SU1218925A3 - Способ получени (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ )-11,15-дигидрокси-16,16,19-триметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ ,16 @ )-11,15-дигидрокси-16,19-диметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или их физиологически совместимых солей - Google Patents
Способ получени (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ )-11,15-дигидрокси-16,16,19-триметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ ,16 @ )-11,15-дигидрокси-16,19-диметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или их физиологически совместимых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1218925A3 SU1218925A3 SU823394400A SU3394400A SU1218925A3 SU 1218925 A3 SU1218925 A3 SU 1218925A3 SU 823394400 A SU823394400 A SU 823394400A SU 3394400 A SU3394400 A SU 3394400A SU 1218925 A3 SU1218925 A3 SU 1218925A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- acid
- solution
- dimethyl
- oxo
- ether
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 2
- -1 tetrahydropyran-2yloxy Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 27
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 106
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 64
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 31
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVWWWVRCGHEILO-JWDFLIAJSA-N CC=CCCCC=C[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCCOC2CCCCO2 Chemical compound CC=CCCCC=C[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCCOC2CCCCO2 FVWWWVRCGHEILO-JWDFLIAJSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N methane;hydroiodide Chemical compound C.I PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZXMRHOGIHXVEI-UHFFFAOYSA-N 2,2,5-trimethylhex-4-enoic acid Chemical compound CC(C)=CCC(C)(C)C(O)=O KZXMRHOGIHXVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJVJDQSBJDMHBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(3-methylbut-2-enyl)propanedioic acid Chemical compound CC(C)=CCC(C)(C(O)=O)C(O)=O GJVJDQSBJDMHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001139947 Mida Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- HJWOVKIAELHYCD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methyl-2-(3-methylbut-2-enyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(CC=C(C)C)C(=O)OCC HJWOVKIAELHYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNIOYZMQTMUSGH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,5-dimethylhex-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CC=C(C)C NNIOYZMQTMUSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VBIYLIKAHBXBJY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dimethylhex-4-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)CC=C(C)C VBIYLIKAHBXBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDHFQDUBOVBKZ-NSCUHMNNSA-N trans-hex-4-enoic acid Chemical compound C\C=C\CCC(O)=O NIDHFQDUBOVBKZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 Изобретение относитс к способу получени новых производных проста- новой кислоты, именно (13E)-(8R, MR, 12R, 15R)-1 1,5-дигидрокси-16, 1 б , 1 9-триметил-9-оксо-13,18-проста- диеновой кислоты или (13E)-(18R, 1IR,12R,I5S,16RS)-11,15-дигидрокси- 16,19-диметил-9-оксо-13,18-простади еновой кислоты или их физиологическ совместимых солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами,
Цель изобретени - получение новых производных простановой кислоты обладающих преимуществами в фармакологическом отношении перед известными структурными аналогами подобного действи .
Пример I. (13E)-(8R,11R. 12R,15R)-11, 15-дигидрокси-16,1б , 19- триметил-9-OKCo-l3,18-проСтадиено- ва кислота, «,
соон
q .Сложный этиловый эфир 2,2,6- триметил-4-гексановой кислоты.
Раствор из 101,2 г диизопропил- амина в 125 г абсолютного тетрагид- рофурана в атмосфере аргона при -20 С смепливают по капл м с 610 мл 1,64 н,раствора бутиллити в гекса- не. Повышают температуру на короткое врем приблизительно до О С, чтобы затем при (-50) - (-60)°С добавить в раствор литийдиизопропил- амида по капл м 116 г сложного этилового эфира изомасл ной кислоты, Реакпионный раствор перемешивают 1 ч при О С, затем охлаждают до -40 С и потом добавл ют в поддерживаемый при -20 С раствор из 200 г 4-бром- 2-метил-2-бутен(диметил-аллилброми- -да) в 60 мл абсолютного диметил- сульфоксида. При повьшении температуры до комнатной реакционную смесь перемешивают 60 ч и затем смешивают с 250 мл насыщенного раствора хлорис того натри . Органическую фазу отдел ют и водную фазу экстрагируют 5 раз порци ми по 200 мл смесью из простого эфира и гексана (1:1). Соединенные органические фазы промывают до нейтрального состо ни при помощи 0,5 н. сол ной кислоты и насыщен- но.го раствора хлористого натри , су9232
шат на сульфате магни и сгущают на ротационном выпарном аппарате. Остаток перегон ют в вакууме. Получают 91,5 г требуемого сложного эфи- 5 ра с т,кип, Кр,, 76-81°С.
