ES2331299T3 - Compuestos de lactama y su uso medico. - Google Patents
Compuestos de lactama y su uso medico. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2331299T3 ES2331299T3 ES01998549T ES01998549T ES2331299T3 ES 2331299 T3 ES2331299 T3 ES 2331299T3 ES 01998549 T ES01998549 T ES 01998549T ES 01998549 T ES01998549 T ES 01998549T ES 2331299 T3 ES2331299 T3 ES 2331299T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- substituent
- groups
- ring
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 175
- -1 lactam compound Chemical class 0.000 claims abstract description 255
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 255
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 86
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 55
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 49
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 41
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 40
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 40
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 39
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 38
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 14
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003609 aryl vinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010063547 Diabetic macroangiopathy Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 abstract description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 92
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 31
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 31
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 13
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- RUXHWBMJNBBYNL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2-dihydropyrrol-5-one Chemical compound OC1=CC(=O)NC1 RUXHWBMJNBBYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 6
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- DOQJUNNMZNNQAD-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)C1 DOQJUNNMZNNQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCGUVTAVRMRQOP-RKDXNWHRSA-N 3-[[(1r,2r)-2-aminocyclohexyl]amino]-1,2-dihydropyrrol-5-one Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1NC1=CC(=O)NC1 ZCGUVTAVRMRQOP-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- FIZIXTUCOMHSRX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibutoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C(OCCCC)=C1 FIZIXTUCOMHSRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLPMZMKNIKFKHD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoanilino)-1,2-dihydropyrrol-5-one Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC1=CC(=O)NC1 RLPMZMKNIKFKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYCFYQFCFHKYPI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethynyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 SYCFYQFCFHKYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGHIIGWDUVNPPV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 MGHIIGWDUVNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVBUHGDSGIKMMT-UHFFFAOYSA-N 4-butoxy-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 XVBUHGDSGIKMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXGZIJOZHSTSAJ-UHFFFAOYSA-N 4-hexoxy-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CCCCCCOC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 SXGZIJOZHSTSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPGRDLZPSDHBIC-UHFFFAOYSA-N 4-pyrazol-1-ylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1N1N=CC=C1 PPGRDLZPSDHBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 0 Cc1ccc(C2Nc(cccc3)c3NC(C3[C@@](*)C33)=C2C3=O)cc1 Chemical compound Cc1ccc(C2Nc(cccc3)c3NC(C3[C@@](*)C33)=C2C3=O)cc1 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHXZRHMQQRUVHF-UHFFFAOYSA-N 2-hex-5-en-1,3-diynyl-5-prop-1-ynylthiophene Chemical compound CC#CC1=CC=C(C#CC#CC=C)S1 CHXZRHMQQRUVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKSMODOWVBKSMW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminophenyl)-2-methyl-1H-pyrazol-5-one Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)C1=CC(NN1C)=O AKSMODOWVBKSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBEGLEYBWGNZJA-UHFFFAOYSA-N 4-dodecoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 ZBEGLEYBWGNZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRKQMDLBMZFWDM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-chlorobenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 NRKQMDLBMZFWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRLINSMUYJWPBL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-chlorophenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 PRLINSMUYJWPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTXINXDGSUFPNU-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 OTXINXDGSUFPNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- GQEDOGKXSMQIRV-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dioxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1C(=O)CNC1=O GQEDOGKXSMQIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1 VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical group N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIDZPHRNBZTLT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)ethanol Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CCO)C3 ZBIDZPHRNBZTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCXJARRRXOPXBC-UHFFFAOYSA-N 2-bromoadamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(Br)C2C3 RCXJARRRXOPXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- NOISWXJATMWCCO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 NOISWXJATMWCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGAMSCKHZMOMI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4-propoxybenzaldehyde Chemical compound CCCOC1=CC=C(C=O)C(OCC)=C1 HMGAMSCKHZMOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLNIOUBXRIFML-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 HZLNIOUBXRIFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- RPKCLSMBVQLWIN-UHFFFAOYSA-N 2-n-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CNC1=CC=CC=C1N RPKCLSMBVQLWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,2-phenylenediamine Chemical compound CC1=CC(N)=C(N)C=C1C XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPQRPBUOCLEBO-UHFFFAOYSA-N 4-(1-adamantylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 QAPQRPBUOCLEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJDMTBHWZDRPAV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-adamantyloxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OC1C(C2)CC3CC2CC1C3 SJDMTBHWZDRPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDPQXIOIYYBEBJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclohexylethoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCC1CCCCC1 PDPQXIOIYYBEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHWXJDVNOZETQM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 QHWXJDVNOZETQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVZLZGUIYHHOSL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1-adamantyl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 MVZLZGUIYHHOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUGEKVTWSDXIQ-UHFFFAOYSA-N 4-butoxy-2-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C(OCC)=C1 HVUGEKVTWSDXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAUPRWZGYUQCBA-UHFFFAOYSA-N 4-butoxy-2-propoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C(OCCC)=C1 MAUPRWZGYUQCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHWMNHADTZZHGI-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 XHWMNHADTZZHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWNDLVHXISJUEH-UHFFFAOYSA-N 4-cycloheptyloxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OC1CCCCCC1 WWNDLVHXISJUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKVNHQESWPIAI-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-propoxybenzaldehyde Chemical compound CCCOC1=CC(OCC)=CC=C1C=O DWKVNHQESWPIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYZAWXAJGIBUCG-UHFFFAOYSA-N 4-hexoxy-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCCCOC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 IYZAWXAJGIBUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIEBHDXUIJSHSL-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzaldehyde Chemical compound IC1=CC=C(C=O)C=C1 NIEBHDXUIJSHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XBEYHGZCUJSKOM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-chlorobenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 XBEYHGZCUJSKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFBVUFQNHLUCPX-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)S1 GFBVUFQNHLUCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=CC=C1 LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N bromo-Cycloheptane Chemical compound BrC1CCCCCC1 LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)C1 LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical class [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXANKRFRUBRGI-UHFFFAOYSA-N ethylamino acetate hydrochloride Chemical compound Cl.CCNOC(C)=O VOXANKRFRUBRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000006610 n-decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006609 n-nonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006608 n-octyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004706 n-propylthio group Chemical group C(CC)S* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AVNRJUHUOZDFKS-UHFFFAOYSA-N phenyl(3-phenylphosphanylpropyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1PCCCPC1=CC=CC=C1 AVNRJUHUOZDFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108700022737 rat Fat1 Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
El uso de un compuesto de lactama de la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo en la fabricación de un agente para prevenir y/o tratar la diabetes, neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, macroangiopatía diabética, tolerancia alterada a la glucosa o adiposis: **(Ver fórmula)** en la que A representa un anillo aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alifático; R 2 , R 3 y R 4 pueden ser los mismos o diferentes unos de otros y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo alquinilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo arilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo heteroarilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo benciloxilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo ariloxilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo heteroariloxilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo arilamino que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo arilvinilo que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo ariletinilo que puede tener un(os) sustituyente(s); B representa un anillo aromático que puede tener un(os) sustituyente(s), un anillo heterocíclico que puede tener un(os) sustituyente(s) o un anillo alicíclico que puede tener un(os) sustituyente(s); -X-, -Y- y -Z- pueden ser los mismos o diferentes unos de otros y representan independientemente -O-, -NH-, -NR 5 -, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CR 6 R 7 - ó -CO-, en donde R 5 representa un grupo alquilo C1-6 inferior que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo acilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo carbamoílo que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo sulfonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), R 6 y R 7 pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; -W- representa -NR 1 -, -O- ó -CR 8 R 9 -, en donde R 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 inferior que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo arilo que puede tener un(os) sustituyente(s), y R 8 y R 9 pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; y a, b y c representan cada uno la posición del átomo de carbono, a condición de que: (i) el (los) sustituyente(s) se selecciona(n) entre átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo, grupo mercapto, grupos alcoxilo, grupos alquiltio, grupos alquilsulfonilo, grupos acilo, grupos aciloxilo, grupo amino, grupos alquilamino, grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos carbamoílo, grupo nitro, grupo ciano, grupo trifluorometilo, grupos arilo y grupos heteroarilo.
Description
Compuestos de lactama y su uso médico.
La presente invención se refiere a compuestos de
lactama y a un agente terapéutico para la diabetes que contiene el
(los) compuesto(s) como ingrediente activo.
El tratamiento medicinal para la diabetes de
tipo II se emplea cuando no se puede alcanzar una mejoría suficiente
de un paciente mediante tratamiento dietético o cinetoterapia, y se
han desarrollado preparaciones farmacéuticas que contienen
insulina, que es una hormona endógena, para controlar la función
hipoglicémica, y también agentes hipoglicémicos perorales que
tienen un efecto de acelerar la secreción de insulina o mejorar la
resistencia periférica a la insulina. En la actualidad, el
principal tratamiento medicinal para la diabetes de tipo II
comprende usar un agente hipoglicémico peroral para controlar
estrictamente el nivel de azúcar en la sangre. Sin embargo, cuando
no se puede obtener un efecto similar a la insulina suficiente para
controlar el azúcar en la sangre, se emplea principalmente la
terapia con insulina. Por otra parte, la terapia con insulina es el
único tratamiento para pacientes con diabetes de tipo I, porque han
perdido la capacidad de secreción de insulina.
Aunque la terapia con insulina es, por tanto, un
método de tratamiento importante, el uso de inyección causa
problemas, porque la técnica de tratamiento es complicada y porque
el paciente debe ser entrenado. Bajo estas condiciones, se demanda
con impaciencia una mejora en el método de administración, desde el
punto de vista del cumplimiento. Recientemente, se intentaron
desarrollar métodos para administrar insulina en la forma de
preparaciones distintas a la inyección en lugar de la inyección de
insulina. Sin embargo, esos métodos no se han empleado en la
práctica debido a una baja eficacia de absorción o una absorción
inestable.
Una de las funciones hipoglicémicas importantes
de la insulina es que aumenta la capacidad transportadora de azúcar
de las células periféricas para incorporar el azúcar de la sangre a
las células y, como resultado, el nivel de azúcar en la sangre
disminuye. Si se encuentra una nueva medicina oral capaz de
disminuir el nivel de azúcar en la sangre aumentando la capacidad
transportadora de azúcar de las células periféricas, llegaría a ser
la terapia más favorecedora de los pacientes. Sin embargo, tal
medicina no ha sido desarrollada aún.
Por otra parte, en cuanto al compuesto de
lactama, Khim. -Farm. Zh., 25 (11), (1991) y Pharmaceutical Chemical
Journal, 25 (11) 768 (1991) describen compuestos de la fórmula
general (I) dada más adelante, en la que B representa un anillo de
benceno, -X- e -Y- representan cada uno -NH-, -Z- representa
-CH_{2}-, -W- representa -NH- y
-A(R^{2})(R^{3})(R^{4}) representa un grupo fenilo,
grupo 4-bromofenilo, grupo
4-hidroxifenilo, grupo
4-metoxifenilo, grupo
2-hidroxifenilo, grupo
3,4-dimetoxifenilo o grupo
3-metoxi-4-hidroxifenilo.
Se describe en dicha bibliografía que esos compuestos no tienen
efecto ansiolítico, efecto antiespasmódico ni efecto
cardiotónico.
El Journal of the Pharmaceutical Society of
Japan, 106 (8), 715-20 (1986) y Chem.
Pharm. Bull., 32, 3274-9 (1984) describen
compuestos de la fórmula general (I) dada más adelante, en la que B
representa un anillo de benceno, -X- representa -NH-, -Z-
representa -CR^{6}R^{7}-, -W- representa -NH- ó -O-, y R^{6} y
R^{7} representan cada uno un grupo metilo. Se describe en dicha
bibliografía que esos compuestos tienen un débil efecto
analgésico.
Synthesis, ejemplar nº 10, 937-8
(1987) describe un compuesto de la fórmula general (I) dada más
adelante, en la que B representa un anillo de benceno, -X-
representa -NH-, -Z- representa -CO-, -W- representa -NR^{1}- y
R^{1} representa un grupo p-tolilo. Sin embargo,
la actividad de este compuesto no se describe en dicha
bibliografía.
El Journal of the Pharmaceutical Society of
Japan, 104, 1004-8 (1984) describe compuestos
de la fórmula general (I) dada más adelante, en la que B representa
un anillo de benceno, -X- representa -NH-, -Y- representa -S-, -Z-
representa -CR^{6}R^{7}-, -W- representa -NH- y R^{6} y
R^{7} representan cada uno un grupo metilo. En esa bibliografía
se describe que esos compuestos tienen un débil efecto
esterilizante.
El Journal of Organic Chemistry, 48,
4367-70 (1983) también describe compuestos de la
fórmula general (I) dada más adelante, en la que B representa un
anillo de benceno, -X- representa -NH-, -Y- representa -S-, -Z-
representa -CH^{2}- y -W- representa -O-. Sin embargo, la
actividad de este compuesto no se describe en dicha
bibliografía.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un agente terapéutico para la diabetes recientemente
desarrollado que tiene un alto efecto medicinal y ligeros efectos
secundarios.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un agente para aumentar la capacidad transportadora de
azúcar.
Otro objeto más de la presente invención es
proporcionar un agente hipoglicémico.
\newpage
Aún otro objeto más de la presente invención es
proporcionar un agente para prevenir y/o tratar la diabetes,
neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía
diabética, macroangiopatía diabética, tolerancia a la glucosa
alterada o adiposis.
Un objeto adicional de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos de lactama.
Otro objeto más de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica.
Después de intensivas investigaciones realizadas
para el fin de encontrar compuestos que tengan el efecto de
aumentar la capacidad transportadora de azúcar y sean útiles para
tratar la diabetes, los presentes inventores han encontrado
compuestos de la siguiente fórmula general (I). La presente
invención ha sido completada en base a este hallazgo.
A saber, en un primer aspecto, la presente
invención proporciona el uso de un(os) compuesto(s) de
lactama de la siguiente fórmula general (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, en
la fabricación de un agente para prevenir y/o tratar la diabetes,
neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía
diabética, macroangiopatía diabética, tolerancia a la glucosa
alterada o adiposis:
en la que A representa un anillo
aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alifático; R^{2},
R^{3} y R^{4} pueden ser los mismos o diferentes unos de otros
y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo mercapto,
un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un
grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo
alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo
carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo
trifluorometilo, un grupo alquenilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), un grupo alquinilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo arilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo heteroarilo que puede
tener un(os) sustituyente(s), un grupo benciloxilo
que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo
ariloxilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un
grupo heteroariloxilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), un grupo arilamino que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo arilvinilo que puede
tener un(os) sustituyente(s) o un grupo ariletinilo
que puede tener un(os) sustituyente(s); B representa
un anillo aromático que puede tener un(os)
sustituyente(s), un anillo heterocíclico que puede tener
un(os) sustituyente(s) o un anillo alicíclico que
puede tener un(os) sustituyente(s); -X-, -Y- y -Z-
pueden ser los mismos o diferentes unos de otros y representan
independientemente -O-, -NH-, -NR^{5}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-CH_{2}-, -CR^{6}R^{7}- ó -CO-, en donde R^{5} representa
un grupo alquilo inferior C_{1-6} que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo acilo que puede
tener un(os)
sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo carbamoílo que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo sulfonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), R^{6} y R^{7} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; -W- representa -NR^{1}-, -O- ó -CR^{8}R^{9}-, en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior C_{1-6} que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo arilo que puede tener un(os) sustituyente(s),
y R^{8} y R^{9} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; y a, b y c representan cada uno la posición del átomo de carbono, a condición de que:
sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo carbamoílo que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo sulfonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), R^{6} y R^{7} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; -W- representa -NR^{1}-, -O- ó -CR^{8}R^{9}-, en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior C_{1-6} que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo arilo que puede tener un(os) sustituyente(s),
y R^{8} y R^{9} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; y a, b y c representan cada uno la posición del átomo de carbono, a condición de que:
- (i)
- el (los) sustituyente(s) se selecciona(n) del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo, grupo mercapto, grupos alcoxilo, grupos alquiltio, grupos alquilsulfonilo, grupos acilo, grupos aciloxilo, grupo amino, grupos alquilamino, grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos carbamoílo, grupo nitro, grupo ciano, grupo trifluorometilo, grupos arilo y grupos heteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo aspecto, la invención proporciona
un compuesto de lactama de la siguiente fórmula general (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A representa un anillo aromático, un
anillo heterocíclico o un anillo alifático; R^{2}, R^{3} y
R^{4} pueden ser los mismos o diferentes unos de otros y
representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo mercapto,
un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un
grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo
alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo
carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo
trifluorometilo, un grupo alquenilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), un grupo alquinilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo arilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo heteroarilo que puede
tener un(os) sustituyente(s), un grupo benciloxilo
que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo
ariloxilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un
grupo heteroariloxilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), un grupo arilamino que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo arilvinilo que puede
tener un(os) sustituyente(s) o un grupo ariletinilo
que puede tener un(os) sustituyente(s); B representa
un anillo aromático que puede tener un(os)
sustituyente(s), un anillo heterocíclico que puede tener
un(os)
sustituyente(s) o un anillo alicíclico que puede tener un(os) sustituyente(s); -X- e -Y- pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente -O-, -NH-, -NR^{5}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CR^{6}R^{7}- ó -CO-, en donde R^{5} representa un grupo alquilo inferior C_{1-6} que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo acilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo carbamoílo que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo sulfonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), R^{6} y R^{7} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; -Z- representa -O-, -NH-, NR^{5}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CH_{2}- ó -CO-, donde R^{5} es como se definió anteriormente; -W- representa -NR^{1}-, -O- ó CR^{8}R^{9}-, en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo arilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), y R^{8} y R^{9} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; y a, b y c representan cada uno la posición del átomo de carbono, a condición de que:
sustituyente(s) o un anillo alicíclico que puede tener un(os) sustituyente(s); -X- e -Y- pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente -O-, -NH-, -NR^{5}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CR^{6}R^{7}- ó -CO-, en donde R^{5} representa un grupo alquilo inferior C_{1-6} que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo acilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo carbamoílo que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo sulfonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), R^{6} y R^{7} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; -Z- representa -O-, -NH-, NR^{5}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CH_{2}- ó -CO-, donde R^{5} es como se definió anteriormente; -W- representa -NR^{1}-, -O- ó CR^{8}R^{9}-, en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo arilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), y R^{8} y R^{9} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; y a, b y c representan cada uno la posición del átomo de carbono, a condición de que:
- (i)
- el (los) sustituyente(s) se selecciona(n) del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo, grupo mercapto, grupos alcoxilo, grupos alquiltio, grupos alquilsulfonilo, grupos acilo, grupos aciloxilo, grupo amino, grupos alquilamino, grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos carbamoílo, grupo nitro, grupo ciano, grupo trifluorometilo, grupos arilo y grupos heteroarilo,
- (ii)
- cuando B es un anillo de benceno, -X- e -Y- son cada uno -NH-, -Z- es -CH_{2}-, y -W- es -NH-, -A(R^{2})(R^{3})(R^{4}) no puede ser grupo fenilo, grupo 4-bromofenilo, grupo 4-hidroxifenilo, grupo 4-metoxifenilo, grupo 2-hidroxifenilo, grupo 3,4-dimetoxifenilo o grupo 3-metoxi-4-hidroxifenilo,
- (iii)
- cuando B es un anillo de benceno, -X- es -NH-, -Z- es -CO- y -W- es -NR^{3}-, R^{1} no puede ser grupo p-tolilo, y
- (iv)
- cuando B es un anillo de benceno, -X- es -NH-, -Y- es -S- y -Z- es -CH_{2}-, -W- no puede ser -O-.
