), and 1.0 g of 6- (5-chloro-2-pyridine 1) -6,7-DIHYDRO-7- (4-methyl-1-piperazine-1) is obtained. -Sh1) carbonylmethyl-5H-pyrrol (3,4-b) -pyrazin-5-one. T. pl.
244-246 0. 244-246 0.
Вычислено, %: С 54,61; Н 5,09; N 21,23.Calculated,%: C 54.61; H 5.09; N 21.23.
C,jH „ClNtO, 1/2 HjOC, jH „ClNtO, 1/2 HjO
Найдено, %: С 54,80, Н 4,74, N 21,21.Found: C, 54.80; H, 4.74; N, 21.21.
Пример 15. А. Смесь З хлор- -3-окси-2-(4-метоксифенил)изоиндо- лин-1-она (34 г) и этоксикарбонилме- тилентрифенилфосфорана (47 г) в сухом толуоле (500 мл) осторожно кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждени растворитель удал ют при пониженном давленииExample 15. A. A mixture of 3 chloro-3-hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) isoindolin-1-one (34 g) and ethoxycarbonylmethylenetriphenylphosphorane (47 g) in dry toluene (500 ml) is carefully boiled t under reflux for 1 h. After cooling, the solvent is removed under reduced pressure
и получают масло, которое раствор ют 15 (15,9 г) в виде призматических крисв серном эфире (300 мл). После выстаивани при комнатной температуре в течение 4 ч выделившиес кристаллы собирают фильтрованием дл удалени образовавшейс в ходе реакции окиси 20 трифенилфосфина. Фильтрат концентрируют и получают сырые кристаллы (36 г), которые перекристаллизовьшают из смеси серный эфир : н-гексан (2:1) и получают чистьй 5-хлор-З-этоксикар- 25 бонилметил-2-(4-метоксифенил)изоин- ДОЛИН-1-ОН (32,1 г) в виде игольчатых кристаллов, плав щихс при 129- 131°С.and an oil is obtained which is dissolved 15 (15.9 g) in the form of prismatic crises with ether (300 ml). After standing at room temperature for 4 hours, the separated crystals are collected by filtration to remove the triphenylphosphine oxide 20 formed during the reaction. The filtrate is concentrated and crude crystals (36 g) are obtained, which are recrystallized from a mixture of sulfuric ether: n-hexane (2: 1) and obtained pure 5-chloro-3-ethoxycarbon-25-bonylmethyl-2- (4-methoxyphenyl) iso-in-VOLIN -1-OH (32.1 g) in the form of needle-like crystals melting at 129-131 ° C.
Вычислено, %: С 63,42; Н 5,04; зО N 3,89.Calculated,%: C 63.42; H 5.04; ZO N 3.89.
C,5H jClN04C, 5H jClN04
Найдено, %: С 63,41; Н 5,07; N 3,92.Found,%: C 63.41; H 5.07; N 3.92.
Б. Смесь 5-хлор-З-этоксикарбонил- метил-2-(4-метоксифенил)изоиндолин- -1-она (12,4 г) и карбоната кали (9,1 г) в смеси метанол:вода (3:1) (250 мл) нагревают при в течение 4 ч. После охлаждени раствор довод т до рН 2,0 с помощью 5%-ной хлористоводородной кислоты дл выделени кристаллов. Кристаллы собирают фильтрованием, после чего про- мьшают водой, сушат и получают чистую б-хлор-З-оксо-2-(4-метоксифе- нил)изоиндолин-1-уксусную кислоту (11,0 г) в виде игольчатых кристаллов , плав щихс при 250-251 С.B. A mixture of 5-chloro-3-ethoxycarbonylmethyl-2- (4-methoxyphenyl) isoindolin-1-one (12.4 g) and potassium carbonate (9.1 g) in methanol: water (3: 1 ) (250 ml) is heated at 4 hours. After cooling, the solution is adjusted to pH 2.0 with 5% hydrochloric acid to isolate crystals. The crystals are collected by filtration, then they are washed with water, dried, and pure b-chloro-3-oxo-2- (4-methoxyphenyl) isoindoline-1-acetic acid (11.0 g) is obtained in the form of needles, melt at 250-251 C.
Вычислено, %: С 61,54; Н 4,25; N 4,22.Calculated,%: C, 61.54; H 4.25; N 4.22.