ИК (пленка):1735, 1160, 1060, 820/см ,
Ь, Сложный метиловый эфир 2,2,5- триметил-4-гексановой кислоты, 0 Соединение получают по названной инструкции дл синтеза соответствующего сложного этилового эфира, .Кр„-- 72-74°С,
ИК (пленка): 1735, 1160, 1050, 5 820 ,
с , 2,2,5-Триметил-4-гексеновую кислоту получают по названной инструкции с изомасл ной кислотой в качестве экстрагирующего агента и с 0 2 экБ-литийдиизопропиламида, Кр 0,2- 0,4-94-100°С,
ИК. (пленка): 1705, 1220, 820 . , Сложный диметиловый эфир 2- (1,1,4-триметил-3-пентенил)-2- 5 оксоэтан-фосфоновой кислоты,
В раствор из 13 г сложного диме- тилового эфира метанфосфоновой кислоты в I60 мл абсолютного тетрагидро- фурана закапывают в атмосфере аргона Q при -60 С 49,5 или 2,02 н,раствора бутиллити в гексане. Через 15 мин закапывают раствор из 9,2 г сложного этилового эфира 2,2,5-триметил,4- гексеновой кислоты в 25 мл абсолютно- го тетрагидрофурана. Через 2 ч при -60 С нагревают реакционную смесь в течение 1 ч до комнатной температуры, смешивают ее с 5,72 мл лед ной уксусной кислоты и ее затем в ва- Q кууме. Остаток (белую, гелеобразную массу) распредел ют в двухфазной смеси из 35 мл воды и 165 мл простого эфира, Органическую базу сушат на сульфате магни и сгущают на ротаци- , онном выпарном аппарате. После отгонки летучих побочных продуктов при 60 С и 0,1 торр очищают остаток хроматографией на колонке на силикаге- ле гексаном (50-100%-ньм уксусным эфиром в качестве растворител . Получают 8,6 г названного соединени .
ИКбшенка}: 1705, 1260, 1030, 800 CM -V,I
е, (IS; 5R, 6F,, 7К)-6-(трет -Бутил-ди- 5 метил-силокси -метил -7-бензоиложси- 2-оксабицикло(3,3,0)октан-3-он.
В раствор из 13,8 г (1S,5R,6R,7R)- 6-оксуметил-7-бензоилокси-2-оксабиUHKJio (3 . J .()-)oKTi4 i- -)-()ifa в 30 мл абсолютного диметилформамида добавл ют ра стнор из 9,9 гднметил-трст-бутш1-х.пор силана в 40 мл абсолютного диметил- фopмa fнлa и 9,35 г имидазола. После 2- часового перемешивани при комнатной температуре и в атмосфере аргона аналитическа тонкослойна хромато- графин показывает полное превращение Реакционную смесь разбавл ют 850 мл простого эфира, промывают приблизи- тельно 60 мл насыщенного раствора бикарбоната натри и насыщенного раствора хлористого натри и затем сушат над сульфатом магни . Остаток от выпаривани может в случае необходимости очищатьс хроматографией ria колонке на силикагеле с простым эфиром в качестве растворител , По- лучанзт 17,8 г названного соединени (т,пл. 74-75 С после кристаллизации из пентана/простого эфира).
ИК: . 1775, 1715,- 1600, 1580, 1275,.1255, 840, 790, 720 .
i. (15,5К,65,7К)-6-(трет-Бутил- диметилсйлилокси)-метилТ-7-гиДрокси- 2-оксабицикло (3. 3.0) октан-3-он.
Раствор из 17,3 г полученного в предшествующей стадии реакции бен- зоата в 200 мл абсолютного мeta:нoлa перемешивают при комнатной темпера- туре вместе с 6,5 г сухого карбоната кали в атмосфере аргона. Через 2 ч аналитическа тонкослойна хроматографи показала полное превращение, Затем в реакционную смесь закапываю т при 500 мл О,1 н, сол ной кислоты , перемешивают 15 мин при комнатной температуре, сгущают в вакууме И экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натри и сушат йад сульфатом магни . Остаток от выпаривани очищают хроматографией на колонке на силикагеле гек- саном/50-100%-ным простым эфиром в качестве растворител . Получают 9,1 г требуемого соединени (т,пл. 57- 58,5 С.
ИК (пленка): 1775, 1255, 840, 790 , ., .
. (IS, 5R, 6S, 7К)-6-1(трет-Бутилдиметил-силилокси )-метил -7-( гидропиран-2-илокси)-2-оксабицикло (3.3,0)октан-3-он.
Раствор из 15,8 г полученного но названной инструкции спирта в 300 мл дигтиллированного хлористого
метилена перемешивают 14 ч при комнатной температуре вместе с 7,5 мл свежего, дистиллированного через гидроокись кали дигидропропана и
5 1,38 г пиридин-р-толуолсульфоната.После сгущени реакционного раствора при комнатной температуре его разбавл ют простьм эфиром и промывают полунасыщенным раствором хлористого нат ри . Затем органический раствор су- шат на сульфате магни и потом сгущают досуха, В случае необходимости продукт может очищатьс хроматографией нп колонке на силикагеле гёк 5 саном /20-50%-ным простым эфиром в качестве растворител . Выход 20 г,
ИК (пленка): 1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835, 775,,
h. (IS, 3R, 5R, 6S, 7R)-3-OKCH20 6 (трет-Бутил-диметилсилилокси)-метил -7- (тетрагидропиран-2-илЬкси)- 2-оксабицикло(3,3,0)октан,
В охлажденный до -70°С раствор из 5,4 г полученного в предыдущей
5 стадии реакции лактона в 200 мл абсолютного толуола зака Ныв айт 15 мин в атмосфере аргона 20 мл 20%-ного раствора Д1ВАН в толуоле. После приблизительно 5-минутного дополнитель30 ного перемешивани закапывают при той же температуре 1,2 мл изопро- панола до тех пор, пока не прекратит- с пенообразование. Оставл ют реакционный раствор дл нагревани до