\newpage
En un tercer aspecto, la invención proporciona
un compuesto de lactama de la siguiente fórmula general (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A representa un anillo
aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alifático; R^{2},
R^{3} y R^{4} pueden ser los mismos o diferentes unos de otros
y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo mercapto,
un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un
grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo
alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo
carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo
trifluorometilo, un grupo alquenilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), un grupo alquinilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo arilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo heteroarilo que puede
tener un(os) sustituyente(s), un grupo benciloxilo
que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo
ariloxilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un
grupo heteroariloxilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), un grupo arilamino que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo arilvinilo que puede
tener un(os) sustituyente(s) o un grupo ariletinilo
que puede tener un(os) sustituyente(s); B representa
un anillo aromático que puede tener un(os)
sustituyente(s), un anillo heterocíclico que puede tener
un(os)
sustituyente(s) o un anillo alicíclico que puede tener un(os) sustituyente(s); -X-, -Y- y -Z- pueden ser los mismos o diferentes unos de otros y representan independientemente -O-, -NH-, -NR^{5}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CR^{6}R^{7}- ó -CO-, en donde R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo acilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo carbamoílo que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo sulfonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), R^{6} y R^{7} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; -W- representa -NR^{1}- ó -CR^{8}R^{9}-, en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo arilo que puede tener un(os) sustituyente(s), y R^{8} y R^{9} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; y a, b y c representan cada uno la posición del átomo de carbono, a condición
de que:
sustituyente(s) o un anillo alicíclico que puede tener un(os) sustituyente(s); -X-, -Y- y -Z- pueden ser los mismos o diferentes unos de otros y representan independientemente -O-, -NH-, -NR^{5}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CR^{6}R^{7}- ó -CO-, en donde R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo acilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo carbamoílo que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo sulfonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), R^{6} y R^{7} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; -W- representa -NR^{1}- ó -CR^{8}R^{9}-, en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo arilo que puede tener un(os) sustituyente(s), y R^{8} y R^{9} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; y a, b y c representan cada uno la posición del átomo de carbono, a condición
de que:
- (i)
- el (los) sustituyente(s) se selecciona(n) del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo, grupo mercapto, grupos alcoxilo, grupos alquiltio, grupos alquilsulfonilo, grupos acilo, grupos aciloxilo, grupo amino, grupos alquilamino, grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos carbamoílo, grupo nitro, grupo ciano, grupo trifluorometilo, grupos arilo y grupos heteroarilo,
- (ii)
- cuando B es un anillo de benceno, -X- e -Y- son cada uno -NH-, -Z- es -CH_{2}-, y -W- es -NH-, -A(R^{2})(R^{3})(R^{4}) no puede ser grupo fenilo, grupo 4-bromofenilo, grupo 4-hidroxifenilo, grupo 4-metoxifenilo, grupo 2-hidroxifenilo, grupo 3,4-dimetoxifenilo o grupo 3-metoxi-4-hidroxifenilo,
- (iii)
- cuando B es un anillo de benceno, -X- es -NH-, -Z- es -CR^{6}R^{7}- y -W- es -NH-, tanto R^{6} como R^{7} no pueden ser grupo metilo,
- (iv)
- cuando B es un anillo de benceno, -X- es -NH-, -Z- es -CO- y -W- es -NR^{1}-, R^{1} no puede ser grupo p-tolilo, y
- (v)
- cuando B es un anillo de benceno, -X- es -NH-, -Y- es -S-, -Z- es -CR^{6}R^{7} y -W- es -NH-, tanto R^{6} como R^{7} no pueden ser grupo metilo.
\newpage
La presente invención también proporciona un
agente hipoglicémico y también un agente para prevenir y/o tratar
la diabetes, neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética,
retinopatía diabética, macroangiopatía diabética, tolerancia a la
glucosa alterada o adiposis, que contiene el (los)
compuesto(s) de lactama descrito(s) anteriormente del
segundo o tercer aspecto anteriores de la invención, o una(s)
sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) del mismo,
como ingrediente activo.
Se dará a continuación la descripción detallada
de la presente invención.
El término "efecto de aumentar la capacidad
transportadora de azúcar", como se emplea en la presente memoria,
indica el efecto de aumentar la capacidad de transportar azúcar a
través de una membrana biológica. Este efecto incluye tanto el
transporte de azúcar desde la parte exterior de la membrana
biológica hasta la parte interior de la misma como el transporte de
la misma desde la parte interior hasta la parte exterior de la
membrana biológica. Concretamente, este efecto incluye, por
ejemplo, el efecto insulínico de reforzar el transporte de glucosa
hasta las células musculares y las células adiposas.
Los azúcares a ser transportados incluyen
pentosas y hexosas existentes en un cuerpo vivo, tales como glucosa,
manosa, arabinosa, galactosa y fructosa. El azúcar es
preferiblemente glucosa.
El término "grupo(s) alquilo
inferior", como se emplea en la presente memoria, indica
un(os) grupo(s) alquilo li-
neal(es), ramificado(s) o cíclico(s) que tiene(n) 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono. Estos incluyen, por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo n-butilo, grupo n-pentilo, grupo n-hexilo, grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo isopentilo, grupo terc-pentilo, grupo neopentilo, grupo 2-pentilo, grupo 3-pentilo, grupo 3-hexilo, grupo 2-hexilo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo y grupo ciclohexilo. En ellos, se prefieren el grupo metilo, el grupo etilo, etc.
neal(es), ramificado(s) o cíclico(s) que tiene(n) 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono. Estos incluyen, por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo n-butilo, grupo n-pentilo, grupo n-hexilo, grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo isopentilo, grupo terc-pentilo, grupo neopentilo, grupo 2-pentilo, grupo 3-pentilo, grupo 3-hexilo, grupo 2-hexilo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo y grupo ciclohexilo. En ellos, se prefieren el grupo metilo, el grupo etilo, etc.
El término "grupo(s) arilo", como se
emplea en la presente memoria, indica un(os)
sustituyente(s) aromático(s) monocíclico(s) o
bicíclico(s) compuesto(s) de 5 a 12 átomos de carbono,
tales como grupo fenilo, grupo indenilo, grupo naftilo y grupo
fluorenilo. En ellos, se prefiere el grupo fenilo.
El (los) átomo(s) halógeno
incluye(n) átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y
átomo de yodo.
El término "grupo(s) alquilo", como
se emplea en la presente memoria, indica un(os)
grupo(s) alquilo ramificado(s)
o cíclico(s) que tiene(n) 1 a 18 átomos de carbono, tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo n-butilo, grupo n-pentilo, grupo n-hexilo, grupo n-heptilo, grupo n-octilo, grupo n-nonilo, grupo n-decilo, grupo n-undecilo, grupo n-dodecilo, grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo isopentilo, grupo terc-pentilo, grupo neopentilo, grupo 2-pentilo, grupo 3-pentilo, grupo 3-hexilo, grupo 2-hexilo, grupo terc-octilo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo y grupo 1-adamantilo. En ellos, los grupos alquilo preferidos son el grupo n-hexilo, grupo n-heptilo, grupo n-octilo, grupo n-nonilo, grupo n-decilo, grupo n-undecilo, grupo n-dodecilo, grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo isopentilo, grupo terc-pentilo, grupo neopentilo, grupo 2-pentilo, grupo 3-pentilo, grupo 3-hexilo, grupo 2-hexilo, grupo terc-octilo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo 1-adamentilo, etc. Los grupos alquilo más preferidos son el grupo isopropilo, grupo terc-butilo, grupo terc-octilo, grupo 1-adamantilo, etc.
o cíclico(s) que tiene(n) 1 a 18 átomos de carbono, tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo n-butilo, grupo n-pentilo, grupo n-hexilo, grupo n-heptilo, grupo n-octilo, grupo n-nonilo, grupo n-decilo, grupo n-undecilo, grupo n-dodecilo, grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo isopentilo, grupo terc-pentilo, grupo neopentilo, grupo 2-pentilo, grupo 3-pentilo, grupo 3-hexilo, grupo 2-hexilo, grupo terc-octilo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo y grupo 1-adamantilo. En ellos, los grupos alquilo preferidos son el grupo n-hexilo, grupo n-heptilo, grupo n-octilo, grupo n-nonilo, grupo n-decilo, grupo n-undecilo, grupo n-dodecilo, grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo isopentilo, grupo terc-pentilo, grupo neopentilo, grupo 2-pentilo, grupo 3-pentilo, grupo 3-hexilo, grupo 2-hexilo, grupo terc-octilo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo 1-adamentilo, etc. Los grupos alquilo más preferidos son el grupo isopropilo, grupo terc-butilo, grupo terc-octilo, grupo 1-adamantilo, etc.
El término "grupo(s) alquenilo",
como se emplea en la presente memoria, indica un(os)
grupo(s) alquenilo li-
neal(es), ramificado(s) o cíclico(s) que tiene(n) 1 a 6 átomos de carbono, tales como grupo vinilo, grupo 1-propenilo, grupo 2-propenilo, grupo isopropenilo, grupo 1-butenilo, grupo 2-butenilo y grupo 3-butenilo. El término "grupo(s) alquinilo", como se emplea en la presente memoria, indica un(os) grupo(s) alquinilo lineal(es), ramificado(s) o cícli-
co(s) que tiene(n) 1 a 6 átomos de carbono, tales como grupo etinilo, grupo 1-propinilo, grupo 2-propinilo, grupo 1-butinilo, grupo 2-butinilo y grupo 3-butinilo.
neal(es), ramificado(s) o cíclico(s) que tiene(n) 1 a 6 átomos de carbono, tales como grupo vinilo, grupo 1-propenilo, grupo 2-propenilo, grupo isopropenilo, grupo 1-butenilo, grupo 2-butenilo y grupo 3-butenilo. El término "grupo(s) alquinilo", como se emplea en la presente memoria, indica un(os) grupo(s) alquinilo lineal(es), ramificado(s) o cícli-
co(s) que tiene(n) 1 a 6 átomos de carbono, tales como grupo etinilo, grupo 1-propinilo, grupo 2-propinilo, grupo 1-butinilo, grupo 2-butinilo y grupo 3-butinilo.
El término "grupo(s) alcoxilo", como
se emplea en la presente memoria, indica un(os)
grupo(s) alcoxilo que tie-
ne(n) un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 18 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono, tales como grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo n-propoxilo, grupo n-butoxilo, grupo n-pentiloxilo, grupo n-hexiloxilo, grupo n-heptiloxilo, grupo n-octiloxilo, grupo n-noniloxilo, grupo n-deciloxilo, grupo n-undeciloxilo, grupo n-dodeciloxilo, grupo isopropoxilo, grupo isobutoxilo, grupo sec-butoxilo, grupo terc-butoxilo, grupo ciclopropiloxilo, grupo ciclobutiloxilo, grupo ciclopentiloxilo, grupo ciclohexiloxilo, grupo cicloheptiloxilo, grupo 2-ciclohexiletoxilo, grupo1-adamantiloxilo, grupo 2-adamantiloxilo, grupo 1-adamantilmetiloxilo, grupo 2-(1-adamantil)etiloxilo y grupo trifluorometoxilo. En ellos, los grupos alcoxilo preferidos incluyen grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo m-propoxilo, grupo isopropoxilo, grupo n-butoxilo, grupo terc-butoxilo, grupo n-pentiloxilo y grupo n-hexiloxilo.
ne(n) un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 18 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono, tales como grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo n-propoxilo, grupo n-butoxilo, grupo n-pentiloxilo, grupo n-hexiloxilo, grupo n-heptiloxilo, grupo n-octiloxilo, grupo n-noniloxilo, grupo n-deciloxilo, grupo n-undeciloxilo, grupo n-dodeciloxilo, grupo isopropoxilo, grupo isobutoxilo, grupo sec-butoxilo, grupo terc-butoxilo, grupo ciclopropiloxilo, grupo ciclobutiloxilo, grupo ciclopentiloxilo, grupo ciclohexiloxilo, grupo cicloheptiloxilo, grupo 2-ciclohexiletoxilo, grupo1-adamantiloxilo, grupo 2-adamantiloxilo, grupo 1-adamantilmetiloxilo, grupo 2-(1-adamantil)etiloxilo y grupo trifluorometoxilo. En ellos, los grupos alcoxilo preferidos incluyen grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo m-propoxilo, grupo isopropoxilo, grupo n-butoxilo, grupo terc-butoxilo, grupo n-pentiloxilo y grupo n-hexiloxilo.
El término "grupo(s) alquiltio",
como se emplea en la presente memoria, indica un(os)
grupo(s) alquiltio que tie-
ne(n) un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono, tales como grupo metiltio, grupo etiltio, grupo n-propiltio, grupo sec-butiltio, grupo terc-butiltio, grupo ciclopropiltio, grupo ciclobutiltio, grupo ciclopentiltio y grupo ciclohexiltio.
ne(n) un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono, tales como grupo metiltio, grupo etiltio, grupo n-propiltio, grupo sec-butiltio, grupo terc-butiltio, grupo ciclopropiltio, grupo ciclobutiltio, grupo ciclopentiltio y grupo ciclohexiltio.
El término "grupo(s)
alquilsulfonilo", como se emplea en la presente memoria, indica
un(os) grupo(s) alquilsulfonilo que tiene(n)
un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 12
átomos de carbono, tales como grupo metanosulfonilo, grupo
etanosulfonilo, grupo propanosulfonilo, grupo butanosulfonilo, grupo
pentanosulfonilo, grupo hexasulfonilo, grupo heptanosulfonilo,
grupo octanosulfonilo, grupo nonanosulfonilo, grupo decanosulfonilo,
grupo undecanosulfonilo y grupo dodecanosulfonilo.
El término "grupo(s) acilo", como se
emplea en la presente memoria, indica un grupo formilo,
un(os) grupo(s) acilo que tiene(n) un grupo
alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de
carbono, un(os) grupo(s) acilo que tiene(n) un
grupo alquenilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos
de carbono, un(os) grupo(s) acilo que tiene(n)
un grupo alquinilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6
átomos de carbono o un(os) grupo(s) acilo que
tiene(n) un grupo arilo que puede estar sustituido, tales
como grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo
butirilo, grupo isobutirilo, grupo valerilo, grupo isovalerilo,
grupo pivaloílo, grupo hexanoílo, grupo acriloílo, grupo
metacriloílo, grupo crotonoílo, grupo isocrotonoílo, grupo benzoílo
y grupo naftoílo.
El término "grupo(s) aciloxilo",
como se emplea en la presente memoria, indica un grupo formiloxilo,
un(os) gru-
po(s) aciloxilo que tiene(n) un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un(os) grupo(s) aciloxilo que tiene(n) un grupo arilo que puede estar sustituido, tal como grupo formiloxilo, grupo acetiloxilo, grupo propioniloxilo, grupo butiriloxilo, grupo isobutiriloxilo, grupo valeriloxilo, grupo isovaleriloxilo, grupo pivaloiloxilo, grupo hexanoiolxilo, grupo acriloiloxilo, grupo metacriloiloxilo, grupo crotonoiloxilo, grupo isocrotonoiloxilo, grupo benzoiloxilo y grupo naftoiloxilo.
po(s) aciloxilo que tiene(n) un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un(os) grupo(s) aciloxilo que tiene(n) un grupo arilo que puede estar sustituido, tal como grupo formiloxilo, grupo acetiloxilo, grupo propioniloxilo, grupo butiriloxilo, grupo isobutiriloxilo, grupo valeriloxilo, grupo isovaleriloxilo, grupo pivaloiloxilo, grupo hexanoiolxilo, grupo acriloiloxilo, grupo metacriloiloxilo, grupo crotonoiloxilo, grupo isocrotonoiloxilo, grupo benzoiloxilo y grupo naftoiloxilo.
El término "grupo(s) alquilamino",
como se emplea en la presente memoria, indica un(os)
grupo(s) amino monosustituidos o disustituidos con
un(os) grupo(s) alquilo. Los ejemplos de los grupos
alquilo son los enumerados anteriormente para el (los)
"grupo(s) alquilo". El (los) grupo(s) alquilamino
incluye(n), por ejemplo, grupo amino, grupo metilamino,
grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo
dimetilamino, grupo dietilamino, grupo dipropilamino, grupo
diisopropilamino y grupo metiletilamino. Los grupos alquilamino
preferidos son aquellos que tienen 1 a 6 átomos de carbono.