G,,H „CINOG ,, H „CINO
Найдет о, %: С 61,61-, Н 4,31; N 4,23.Find about%: C 61.61-, H 4.31; N 4.23.
В. N-Метилпиперазин ( 8,8 г) прибавл ют к раствору б-хлор-З-оксо-2- -(4-метоксифенил)изоиндолин-1-уксусной кислоты (13,3 г) и триэтиламина (8,1 г) п N,N-димeтилфopмaмидeB. N-Methylpiperazine (8.8 g) is added to a solution of b-chloro-3-oxo-2- - (4-methoxyphenyl) isoindoline-1-acetic acid (13.3 g) and triethylamine (8.1 g ) p N, N-dimethylformamide
3535
4040
4545
5050
таллов, плав щихс при 169-171°С.tal melting at 169-171 ° C.
Вычислено, %: С 63,84; Н 5,84; N 10,15.Calculated,%: C 63.84; H 5.84; N 10.15.
C.H.,C.H.,
Найдено, %: С 63,97; Н 5,93; N 10,15.Found,%: C 63.97; H 5.93; N 10.15.
Соединени (I) воздействуют на центральную нервную систему, оказыва сильное успокаивающее действие, как показали противоконфликтные тесты на крысах. Минимальна смертельна доза (мед) предлагаемого соединени равна по меньшей мере 500 мг/кг дл мышей, а минимальна эффективна доза (МЭД) не более 2,5 кг/мг дл крыс. Поскольку коэффициент безопасности соединени очень большой и оно имеет как побочные эффекты очень слабые наркотическое и релаксирующее действи по сравнению с имеющимис бензодиазепиновыми транквилизаторами, его можно использовать безопасно и эффективно в качестве транквилизатора .Compounds (I) affect the central nervous system by exerting a strong sedative effect, as shown by anti-conflict tests on rats. The minimum lethal dose (honey) of the proposed compound is at least 500 mg / kg for mice, and the minimum effective dose (MED) is no more than 2.5 kg / mg for rats. Since the safety factor of a compound is very large and it has very weak narcotic and relaxing effects as side effects compared to existing benzodiazepine tranquilizers, it can be used safely and effectively as a tranquilizer.
Фармакологические свойства соединений (I) исследуют путем определени их замещающей силы дл радиоактивного диазепама по рецептору бензодиазе- пина.The pharmacological properties of compounds (I) are investigated by determining their replacement power for radioactive diazepam at the benzodiazepine receptor.
Метод испытани . Специфическое св зывание рецептора бензодиазепина осуществл ют по известному способу (Braestrup С. Sguires R.F. European I. Pharmacol. 1978, v. 48, p. 263-270).Test Method Specific binding of the benzodiazepine receptor is carried out by a known method (Braestrup C. Sguires R.F. European I. Pharmacol. 1978, v. 48, p. 263-270).
Так, сырые митохондриальные фракции , полученные из коры головного мозга крыс (самцов) вида SD в возрасте 9-10 недель, суспендируют в 50 мМ буферном растворе трис-НС1 (рН 7,4) и инкубируют с предлагаемым соединением при одной из концентраций и (Н) диазепамом (конечна концентраци 2 нМ) при 4° С в течениеSo, the raw mitochondrial fractions obtained from the cerebral cortex of rats (males) of the SD type at the age of 9-10 weeks are suspended in 50 mM Tris-HC1 buffer solution (pH 7.4) and incubated with the proposed compound at one of the concentrations and ( H) diazepam (final concentration 2 nM) at 4 ° C for
(200 мл). Смесь охлаждают до , после чего в раствор прибавл ют ди- этилфосфороцианидат (7,8 г) в N,N- -диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при в течение 4 ч. В раствор прибавл ют воду (500 мл) и выделившиес кристаллы собирают фильтрованием. После промывани водой кристаллы сушат, перекристаллизовывают из серного эфира и получают чистый 5-хлор-2-(4- -метоксифенил)-3-(4-метилпиперазин- -1-ил)карбонилметилизоиндолин-1-он(200 ml). The mixture is cooled to, after which diethylphosphorocyanic acid (7.8 g) in N, N-dimethylformamide (10 ml) is added to the solution. The reaction mixture was stirred for 4 hours. Water (500 ml) was added to the solution and the separated crystals were collected by filtration. After washing with water, the crystals are dried, recrystallized from sulfuric ether to obtain pure 5-chloro-2- (4-methoxyphenyl) -3- (4-methylpiperazin--1-yl) carbonylmethylisoindolin-1-one
0 5 0 5
О ABOUT
5five
00
5five
00
таллов, плав щихс при 169-171°С.tal melting at 169-171 ° C.