35 О С, добавл ют 16 мл.воды, перемешивают дополнительно 10 мин и отфильтровывают через фритту. Осадок промывают уксусным эфиром. Органическую фазу промывают трижды насы40 щенным раствором хлористого натри , сушат ни Сульфате магни и сгущают на ротационном выпарном ёппаратё, Полученный продукт (5,41 г) без дальнейшей очистки используют в следую45 щей стадии реакции, - -. ,i . (5Z)-(8R, 9S, IIR, 12S)-9- Гидрокси-11-(тетрагидропиран-2-илок- си)-1-(трет-бутил-диметиЛ-силилокси)- 14,15,16,17,18,19,20-гептанор-550 простенова кислота,
104,6 мл раствора метансульфинил- метилнатри в абсолютном диметилсуль- фоксиде (полученном растворением 6 г 50%-ной суспензии гидрида натри в 55 120 мл абсолютного диме тилсульфок- сида при максимально 70 С) закапывают при в раствор из 25,Ы т 4-карбоксибутш1-трифенилфосфонийбро
мида (высушенного предвариткльно при 70-80°С на масл ном насосе) в 80 мл абсолютного диметилсульфокспда. Этот раствор Vl п перемешивают 30 мин
при комна тно й температуре и затем при охлаждении водой закапывают в раствор из 5,41 г полученного в предшествующей стадии реакции лактона в 50 мл абсолютного диметилсульфоксида в течение 3 мин, Потом.реакционную смесь перемешивают 4 ч при 35-40 С в атмосфере аргоиа (в случае необходимости добавл ют в реакционньш раствор 50- . 100 мл абсолютного тетрагидрофурана), Дл переработки реакционную смесь подают на лед/воду, трижды экстрагируют простым эфиром, водную фазу подкисл ют 10%-ным раствором лимонной кислоты до рН 4 и трижды экстрагируют 1:1 смесью из простого эфира/гексана. После этого ее еще 3 раза экстрагируют путем встр хивани с хлористым метиленом. На основании аналитической тонкослойной хроматографии фазу хло- ристогр м:етилена выбрасывают, обе другие органические фазы соедин ют, сушат, на.сульфате магни , фильтруют и .сгущают на ротационном выпарном аппарате. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеде гек- сан/.70-100%-ный простой эфир в каче- ст ве растворител . Получают 4,32 г кар6он рврй кислоты,
ИК -(пленка): 3440 (широка ), 3200- 2500, 1725, 1700, 1250, 1100, 1020, 83р, 770 см- , .
j . Сложный метиловый эфир (52)
;(8R, 9S,J1R, 125)-9-гидрокси-1 1-, Стетрагидропиран -2-илокси)- 3-(трет бутил-диметил-сшшлокси) -14,15,16, 17,18,19,20-гептанор-5-простенОвой кислоты, .
Получение с диазометаном, Полученные по примеру 1 () 4,32 г карбрновой кислоты раствор ют в 20 мл хлористого метилена и смешивают с раствором диазрметана в простом эфире до тех пор, пока не прекратитс выделение газа и сохран етс желта окраска растворител . После удалени избыточного диазомётана на вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса, реакционный раствор сгущают досуха на ротационном выпарном апп арате. Получают 4,3 г требуемого сложного метилового эфира карбоновой кислоты.
10
15
Q 5
5
5
0
5
Получение с йодметаном,
В раствор из 32,5 г полученной по примеру 1 (i) карбоноврй кислоты в 450 мл ацетрнитрила закапывают при комнатной температуре 75 мл N - этилдиизопропиламина и 150, мл йод- метана в 200 мл ацетрнитрила в течение 2 ч, дополнительно перемешивают 1ч, затем после проведенного ДК-контрол отсасьтают осадок, промывают уксусным эфиррм и взбалтывают органическую фазу по очереди с би- сульфатрм натри , гидрокарбонатом натри и раствором хлористого натри . После сушки над сульфатом магни сгущают на ротацирнном выпарном аппарате досуха и остаток очищают хроматографией на колонке на .силикагеле гексаном/50-100%-ным простым эфиром в качестве растворител . Получают 32,3 г названного соединени ,
ИК (пленка): 3420 (широка ), 1740, 1255, 1120, 1030, 840, 780 см
К, Сложный метиловый эфир (52)- (8R, 9S, ПК, 125)-9-бензрилокси-1 1- (тетрагидропиран-2-илокси) -1 3- (трет- бутил-диметил-силилокси)-14,15,16, 17,18,19,20-гептанор-5-простеновой кислоты,
В раствор из 4,7 г полученного по примеру 1 (j) 9-г идрокси-соедине- ни в 70 мл пиридина закапывают при перемешивании при комнатной температуре 2,32 мл дистиллированного хлористого бензоила. После 2-часового перемешивани в атмосфере аргона реакционный раствор смешивают с 1,8 мл воды, еще 1 ч- перемешивают и затем сгущают Hsi масл ном насосе при 30 G и 1 торр. Остаток поглощают двухфазной смесью простого эфира/воды, промывают раствором бикарбоната натри и насыщенным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом магни и сгущают в вакууме досуха. После хроматографии на колонке на силикагеле остаток от выпаривани гексаном, 30-50%-ным уксусным эфиром в качестве растворител получают 5,11 г названного соединени в виде бесцветного масла,