El término "grupo(s)
alcoxicarbonilo", como se emplea en la presente memoria, indica
un(os) grupo(s) alcoxicarbonilo que tiene(n)
un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 8 átomos
de carbono, tal como grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo,
grupo propoxicarbonilo, grupo isopropoxicarbonilo, grupo
n-butoxicarbonilo, grupo isobutoxicarbonilo, grupo
sec-butoxicarbonilo, grupo
terc-butoxicarbonilo y grupo benciloxicarbonilo.
El término "grupo(s) carbamoílo",
como se emplea en la presente memoria, indica un(os)
grupo(s) carbamoílo que tiene(n) un grupo alquilo
lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono en el
átomo de nitrógeno, tal como grupo carbamoílo, grupo
N-metilcarbamoílo, grupo
N-etilcarbamoílo, grupo N,N-dimetil-
carbamoílo, grupo N-pirrolidilcarbonilo, grupo
piperidilcarbonilo y grupo N-morfolinil-
carbonilo.
El término "grupo(s) sulfonilo",
como se emplea en la presente memoria, indica un(os)
grupo(s) sulfonilo que tie-
ne(n) un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono en el átomo de azufre, tal como grupo metilsulfonilo, grupo etilsulfonilo, grupo propilsulfonilo y grupo butilsulfonilo.
ne(n) un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono en el átomo de azufre, tal como grupo metilsulfonilo, grupo etilsulfonilo, grupo propilsulfonilo y grupo butilsulfonilo.
El término "anillo(s)
aromático(s)", como se emplea en la presente memoria,
indica un(os) anillo(s) aromático(s)
monocíclico(s) o bicíclico(s) compuesto(s) de
átomos de carbono, tales como anillo de benceno, anillo de
naftaleno, anillo de indeno y anillo de fluoreno. El anillo de
benceno, anillo de naftaleno, etc. son los preferidos.
El término "anillo(s)
heterocíclico(s)", como se emplea en la presente memoria,
indica un(os) anillo(s) heterocíclico(s)
compuesto(s) de 1 a 3 anillos que comprenden cada uno 5 a 7
miembros, tal como carbono y nitrógeno, oxígeno, azufre o
similares. Son, por ejemplo, anillo de piridina, anillo de
dihidropirano, anillo de piridazina, anillo de pirimidina, anillo
de pirazina, anillo de pirrol, anillo de furano, anillo de tiofeno,
anillo de oxazol, anillo de isoxazol, anillo de pirazol, anillo de
imidazol, anillo de tiazol, anillo de isotiazol, anillo de
tiadiazol, anillo de pirrolidina, anillo de piperidina, anillo de
piperazina, anillo de indol, anillo de isoindol, anillo de
benzofurano, anillo de isobenzofurano, anillo de benzotiofeno,
anillo de benzopirazol, anillo de benzoimidazol, anillo de
benzoxazol, anillo de benzotiazol, anillo de purina, anillo de
pirazolopiridina, anillo de quinolina, anillo de isoquinolina,
anillo de naftiridina, anillo de quinazolina, anillo de
benzodiazepina, anillo de carbazol y anillo de dibenzofurano. Los
anillos heterocíclicos son preferiblemente anillo de piridina,
anillo de pirimidina, anillo de piridazina, anillo de pirimidina,
anillo de furano y anillo de tiofeno. Los anillos heterocíclicos
son más preferiblemente anillo de piridina, anillo de pirimidina y
anillo de tiofeno.
El término "anillo(s)
alifático(s)", como se emplea en la presente memoria,
indica un(os) anillo(s) alifático(s)
monocíclico(s) o bicíclico(s) compuesto(s) de
átomos de carbono, tal como anillo de ciclopropano, anillo de
ciclobutano, anillo de ciclopentano, anillo de ciclohexano, anillo
de cicloheptano, anillo de ciclooctano, anillo de decalina y anillo
de norbornano. El anillo alifático es preferiblemente anillo de
ciclohexano.
El término "grupo(s) heteroarilo",
como se emplea en la presente memoria, indica un(os)
sustituyente(s) heteroaromático(s)
compuesto(s) de 1 a 3 anillos que comprenden cada uno 5 a 7
miembros de átomos de carbono, y nitrógeno, oxígeno, azufre o
similares, tal como grupo piridilo, grupo piridazinilo, grupo
pirimidinilo, grupop pirazinilo, grupo pirrolilo, grupo furanilo,
grupo tienilo, grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo, grupo pirazolilo,
grupo imidazolilo, grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo, grupo
tiadiazolilo, grupo indolilo, grupo isoindolilo, grupo benzofurilo,
grupo isobenzofurilo, grupo benzotienilo, grupo benzopirazolilo,
grupo benzoimidazolilo, grupo benzoxazolilo, grupo benzotiazolilo,
grupo quinolilo, grupo isoquinolilo, grupo naftilidinilo y grupo
quinazolilo. Los grupos heteroarilo son preferiblemente grupo
2-piridilo, grupo 3-piridilo, grupo
4-piridilo y grupo 1-pirazolilo.
El término "grupo(s) ariloxilo",
como se emplea en la presente memoria, son aquellos que tienen un
grupo arilo en el átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos arilo
son los enumerados anteriormente con referencia a "grupo(s)
arilo". Los ejemplos de los grupos ariloxi son grupo fenoxilo,
grupo 1-naftiloxilo y grupo
2-naftiloxilo.
El término "grupo(s)
heteroariloxilo", como se emplea en la presente memoria, son
aquellos que tienen un grupo heteroarilo en el átomo de oxígeno.
Los ejemplos de grupos heteroarilo son los enumerados anteriormente
con referencia a "grupo(s) heteroarilo". Los ejemplos
de los grupos heteroarilo son grupo 2-piridiloxilo,
grupo 3-piridiloxilo, grupo
4-piridiloxilo y grupo
2-pirimidiniloxilo.
El término "grupo(s) arilamino",
como se emplea en la presente memoria, son aquellos que tienen un
grupo arilo en el átomo de nitrógeno. Los ejemplos de los grupos
arilo son los enumerados anteriormente con referencia a
"gru- po(s) arilo". Los ejemplos de los grupos
arilamino son grupo fenilamino, grupo 1-naftilamino
y grupo 2-naftilamino.
Los grupos arilvinilo son grupos vinilo
sustituidos con un grupo arilo en la posición 1 ó la posición 2. Los
ejemplos de los grupos arilo son los enumerados anteriormente con
referencia a "grupo(s) arilo". Los ejemplos de los
grupos arilvinilo son grupo 1-fenilvinilo y grupo
2-fenilvinilo.
Los grupos ariletinilo son grupos etinilo
sustituidos con un grupo arilo en la posición 2. Los ejemplos de
los grupos arilo son los enumerados anteriormente con referencia a
"grupo(s) arilo". Un ejemplo de los grupos ariletinilo
es el grupo feniletinilo.
La expresión "que puede tener un(os)
sustituyente(s)" en la presente memoria indica que el
grupo no tiene sustituyente o que si el grupo está sustituido, el
(los) sustituyente(s) es (son) al menos uno de los enumerados
en el elemento (I) anterior. Los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes unos de otros. La(s) posicion(es) y número
del (de los) sustituyente(s) no está(n) limitado(s)
particularmente.
En los compuestos de lactama o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos de la reivindicación 1,
están preferiblemente los de la fórmula general (I), en la que los
símbolos tienen los significados siguientes:
R^{1} es preferiblemente átomo de hidrógeno,
grupo metilo, grupo bencilo o grupo metoxicarbonilmetilo, y R^{1}
es particularmente, preferiblemente átomo de hidrógeno o grupo
metilo.
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno
preferiblemente átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo
hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo alcoxilo, un grupo acilo, un
grupo aciloxilo, grupo amino, un grupo alcoxicarbonilo, grupo
carbamoílo, grupo nitro, grupo ciano, grupo trifluorometilo, un
grupo arilo que puede tener un(os) sustituyente(s),
un grupo heteroarilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), grupo benciloxilo, un grupo ariloxilo que
puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo
ariletinilo que puede tener un(os) sustituyente(s).
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno, más preferiblemente, átomo
de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo metilo,
grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo metoxilo, grupo
etoxilo, grupo n-propoxilo, grupo isopropoxilo,
grupo n-butoxilo o grupo benciloxilo, y R^{2},
R^{3} y R^{4} son cada uno más preferiblemente átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo metilo, grupo etilo o grupo
etoxilo.
-X- es preferiblemente -NH-, -NR^{5}-, en
donde R^{5} representa un grupo alquilo inferior, -S- ó
-CH_{2}-, y -X- es más preferiblemente -NH- ó -NMe-.
-Y- es preferiblemente -NH- ó -NR^{5}-, en
donde R^{5} representa un grupo acilo que puede tener
un(os) sustituyen-
te(s), un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), grupo carbamoílo que puede tener un(os) sustituyente(s) o grupo sulfonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), ó -O-, -Y- es más preferible-mente -NR^{5}-, en donde R^{5} representa un grupo acilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un(os) sustituyente(s) o grupo carbamoílo que puede tener un(os) sustituyente(s), y -Y- es más preferiblemente -NAc-, -N(COCH_{2}CH_{3})-, -N(COCH_{2}CF_{3})-, -N(COCF_{2}CF_{3})-, -N(COCH_{2}OEt)-, -N(COCH_{2}OH)-, -N(COOMe)- ó -N-
(COOEt)-.
te(s), un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), grupo carbamoílo que puede tener un(os) sustituyente(s) o grupo sulfonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), ó -O-, -Y- es más preferible-mente -NR^{5}-, en donde R^{5} representa un grupo acilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un(os) sustituyente(s) o grupo carbamoílo que puede tener un(os) sustituyente(s), y -Y- es más preferiblemente -NAc-, -N(COCH_{2}CH_{3})-, -N(COCH_{2}CF_{3})-, -N(COCF_{2}CF_{3})-, -N(COCH_{2}OEt)-, -N(COCH_{2}OH)-, -N(COOMe)- ó -N-
(COOEt)-.
-Z- es preferiblemente -NH- ó -CH_{2}-, y -Z-
es más preferiblemente -CH_{2}-.
-W- es preferiblemente -NH-, -NR^{1}, en donde
R^{1} representa un grupo alquilo inferior, ó -CH_{2}-, y -W-
es más preferiblemente -NH- ó -NMe-.
A es preferiblemente un anillo aromático o un
anillo heterocíclico. A es más preferiblemente un anillo de
benceno, anillo de piridina, anillo de pirimidina o anillo de
tiofeno. A es aún más preferiblemente un anillo de benceno.
B es preferiblemente un anillo aromático que
puede tener un(os) sustituyente(s) o un anillo
alifático que puede tener un(os) sustituyente(s). B
es más preferiblemente un anillo de benceno que puede tener
un(os) sustituyente(s) o un anillo de ciclohexano que
puede tener un(os) sustituyente(s). B es aún más
preferiblemente un anillo de ciclohexano que puede tener
un(os) sustituyente(s).
Cuando B es un anillo de ciclohexano que puede
tener un(os) sustituyente(s), la configuración
absoluta de los átomos de carbono en a y b es preferiblemente R ó
S, y es más preferiblemente R.
En la presente invención, se prefiere que
R^{5} represente un grupo alquilo inferior o un grupo acilo que
puede tener
un(os) sustituyente(s), que R^{6} y R^{7} puedan ser los mismos o diferentes el uno del otro y representen independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo, y que -W- represente -NR^{1}-.
un(os) sustituyente(s), que R^{6} y R^{7} puedan ser los mismos o diferentes el uno del otro y representen independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo, y que -W- represente -NR^{1}-.
En la presente invención, también se prefiere
que -X- e -Y- en la fórmula general (I) puedan ser iguales o
diferentes el uno del otro, y representen cada uno -NH- ó
-NR^{5}-, en donde R^{5} representa un grupo alquilo inferior
que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo acilo
que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo
alcoxicarbonilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), grupo carbamoílo que puede tener
un(os) sustituyente(s) o grupo sulfonilo que puede
tener
un(os) sustituyente(s), que -Z- represente -CH_{2}- ó -CR^{6}R^{7}- en donde R^{6} y R^{7} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro, y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, grupo carbamoílo, grupo nitro, grupo ciano o grupo trifluorometilo, y que -W- represente -NR^{1}-, en donde R^{1} representa átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo arilo que puede tener un(os) sustituyente(s).
un(os) sustituyente(s), que -Z- represente -CH_{2}- ó -CR^{6}R^{7}- en donde R^{6} y R^{7} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro, y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, grupo carbamoílo, grupo nitro, grupo ciano o grupo trifluorometilo, y que -W- represente -NR^{1}-, en donde R^{1} representa átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo arilo que puede tener un(os) sustituyente(s).
Cuando los compuestos de la presente invención
son suficientemente ácidos, las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos
(tales como, preferiblemente, sales de sodio y sales de potasio),
sales de metales alcalinotérreos (tales como, preferiblemente, sales
de calcio y sales de magnesio) y sales de bases orgánicas tales
como sales de diciclohexilamina, sales de benzatina, sales de
N-metil-D-glucano,
sales de hidramina y sales de aminoácidos, p.ej. sales de arginina y
sales de lisina. Cuando los compuestos de la presente invención son
suficientemente básicos, las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos incluyen sales de adición ácida de los mismos con ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico y ácido fosfórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido
acético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
maleico, ácido fumárico y ácido monometilsulfúrico. Si es
necesario, las sales pueden ser acuosas o hidratadas.
La presente invención incluye todos los
isómeros, tales como isómeros ópticos e isómeros geométricos,
hidratos, solvatos y formas cristalinas de los compuestos. En este
caso, se prefiere que las configuraciones absolutas de los átomos
de carbono en a, b y c en la fórmula general (I) sean R ó S
independientemente unas de otras. También se prefiere que la
configuración absoluta de los átomos de carbono tanto en a como en b
en la fórmula general (I) sea R y la configuración absoluta del
átomo de carbono en c sea R ó S. Se prefiere además que las
configuraciones absolutas de los átomos de carbono tanto en a como
en b en la fórmula general (I) sean S y la configuración absoluta
del átomo de carbono en c sea R ó S.
Los compuestos de la presente invención se
pueden sintetizar mediante los procedimientos descritos a
continuación.
Por ejemplo, los compuestos (I) de la presente
invención en los que -W- representa -NH-, -Z- representa -CH_{2}-,
-X- e -Y- representan cada uno -NH-, y A y B representan cada uno
anillo de benceno se pueden sintetizar condensando ácido tetrámico
(II) con una 1,2-fenilendiamina (III) para obtener
un compuesto enamina (IV), y hacer reaccionar este compuesto (IV)
con un aldehído (V) correspondiente como se muestra a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R y R' representan cada
uno un sustituyente en el anillo de
benceno.
Los compuestos (VII) en los que el grupo amino
en la posición 4 está sustituido con un grupo alquilo se pueden
sintetizar usando una 1,2-fenilendiamina sustituida
en N (III') como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R y R' representan cada
uno un sustituyente en el anillo de benceno y R'' representa un
sustituyente en el grupo amino en la posición
4.
Los compuestos (VIII) en los que el grupo amino
en la posición 9 está sustituido con un grupo alquilo o un grupo
acilo se pueden sintetizar alquilando o acilando los compuestos (VI)
como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R y R' representan cada
uno un sustituyente en el anillo de benceno, R'' representa un grupo
alquilo o acilo que es un sustituyente en el grupo amino en la
posición 9, y X representa un grupo saliente tal como un átomo de
halógeno.
Los compuestos (I) de la presente invención en
los que -W- representa -NH-, -Z- representa -CH_{2}-, -X-
representa -NH-, -Y- representa -NAc-, A representa anillo de
benceno y B representa anillo de ciclohexano se pueden sintetizar
condensando ácido tetrámico (II) con una
1,2-ciclohexanodiamina (III''), haciendo reaccionar
el compuesto obtenido con un aldehído (V) correspondiente para
obtener un compuesto cíclico (X) y acetilando este compuesto (X)
mediante un método habitual para obtener un compuesto (XI). Los
compuestos en los que -Y- es un grupo acilo distinto de -NAc-
también se pueden sintetizar por el mismo procedimiento que el
descrito anteriormente o usando un cloruro de ácido, un agente de
condensación o similar.
Los compuestos (XI) también se pueden sintetizar
diacilando los compuestos cíclicos (X) a (XII) con una cantidad en
exceso de un anhídrido de ácido o similar y retirando de manera
selectiva el grupo acilo en la posición 4 en presencia de una base
tal como carbonato de potasio:
en donde R representa un
sustituyente en el anillo de
benceno.
Los compuestos de la fórmula general anterior en
los que -Y- representa -NR^{5}, en donde R^{5} representa un
grupo alcoxicarbonilo, se pueden sintetizar usando un clorocarbonato
de alquilo correspondiente como muestra la fórmula a) dada a
continuación.
Los compuestos de la fórmula general anterior en
los que -Y- representa -NR^{5}, en donde R^{5} representa grupo
carbamoílo, se pueden sintetizar usando un isocianato
correspondiente como muestra la fórmula b) dada a continuación.
Los compuestos de la fórmula general anterior en
los que -Y- representa -NR^{5}, en donde R^{5} representa grupo
sulfonilo, se pueden sintetizar usando un cloruro de sulfonilo
correspondiente como muestra la fórmula c) dada a continuación.
en donde R representa un
sustituyente en el anillo de
benceno.
Los compuestos (I) de la presente invención en
los que -W- representa -NH-, -Z- representa -CH_{2}-, -X-
representa -S-, -Y- representa -NH- y A y B representan cada uno
anillo de benceno se pueden sintetizar condensando ácido tetrámico
(II) con un 2-aminotiofenol (XVI) para obtener un
compuesto de sulfuro (XVII) y haciendo reaccionar este compuesto
con un aldehído (V) correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R y R' representan cada
uno un sustituyente en el anillo de
benceno.