Вычислено, %: С 63,84; Н 5,84; N 10,15.Calculated,%: C 63.84; H 5.84; N 10.15.
C.H.,C.H.,
Найдено, %: С 63,97; Н 5,93; N 10,15.Found,%: C 63.97; H 5.93; N 10.15.
Соединени (I) воздействуют на центральную нервную систему, оказыва сильное успокаивающее действие, как показали противоконфликтные тесты на крысах. Минимальна смертельна доза (мед) предлагаемого соединени равна по меньшей мере 500 мг/кг дл мышей, а минимальна эффективна доза (МЭД) не более 2,5 кг/мг дл крыс. Поскольку коэффициент безопасности соединени очень большой и оно имеет как побочные эффекты очень слабые наркотическое и релаксирующее действи по сравнению с имеющимис бензодиазепиновыми транквилизаторами, его можно использовать безопасно и эффективно в качестве транквилизатора .Compounds (I) affect the central nervous system by exerting a strong sedative effect, as shown by anti-conflict tests on rats. The minimum lethal dose (honey) of the proposed compound is at least 500 mg / kg for mice, and the minimum effective dose (MED) is no more than 2.5 kg / mg for rats. Since the safety factor of a compound is very large and it has very weak narcotic and relaxing effects as side effects compared to existing benzodiazepine tranquilizers, it can be used safely and effectively as a tranquilizer.
Фармакологические свойства соединений (I) исследуют путем определени их замещающей силы дл радиоактивного диазепама по рецептору бензодиазе- пина.The pharmacological properties of compounds (I) are investigated by determining their replacement power for radioactive diazepam at the benzodiazepine receptor.
Метод испытани . Специфическое св зывание рецептора бензодиазепина осуществл ют по известному способу (Braestrup С. Sguires R.F. European I. Pharmacol. 1978, v. 48, p. 263-270).Test Method Specific binding of the benzodiazepine receptor is carried out by a known method (Braestrup C. Sguires R.F. European I. Pharmacol. 1978, v. 48, p. 263-270).
Так, сырые митохондриальные фракции , полученные из коры головного мозга крыс (самцов) вида SD в возрасте 9-10 недель, суспендируют в 50 мМ буферном растворе трис-НС1 (рН 7,4) и инкубируют с предлагаемым соединением при одной из концентраций и (Н) диазепамом (конечна концентраци 2 нМ) при 4° С в течениеSo, the raw mitochondrial fractions obtained from the cerebral cortex of rats (males) of the SD type at the age of 9-10 weeks are suspended in 50 mM Tris-HC1 buffer solution (pH 7.4) and incubated with the proposed compound at one of the concentrations and ( H) diazepam (final concentration 2 nM) at 4 ° C for
IIII
20 мин. Затем суспензию фильтруют через фильтр из стекловолокна Ватман CF/B и определ ют радиоактивность (Н) диазепама, наход щегос на фильтре , при помощи жидкостного сцинтилл - ционного метода. Концентрацию предлагаемого препарата, котора вызьша- ет 50%-ное ингибирование специфического св зьшани (Н) диазепама, принимают за величину ИК Сингибирующа концентраци ),20 minutes. The suspension is then filtered through a Whatman CF / B glass fiber filter and the radioactivity (H) of diazepam on the filter is determined using a liquid scintillation method. The concentration of the proposed drug, which causes a 50% inhibition of specific binding (H) diazepam, is taken as the value of IR Sibinging concentration),
Результаты испытаний в сравнении с наиболее близким в этой области соединением - 6-(5-хлорпирид-2-ил)-5- -(4-метил-пиперазин-1-ил)-карбонил- ОКСИ-7-ОКСО-5,6-дигидропирроло-(3,4- -Ь)-пиразином(Зопиклон) даны в табл, 2,The test results in comparison with the closest compound in this area - 6- (5-chloropyrid-2-yl) -5- - (4-methyl-piperazin-1-yl) -carbonyl-OXI-7-OXO-5,6 -dihydropyrrolo- (3,4-b) -pyrazine (Zopiclone) are given in Table 2,
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/JP1982/000096 WO1983003410A1 (en) | 1982-04-02 | 1982-04-02 | Isoindolin derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1376941A3 true SU1376941A3 (en) | 1988-02-23 |