ИК (пленка): 1745, 1720, 1605, 1590, 1280, 1260,-1120, 1030, 840, . 780, 710 ,. ,
е ,Сложный метиловый эфир (8R, 9S, IIR, 125)-9-бензоилокси-П-тет- рагидропиран-2-илокси)-13-(трет- бутил-диметил-силилокси)-14, 1 5,16,
17,18,19,20-гептанор-простанопой кислоты,
Раствор из 12,3 г полученного по примеру 1 k ненасьтенного соединени в 160 мл уксусного эфира смешивают с 1,23 г 10%-иого палладированного угл и гидрируют в аппаратуре дл встр хивани при комнатной температуре и при пониженном избыточном давлении водорода. После поглощени 640 мл водорода растворитель удал ют в вакууме, остаток поглощают в ДО мл простого эфира, органическую фазу промывают насьпценным раствором хло- ристого натри , сушат над сульфатом магни и сгущают досуха в ротационном выпарном аппарате. Получают 12,1 г названного соединени ,
ИК (пленка): 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 835, 780, 710 ,
m .Сложный метиловый эфир (8R, 9S, 1 1R, .125)-9-бензилокси-П-(тетра гидропиран-2-илокси)-13-гидрркси- 14,15,16,17,18,19,20-гептанор-проста новой кислоты,
В раствор из 6,94 г полученного в предшествующей стадии реакции соединени в 110 мл абсолютного тетра- гидрофурана добавл ют при охлаждении льдом 16,11 мл 2 н,раствора тетрабу- тиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После 12-часового перемешивани в атмосфере аргона реакционную смесь раз
бавл ют 1,3 л простого эфира, промывают до нейтрального состо ни насыщенным раствором хлористого натри и промывной раствор дважды экстрагируют простым эфиром. Соединенные органические . фазы сушат над сульфатом натри и сгущают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле уксусным эфиром в качестве растворител . Получают 5,54 г соединени в виде бесцветного масла,
ИК (пленка): 3460 (широка ), 1735, 1715, 1600, -1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 710
П. Сложный метиловый эфир (8R, 9S, 11R, 125)-9-бензоилокси-13-оксо- 11-(тетрагидропиран-2-илокси)-14,15, 16,17,18,19,20-гептанор-простановой кислоты.
Раствор из 5,54 г полученного по указанной инструкции спирта в 56 мл абсолютного хлористого метилена закапывают при 5-10 С в течение 20 мин в суспензию из 18,7 г реактива КолJ
|Q , f
jo
- 25 -
. 30
40
45
,
50
линза в 170 мл абсолютного хлористого метилена. После 1ч перемешивани в атмосфере аргона реакционную смесь смешивают с 500 мл смеси простого эфира и пентана (1:1) и декантируют. Колбу еще дважды промывают порци ми по 500 мл названной смеси. Соединенные органические фазы взбалтывают, затем промывают трижды 50 мл 5%-ного раствора карбоната натри , дважды - 50 мл 5%-ной серной кислоты, и потом промывают до нейтрального состо ни насьпценным раствором хлористого натри . После сушки над сульфатом магни сгущают досуха и остаток фильтруют на колонке с силикагелем (50 г растворитель - уксусный эфир/гексан 2/3), Получают 4,6 г требуемого альдегида,
ИК (пленка): 2720, 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 715 ,
о. Сложный метиловый эфир (13Е)- (8R, 9S, 11R, 12R)-9-бeнзoил-oкcи- 16,16 19-триметил-15-ОКСО-11-(тетра- гидропиран-2-илокси)-13,18-проста- диеновой кислоты.
В суспензию из 0,74 г 50%-ного (суспендированного в масле гидрида натри в 90 мл свежедистиллированного через алюмогидрид лити диме- токсиэтана закапывают в атмосфере аргона при комнатной температуре 4,05 г полученного по примеру 1 фосфоната, растворенного в 45 мл абсолютного диметоксиэтана. После добавки 0,66 г (предварительно высушенного в вакуум-сушилке в течение 2 ч при 50 с хлористого лити реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем суспензию охлаждают до -20°С и смешивают по капл м с 7,П г полученного по примеру 1 п альдегида, растворенного в 140 мл абсолютного диметоксиэтана , После этого повьппают температуру в течение 5 ч с -20 до 15.°С, затем еще 19 ч перемешивают реакционный раствор при комнатной температуре . После этого при по капл м добавл ют 1,6 мл лед ной уксусной кислоты и около 100 мл воды. Раздел ют фазы, экстрагируют водную фазу 5 раз простым эфиром, соедин ют органические фазы и промывают их 4%-ным раствором карбоната натри и насьпценного хлористого натри , Посль сушки над сульфатом магни сгущают
досуха на ротационном выпарном аппа- рате. Остаток подвергают, очистке хроматографией на колонке с силикагелем гексаном /150-100%-ным уксусным эфиром в качестве растворител . Получают 9,19 г названного соединени .
ИК (пленка): 1740, 1720, 1695, 1670, 1625, 1600, 1580, 1270, 1105, 1060, 1030, 705 .,0
р. Сложный метиловый эфир (I3E)- -(8R, 9S, 11R, 2R, 158)-бензоилокси- 16,16,19-тpимeтиJJ-15-гйдpoкcи-I 1- (тетрагидропиран-2-Ш1окси)-13,18-про- стадиеновой кислоты.