Los compuestos (I) de la presente invención en
los que -W- representa -NH-, -Z- representa -CH_{2}-, -X-
representa -NH-, -Y- representa -O- y A y B representan cada uno
anillo de benceno se pueden sintetizar condensando ácido tetrámico
(II) con un 2-aminofenol (XIX) para obtener un
compuesto de enamina (XX) y haciendo reaccionar este compuesto con
un aldehído (V) correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R y R' representan cada
uno un sustituyente en el anillo de
benceno.
Los compuestos (I) de la presente invención en
los que -W- representa -NH-, -Z- representa -NH-, -X- representa
-CH_{2}-, -Y- representa -NH- y A y B representan cada uno anillo
de benceno se pueden sintetizar haciendo reaccionar
5-(2-aminofenil)metil-1,2-dihidropirazol-3-ona
(XXII), descrita en Journal of heterocyclic chemistry,
71-5 (1989) con un aldehído (V) como se muestra a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R y R' representan cada
uno un sustituyente en el anillo de
benceno.
El ácido tetrámico usado como material de
partida se puede sintetizar por un método mostrado a continuación o
por un método conocido [Journal of chemical society perkin trans. 1,
2907 (1973)]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los aldehídos se pueden sintetizar por un método
bien conocido o un método derivado del mismo.
Los compuestos de la presente invención se
pueden sintetizar por las reacciones descritas anteriormente, como
se muestra en los Ejemplos dados más adelante.
Los compuestos de la presente invención
obtenidos por los procedimientos descritos anteriormente se pueden
purificar mediante diversas técnicas de purificación empleadas
usualmente en el campo de la síntesis de compuestos orgánicos,
tales como la extracción, destilación, cristalización y
cromatografía en columna.
Los compuestos de la presente invención tienen
el efecto de aumentar la capacidad transportadora de azúcar, y son
eficaces en el tratamiento de los pacientes, aprovechando este
efecto. Es decir, estos compuestos son útiles como agentes para
prevenir y/o tratar la diabetes, neuropatía periférica diabética,
nefropatía diabética, retinopatía diabética, macroangiopatía
diabética, tolerancia a la glucosa alterada o adiposis, porque
pueden reducir el nivel de azúcar en sangre aumentando la capacidad
transportadora de azúcar.
Cuando los compuestos de la presente invención
se usan como agentes para prevenir y/o tratar la diabetes,
neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía
diabética, macroangiopatía diabética, tolerancia a la glucosa
alterada o adiposis, se pueden administrar por vía oral, por vía
intravenosa o por vía percutánea. La dosificación de los mismos,
que varía dependiendo de los síntomas, edad y método de
administración del paciente, es usualmente de 0,001 a 1,00
mg/kg/día.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular en una preparación farmacéutica por un método
habitual. Las formas de dosificación de las preparaciones
farmacéuticas son, por ejemplo, inyecciones, comprimidos, gránulos,
gránulos finos, polvos, cápsulas, cremas y supositorios. Los
excipientes para las preparaciones son, por ejemplo, lactosa,
glucosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina,
carbonato de calcio, caolín, almidón, gelatina,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, etanol, carboximetilcelulosa, sal de calcio
de carboximetilcelulosa, estearato de magnesio, talco,
acetilcelulosa, azúcar blanca, óxido de titanio, ácido benzoico,
ésteres de ácido para-hidroxibenzoico,
dehidroacetato de sodio, goma arábiga, tragacanto, metilcelulosa,
yemas de huevo, tensioactivos, azúcar blanca, jarabe simple, ácido
cítrico, agua destilada, etanol, glicerol, propilenglicol,
macrogol, hidrogenofosfato disódico, dihidrogenofosfato de sodio,
fosfato de sodio, glucosa, cloruro de sodio, fenol, timerosal,
ésteres de ácido para-hidroxibenzoico e
hidrogenosulfito de sodio. El excipiente se selecciona dependiendo
de la forma de la preparación, y se mezcla con el compuesto de la
presente invención.
El contenido del ingrediente activo de la
presente invención en la preparación de la presente invención no
está limitado particularmente, porque varía significativamente
dependiendo de la forma de la preparación. Sin embargo, el
contenido del ingrediente activo es usualmente 0,01 a 100% en peso,
preferiblemente 1 a 100% en peso, basado en la composición
entera.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos, los cuales no limitan
de ningún modo la invención, ilustrarán adicionalmente de manera
específica la presente invención.
Etapa
1
Se añadió trietilamina (72 g, 0,713 mol) a una
disolución (800 ml) de hidrocloruro de aminoacetato de etilo (54,68
g, 0,392 mol) en diclorometano, y la mezcla obtenida se enfrió a
0ºC. Una disolución (100 ml) de
3-cloro-3-oxobutanoato
de metilo (48,5 g, 0,355 mol) en diclorometano se añadió gota a
gota a la mezcla durante 30 minutos. La mezcla obtenida se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas adicionales. Después de
completarse la reacción, se añadió agua (1000 ml) a la mezcla de
reacción para separar una capa de diclorometano. Después del lavado
con una disolución acuosa de cloruro de sodio seguido del secado
sobre sulfato de sodio anhidro, se evaporó el disolvente. Se añadió
metanol (600 ml) y carbón activo (10 g) al residuo, y la mezcla
obtenida se agitó durante un rato y después se filtró a través de
Celite. El disolvente se evaporó para obtener
3-etoxicarbonilmetilamino-3-oxobuta-
noato de metilo (66,9 g, 93%) en la forma de un aceite
amarillo.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta = 1,17 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,30
(2H, s), 3,60 (3H, s), 3,83 (2H, d, J=5,7 Hz), 4,07 (2H, q, J=7,2
Hz), 8,50 (1H, t ancho).
Se añadió metanol (40 ml) y tolueno (400 ml) al
3-etoxicarbonilmetilamino-3-oxobutanoato
de metilo (66,9 g, 0,33 mol) así obtenido. Se añadió gota a gota
una disolución de metóxido de sodio/metanol al 28% (70 g, 0,363
mol) a la mezcla obtenida bajo agitación vigorosa, y se calentó a
65ºC durante 1 hora. Después de completarse la reacción, la mezcla
de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M (185 ml, 0,37
mol). El sólido así obtenido se recogió por filtración y después se
secó para obtener
3-metoxicarbonilpirrolidin-2,4-diona
(39,5 g, 0,25 mol) en la forma de un polvo beige.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=3,62 (3H, s), 3,82 (2H, s), 7,50
(1H, s ancho).
Se añadió 1,4-dioxano (2.400 ml)
y agua (240 ml) a la 3-metoxicarbonil-
pirrolidin-2,4-diona (39,5 g, 0,25
mol) así obtenida, y se calentó a reflujo durante 30 minutos.
Después de completarse la reacción, se evaporó el disolvente para
obtener pirrolidin-2,4-diona (II:
ácido tetrámico) (24,35 g, 100%) en la forma de un sólido amarillo
claro.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) forma cetona \delta=2,93 (2H, s), 3,77
(2H, s), 8,23 (1H, s), forma enol \delta=3,74 (2H, s), 4,75 (1H,
s), 7,07 (1H, s). forma cetona: forma enol = aproximadamente 3:
2.
Etapa
2
Una disolución de la
pirrolidin-2,4-diona
(6-93 g, 70 mmol) producida en la etapa 1 y
1,2-fenilendiamina (7,88 g, 70 mmol) en metanol se
agitó a 60ºC durante 1 hora. La disolución de reacción se enfrió, y
los cristales así formados se recogieron por filtración para
sintetizar
4-((2-aminofenil)amino)-3-pirrolin-2-ona
(rendimiento: 11,6 g, 87%).
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=3,94 (2H, s), 4,56 (1H, s), 4,91
(2H, s ancho), 6,55 (1H, dt, J=7,5, 1,5 Hz), 6,72 (1H, dd, J=7,8,
1,5 Hz), 6,80 (1H, s), 6,86 (1H, dt, J=7,5, 1,5 Hz), 7,02 (1H, dd,
J=7,8, 1,5 Hz), 8,03 (1H, s). MS (ESI) m/z 190
(M+H)^{+}.
Etapa
3
Una disolución de
4-((2-aminofenil)amino)-3-pirrolin-2-ona
(50 mg, 0,26 mmol) obtenida en la etapa 2 y
4-benciloxibenzaldehído (61 mg, 0,29 mmol) en
metanol (3 ml) se agitó en presencia de catalizador de ácido acético
(0,01 ml) a 70ºC durante 2 horas. Se evaporó el disolvente, y se
añadió diclorometano al residuo. El sólido así precipitado se
recogió por filtración para sintetizar el compuesto del Ejemplo 1
(rendimiento: 60 mg, 54%).
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=3,95 (2H, s), 4,98 (2H, s), 4,99
(1H, d, J=4,2 Hz), 5,81 (1H, d, J=4,2 Hz),
6,49-6,69 (3H, m), 6,74-6,84 (3H,
m), 6,96-7,05 (3H, m), 7,23-7,41
(5H, m), 9,14 (1H, s). MS (ESI) m/z 384 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 2 a 34 se
sintetizaron de la misma manera que la de la Etapa 3 en el Ejemplo
1, excepto que el compuesto de partida se reemplazó por un aldehído
correspondiente. Los aldehídos fueron los comprados en el mercado o
se sintetizaron por un método habitual.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 2 (rendimiento: 75%) se
sintetizó usando 4-cloro- benzaldehído como
compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3 en el
Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=3,97 (2H, s), 5,03 (1H, d, J=4,2
Hz), 5,90 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J=8,1, 1,5 Hz), 6,59
(1H, dt, J=7,5, 1,5 Hz), 6,68 (1H, dt, J=8,4, 2,1 Hz), 6,83 (1H, dd,
J=7,5, 1,5 Hz), 7,06 (1H, s), 7,13 (2H, dd, J=6,6, 1,8 Hz), 7,22
(2H, dd, J=6,6, 1,8 Hz), 9,23 (1H, s). MS (ESI) m/z 312
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 3 (rendimiento: 65%) se
sintetizó usando 4-yodo- benzaldehído como compuesto
de partida de la misma manera que la de la Etapa 3 en el Ejemplo
1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=3,96 (2H, s), 4,98 (1H, d, J=4,5
Hz), 5,89 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,51 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,59 (1H, t,
J=7,8 Hz), 6,67 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,82 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,91 (2H,
d, J=7,5 Hz), 7,05 (1H, s), 7,51 (2H, d, J=7,5 Hz), 9,22 (1H, s).
MS (ESI) m/z 404 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 4 (rendimiento: 66%) se
sintetizó usando 4-metilbenzaldehído como compuesto
de partida de la misma manera que la de la Etapa 3 en el Ejemplo
1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=2,17 (3H, s), 3,95 (2H, s), 5,90
(1H, d, J=4,5 Hz), 5,81 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,50 (1H, dd, J=8,1, 1,5
Hz), 6,59 (1H, dt, J=7,5, 1,5 Hz), 6,68 (1H, dt, J=8,4, 2,1 Hz),
6,81 (1H, dd, J=7,5, 1,5 Hz), 6,92-7,00 (5H, m),
9,16 (1H, s). MS (ESI) m/z 292 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 5 (rendimiento: 34%) se
sintetizó usando 4-t-butil-
benzaldehído como compuesto de partida de la misma manera que la de
la Etapa 3 en el Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=1,18 (9H, s), 3,92 (2H, s), 4,96
(1H, d, J=4,5 Hz), 5,87 (1H, d, J=4,5 Hz),
6,53-6,67 (3H, m), 6,80 (1H, d, J=7,5 Hz),
6,96-7,05 (3H, m), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,15 (1H,
s). MS (ESI) m/z 334 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se disolvió en trietilamina (4 ml)
4-bromobenzaldehído (370 mg, 2 mmol), fenilacetileno
(306 mg, 3 mmol) y tetrakistrifenilfosfina paladio (45 mg), y la
disolución obtenida se agitó a 80ºC en atmósfera de argón durante
24 horas. Se evaporó el disolvente, y el producto se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
4-(2-feniletinil)benzaldehído (rendimiento:
258 mg, 63%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
\delta=7,30-7,40 (3H, m),
7,50-7,60 (2H, m), 7,68 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,87 (2H,
d, J=8,1 Hz), 10,02 (1H, s).
Etapa
2
El compuesto del Ejemplo 6 (rendimiento: 34%) se
sintetizó usando
4-(2-feniletinil)benzaldehído como compuesto
de partida de la misma manera que la de la Etapa 3 en el Ejemplo
1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=3,99 (2H, s), 5,06 (1H, d, J=3,9
Hz), 5,94 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,50-6,71 (3H, m),
6,84 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,80 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,35
(2H, d, J=8,1 Hz), 7,38-7,42 (3H, m),
7,48-7,54 (2H, m), 9,25 (1H, s). MS (ESI) m/z 334
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 7 (rendimiento: 24%) se
sintetizó usando 4-fenil- benzaldehído como
compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3 en el
Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=3,98 (2H, s), 5,07 (1H, d, J=4,2
Hz), 5,95 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,56-6,71 (3H, m),
6,84 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,05 (1H, s), 7,20 (2H, d, J=8,1 Hz),
7,26-7,49 (5H, m), 7,57 (2H, d, J=8,1 Hz), 9,22
(1H, s). MS (ESI) m/z 354 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una disolución 1 M (1,2 ml, 1,22 mmol) de
hidruro de diisobutilaluminio en tolueno se añadió lentamente a una
disolución (10 ml) de
4-(4-nitrofenil)benzonitrilo (224 mg, 1 mmol)
en tolueno a temperatura ambiente, y se agitaron durante 1 hora.
Después de enfriar hasta 0ºC, se añadió lentamente metanol (0,4 ml)
y agua (0,4 ml) a la mezcla obtenida, y se agitaron. La mezcla de
reacción se secó sobre sulfato de sodio. Después de la purificación
por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo/hexano) se obtuvo
4-(4-nitrofenil)benzaldehído en la forma de
un sólido amarillo (rendimiento: 127 mg, 56%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
\delta=7,80 (4H, d, J=8,7 Hz), 8,03 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,36 (2H,
d, J=9,0 Hz), 10,11 (1H, s).
Etapa
2
Síntesis de un compuesto del Ejemplo 8
Un compuesto del Ejemplo 8 (rendimiento: 67%) se
sintetizó usando 4-(4-nitrofenil)benzaldehído
como compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3
en el Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=3,97 (2H, s), 5,08 (1H, d, J=4,2
Hz), 5,98 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,55-6,70 (3H, m),
6,84 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,05 (1H, s), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,59
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,87 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,23 (2H, d, J=9,0 Hz),
9,24 (1H, s). MS (ESI) m/z 397
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 9 (rendimiento: 22%) se
sintetizó usando 2-fluorenocarboxilaldehído como
compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3 en el
Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=3,77 (2H, s), 4,00 (2H, s), 5,12
(1H, d, J=4,5 Hz), 5,90 (1H, d, J=4,5 Hz),
6,50-6,69 (3H, m), 6,84 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,04 (1H,
s), 7,14 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,21-7,36 (3H, m), 7,51
(1H, d, J=7,5 Hz), 7,66 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,77 (1H, d, J=7,5 Hz),
9,21 (1H, s). MS (ESI) m/z 366 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 10 (rendimiento: 48%)
se sintetizó usando 4-butoxi- benzaldehído como
compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3 en el
Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=0,88 (3H, t, J=7,4 Hz),
1,30-1,45 (2H, m), 1,56-1,68 (2H,
m), 3,84 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,95 (2H, s), 4,98 (1H, d, J=4,2 Hz),
5,79 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,47-6,84 (6H, m),
6,93-7,06 (3H, m), 9,13 (1H, s). MS (ESI) m/z 350
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadieron
4-hidroxibenzaldehído (673 mg, 5,5 mmol),
1-bromodecano (1,25 mg, 5 mmol) y carbonato de
potasio (859 mg, 6,22 mmol) a dimetilformamida (3 ml), y se
agitaron a 65ºC durante 18 horas. Después de completarse la
reacción seguido de la extracción con acetato de etilo, se obtuvo
4-dodeciloxibenzaldehído (rendimiento: 1,45 g, 99%)
en la forma de cristales blancos.
Etapa
2
El compuesto del Ejemplo 11 (rendimiento: 82%)
se sintetizó usando 4-dodeciloxialdehído como
compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3 en el
Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=0,85 (3H, t, J=6,6 Hz),
1,10-1,40 (18H, m), 1,55-1,68 (2H,
m), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,95 (2H, s), 4,98 (1H, d, J=4,5 Hz),
5,78 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,49-6,72 (5H, m), 6,80 (1H,
d, J=9,0 Hz), 6,97-7,04 (3H, m), 9,13 (1H, s). MS
(ESI) m/z 462 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 12 (rendimiento: 79%)
se sintetizó usando 4-cicloheptiloxibenzaldehído
como compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3
en el Ejemplo 1. El aldehído de partida se sintetizó a partir de
4-hidroxi- benzaldehído y bromocicloheptano de la
misma manera que en la Etapa 1 en el Ejemplo 11.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=1,29-1,65 (10H,
m), 1,79-1,90 (2H, m), 3,92 (2H, s),
4,28-4,40 (1H, m), 4,95 (1H, d, J=3,6 Hz), 5,77
(1H, d, J=4,8 Hz), 6,48-6,68 (5H, m), 6,79 (1H, d,
J=7,8 Hz), 6,95-7,02 (3H, m), 9,12 (1H, s). MS
(ESI) m/z 388 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 13 (rendimiento: 55%)
se sintetizó usando
4-(2-adamantiloxi)benzaldehído como compuesto
de partida de la misma manera que la de la Etapa 3 en el Ejemplo 1.