Family
ID=13762229
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU843773895A SU1376941A3 (en) | 1982-04-02 | 1984-07-10 | Method of producing derivatives of pyrrolynone or acid-additive salts thereof |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
DK (1) | DK161311C (en) |
SG (1) | SG99390G (en) |
SU (1) | SU1376941A3 (en) |
WO (1) | WO1983003410A1 (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030186963A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-10-02 | Dorwald Florencio Zaragoza | Substituted piperidines |
US7064135B2 (en) | 2001-10-12 | 2006-06-20 | Novo Nordisk Inc. | Substituted piperidines |
WO2003031432A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2101081B1 (en) * | 1970-08-19 | 1974-01-11 | Rhone Poulenc Sa | |
US3987174A (en) * | 1972-03-16 | 1976-10-19 | Rhone-Poulenc S.A. | Isoindolin-1-one derivatives |
-
1982
- 1982-04-02 WO PCT/JP1982/000096 patent/WO1983003410A1/en unknown
-
1983
- 1983-03-25 DK DK136983A patent/DK161311C/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-07-10 SU SU843773895A patent/SU1376941A3/en active
-
1990
- 1990-12-13 SG SG993/90A patent/SG99390G/en unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент GB № 1358680, кл. С 07 D 57/00, А 61 К 27/00, 1974. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK136983A (en) | 1983-10-03 |
WO1983003410A1 (en) | 1983-10-13 |
SG99390G (en) | 1991-02-14 |
DK136983D0 (en) | 1983-03-25 |
DK161311B (en) | 1991-06-24 |
DK161311C (en) | 1991-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1196330A (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use | |
RU2178414C2 (en) | Derivatives of piperazine and piperidine and method of their synthesis | |
US5231101A (en) | Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-B]pyridine derivatives and antiallergic agents comprising same | |
WO1988009333A1 (en) | Thieno(triazolo)diazepine compound and medicinal application of the same | |
DE2111071A1 (en) | Process for the preparation of new heterocyclic compounds | |
JPH0314563A (en) | Novel 4-fluorobenzoic acid derivative | |
US4668786A (en) | P-fluorobenzoyl-piperidino alkyl theophylline derivatives | |
EP2464227A1 (en) | Compounds and methods of use thereof | |
EP1446399B1 (en) | Piperazine derivatives having sst1 antagonistic activity | |
RU2188197C2 (en) | 1,4-disubstituted piperazines, method of their synthesis, pharmaceutical composition and method of treatment of neurogenic inflammation | |
JPH02138266A (en) | 6-phenyl-3-(piperazinylalkyl)-2,4(1h,3h)-pyrimidine dione derivative | |
US4213985A (en) | Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones | |
SU1376941A3 (en) | Method of producing derivatives of pyrrolynone or acid-additive salts thereof | |
DE1695132A1 (en) | Process for the preparation of heterocyclic compounds | |
US4753950A (en) | Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds | |
US6242448B1 (en) | Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands | |
JP2959598B2 (en) | Optically active thienotriazolodiazepine compounds | |
IL207315A (en) | Piperidine derivative | |
US4591589A (en) | 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones | |
EP0536419A1 (en) | Tricyclic triazole derivative, production thereof, and use thereof | |
FR2522000A1 (en) | NOVEL THIOPYRANNOPYRIMIDINES, PARTICULARLY USEFUL AS HYPOGLYCEMIC AGENTS, AND THEIR MANUFACTURE | |
US5234924A (en) | Benzothiazine and benzothiazole compounds useful as analgesics | |
DE2423721A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS | |
DK170047B1 (en) | Substituted with basic heterocyclic groups 5-halo-thienoisothiazole-3 (2H) -one-1,1-dioxides and salts thereof, process for the preparation of such compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds and the use of the compounds in the preparation of drugs for the treatment of anxiety states | |
JPS6231719B2 (en) |