В охлажденный до -40°С раствор из 9,19 г полученного в предшествующей стадии реакции кетона в 180 мл абсолютного метанола добавл ют порци ми : 3,68 г борогидрида натри . После 2о 3,5 ч перемешивают при -40 С, закапывают при этой же температуре. 7,9 мл лед;}ной уксусной кислоты в реакционный раствор. После отвода растворител на ротационном выпарном 25 аппарате остаток смешивают с хлористым метиленом/водой, отделенную водную фазу смешивают с твердым хлористым натрием и дважды экстрагируют хлористым метиленом. Соединенные JQ органические фазы промывают насьпцен- ым раствором хлористого натри , суат над сульфатом магни и сгущают в вакууме. Разделение изомеров провод т многократно повтор емой хроматографией на колонке с силикагелем гексаном /20-40%-ным уксусным эфиром в качестве растворител , В качестве непол рного продукта выдел ют 2,02 г названного соединени ,
ИК (пленка): 3400 (широка ), 1740, 1720, 1600, 15RO, 1275,, 1120, 1030, 1025, 710 .
Q, Сложный метиловый эфир (13Е)- (8R, 9S, IIR, 12R, 155)-9-бензоил- окси-16,16,19-триметил-11,15-бис- (тетрагидропираи-2-илокси)-13,18-пра стадиеновой кислоты,
В раствор из 2 г полученного по римеру 1 р .спирта в 60 мл абсолютого хлористого метилена добавл ют ри температуре лед ной бани 0,45 мл игидропирана (свежедистиллированого через гидроокись кали ) и 9 мг -толуолсульфокислоты, перемешивают 55 мин при затем экстрагируют редварительно разбавленный хлористым метиленом реакционный раствор насыщенным раствором гидрокарбоната
35
40
,0
2о 25 JQ
5
0
натри и воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магни и сгущают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке,с силикагелем, уксусным эфиром/гексаном 1/2 в качестве растворител . Получают 2,12 г требуемого соединени .
ИК (пленка): 1740, 1720, 1605, 1585, 1275, 1115, 1080, 1020, 715 см .
(13E).-(8R, 9S, I 1R, 12R, 15S)- 9-гидрокси- 16,16, 9-триметил-11,15- бис-(тетрагидропиран-2-илокси -I3, 18-простадиенова кислота.
Раствор из 2,12 г полученного по примеру 1 о бензоата в 60 мл метанола смешивают с 19 мл 2 н. раствора гидроокиси кали и перемешивают 26 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь сгущают на ротационном выпарном аппарате, остаток поглощают в небольшом количестве воды и дважды экстрагируют каждый раз 150 мл сме-си простого эфира/пен- тана. Водную фазу подкисл ют лимонной кислотой до рН 5 и трижды экстрагируют порци ми по 150 мл уксусного эфира. Соединенные органические фазы промывают до нейтрального состо ни насьш1енным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом магни и сгущают в вакууме, Остаток очищают хроматографией на колонке на силика- геле гексаном/50 100%-ным уксусным эфиром в качестве растворител ; Получают 1,43 г названного соединени .
ИК (пленка): 3460, 2730, 2660, 1730, 1710, ИЗО, 1110, 1075, 1025, 810 см .
5, (13Eb(8R, 11R, 12R, 15S)-9- оксо-16,16,19-триметил-11,15-бис- тетрагидропиран-2-илокси)-13,18- простадиенова кислота,
В охлажденный до раствдр из 500 мг полученного по примеру 11 спирта в 10 мл ацетона добавл ют 0,63 мл реатив Джонса и перемешивают 45 мин этой температуре. Затем смешивают с 0,8 мл изопропанола еще 10 мин, разбавл ют холодным простым эфиром, промьшают трижды хо- родным насьш1енным раствором хлористого натри , сзгшат органическую фазу над сульфатом магни и сгущают в вакууме. После фильтровани через последнюю Sep-Раск-колонку получают 442 мг целевого продукта,)
ПК (пленка): 2730, 2660, 1740, 1710, 1105, 1070, 1025, 810 см , t. (i3E)-C8R, 1 IR, Г2Р., 15S)- 11-15-Дигидрокси-16,16,19-триметил- 9-оксо-13,18-простадиенова кислота.
Полученные по указанной инструкции 442 мг перемешивают 24 ч в 9 мл смеси из лед ной уксусной кислоты (воды) тбтрагидрофурана (65/35/10) при ком- натной температуре. Затем производ т сгущение при комнатной температуре несколько раз с бензолом в вакууме масл ного насоса. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле уксусным эфиром /0-10%-ным метанолом в качестве растворител . Получают 124 мг названного соединени .
ИК (пленка) : 3420, 2730, 2670, 1740, 1710, 1075, 975 .
U. Сложный метиловый эфир (13Е)- (8R, 9S, 11R, 12R, 15R)-9-бeнзoил- окси-16, 1б , I 9-триметил-1 5-гидрОкси- 11- тетрагидропиран-2-илокси|-13,18- простадиеновой кислоты.
При восстановлении боргидридом натри кетона по примеру 1 р нар ду с 2,02 г р-спирта и 0,7 rcvf/ S -смеси элюируют 4,28 г названного соеди- нени как пол рный продукт с колонки
ИК (пленка): 3400 (широка ), 1740, 1720, 1600, 1575, 1275, 1120, 1030, 1020, 710 .
V Сложный метиловый эфир (13Е)- (8R, 9S, IIR, 12R, 15R)-9-бeнзoил- окси-16,16-19-триметил-11,15-бис- (тетрагидропиран-2-илокси -13,18-про- стадиеновой кислоты.