El aldehído de partida se sintetizó a partir de
4-hidroxibenzaldehído y
2-bromoadamantano de la misma manera que en la Etapa
1 en el Ejemplo 11.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=1,40-1,50 (2H,
similar a d), 1,66-1,85 (8H, m), 1,97 (4H, similar a
s), 4,35 (1H, s), 4,97 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,81 (1H, d, J=4,2 Hz),
6,50-6,85 (6H, m), 6,96-7,05 (3H,
m), 9,15 (1H, s). MS (ESI) m/z 428 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 14 (rendimiento: 48%)
se sintetizó usando
4-(1-adamantilmetoxi)benzaldehído como
compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3 en el
Ejemplo 1. El aldehído de partida se sintetizó a partir de
4-hidroxibenzaldehído y trifluorometanosulfonato de
1-adamantilmetilo de la misma manera que en la
Etapa 1 en el Ejemplo 11.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=1,50-1,75 (12H,
m), 1,90-2,00 (3H, s ancho), 3,41 (2H, s), 3,95 (2H,
s), 4,98 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,78 (1H, d, J=4,5 Hz),
6,48-6,76 (5H, m), 6,80 (1H, d, J=8,1 Hz),
6,96-7,08 (3H, m), 9,14 (1H, s). MS (ESI) m/z 442
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 15 (rendimiento: 36%)
se sintetizó usando
4-(2-(1-adamantil)etil)oxibenzaldehído
como compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3
en el Ejemplo 1. El aldehído de partida se sintetizó por la
reacción de Mitsunobu de 4-hidroxibenzaldehído y
2-(1-adamantil)etanol.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=1,40-1,70 (14H,
m), 1,90 (3H, s ancho), 3,90 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,95 (2H, s), 4,98
(1H, d, J=4,5 Hz), 5,79 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,50-6,85
(6H, m), 6,98-6,97-7,03 (3H, m),
9,14 (1H, s). MS (ESI) m/z 456 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 16 (rendimiento: 54%)
se sintetizó usando
4-(2-ciclohexiletil)oxibenzaldehído como
compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3 en el
Ejemplo 1. El aldehído de partida se sintetizó a partir de
4-hidroxibenzaldehído y bromuro de
2-ciclohexiletilo de la misma manera que en la Etapa
1 en el Ejemplo 11.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=0,82-1,00 (2H, m),
1,06-1,26 (3H, m), 1,32-1,49 (1H,
m), 1,49-1,74 (7H, m), 3,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,95
(2H, s), 4,98 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,78 (1H, d, J=4,5 Hz),
6,49-6,72 (5H, m), 6,80 (1H, dd, J= 1,5, 7,8 Hz),
6,97-7,03 (3H, m), 9,13 (1H, s). MS (ESI) m/z 402
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió acetato de cobre (91 mg, 0,5 mmol),
piridina (53 mg, 0,67 mmol) y Tamiz Molecular activo 4A (250 mg) a
una disolución de ácido 4-formilfenilborónico (100
mg, 0,67 mmol) y pirazol (16 mg, 0,33 mmol) en
1,4-dioxano (4 ml), y se agitaron a temperatura
ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se filtró a través
de Celite, y el filtrado obtenido se concentró y después se
purificó por cromatografía TLC en gel de sílice para obtener
1-(4-formilfenil)pirazol (rendimiento: 38 mg,
66%) en la forma de un polvo blanco.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
\delta=6,53-8,04 (7H, m), 10,02 (1H, s).
Etapa
2
El compuesto del Ejemplo 17 (rendimiento: 74%)
se sintetizó usando 1-(4-formilfenil)pirazol
como compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3
en el Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=3,99 (2H, s), 5,08 (1H, d, J=4,2
Hz), 5,93 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,47-8,37 (1H, m),
7,07 (1H, s), 9,23 (1H, s). MS (ESI) m/z 344 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 18 (rendimiento: 24%)
se sintetizó usando 2-bromobenzaldehído como
compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3 en el
Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=4,02 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=4,5
Hz), 5,39 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,42 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,56 (1H, t,
J=7,8 Hz), 6,68-6,77 (2H, m), 6,87 (1H, d, J=7,8
Hz), 7,01-7,09 (2H, m), 7,12 (1H, s),
7,53-7,62 (1H, m), 9,35 (1H, s). MS (ESI) m/z 356,
358 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 19 (rendimiento: 38%)
se sintetizó usando 2-metoxibenzaldehído como
compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3 en el
Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=3,92 (3H, s), 3,97 (1H, d, J=16,5
Hz), 4,04 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,48-6,68 (4H, m),
6,80 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,5 Hz),
7,00-7,12 (2H, m), 9,19 (1H, s). MS (ESI) m/z 308
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 20 (rendimiento: 50%)
se sintetizó usando 2,4-diclorobenzaldehído como
compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3 en el
Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=4,02 (2H, s), 5,39 (1H, d, J=4,5
Hz), 5,43 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,47 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,59 (1H, t,
J=7,5 Hz), 6,69-6,77 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=7,5
Hz), 7,07-7,16 (2H, m), 7,56 (1H, s ancho), 9,36
(1H, s). MS (ESI) m/z 346 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió carbonato de potasio (1,50 g, 10,9
mmol) y yoduro de butilo (666 mg, 3,6 mmol) a una disolución de
2,4-dihidroxibenzaldehído (500 mg, 3,6 mmol) en
dimetilformamida (5 ml), y se agitaron a temperatura ambiente
durante 2 horas. Después se añadió yoduro de metilo (2,57 ml) a la
mezcla de reacción, y se agitó a temperatura ambiente durante 12
horas. Después de la extracción con acetato de etilo seguido de
cromatografía en columna de gel de sílice, se obtuvo
4-butoxi-2-metoxibenzaldehído
(rendimiento: 233 mg, 31%) en la forma de un aceite incoloro.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
\delta=1,00 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,44-1,59 (2H, m),
1,73-1,86 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,04 (2H, t, J=6,6
Hz), 6,45 (1H, s ancho), 6,54 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,4
Hz), 10,29 (1H, s).
Etapa
2
El compuesto del Ejemplo 21 (rendimiento: 59%)
se sintetizó usando
4-butoxi-2-metoxibenzaldehído
como compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3
en el Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=0,89 (3H, t, J=7,8 Hz),
1,31-1,46 (2H, m), 1,56-1,68 (2H,
m), 5,22 (1H, d, J=3,9 Hz), 6,15 (1H, d, J=8,4 Hz),
6,35-6,58 (4H, m), 6,64 (1H, t, J=8,4 Hz), 6,79 (1H,
d, J=8,4 Hz), 7,02 (1H, s), 9,15 (1H, s). MS (ESI) m/z 380
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió carbonato de potasio (1,50 g, 10,9
mmol) y yoduro de butilo (1,66 g, 9,05 mmol) a una disolución de
2,4-dihidroxibenzaldehído (500 mg, 3,6 mmol) en
dimetilformamida (5 ml), y se agitaron a temperatura ambiente
durante 12 horas. Después de la extracción con acetato de etilo
seguido de cromatografía en columna de gel de sílice, se obtuvo
2,4-dibutoxibenzaldehído (rendimiento: 833 mg, 92%)
en la forma de un aceite incoloro.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
\delta=0,94-1,05 (6H, m),
1,43-1,60 (4H, m), 1,73-1,89 (4H,
m), 3,47-4,08 (4H, m), 6,43 (1H, s ancho), 6,52
(1H, d, J=8,1 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,1 Hz), 10,33 (1H, s).
Etapa
2
El compuesto del Ejemplo 22 (rendimiento: 12%)
se sintetizó usando 2,4-dibutoxibenzaldehído como
compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3 en el
Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=0,89 (3H,l t, J=7,5 Hz), 1,02 (3H,
t, J=7,5 Hz), 1,30-1,46 (2H, m),
1,48-1,67 (4H, m), 1,80-1,94 (2H,
m), 3,83 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,92-4,18 (4H, m), 4,89
(1H, d, J=4,5 Hz), 5,23 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,15 (1H, dd, J=8,7, 2,4
Hz), 6,32 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,45 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,49 (1H, d,
J=2,4 Hz), 6,54 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,65 (1H, t, J=7,5 Hz),
6,80(1H, d, J=7,5 Hz), 7,04 (1H, s), 9,17 (1H, s). MS (ESI)
m/z 422 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 23 (rendimiento: 90%)
se sintetizó usando
4-butoxi-2-etoxibenzaldehído
como compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3
en el Ejemplo 1. El aldehído de partida se sintetizó a partir de
2,4-dihidroxibenzaldehído, yoduro de butilo y
bromuro de etilo de la misma manera que la de la Etapa 1 en el
Ejemplo 21.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=0,89 (1H, t, J=7,5 Hz),
1,30-1,45 (2H, m), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz),
1,55-1,67 (2H, m), 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,99
(2H, s ancho), 4,08-4,23 (2H, m), 4,98 (1H, d, J=4,5
Hz), 5,23 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,15 (1H, dd, J= 8,4, 2,4 Hz), 6,36
(1H, d, J=7,8 Hz), 6,45 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,47 (1H, d, J=2,4 Hz),
6,53 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,65 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,8
Hz), 7,03 (1H, s), 9,16 (1H, s). MS (ESI) m/z 394
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 24 (rendimiento: 79%)
se sintetizó usando
4-butoxi-2-propoxibenzaldehído
como compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3
en el Ejemplo 1. El aldehído de partida se sintetizó a partir de
2,4-dihidroxibenzaldehído, yoduro de butilo y
bromuro de propilo de la misma manera que la de la Etapa 1 en el
Ejemplo 21.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=0,89 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,10 (3H,
t, J=7,5 Hz), 1,30-1,45 (2H, m),
1,56-1,68 (2H, m), 1,83-1,97 (2H,
m), 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,93-4,13 (4H, m), 4,90
(1H, d, J=4,5 Hz), 5,24 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,15 (1H, dd, J=8,4, 2,4
Hz), 6,33 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,46 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,48 (1H, d,
J=2,4 Hz), 6,54 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,65 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,80
(1H, d, J=7,8 Hz), 7,04 (1H, s), 9,17 (1H, s). MS (ESI) m/z 408
(M+H)^{+}.
\newpage
Un compuesto del Ejemplo 25 (rendimiento: 80%)
se sintetizó usando
4-etoxi-2-propoxibenzaldehído
como compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3
en el Ejemplo 1. El aldehído de partida se sintetizó a partir de
2,4-dihidroxibenzaldehído, bromuro de etilo y yoduro
de propilo de la misma manera que la de la Etapa 1 en el Ejemplo
21.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=1,10 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,25 (3H,
t, J=7,2 Hz), 1,83-1,97 (2H, m), 3,89 (2H, t, J=7,2
Hz), 3,95-4,14 (4H, m), 4,91 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,24
(1H, d, J=4,2 Hz), 6,15 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 6,33 (1H, d, J=7,8
Hz), 6,46 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,48 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,54 (1H, t,
J=7,8 Hz), 6,65 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,04
(1H, s), 9,17 (1H, s). MS (ESI) m/z 380 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 26 (rendimiento: 85%)
se sintetizó usando
2-etoxi-4-propoxibenzaldehído
como compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3
en el Ejemplo 1. El aldehído de partida se sintetizó a partir de
2,4-dihidroxibenzaldehído, yoduro de propilo y
bromuro de etilo de la misma manera que la de la Etapa 1 en el
Ejemplo 21.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=0,92 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,48 (3H,
t, J=7,2 Hz), 1,57-1,72 (2H, m), 3,78 (2H, t, J=6,6
Hz), 4,00 (2H, s ancho), 4,06-4,24 (2H, m), 4,98
(1H, d, J=4,5 Hz), 5,23 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,14 (1H, dd, J=8,4, 2,4
Hz), 6,36 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,45 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,47 (1H, d,
J=2,4 Hz), 6,54 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,65 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,79
(1H, d, J=7,8 Hz), 7,03 (1H, s), 9,16 (1H, s). MS (ESI) m/z 380
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 27 (rendimiento: 53%)
se sintetizó usando
4-hexiloxi-2-metoxibenzaldehído
como compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3
en el Ejemplo 1. El aldehído de partida se sintetizó a partir de
2,4-dihidroxibenzaldehído, bromuro de hexilo y
yoduro de metilo de la misma manera que la de la Etapa 1 en el
Ejemplo 21.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=0,85 (3H, t, J=7,2 Hz),
1,19-1,43 (6H, m), 1,56-1,69 (2H,
m), 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,90 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,99 (2H, s
ancho), 5,08 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,22 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,15 (1H,
dd, J=8,4, 2,4 Hz), 6,38 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,44 (1H, d, J=8,4 Hz),
6,49 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,53 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,64 (1H, t, J=7,8
Hz), 6,79 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,02 (1H, s), 9,15 (1H, s). MS (ESI)
m/z 408 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 28 (rendimiento: 23%)
se sintetizó usando
4-benciloxi-2-metoxibenzaldehído
como compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3
en el Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=3,90 (3H, s), 3,97 (1H, d, J=15
Hz), 4,02 (1H, d, J=15 Hz), 4,97 (2H, s), 5,10 (1H, d, J=4,5 Hz),
5,23 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,26 (1H, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 6,40 (1H, d,
J=7,5 Hz), 6,47 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,53 (1H, t, J=7,5 Hz),
6,58-6,69 (3H, m), 6,79 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,02 (1H,
s), 7,26-7,43 (6H, m), 9,16 (1H, s). MS (ESI) m/z
414 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se agitó
2,4-dihidroxibenzaldehído (3,00 g, 21,7 mmol) y
bromuro de hexilo (7,62 ml, 54,3 mmol) en presencia de carbonato de
litio (4,00 g, 54,3 mmol) en dimetilformamida (5 ml) a 55ºC durante
una noche. Después de la neutralización con ácido clorhídrico
seguido de la extracción con acetato de etilo, el producto se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
4-hexiloxi-2-hidroxibenzaldehído
(rendimiento: 1,77 g, 37%) en la forma de un aceite incoloro.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
\delta=0,91 (3H, m), 1,32-1,48 (6H, m),
1,77-1,84 (2H, m), 4,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,41
(1H, d, J=2,1 Hz), 6,53 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,7
Hz), 9,70 (1H, s).
\newpage
Etapa
2
El compuesto del Ejemplo 29 (rendimiento: 73%)
se sintetizó usando
4-hexiloxi-2-hidroxibenzaldehído
como compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3
en el Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=0,85 (3H, t, J=6,9 Hz),
1,17-1,41 (6H, m), 1,53-1,68 (2H,
m), 3,76 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,99 (2H, s ancho), 5,21 (2H, s), 6,04
(1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 6,34 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,42 (1H, d, J=8,4
Hz), 6,46 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,57 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,65 (1H, t,
J=7,8 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,09 (1H, s), 9,16 (1H, s), 9,92
(1H, s). MS (ESI) m/z 394 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Etapa
1-1
Se disolvió
4-t-butilfenol (2,76 g, 18,4 mmol)
en diclorometano (25 ml). Se añadió gota a gota cloruro de
sulfurilo (1,6 ml, 9,9 mmol) a la disolución obtenida, y se agitaron
a temperatura ambiente durante 3 días y después se concentró a
presión reducida. Después de la purificación por cromatografía en
columna de gel de sílice, se obtuvo
2-cloro-4-t-butilfenol
(rendimiento: 2,71 g, 80%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
\delta=1,28 (9H, s), 5,37 (1H, s), 6,94 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,19
(1H, dd, J=8,6 Hz, 2,5 Hz), 7,30 (1H, d, J=2,5 Hz).
Etapa
1-2
Se disolvió el cloro-compuesto
(1,84 g, 10 mmol) obtenido en la etapa 1-1 y
piridina (1,2 ml) en diclorometano (20 ml). Se añadió lentamente
gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (2,5 ml) a la
disolución obtenida. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 10 minutos, se añadió hexano (20 ml) a la mezcla de
reacción. Una materia insoluble se retiró por filtración, y el
filtrado se concentró a presión reducida. Después de la
purificación por cromatografía en columna de gel de sílice, se
obtuvo trifluorometanosulfonato de
2-cloro-4-t-butilfenilo
(rendimiento: 2,94 g, 93%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
\delta=1,32 (9H, s), 7,25 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,6
Hz, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,1 Hz).
Etapa
1-3
El compuesto de triflato (638 mg, 2 mmol)
obtenido en la Etapa 1-2, acetato de paladio (14
mg), 1,3-difenilfosfinopropano (25 mg), metanol (4
ml) y trietilamina (0,6 ml) se disolvieron en dimetilformamida (5
ml), y la disolución obtenida se agitó a 80ºC en atmósfera de
monóxido de carbono durante 16 horas. Después de dejar enfriar la
mezcla de reacción, seguido de la extracción con acetato de
etilo/hexano y la purificación por cromatografía en columna de gel
de sílice, se obtuvo
2-cloro-4-t-butilbenzoato
de metilo. El éster así obtenido se disolvió en diclorometano (2
ml). Se añadió gota a gota una disolución 1 M (2,5 ml) de hidruro de
diisobutilaluminio en tolueno a la disolución obtenida a -78ºC en
una atmósfera de argón, y la disolución resultante se agitó a esa
temperatura durante 5 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 0,5 M (20
ml) a la mezcla de reacción, y la temperatura fue elevada hasta la
temperatura ambiente. Después de la extracción con acetato de etilo
seguido de la purificación por cromatografía en columna de gel de
sílice, se obtuvo alcohol
2-cloro-4-t-butilbencílico
(rendimiento: 152 mg, 79%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
\delta=1,34 (9H, s), 7,40 (1H, ddd, J=8,1 Hz, 1,8 Hz, 0,9 Hz),
7,44 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,1 Hz), 10,43 (1H, d, J=0,9
Hz).
\newpage
Etapa
2
El compuesto del Ejemplo 30 (rendimiento: 51%)
se sintetizó usando
4-t-butil-2-clorobenzaldehído
como compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3
en el Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=1,18 (9H, s), 4,01 (2H, s), 5,35
(1H, d, J=4,8 Hz), 5,38 (1H, d, J=4,8 Hz),
6,48-6,61 (2H, m), 6,66-6,74 (2H,
m), 6,85-6,90 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J=8,3 Hz, 1,9
Hz), 7,09 (1H, s), 7,35 (1H, J=1,9 Hz), 9,32 (1H, s). MS (ESI) m/z
366 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 31 (rendimiento: 56%)
se sintetizó usando
4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-2-clorobenzaldehído
como compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3
en el Ejemplo 1. El aldehído de partida se sintetizó a partir de
4-(1,1,3,3,-tetrametilbutil)fenol de la misma manera que la
de la Etapa 1 en el Ejemplo 30.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=0,55 (9H, s), 1,20 (3H, s), 1,24
(3H, s), 1,60 (2H, s), 4,02 (2H, s), 5,23 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,39
(1H, d, J=4,2 Hz), 6,36 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,50 (1H, t, J=7,5 Hz),
6,61 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,68 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,4
Hz), 7,00 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,09 (1H, s), 7,34 (1H, s), 9,28 (1H,
s). MS (ESI) m/z 422 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 32 (rendimiento: 64%)
se sintetizó usando 2-piridinacarboxilaldehído como
compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3 en el
Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=3,98 (2H, s), 5,10 (1H, d, J=4,5
Hz), 5,84 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,48-6,59 (2H, m),
6,65 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,83 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,5
Hz), 7,04 (1H, s), 7,06-7,13 (1H, m), 7,53 (1H, t,
J=7,5 Hz), 8,39-8,44 (1H, m), 9,23 (1H, s). MS (ESI)
m/z 279 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Ejemplo 33 (rendimiento: 52%)
se sintetizó usando
5-bromotiofeno-2-carboxaldehído
como compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3
en el Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=3,93 (2H, s), 5,16 (1H, d, J=4,5
Hz), 6,02 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,61-6,87 (5H, m),
6,93 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,09 (1H, s), 9,26 (1H, s). MS (ESI) m/z
362, 364 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una disolución de sal de ácido
tetrafluoroborónico (4 mmol) de
2-dimetilaminoetilen-1,3-bis(dimetiliminio)propano
producida según un método descrito en "Synthesis" (1988, p.
641), hidrocloruro de benzamidina (4 mmol) y etóxido de sodio (12
mmol) en etanol (5 ml) se agitó a 80ºC durante 2 horas. Después de
la extracción con acetato de etilo seguido de la purificación por
cromatografía en columna de gel de sílice, se obtuvo
2-fenil-5-pirimidinacarboxialdehído
(rendimiento: 226 mg, 31%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
\delta=7,50-7,60 (3H, m),
8,54-8,58 (2H, m), 9,22 (2H, s), 10,16 (1H, s).
Etapa
2
El compuesto del Ejemplo 34 (rendimiento: 37%)
se sintetizó usando
2-fenil-5-pirimidinacarboxialdehído
como compuesto de partida de la misma manera que la de la Etapa 3
en el Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=4,02 (2H, d, J=4,5 Hz), 5,15 (1H,
d, J=4,2 Hz), 6,08 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,60-6,70
(2H, m), 6,72-6,78 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=7,8 Hz),
7,16 (1H, s), 7,44-7,51 (3H, m),
8,25-8,33 (2H, m), 8,58 (2H, s), 9,38 (1H, s). MS
(ESI) m/z 354 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
pirrolidin-2,4-diona (40 mg, 0,404
mmol) y
4,5-dimetil-1,2-fenilendiamina
(55 mg, 0,404 mmol) en dimetilformamida se agitó en presencia de
tamices moleculares durante 9 horas. Se añadió
4-bromobenzaldehído (75 mg, 0,404 mmol) y ácido
acético (0,01 ml) a la mezcla de reacción, y se agitaron a 70ºC
durante una noche. Se filtró la mezcla de reacción. Después de la
adición de agua, los cristales así formados se recogieron por
filtración y después se lavaron con diclorometano para obtener el
compuesto del Ejemplo 35 (rendimiento: 100 mg, 65%).
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=1,94 (3H, s), 2,01 (3H, s), 3,93
(2H, s), 4,96 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,67 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,29 (1H,
s), 6,59 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,35 (2H, d,
J=7,8), 9,08 (1H, s). MS (ESI) m/z 382, 384
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una disolución de
pirrolidin-2,4-diona (40 mg, 0,404
mmol) y
(1R,2R)-1,2-diaminociclohexanodiamina
(46 mg, 0,404 mmol) en metanol (2 ml) se agitó a 60ºC durante 2
horas. La disolución de reacción se concentró. Después de la
purificación por cromatografía en columna de alúmina, se obtuvo
4-((1R,2R)-(2-aminociclohexil)
amino)-3-pirrolin-2-ona
(rendimiento: 66 mg, 84%).
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=1,09-1,91 (8H, m),
2,41 (1H, m), 2,63 (1H, m), 3,17 (2H, s), 3,70 (1H, d, J=16 Hz),
3,78 (1H, d, J=16 Hz), 4,39 (1H, s), 6,45 (1H, s), 6,61 (1H, d,
J=8,1 Hz). MS (ESI) m/z 196
(M+H)^{+}, 194 (M-H)^{-}.
(M+H)^{+}, 194 (M-H)^{-}.
Etapa
2
La
4-((1R,2R)-(2-aminociclohexil)amino)-3-pirrolin-2-ona
(66 mg, 0,337 mmol) obtenida en la Etapa 1 y
4-bromobenzaldehído (63 mg, 0,337 mmol) se agitaron
en etanol a 70ºC durante una noche. Se concentró la mezcla de
reacción. Los diastereómeros se separaron y purificaron por
cromatografía en columna de gel de sílice. Se añadió éter dietílico
al sólido obtenido. Después de la filtración seguido del lavado, el
compuesto (rendimiento: 12 mg, 10%) del Ejemplo 36 se obtuvo como
un compuesto de una baja polaridad.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=1,17-1,40 (4H, m),
1,68-1,74 (2H, m), 1,93-1,98 (2H,
m), 2,63 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,80 (1H, d, J=16,6 Hz), 3,94 (1H,
d, J=16,6 Hz), 4,62 (1H, s), 7,26 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,40 (2H, d,
J=6,6 Hz). MS (ESI) m/z 362, 364 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (rendimiento: 15 mg, 12%) del
Ejemplo 37 se sintetizó como una sustancia de una alta polaridad en
la separación y purificación de los diastereómeros por la
cromatografía en columna de gel de sílice en la Etapa 2 en el
Ejemplo 36.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=1,06-1,27 (4H, m),
1,47 (1H, m), 1,56-1,68 (2H, m), 1,90 (1H, m), 2,29
(1H, m), 3,02 (1H, m), 3,90 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,02 (1H, d, J=16,5
Hz), 4,96 (1H, s), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz).
MS (ESI) m/z 362, 364 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 38 a 41 se
sintetizaron mediante la separación y purificación de los
diasterómeros por la cromatografía en columna de gel de sílice de
la misma manera que la del Ejemplo 37, excepto que el compuesto de
partida se reemplazó por un aldehído correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
La
10-(4-bromofenil)-1,2,3,4,9,10-tetrahidrobenzo[b]pirrolo[3,4-e][1,4]dizepin-1-ona
(rendimiento: 95%) se sintetizó de la misma manera que la de la
Etapa 3 en el Ejemplo 1, excepto que se usó
4-bromobenzaldehído como compuesto de partida.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=3,97 (2H, s), 5,03 (1H, d, J=4,2
Hz), 5,89 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J=7,5, 1,5 Hz), 7,06
(1H, s), 7,13 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,36 (2H, d, J=6,6 Hz), 9,22 (1H,
s). MS (ESI) m/z 356, 358 (M+H)^{+}.
Etapa
2
El compuesto (40 mg, 0,11 mmol) obtenido en la
Etapa 1 y yoduro de metilo (0,137 ml, 2,2 mmol) se agitaron en
presencia de trietilamina (0,023 ml, 0,17 mmol) en metanol durante 4
horas. Después de completarse la reacción, el producto se purificó
por cromatografía en gel de sílice. Se añadió éter dietílico al
sólido obtenido. Después de la filtración seguido del lavado, se
obtuvo el compuesto del Ejemplo 42 (rendimiento: 5 mg, 12%).
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=2,51 (3H, s), 3,97 (1H, d, J=17
Hz), 3,99 (1H, d, J=17 Hz), 4,90 (1H, s), 6,44 (1H, d, J=8,4 Hz),
6,71 (1H, t, J=6,9 Hz), 6,82-6,94 (4H, m), 7,10 (1H,
s), 7,16-7,34 (2H, m), 9,27 (1H, s). MS (ESI) m/z
368, 370 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido acético (0,05 ml, 0,56 mmol)
a una disolución del compuesto (50 mg, 0,14 mmol) obtenido en la
Etapa 1 del Ejemplo 42 en piridina, y se agitaron durante 5 horas.
La mezcla de reacción se concentró. Se añadió éter dietílico al
sólido obtenido. Después de la filtración seguido del lavado, se
obtuvo el compuesto del Ejemplo 43 (rendimiento: 43 mg, 77%).
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=1,70 (3H, s), 4,03 (2H, s),
6,77-6,79 (2H, m), 6,85 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=8,4
Hz), 7,04 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,36-7,39 (4H, m),
9,50 (1H, s). MS (ESI) m/z 396, 398
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó un compuesto (rendimiento: 41%) del
Ejemplo 44 de la misma manera que la del Ejemplo 1, excepto que la
1,2-fenilendiamina se reemplazó por
N-metil-1,2-fenilendiamina
en la Etapa 2 en el Ejemplo 1, y que se usó
4-bromobenzaldehído como material de partida en la
Etapa 3 en el Ejemplo 1.
1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta=3,34 (3H, s), 4,11 (1H, d, J=18
Hz), 4,30 (1H, d, J=18 Hz), 5,04 (1H, d, J=4 Hz), 5,68 (1H, d, J=4
Hz), 6,43 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 6,68 (1H, d, J=7,2 Hz),
6,81-7,10 (3H, m), 7,28-7,39 (3H,
m), 9,28 (1H, s). MS (ESI) m/z 368, 370
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Las estructuras químicas de los compuestos
producidos en los Ejemplos 1 a 44 son como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En los Ejemplos 45 a 162, los compuestos se
sintetizaron por un método que comprende hacer reaccionar un
compuesto de enamina (IX) con un aldehído correspondiente para
producir un compuesto cíclico (X) y alquilar o acilar el compuesto
(X) como se muestra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R representa un
sustituyente en el anillo de benceno, R' representa un sustituyente
en el átomo de nitrógeno en la posición 9, y Z representa un átomo
de halógeno o
similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadieron 0,5 ml de ácido acético a una
disolución de
4-((1R,2R)-(2-aminociclohexil)amino)-3-pirrolin-2-ona
(9,75 g, 50 mmol) obtenida en la Etapa 1 en el Ejemplo 36 y
2-metoxibenzaldehído (7,48 g, 55 mmol) en metanol
(150 ml), y se agitaron a 65ºC durante una noche. La mezcla de
reacción se concentró, y se añadieron 90 ml de un disolvente mixto
de éter/diclorometano (1/1) a los cristales resultantes. Después de
una agitación vigorosa, el sólido se recogió por filtración para
obtener el compuesto cíclico (X1) (R=2-OMe) en la
forma de un sólido blanco (8,80 g, 56%).
Este compuesto fue el mismo que el obtenido en
el Ejemplo 39.
Etapa
2
Procedimiento de producción A
(procedimiento del anhídrido de ácido): se añadió trietilamina (5,05
g, 50 mmol) a una disolución del compuesto cíclico (X1)
(R=2-OMe) (3,13 g, 10 mmol) obtenido en la Etapa 1
en el Ejemplo 45 en diclorometano (200 ml). Después se añadió
anhídrido acético (4,08 g, 40 mmol) a la mezcla obtenida y se
agitaron a 45ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, los cristales así formados se recogieron por filtración
para obtener el compuesto del Ejemplo 45 como un sólido blanco (1,96
g, 55%).
Los compuestos de los Ejemplos 46 a 163 se
produjeron de la misma manera que la de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo
45.
En la Etapa 2, el compuesto se sintetizó por el
procedimiento de producción A descrito anteriormente o por
cualquiera de los siguientes procedimientos de producción B a F:
Procedimiento de producción B (método del
cloruro de ácido): Una disolución de un compuesto cíclico (X) (0,33
mmol) y trietilamina (0,77 mmol) en diclorometano (15 ml) se enfrió
a 0ºC. Se añadió a la misma un cloruro de ácido correspondiente
(1,28 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas.
Después de la destilación del disolvente, el producto obtenido se
purificó por cromatografía TLC en gel de sílice para obtener un
compuesto acilado (XXVIII).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de producción C (método del
anhídrido de ácido mixto): Se añadió trietilamina (10 mmol) a una
disolución de un ácido carboxílico correspondiente (11 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (50 ml), y se enfriaron a -15ºC. Se añadió
cloroformiato de etilo (10 mmol) a la mezcla de reacción para formar
un sólido blanco. Se agitó durante 15 minutos. Después se añadió a
la mezcla de reacción un disolución de un compuesto cíclico (X) (2
mmol) en diclorometano (60 ml), y se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Después de la evaporación del disolvente seguido
de la extracción con diclorometano, el producto se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener un compuesto
acilado (XXVIII).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de producción D (método de
la condensación WSC): Una disolución de un compuesto cíclico (X)
(0,25 mmol) en diclorometano (10 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió a la
disolución un ácido carboxílico correspondiente (1 mmol) y WSC
(hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida)
(1 mmol), y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 horas. Se
evaporó el disolvente, y el producto se purificó por cromatografía
en capa fina de gel de sílice para obtener un compuesto acilado
(XXVIII).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de producción E (método de
la adición de isocianato): Se añadió un isocianato correspondiente
(1,5 mmol) a una disolución de un compuesto cíclico (X) (0,3 mmol)
en diclorometano (10 ml), y se agitaron a temperatura ambiente
durante 24 horas. Se evaporó el disolvente, y el producto se
purificó por cromatografía en capa fina de gel de sílice para
obtener un compuesto acilado (XXVIII).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de producción F (método de
la adición de diceteno): Se añadió un diceteno (10 mmol) a una
disolución de un compuesto cíclico (X) (1 mmol) en etanol (10 ml),
y se calentaron a 70ºC durante 4 horas. Se evaporó el disolvente, y
el producto se purificó por cromatografía en capa fina de gel de
sílice para obtener un compuesto acilado (XXVIII).
Las fórmulas químicas estructurales de los
compuestos cíclicos (X1-25) producidos en la Etapa 1
y los datos de los compuestos se muestran en las Tablas 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Las fórmulas químicas estructurales de los
compuestos obtenidos en la Etapa 2 en los Ejemplos 46 a 163, el
procedimiento de acilación de la Etapa 2 y los datos de los
compuestos se muestran en las Tablas 2-1 a
2-10.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los números ante los sustituyentes indican las
posiciones de los sustituyentes en el anillo de benceno. Por
ejemplo, 2,5-(OMe)_{2} indica que los grupos metoxilo están
en las posiciones 2 y 5, y
COCH_{2}CH_{2}-(3,4-F_{2}-Ph)
indica grupo 3-(3,4-difluorofenil) propanoílo. Z
representa grupo benciloxicarbonilo. Las notas (*1 a *11) en las
tablas indican lo que sigue:
*1: El compuesto se sintetizó por la hidrólisis
del compuesto del Ejemplo 52 con hidróxido de sodio por un método
habitual.
*2: El compuesto se sintetizó por la hidrólisis
del compuesto del Ejemplo 60 con hidróxido de sodio por un método
habitual.
*3: El compuesto se sintetizó por la reducción
del compuesto del Ejemplo 60 con hidruro de aluminio por un método
habitual.
*4: El compuesto se sintetizó retirando el grupo
protector del compuesto del Ejemplo 63 por la hidrogenación con
paladio/carbón por un método habitual.
*5: El compuesto se sintetizó retirando el grupo
protector del compuesto del Ejemplo 65 por la hidrogenación con
paladio/carbón por un método habitual.
*6: El compuesto se sintetizó por la hidrólisis
del compuesto del Ejemplo 91 con hidróxido de sodio por un método
habitual.
*7: El compuesto se sintetizó retirando el grupo
protector del compuesto del Ejemplo 102 por la hidrogenación con
paladio/carbón por un método habitual.
*8: El compuesto se sintetizó retirando el grupo
protector del compuesto del Ejemplo 103 por la hidrogenación con
paladio/carbón por un método habitual.
*9: El compuesto se sintetizó retirando el grupo
protector del compuesto del Ejemplo 111 por la hidrogenación con
paladio/carbón por un método habitual.
*10: El compuesto se sintetizó por la hidrólisis
del compuesto del Ejemplo 120 con hidróxido de sodio por un método
habitual.
*11: El compuesto se sintetizó por la reducción
del compuesto del Ejemplo 157 por la hidrogenación con
paladio/carbón por un método habitual.