Аналогично указанной дл получени 15-/3-изомера в примере 1 Q инструкции превращени 4,28 г полученного , в предшествующей стадии реакции спир- т .с 0,96 мл дигидропирана и 11 мг п-толуолсульфокислоты (врем реакции 73 мин)после хроматографии на колонке на силикагеле уксусным эфиром/гек- саном 1/3 в качестве растворител получают 4,3 г названного соединени
в виде бесцветного масла,
I
ИК (пленка): 1740, l720, 1600, , 1585, 1275, 1115, 1075, 1020, 715 см ,
W. (13E)-(8R, 9S, 11R, 12R, 15R)- 9-ГИДРОКСИ-16,16 19-триметнл-11,15- бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-1 3, 18- простадиенова кислота,
Аналогично указанной дл получени 15 -изомера в примере 1 г инст рукции превращением 4,3 г из примера IV с 38,5 мл 2 н. раствора гидроокиси кали после хроматографии на колонке на силикагеле reKcaHON/50- 100%-ным уксусным эфиром в качестве ра т оритил получают 2,8 г названного соединегги .
ИК (пленка): 3450, 2730, 2660,
1730, 1710, ИЗО, 1110, 1075, 1025,
810 смЛ ,
X,(13E)-(8R, 11R, 12R, l5R)-9- Оксо-1б,16,19-триметил-11.15-бис- (тетрагидропиран-2-илокси)-13,18- простадиенова кислота,
500 г полученного в предшествующей стадии реакции спирта превращают аналогично указанной дл получени соответствующего 15 -изомер в примере 1 5 инструкции. Получают 410 г названного соединени ,
ИК (пленка): 2730, 2670, 1740, 1710, 1I10, 1075, 1020, 810 .
у ,(13E)-(8R, 11R, 12R, I5R)-11, I5-Лигидрокси-16,16,19-триметил-9- оксо-13,18-простадиенова кислота,
Аналогично указанной дл синтеза 15 13 -изомеров в примере 1к инструкции превращением 410 мг полученного в предшествующей стадии реакции соединени получают названное соединение (110 мг) ,
ИК (пленка): 3400, 2730, 2660, 1740, , 1075, 975 см ,
П р и м е р 2, (13E)-(8R, IIR, 12R, 15S, 16RS)-1,15-Диoкcи-16,19- димeтил-9-oкco- 13,18-простадиенова кислота,
q, Этиловый эфир 2-этоксикарбонил 2,5-диметил-4-гексановой кислоты,
В трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и мешалкой, добавл ют 3,1 г натри , разрезанного на маленькие кусочки. Туда,же добавл ют по капл м 800 мл абсолютного этанола с такой скоростью, чтобы раствор находилс при медленном кипении, К гор чему .раствору алкогол та добавл ют по капл м 269,6 г свежеперегнанного ди- этилового эфира метилмалоновой кислоты , перемешивают 0,5 ч при 60°С и затем также по капл м добавл ют 241,7 г диметилаллилбромида. После I ч перемешивани при нагревании выпавший бромид натри отфильтровывают , промывают осадок и фильтрат испар ют. Остаток внос т-в эфир и промывают насыщенным раствором хлористого натри до нейтральной реакции , высушивают над сульфатом магни и испар ют на роторном испарителе. Остаток после испарени подвергают фракционной дистилл ции на масл ном насосе. Получают 266 г целевого соединени с т.кип, 97-112 С при 7 мМ рт.ст.
ИК (пленка) : 1735, 1245, 1025, 860 см .
В. 2-Карбокси-2,5-диметил-4-гек- сенова кислота.
223,8 г полученного по примеру 1ц диэфира вместе с 181 г гидроокиси кали в 235 мл воды и 450 Мл этанола нагревают 4 ч до температуры кипени флегмы. Непосредственно после этого этанол отдел к)т на ротационном испарителе, остаток раствор ют в 235 мл воды и при охлаждении льдом смешивают с добавл емой по капл м серноГ: кислотой до значени рН 1 .Осадок (т.пл. 162-1.66°с) собирают , промывают водой и без дополнительной очистки используют на последующей стадии.
ЦК (КВг) 1700, 1230, 840 см .
С . 2,5-Диметил-4-гексанова кислота .
Дикарбоновую кислоту, полученную в предьщущей стадии, выдерживают в аппарате дл дистилл ции в течение 4 ч при нормальном давлении, непосредственно после этого - в течение 1 ч при 75 мм рт.ст. при 210 С. Продукт дистиллируют затем в вакууме. Получают 68 г целевого соединени т.кип. при 5 мм рт.ст. 98-106 С, т.кип.,. 67-70°С).
ИК пленка): 1705, 1220, 810 см
jj . Метиловый эфир 2,5-диметил- 4-гексеновой кислоты.
К 68 г полученной по описанной стадии карбоновой кислоты прибавл ют эфирный раствор диазометана, до тех пор, пока не прекратитс выделение азота при добавлении реагента и не станет устойчиво желтым реакционный раствор. Затем растворитель испар ют в вакууме и остаток фракционируют. Получают 62,3 г целевого продукта с т.кип. 32-35 С при 3,5-6 мм рт.ст.
ИК (пленка): 1735, 1160, 1050, 820 .
(
и м е-
1ц олсю со
н (
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
е. Этиловый эфир 2,5-диметнл-4- гексановой кислоты.