Los compuestos de los Ejemplos 164 a 168 se
sintetizaron por el mismo procedimiento que el del Ejemplo 45.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido acético (130 mg, 1,3 mmol),
a una disolución del compuesto del Ejemplo 39 (20 mg, 0,06 mmol) en
piridina (1 ml), y se agitaron a 90ºC durante 4 horas. Se evaporó el
disolvente, y el producto se purificó por cromatografía en capa
fina de gel de sílice para obtener el compuesto del Ejemplo 169 (23
mg, 89%) en la forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 170 y
171
Los compuestos de los Ejemplos 170 y 171 se
sintetizaron metilando el compuesto del Ejemplo 45 con yoduro de
metilo por un método habitual.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió yoduro de metilo (0,08 ml, 1,3 mmol) a
una disolución del compuesto del Ejemplo 39 (40 mg, 0,13 mmol) en
diclorometano (1 ml), y se agitaron a temperatura ambiente durante
48 horas. Se evaporó el disolvente, y el producto se purificó por
cromatografía en capa fina de alúmina para obtener el compuesto del
Ejemplo 172 en la forma de un sólido blanco (9 mg, 21%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 173 se sintetizó de la
misma manera que la del Ejemplo 172, excepto que el yoduro de
metilo usado para la alquilación se reemplazó por bromoacetato de
etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 173 se sintetizó por la
misma reacción que la de la Etapa 1 del Ejemplo 36 y el Ejemplo 45,
excepto que el ácido tetrámico se reemplazó por
1,3-ciclopentanodiona.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 173 se sintetizó por la
misma reacción que la del Ejemplo 1, excepto que la
1,2-fenilendiamina se reemplazó por
2-aminotiofenol y que se usó
4-bromobenzaldehído como aldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 176 se sintetizó por la
misma reacción que la del Ejemplo 1, excepto que la
1,2-fenilendiamina se reemplazó por
2-aminofenol y que se usó
4-bromobenzaldehído como aldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido acético (10 mg) y
4-bromobenzaldehído (54 mg, 0,29 mmol) a una
disolución de
5-(2-aminofenil)metil-1,2-dihidropirazol-3-ona
(50 mg, 0,25 mmol) en metanol (3 ml), y se agitaron a 70ºC durante
20 horas. Después de completarse la reacción, se evaporó el
disolvente, y se añadió éter dietílico al sólido obtenido. Después
de la filtración, se lavó el producto para obtener el compuesto del
Ejemplo 177 (1 mg, 2%).
Las Tablas 3-1 a
3-3 muestran las fórmulas químicas estructurales de
los compuestos obtenidos en los Ejemplos 164 a 177 y los datos de
los compuestos.
Los símbolos en las tablas anteriores tienen los
siguientes significados:
No: Número de Ejemplo,
ST: fórmula química estructural,
D: Datos de los compuestos,
MS: ESI-MS m/z, y
N1: 1H-NMR
(DMSO-d6), patrón interno TMS, \delta ppm).
Los compuestos de las fórmulas químicas
estructurales mostradas en las Tablas 4 y 5 se pueden producir
fácilmente por un procedimiento sustancialmente similar a los
descritos en los Ejemplos anteriores o por un procedimiento
evidente para los expertos en la técnica.
Los símbolos en las tablas tienen los siguientes
significados:
REF: Número de Ejemplo referencial,
R: sustituyente en el anillo de benceno,
R': sustituyente en el átomo de nitrógeno, y
ST: fórmula química estructural.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
1
Después de la decapitación y venesección de 6
ratas Wistar macho (peso corporal: 150 a 200 g), se hizo una
incisión en la abdomen de cada rata para extraer 6 g en total de
tejidos adiposos epididimales. Se cortaron los tejidos finamente en
trozos de 2 mm x 2 mm en 6 ml de KRH (Krebs-Ringer
Hepes, composición: 130 mM de cloruro de sodio, 4,7 mM de cloruro
de potasio, 1,2 mM de dihidrogenofosfato de potasio, 1,2 mM de
sulfato de magnesio, 1 mM de cloruro de calcio y 25 mM de Hepes,
pH= 7,6) que contenía 5% de BSA (albúmina de suero bovino). Se
añadieron a esto 24 mg de colagenasa (tipo I) y el tratamiento de
digestión se realizó durante aproximadamente 40 minutos para
obtener aproximadamente 6 ml de células adiposas aisladas. La
colagenasa se retiró mediante el intercambio del amortiguador. Se
añadió una disolución al 2% de BSA/KRH al residuo para su
resuspensión, para obtener 45 ml de una suspensión de células
adiposas.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad transportadora de azúcar de los
compuestos de la presente invención fue evaluada con referencia a
un método descrito en la bibliografía [Annual Review of
Biochemistry, Vol 55, p. 1059 (1986]. En el ensayo, se vertieron
200 \mul de la suspensión de células adiposas en cada tubo de
ensayo de poliestireno, se añadieron a la misma 100 \mul de la
disolución de la sustancia de ensayo (por dilución de una disolución
de 10 mg/ml de la sustancia en dimetilsulfóxido con KRH), y la
mezcla obtenida se agitó y después se cultivó a 37ºC durante 30
minutos.
La actividad transportadora de azúcar fue
evaluada midiendo la cantidad de
2-[^{14}C(U)]-dexosi-D-glucosa
incorporada por unidad de tiempo. Es decir, se añadió
2-[^{14}C(U)]-dexosi-D-glucosa
a la suspensión de células adiposas después del
pre-cultivo (la concentración final: 0,5
\muCi/muestra). 5 minutos después, se añadió citochalasina B
(concentración final: 10 \muM) a la mezcla para terminar el
transporte de azúcar. Después de formar una capa de ftalato de
dinonilo, la mezcla obtenida se centrifugó para separar la células
adiposas del amortiguador. La cantidad de
2-[^{14}C(U)]-dexosi-D-glucosa
contenida en la capa de células adiposas se determinó con un
contador de escintilación líquida para determinar la cantidad del
azúcar incorporado. En este sistema de evaluación, cuando se usó
insulina (100 nM), que tiene el efecto de incrementar el transporte
de azúcar, el efecto fue aproximadamente 7 veces más alto que el
obtenido en el grupo de control exento de insulina.
Los resultados de la evaluación de la actividad
transportadora de azúcar obtenida usando 100 \mug/ml de cada
compuesto de la presente invención se muestran en la Tabla 6. La
actividad transportadora de azúcar en la Tabla 6 fue evaluada en
base al efecto reforzante de la insulina (100 nM). "+" indica
que el efecto fue 20 a 40%, "++" indica que el efecto fue 40 a
70%, y "+++" indica que el efecto fue al menos 70% basado en
el efecto reforzante de la insulina. Los símbolos en la Tabla 6 son
como sigue:
\newpage
No: Ejemplo Nº, y
A: actividad transportadora de azúcar
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de la evaluación de la actividad
transportadora de azúcar obtenidos usando cada compuesto de la
presente invención se muestran en la Tabla 7. La actividad
transportador de azúcar en la Tabla 7 se determinó en términos de
la concentración (EC50: \mug/ml) de un compuesto de ensayo, que
tiene un efecto reforzante correspondiente a 50% en base al efecto
reforzante de la insulina que tiene un efecto reforzante de
100%.
Los símbolos en la Tabla 7 son como sigue:
No: Ejemplo Nº, y
A: actividad transportadora de azúcar.
En los ensayos de evaluación anteriores, los
compuestos de la presente invención exhibieron el efecto de aumentar
la actividad transportadora de azúcar.
Ejemplo de ensayo
2
Se administró por vía oral un compuesto de
ensayo a ratones C57BL/KsJ-db/dbJci después de un
ayuno de 20 horas. La muestra de sangre se tomó de la vena de la
cola de cada ratón inmediatamente antes de la administración y
también 30, 60, 120 y 180 minutos después de la administración para
determinar el nivel de azúcar en sangre. El compuesto de ensayo se
administró en la forma de una suspensión en una disolución de
metilcelulosa al 0,5% o una disolución en polietilenglicol 400.
Cuando se dieron en una sola vez 100 mg/kg de
cada uno de los compuestos producidos en los Ejemplos 80, 88, 119,
129, 131, 137, 140, 154, 155 y 156, exhibieron un efecto de
disminución del nivel de azúcar en sangre hasta en al menos 30%
comparado con el de los grupos de control.
Es evidente, a partir de estos resultados, que
los compuestos de la presente invención tienen el efecto de
aumentar la actividad transportadora de azúcar, y que son útiles
para tratar pacientes que padecen diabetes. Es decir, dado que son
capaces de disminuir el nivel de azúcar en sangre por el efecto de
aumentar la actividad transportadora de azúcar, son útiles como
agentes para prevenir y/o tratar la diabetes, neuropatía periférica
diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética,
macroangiopatía diabética, tolerancia a la glucosa alterada o
adiposis.
Claims (28)
1. El uso de un compuesto de lactama de la
siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo como ingrediente activo en la fabricación de un agente
para prevenir y/o tratar la diabetes, neuropatía periférica
diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética,
macroangiopatía diabética, tolerancia alterada a la glucosa o
adiposis:
en la que A representa un anillo
aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alifático; R^{2},
R^{3} y R^{4} pueden ser los mismos o diferentes unos de otros
y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo mercapto,
un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un
grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo
alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo
carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo
trifluorometilo, un grupo alquenilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), un grupo alquinilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo arilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo heteroarilo que puede
tener un(os) sustituyente(s), un grupo benciloxilo
que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo
ariloxilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un
grupo heteroariloxilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), un grupo arilamino que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo arilvinilo que puede
tener un(os) sustituyente(s) o un grupo ariletinilo
que puede tener un(os) sustituyente(s); B representa
un anillo aromático que puede tener un(os)
sustituyente(s), un anillo heterocíclico que puede tener
un(os)
sustituyente(s) o un anillo alicíclico que puede tener un(os) sustituyente(s); -X-, -Y- y -Z- pueden ser los mismos o diferentes unos de otros y representan independientemente -O-, -NH-, -NR^{5}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CR^{6}R^{7}- ó -CO-, en donde R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo acilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo carbamoílo que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo sulfonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), R^{6} y R^{7} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; -W- representa -NR^{1}-, -O- ó -CR^{8}R^{9}-, en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo arilo que puede tener un(os) sustituyen-
te(s), y R^{8} y R^{9} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; y a, b y c representan cada uno la posición del átomo de carbono, a condición de que:
sustituyente(s) o un anillo alicíclico que puede tener un(os) sustituyente(s); -X-, -Y- y -Z- pueden ser los mismos o diferentes unos de otros y representan independientemente -O-, -NH-, -NR^{5}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CR^{6}R^{7}- ó -CO-, en donde R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo acilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo carbamoílo que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo sulfonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), R^{6} y R^{7} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; -W- representa -NR^{1}-, -O- ó -CR^{8}R^{9}-, en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo arilo que puede tener un(os) sustituyen-
te(s), y R^{8} y R^{9} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; y a, b y c representan cada uno la posición del átomo de carbono, a condición de que:
- (i)
- el (los) sustituyente(s) se selecciona(n) entre átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo, grupo mercapto, grupos alcoxilo, grupos alquiltio, grupos alquilsulfonilo, grupos acilo, grupos aciloxilo, grupo amino, grupos alquilamino, grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos carbamoílo, grupo nitro, grupo ciano, grupo trifluorometilo, grupos arilo y grupos heteroarilo.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
en la fórmula general (I), -W- representa NR^{1}, R^{1}
representa un átomo de hidrógeno, un alquilo
C_{1-6} inferior que puede tener un(os)
sustituyente(s) o un grupo arilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), A representa un anillo
aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alifático; R^{2},
R^{3} y R^{4} pueden ser los mismos o diferentes unos de otros y
representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo mercapto,
un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un
grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo
alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo
carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo
trifluorometilo, un grupo arilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), un grupo heteroarilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo benciloxilo que puede
tener un(os) sustituyente(s), un grupo ariloxilo que
puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo
heteroariloxilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), un grupo arilamino que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo arilvinilo que puede
tener un(os) sustituyente(s) o un grupo ariletinilo
que puede tener un(os) sustituyente(s); B representa
un anillo aromático que puede tener un(os)
sustituyente(s), un anillo heterocíclico que puede tener
un(os) sustituyente(s) o un anillo alicíclico que
puede tener un(os) sustituyente(s); -X-, -Y- y -Z-
pueden ser los mismos o diferentes unos de otros y representan
independientemente -O-, -NH-, -NR^{5}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-CH_{2}-, -CR^{6}R^{7}- ó -CO-, en donde R^{5} representa
un grupo alquilo C_{1-6} inferior o un grupo acilo
que puede tener un(os) sustituyente(s), R^{6} y
R^{7} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y
representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un
grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo
alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo
amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo
ciano o un grupo trifluorometilo; a condición de que:
el (los) sustituyente(s) se
selecciona(n) entre átomos de halógeno, grupo hidroxilo,
grupos alquilo, grupos arilo, grupo mercapto, grupos alcoxilo,
grupos alquiltio, grupos alquilsulfonilo, grupos acilo, grupos
aciloxilo, grupo amino, grupos alquilamino, grupo carboxilo, grupos
alcoxicarbonilo, grupos carbamoílo, grupo nitro, grupo ciano y
grupo trifluorometilo.
3. Un compuesto de lactama de la siguiente
fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mis-
mo:
mo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A representa un anillo
aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alifático; R^{2},
R^{3} y R^{4} pueden ser los mismos o diferentes unos de otros
y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo mercapto,
un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un
grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo
alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo
carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo
trifluorometilo, un grupo alquenilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), un grupo alquinilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo arilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo heteroarilo que puede
tener un(os) sustituyente(s), un grupo benciloxilo
que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo
ariloxilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un
grupo heteroariloxilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), un grupo arilamino que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo arilvinilo que puede
tener un(os) sustituyente(s) o un grupo ariletinilo
que puede tener
un(os) sustituyente(s); B representa un anillo aromático que puede tener un(os) sustituyente(s), un anillo heterocíclico que puede tener un(os) sustituyente(s) o un anillo alicíclico que puede tener un(os) sustituyente(s); -X- e -Y- pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente -O-, -NH-, -NR^{5}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CR^{6}R^{7}- ó -CO-, en donde R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo acilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo carbamoílo que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo sulfonilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), R^{6} y R^{7} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; -Z- representa -O-, -NH-, -NR^{5}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CH_{2}- ó -CO-, en donde R^{5} es como se definió anteriormente, -W- representa -NR^{1}-, -O- ó -CR^{8}R^{9}-, en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo arilo que puede tener un(os) sustituyente(s), y R^{8} y R^{9} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; y a, b y c representan cada uno la posición del átomo de carbono, a condición de que:
un(os) sustituyente(s); B representa un anillo aromático que puede tener un(os) sustituyente(s), un anillo heterocíclico que puede tener un(os) sustituyente(s) o un anillo alicíclico que puede tener un(os) sustituyente(s); -X- e -Y- pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente -O-, -NH-, -NR^{5}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CR^{6}R^{7}- ó -CO-, en donde R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo acilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo carbamoílo que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo sulfonilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), R^{6} y R^{7} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; -Z- representa -O-, -NH-, -NR^{5}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CH_{2}- ó -CO-, en donde R^{5} es como se definió anteriormente, -W- representa -NR^{1}-, -O- ó -CR^{8}R^{9}-, en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo arilo que puede tener un(os) sustituyente(s), y R^{8} y R^{9} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; y a, b y c representan cada uno la posición del átomo de carbono, a condición de que:
- (i)
- el (los) sustituyente(s) se selecciona(n) entre átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo, grupo mercapto, grupos alcoxilo, grupos alquiltio, grupos alquilsulfonilo, grupos acilo, grupos aciloxilo, grupo amino, grupos alquilamino, grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos carbamoílo, grupo nitro, grupo ciano, grupo trifluorometilo, grupos arilo y grupos heteroarilo,
- (ii)
- cuando B es un anillo de benceno, -X- e -Y- son cada uno -NH-, -Z- es -CH_{2}-, y -W- es -NH-, -A(R^{2})(R^{3})(R^{4}) no puede ser grupo fenilo, grupo 4-bromofenilo, grupo 4-hidroxifenilo, grupo 4-metoxifenilo, grupo 2-hidroxifenilo, grupo 3,4-dimetoxifenilo o grupo 3-metoxi-4-hidroxifenilo,
- (iii)
- cuando B es un anillo de benceno, -X- es -NH-, -Z- es -CO- y -W- es -NR^{3}-, R^{1} no puede ser grupo p-tolilo, y
- (iv)
- cuando B es un anillo de benceno, -X- es -NH-, -Y- es -S- y -Z- es -CH_{2}-, -W- no puede ser -O-.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de lactama de la siguiente
fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A representa un anillo
aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alifático; R^{2},
R^{3} y R^{4} pueden ser los mismos o diferentes unos de otros
y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo mercapto,
un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un
grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo
alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo
carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo
trifluorometilo, un grupo alquenilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), un grupo alquinilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo arilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo heteroarilo que puede
tener un(os) sustituyente(s), un grupo benciloxilo
que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo
ariloxilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un
grupo heteroariloxilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), un grupo arilamino que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo arilvinilo que puede
tener un(os) sustituyente(s) o un grupo ariletinilo
que puede tener un(os) sustituyente(s); B representa
un anillo aromático que puede tener un(os)
sustituyente(s), un anillo heterocíclico que puede tener
un(os)
sustituyente(s) o un anillo alicíclico que puede tener un(os) sustituyente(s); -X-, -Y- y -Z- pueden ser los mismos o diferentes unos de otros y representan independientemente -O-, -NH-, -NR^{5}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CR^{6}R^{7}- ó -CO-, en donde R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo acilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo carbamoílo que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo sulfonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), R^{6} y R^{7} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; -W- representa -NR^{1}- ó -CR^{8}R^{9}-, en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo arilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), y R^{8} y R^{9} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; y a, b y c representan cada uno la posición del átomo de carbono, a condición de que:
sustituyente(s) o un anillo alicíclico que puede tener un(os) sustituyente(s); -X-, -Y- y -Z- pueden ser los mismos o diferentes unos de otros y representan independientemente -O-, -NH-, -NR^{5}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CR^{6}R^{7}- ó -CO-, en donde R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo acilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo carbamoílo que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo sulfonilo que puede tener un(os) sustituyente(s), R^{6} y R^{7} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; -W- representa -NR^{1}- ó -CR^{8}R^{9}-, en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo arilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), y R^{8} y R^{9} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; y a, b y c representan cada uno la posición del átomo de carbono, a condición de que:
- (i)
- el (los) sustituyente(s) se selecciona(n) entre átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo, grupo mercapto, grupos alcoxilo, grupos alquiltio, grupos alquilsulfonilo, grupos acilo, grupos aciloxilo, grupo amino, grupos alquilamino, grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos carbamoílo, grupo nitro, grupo ciano, grupo trifluorometilo, grupos arilo y grupos heteroarilo,
- (ii)
- cuando B es un anillo de benceno, -X- e -Y- son cada uno -NH-, -Z- es -CH_{2}-, y -W- es -NH-, -A(R^{2})(R^{3})(R^{4}) no puede ser grupo fenilo, grupo 4-bromofenilo, grupo 4-hidroxifenilo, grupo 4-metoxifenilo, grupo 2-hidroxifenilo, grupo 3,4-dimetoxifenilo o grupo 3-metoxi-4-hidroxifenilo,
- (iii)
- cuando B es un anillo de benceno, -X- es -NH-, -Z- es -CR^{6}R^{7}- y -W- es -NH-, tanto R^{6} como R^{7} no pueden ser grupo metilo,
- (iv)
- cuando B es un anillo de benceno, -X- es -NH-, -Z- es -CO- y -W- es -NR^{1}-, R^{1} no puede ser grupo p-tolilo, y
- (v)
- cuando B es un anillo de benceno, -X- es -NH-, -Y- es -S-, -Z- es -CR^{6}R^{7}- y -W- es -NH-, tanto R^{6} como R^{7} no pueden ser grupo metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de lactama o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 4, en
la que en la fórmula general (I), A representa un anillo aromático,
un anillo heterocíclico o un anillo alifático; R^{2}, R^{3} y
R^{4} pueden ser los mismos o diferentes unos de otros y
representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo mercapto,
un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un
grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo
alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo
carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo
trifluorometilo, un grupo arilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), un grupo heteroarilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo benciloxilo que puede
tener un(os) sustituyente(s), un grupo ariloxilo que
puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo
heteroariloxilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), un grupo arilamino que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo arilvinilo que puede
tener un(os) sustituyente(s) o un grupo ariletinilo
que puede tener un(os) sustituyente(s); B representa
un anillo aromático que puede tener un(os)
sustituyente(s), un anillo heterocíclico que puede tener
un(os) sustituyente(s) o un anillo alicíclico que
puede tener un(os) sustituyente(s); -X-, -Y- y -Z-
pueden ser los mismos o diferentes unos de otros y representan
independientemente -O-, -NH-, -NR^{5}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-CH_{2}-, -CR^{6}R^{7}- ó -CO-,
en donde R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo acilo que puede tener un(os) sustituyente(s), R^{6} y R^{7} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; -W- representa -NR^{1}-,
en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo arilo que puede tener un(os) sustituyente(s), a condición de que:
en donde R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo acilo que puede tener un(os) sustituyente(s), R^{6} y R^{7} pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; -W- representa -NR^{1}-,
en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} inferior que puede tener un(os) sustituyente(s) o un grupo arilo que puede tener un(os) sustituyente(s), a condición de que:
- (i)
- el (los) sustituyente(s) se selecciona(n) entre átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo, grupo mercapto, grupos alcoxilo, grupos alquiltio, grupos alquilsulfonilo, grupos acilo, grupos aciloxilo, grupo amino, grupos alquilamino, grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos carbamoílo, grupo nitro, grupo ciano, grupo trifluorometilo, grupos arilo y grupos heteroarilo,
- (ii)
- cuando B es un anillo de benceno, -X- e -Y- son cada uno -NH- y -Z- es -CH_{2}-, -A(R^{2})(R^{3})(R^{4}) no puede ser grupo fenilo, grupo 4-bromofenilo, grupo 4-hidroxifenilo, grupo 4-metoxifenilo, grupo 2-hidroxifenilo, grupo 3,4-dimetoxifenilo o grupo 3-metoxi-4-hidroxifenilo,
- (iii)
- cuando B es un anillo de benceno, -X- es -NH- y -Z- es -CR^{6}R^{7}-, tanto R^{6} como R^{7} no pueden ser grupo metilo, y
- (iv)
- cuando B es un anillo de benceno, -X- es -NH- y -Z- es -CO-, R^{1} no puede ser grupo p-tolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de lactama o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 4, en
el que en la fórmula general (I), -X- e -Y- pueden ser los mismos o
diferentes el uno del otro y representan independientemente -NH- ó
-NR^{5}, en donde R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1-6} inferior que puede tener un(os)
sustituyente(s), un grupo acilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que
puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo
carbamoílo que puede tener un(os) sustituyente(s) o un
grupo sulfonilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), -Z- representa -CH_{2}- ó
-CR^{6}R^{7}-, en donde R^{6} y R^{7} pueden ser los mismos
o diferentes el uno del otro y representan independientemente un
átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un
grupo alquilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo
alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo
aciloxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo,
un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un
grupo ciano o un grupo trifluorometilo y -W- representa -NR^{1}-,
en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} inferior que puede tener un(os)
sustituyente(s) o un grupo arilo que puede tener
un(os) sustituyen-
te(s).