85,3 г этилового эфира 2-эток- сикарбонил-2,5-диметил-4-гексеновой кислоты .раствор ют в 645 мл диметил- сульфоксида и последовательно смешивают с 29,7 г хлористого лити и 6,3 мл дистиллированной воды. После этого реакционную смесь нагревают 13 ч до и непосредственно после этого (можно после охлаждени ) выливают в 1 л воды со льдом. Водную фазу трижды экстрагируют метилен- хлоридом порци ми по 500 мл. Объединенные органические экстракты затем трижды промывают водой, высушивают над сульфатом магни , испар ют на роторном испарителе и дистиллируют в вакууме. Получают 53,1 г целевого соединени с т.кип. 75-78 0 при 13 мм рт.ст.
ИК (пленка): 1735, 1160,1050смt . Диметиловый эфир 2-(1,4-ди- метил-3-пентейил)-2-оксо-этанфосфо- новой кислоты.
К раствору 59 г диметилового эфира метанфосфоновой кислоты в 40 мл абсолютного тетрагидрофурана по капл м прикапывают в атмосфере аргона при -60 С 274,7 мл раствора 1,61 мл раствора бутиллити в гексане. После 15 мин перемешивани по капл м добавл ют раствор 34,05 г этилового эфира 2,5-диметил-4-гексеновой кислоты в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана . Реакционную смесь нагревают 4 ч до . комнатной температуры и перемешивают непосредственно после этого еще 3 ч. После этого смешивают с 26,5 мл лед ной уксусной кислоты и испар ют в вакууме. Остаток внос т в смесь воды и эфира, водную фазу смешивают с холодньш натрием и эфирный слой отдел ют. Соединенные органические фазы высушивают над сульфатом магни и испар ют на роторном испарителе. Остаток после испарени очищают хроматографированием колонку с силикагелем смесью гексан/ 50-100%-нь1Й этилацетат в качестве элюирующей ; жидкости. Получают 32 г целевого продукта.
ИК (пленка) : 1710, ,1260,, 1030
,(18, 5R, 6S, 7К)-т рет-Бутил-ди- метил-силилокси)-метил-7-бензоилокси- 2-оксабицикло(3,3.0)октан-3-он.
К раствору 13,8 г (IS, 5R, 6R.,7R)- 6-оксиметил-7-бензоилокси-2-оксаби- I
цикло(3.3.0)октан-3-она в 30 мл абсолютного диметилформамида добавл ют раствор 9,9 г диметил-трет- бутил-хлорсилана в 40 мл абсолютного диметилформамида и 9,35 г имидазола. После 2-часового перемешивани при комнатной температуре и в атмосфере аргона аналитическа тонкослойна хроматографи показала полное взаимодействие . Реакционную смесь разбавл ют 850 мл эфира, промьгоают приблизительно 60 мл насыщенного раствора карбоната натри и насыщенного раствора хлорида натри и непосредственно после этого высушивают над сульфатом магни . Остаток после испарени можно очистить в соответствующем случае хроматографированием через колонку с силикагелем эфиром в качестве элюиру- ющей жидкости. Получают 1,7,8 г целевого соединени (т.кип. 74-75 0 после перекристаллизации из смеси пентана и эфира).
ИК: 1775, 1715, 1600, 1580, 1275, 1255, 840, 790, 720 .
h.(IS, 5R, 6S, 7R)-6-(трет-Бутил- дг1метил-силилокси)-метил -7-окси-2- оксабицикло(3.3.0)октан-3-он,
Раствор 17,3 г полученного в описанной стадии бензоата в 200 мл абсолютного метанола при комнатной температуре перемешивают вместе с 6,5 г сухого карбоната кали в атмосфере аргона. Через 2 ч аналитическа тонкослойна хроматографи показьтает полное взаимодействие. К смеси добавл ют ПС капл м при О С 500 мл 0,1 н.раствора сол ной кислоты, перемешивают 15 мин при комнатной температуре , испар ют в вакууме и экс тра- гируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насьш1енным раствором хлористого натри и высушивают над сульфатом магни . Остаток после испа- рени очищают с помощью хроматогра- фировани через колонку с силикагелем смесью гексан/50-100%-ный эфир в качестве элюирующей жидкости. Получают 9,1 г целевого соединени (т.пл. 57-58,5 с).
ИК (пленка): 1775, 1255, 840, 790 см- .
;.(1S,5R, 6S, 7К)-6-(трет Бутил- диметИлсилилокси)-метил -7-(тетра- гидропиран-2-илокси)-2-оксабицикло (З.З.О)октан-З-он.
Раствор 15,8 г полученного из описанной стадии спирта в 300 мл перег10
15
0
намного метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение
14ч вместе с 7,5 мл свежеперегнанного над гидроокисью кали дигидро- пропана и 1,38 г пиридин-П-толуол- сульфоната. После испарени реакционного раствора при комнатной температуре разбавл ют смесь эфиром и промывают полунасьпценным раствором хлорида натри . Органический раствор высушивают непосредственно после этого над сульфатом магни и затем испар ют досуха. В соответствующем случае продукт можно очищать хроматографированием через колонку с сили кагелем смесью гексан/20-50%-ный эфир в качестве элюирующей жидкости. Выход составл ет 20%.
ИК (Ьленка) : 1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835, 775 см .
J. (IS, 3PS, 5R, 7R)-3-OKCM-6- (трет-Бутил-Диметил-силилокси)-метил- 7-(тет рагидропиран-2-йлокси)-2-окса- , бицикло{з.3.0)-октан.