te(s).
7. El compuesto de lactama o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 6, en
el que en la fórmula general (I), B representa un anillo de benceno
que puede tener un(os) sustituyente(s).
\newpage
8. El compuesto de lactama o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 6, en
el que en la fórmula general (I), B representa un anillo alicíclico
que puede tener un(os) sustituyente(s).
9. El compuesto de lactama o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 8, en
el que en la fórmula general (I), B representa un anillo de
ciclohexano que puede tener un(os)
sustituyente(s).
10. El compuesto de lactama o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 9, en
el que en la fórmula general (I), A representa un anillo de
benceno.
11. El compuesto de lactama o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 10, en
el que la configuración absoluta de los átomos de carbono en a, b y
c en la fórmula general (I) es R ó S independientemente unos de
otros.
12. El compuesto de lactama o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 11, en
el que la configuración absoluta de los átomos de carbono tanto en
a como en b en la fórmula general (I) es R y la configuración
absoluta del carbono en c es R ó S.
13. El compuesto de lactama o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 11, en
el que la configuración absoluta de los átomos de carbono tanto en
a como en b en la fórmula general (I) es S y la configuración
absoluta del carbono en c es R ó S.
14. Un compuesto de lactama según la
reivindicación 4, en el que A representa un anillo de benceno,
R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser los mismos o diferentes unos
de otros y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo
mercapto, un grupo alcoxilo, un grupo alquiltio, un grupo
alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo amino,
un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo,
un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo
trifluorometilo, un grupo alquenilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), un grupo alquinilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo arilo que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo heteroarilo que puede
tener un(os) sustituyente(s), un grupo benciloxilo
que puede tener un(os) sustituyente(s), un grupo
ariloxilo que puede tener un(os) sustituyente(s), un
grupo heteroariloxilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), un grupo arilamino que puede tener
un(os) sustituyente(s), un grupo arilvinilo que puede
tener un(os) sustituyente(s) o un grupo ariletinilo
que puede tener un(os) sustituyente(s); B representa
un anillo alicíclico que puede tener un(os)
sustituyente(s); -X- representa -NH-; -Y- representa R^{5}
y -Z- representa -CH_{2}- ó -CR^{6}R^{7}-, en donde R^{5}
representa un grupo acilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), y R^{6} y R^{7} pueden ser los mismos o
diferentes el uno del otro y representan independientemente un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo que puede tener un(os)
sustituyente(s), -W- representa -NH-; y a, b y c representan
cada uno la posición del átomo de carbono, a condición de que:
- (i)
- el (los) sustituyente(s) se selecciona(n) entre átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo, grupo mercapto, grupos alcoxilo, grupos alquiltio, grupos alquilsulfonilo, grupos acilo, grupos aciloxilo, grupo amino, grupos alquilamino, grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos carbamoílo, grupo nitro, grupo ciano, grupo trifluorometilo, grupos arilo y grupos heteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de lactama o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 14, en
el que en la fórmula general (I), B representa un anillo de
ciclohexano que puede tener un(os)
sustituyente(s).
16. El compuesto de lactama o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 14, en
el que en la fórmula general (I), R^{2}, R^{3} y R^{4}
representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un
grupo isopropilo, un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo
n-propoxilo, un grupo isopropoxilo, un grupo
n-butoxilo o un grupo benciloxilo.
17. El compuesto de lactama o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 14, en
el que en la fórmula general (I), R^{2}, R^{3} y R^{4}
representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo etoxilo.
18. El compuesto de lactama o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 14, en
el que en la fórmula general (I), -Y- representa -NAc-,
-N(COCH_{2}CH_{3})-, -N(COCH_{2}CF_{3})-,
-N(COCF_{2}CF_{3})-, -N(COCH_{2}OEt)- ó
-N(COCH_{2}OH)-.
19. El compuesto de lactama o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 14, en
el que en la fórmula general (I), -Z- es -CH_{2}-.
20. El compuesto de lactama o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 15-19, en el que la configuración
absoluta de los átomos de carbono tanto en a como en b en la fórmula
general (I) es R, y la configuración absoluta del átomo de carbono
en c es R ó S.
\newpage
21. Un compuesto de lactama de la siguiente
fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que R es grupo
2-metoxi, y R' es
-COCH_{2}OH.
22. Un compuesto de lactama de la siguiente
fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que R es grupo
2-etilo, y R' es
-COCH_{2}OEt.
23. Un compuesto de lactama de la siguiente
fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que R es grupo
2-etilo, y R' es
-COCH_{3}.
24. Un compuesto de lactama de la siguiente
fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que R es átomo de hidrógeno,
y R' es
-COCH_{2}CH_{3}.
\newpage
25. Un compuesto de lactama de la siguiente
fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que R es átomo de hidrógeno,
y R' es
-COCH_{2}OEt.
26. Un compuesto de lactama de la siguiente
fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que R es grupo
2-trifluoro-metoxi, y R' es
-COCH_{3}.
27. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de lactama o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 26 como
ingrediente activo.
28. El uso de un compuesto o sal de una
cualquiera de las reivindicaciones 3 a 26 en la fabricación de un
agente para prevenir y/o tratar la diabetes, neuropatía periférica
diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética,
macroangiopatía diabética, tolerancia alterada a la glucosa o
adiposis.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000-367175 | 2000-12-01 | ||
JP2000367175 | 2000-12-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2331299T3 true ES2331299T3 (es) | 2009-12-29 |
Family
ID=18837660
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES01998549T Expired - Lifetime ES2331299T3 (es) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | Compuestos de lactama y su uso medico. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7153850B2 (es) |
EP (1) | EP1346993B1 (es) |
JP (2) | JP3826400B2 (es) |
KR (1) | KR100826818B1 (es) |
CN (2) | CN100577651C (es) |
AT (1) | ATE446297T1 (es) |
AU (3) | AU1850202A (es) |
BG (1) | BG107857A (es) |
BR (1) | BR0115852A (es) |
CA (1) | CA2430124C (es) |
CZ (1) | CZ20031520A3 (es) |
DE (1) | DE60140270D1 (es) |
ES (1) | ES2331299T3 (es) |
HU (1) | HUP0400806A3 (es) |
IL (1) | IL156158A0 (es) |
MX (1) | MXPA03004876A (es) |
NO (1) | NO325401B1 (es) |
NZ (1) | NZ526164A (es) |
PL (1) | PL362835A1 (es) |
RU (1) | RU2287530C2 (es) |
SK (1) | SK6582003A3 (es) |
TW (1) | TWI241302B (es) |
UA (1) | UA76969C2 (es) |
WO (1) | WO2002044180A1 (es) |
YU (1) | YU42603A (es) |
ZA (1) | ZA200304100B (es) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK6582003A3 (en) | 2000-12-01 | 2003-09-11 | Ajinomoto Kk | Lactam compounds and medicinal use thereof |
EP1595544A4 (en) * | 2003-02-07 | 2009-05-06 | Ajinomoto Kk | MEANS FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
EP1683798B1 (en) * | 2003-10-31 | 2016-04-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Fused polycyclic compounds having heterocycle and medicinal use thereof |
EP1707567A4 (en) | 2004-01-14 | 2009-08-19 | Ajinomoto Kk | NEW FUSED CYCLE COMPOUND |
NZ563131A (en) | 2005-04-28 | 2010-09-30 | Ajinomoto Kk | Tricyclic lactam compound as a hypoglycemic agent |
EP2157092A4 (en) * | 2007-04-11 | 2011-04-13 | Ajinomoto Kk | MEANS FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
WO2008136392A1 (ja) * | 2007-04-27 | 2008-11-13 | Ajinomoto Co., Inc. | 経口投与用製剤 |
WO2008139575A1 (ja) * | 2007-04-27 | 2008-11-20 | Ajinomoto Co., Inc. | 経口投与用製剤 |
WO2008139574A1 (ja) * | 2007-04-27 | 2008-11-20 | Ajinomoto Co., Inc. | ラクタム化合物の結晶形およびその製造方法 |
CN101619041B (zh) * | 2008-07-02 | 2012-07-04 | 重庆华邦制药股份有限公司 | 一种二酮基含氮环化合物的合成方法及其中间体 |
JP2012180282A (ja) * | 2009-07-02 | 2012-09-20 | Ajinomoto Co Inc | ラクタム化合物の製造方法およびその製造中間体 |
JP2012180283A (ja) * | 2009-07-02 | 2012-09-20 | Ajinomoto Co Inc | ラクタム化合物の製造方法およびその製造中間体 |
RU2017126027A (ru) * | 2014-12-22 | 2019-01-24 | ЕА Фарма Ко., Лтд. | Лекарственное средство для лечения расстройств эпителия роговицы |
US11548893B2 (en) | 2017-07-15 | 2023-01-10 | Arisan Therapeutics Inc. | Enantiomerically pure adamantane carboxamides for the treatment of filovirus infection |
AU2020210983B2 (en) * | 2019-01-23 | 2024-05-16 | Glycolysis Biomed Co., Ltd | Beta-lactam compounds or salts thereof for use in long-acting prevention or treatment of a glucose metabolism disorder |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US48847A (en) * | 1865-07-18 | Improvement in vessels for reception and transportation of night-soil | ||
US189597A (en) * | 1877-04-17 | Improvement in portable wash-stands | ||
CN1162429C (zh) | 1997-07-30 | 2004-08-18 | 惠氏公司 | 三环后叶加压素激动剂 |
JP4204657B2 (ja) * | 1997-12-05 | 2009-01-07 | 有限会社ケムフィズ | 糖尿病の予防・治療剤 |
SK6582003A3 (en) | 2000-12-01 | 2003-09-11 | Ajinomoto Kk | Lactam compounds and medicinal use thereof |
EP1595544A4 (en) | 2003-02-07 | 2009-05-06 | Ajinomoto Kk | MEANS FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
-
2001
- 2001-11-29 SK SK658-2003A patent/SK6582003A3/sk unknown
- 2001-11-29 CN CN200610095903A patent/CN100577651C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 JP JP2002546550A patent/JP3826400B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 PL PL01362835A patent/PL362835A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 ES ES01998549T patent/ES2331299T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 WO PCT/JP2001/010435 patent/WO2002044180A1/ja active IP Right Grant
- 2001-11-29 YU YU42603A patent/YU42603A/sh unknown
- 2001-11-29 AT AT01998549T patent/ATE446297T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 RU RU2003116126/04A patent/RU2287530C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 NZ NZ526164A patent/NZ526164A/en unknown
- 2001-11-29 CA CA2430124A patent/CA2430124C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 KR KR1020037007327A patent/KR100826818B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 DE DE60140270T patent/DE60140270D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 CN CNB018223559A patent/CN1269818C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 AU AU1850202A patent/AU1850202A/xx active Pending
- 2001-11-29 UA UA2003055026A patent/UA76969C2/uk unknown
- 2001-11-29 HU HU0400806A patent/HUP0400806A3/hu unknown
- 2001-11-29 MX MXPA03004876A patent/MXPA03004876A/es active IP Right Grant
- 2001-11-29 EP EP01998549A patent/EP1346993B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 AU AU2002218502A patent/AU2002218502B2/en not_active Ceased
- 2001-11-29 IL IL15615801A patent/IL156158A0/xx unknown
- 2001-11-29 CZ CZ20031520A patent/CZ20031520A3/cs unknown
- 2001-11-29 BR BR0115852-0A patent/BR0115852A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 TW TW090129582A patent/TWI241302B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-27 ZA ZA200304100A patent/ZA200304100B/en unknown
- 2003-05-28 NO NO20032439A patent/NO325401B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-29 BG BG107857A patent/BG107857A/bg unknown
- 2003-06-02 US US10/449,774 patent/US7153850B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-04-06 US US11/398,675 patent/US7326701B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-12 JP JP2006134026A patent/JP4505753B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-24 AU AU2006241377A patent/AU2006241377B2/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-11-30 US US11/948,288 patent/US7632830B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2006241377B2 (en) | Lactam compounds and medicinal use thereof | |
CA2986930C (en) | Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use | |
RU2163603C2 (ru) | Замещенные имидазолидин-2,4-дионовые соединения в качестве фармацевтических действующих веществ | |
RU2720488C2 (ru) | Замещенные амино шестичленные насыщенные гетероалициклы в качестве ингибиторов dpp-iv длительного действия | |
AU2005266493B2 (en) | Inhibitors of Hsp90 | |
ES2719713T3 (es) | Inhibidores de MGAT2 de dihidropiridinona sustituidos con tetrazolona | |
JP2008509912A (ja) | 医薬品としての複素環化合物 | |
RU2163808C2 (ru) | Производные пиримидин- и триазинкарбоновых кислот для применения в качестве лекарственных средств | |
US7834006B2 (en) | Fused polycyclic compounds | |
CA3185793A1 (en) | Isoquinoline compounds and their use in treating ahr imbalance | |
PT89089B (pt) | Processo de preparacao de derivados de alquilaminas substituidas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
JP4345097B2 (ja) | 縮合多環式化合物およびその医薬用途 | |
KR920000763B1 (ko) | 신규 벤조디아제핀의 제조 방법 | |
JP2961534B1 (ja) | 縮合ピリダジン誘導体、その製造法および用途 | |
KR101048748B1 (ko) | 신규 갈바닉산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물 | |
WO2023111985A1 (en) | Picolinamide compounds as selective phd1 inhibitors, compositions, and methods of use | |
JPH11310582A (ja) | 縮合ピリダジン誘導体、その製造法および用途 |