К охлажденному до -70 С раствору 5,4 г полученного в описанной реакции лактона в 200 мл абсолютного толуола в атмосфере аргона в течение -,
15мин добавл ют по капл м 20 мл 20%-ного Di ВАН-раствора в толуоле. После приблизительно 5-минутного перемешивани при такой же температуре добавл ют по капл м 1,2 мл изо- пропанола до тех пор, пока не прек- ратитс пенообразование. Реакционный раствор нагревают до 0°С, добавл ют
16мл воды, перемешивают 10 мин и отфильтровывают через фильтр. Осадок промывают зтилацетатом. Органическую фазу трижды промывают насьш1енным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом магни и испар ют на ротационном испарителе, Полученный продукт (5,41 г) без дополнительной очистки используют в последующей стадии реакции.
k. (5Z)-(8R, 9S, IIR, 12S)-9- oKcit-1 1 -( тетрагидропиран-2-илокси) - 13- (т1 ет-бутил-диметил- силилокси) - 14,15,16,17,18,19,20-гептанор- - простановой кислоты.
104,6 мл раствора метансуЛьфинил- метилнатри в абсолютном диметил- сульфоксиде (получен в результате растворени с 6 г 50%-ный суспензии гидрида натри в 120 мл абсолютного диметилсульфоксида при температуре максимальнее 70 с) добавл ют по кап0
5
0
5
л м при 15°С к раствору 25,67 г 4-карбоксибутил-трифенилфосфонийбро- М1зда (предварительно высушенного при 70-80°С на масл ном насосе) п 80 мл абсолютного диметилсульфоксида. Этот раствор перемешивают 30 мин при комнатной температуре и затем при охлаждении водой по капл м добавл ют к раствору 5,41 г полученного в пре- дьщущёй стадии лактона в 50 мл абсолютного диметилсульфоксида в течение 15 мин. Непосредственно после этого реакционную смесь перемешивают А ч при 35-40 с в атмосфере аргона (п соответствующем случае добавл ют 50- 100 мл абсолютного тетрпгидрофурана к реакционному раствору).
Дл обработки реакционную смесь добавл ют в смесь воды со льдом, трижды экстрагируют эфиром, водную фазу подкисл ют 10%-ным раствором лимонной кислоты до значени рН 4 и трижды экстрагируют с метилейхлори- дом. На основании данных тонкослой- ной хроматографии удал ют фазу мети- ленхлорида, две другие органические фазы соедин ют, высушивают над сульфатом магни , фильтруют и испар ют на роторном испарителе, Остаток очищают с помощью хроматографировани через колонку с силикагелем смесью гексан/70-100%-ный эфир в качестве элюирующей жидкости. Получают 4,32 г карбоновой кислоты,
ИК (пленка): 3440 (широка ), 3200 2500,1725, 1700, 1250, 1100; 1020, 830, 770 ,
е. Метиловый эфир (5Z)-(iR. 9S, IIR, 1 25)-9-окси-11-(тетра-гидропи- . ран-2-илокси)-13-(трет-бутил-диметил силилокси)-14,15,16,17,18,19 гепта- нор-5-простеновой кислоты.
Получение с диазометаном.
4,32 г полученной по примеру 2 v карбоновой кислоты раствор ют в 20мл метиленхлорида и смешивают до тех по . с эфирным раствором диазометана, пока не прекратитс выделение газа и раствор не станет устойчиво желтым. После отгонки избыточного количества диазометана на водоструйном насосе реакционный раствор испар ют на роторном испарителе. Получают 4,3 г целевого метилового эфира карбоновой кислоты,
Получение с иодметаном,
К раствору 32,5 г полученной по примеру 2 Е карбоновой кислоты в
5
0
0
5
0
.
450 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавл ют; по капл м 75,мл N-этилдиизопропиламина и 150 мл иод- метана в 200 мл ацетонитрила в течение 2ч. Продолжают перемешивать еще час, затем (после проведени тонкослойной хроматографии) осадок отсасывают , промывают этилацетатом и встр хивают органическую фазу последовательно с растворами сульфата натри , гидрокарбоната натри и хлорис- того натр1 , После высушивани над сульфатом магни испар ют на роторном испарителе досуха и остаток очищают хроматографированием через колонку с силикагелем смесью гексан/50-100-ный эфир в качестве элюирующей жидкости. Получают 32,3 г целевого соединени ,
ИК (пленка): 3420 (широка ), 1740, 1255, 1120, 1030, 840, 780см
hi. Метиловый эфир (5E)-(8R, 8S, 11R, 12RS)-9-бeнзoил-oкcи- 1-(тетра- гидропиран-2-илокси)-13- (трет-бутил- диметилсилил-окси -14,15,16,17,18,19, 20-гептанор-5-простеновой кислоты,
К раствору 4,7 г полученного по примеру 2 ж 9-окси соединени в 70 мл пиридина по капл м добавл ют при перемешивании при комнатной температу- ч ре 2,32 мл перегнанного бензоилхлори- да. После 2-часового перемешивани в атмосфере аргона реакционный раствор смешивают с 1,8 мл воды, продолжают перемешивать еще час и непосредственно после этого испар ют на масл ном насосе при 30 С на 1 мм рт,ст. Остаток внос т в двухфазную смесь эфир - вода, промывают раствором би- .карбоната натри и насьштенным раствором хлористого натри ,высушивают над сульфатом магни и испар ют в вакууме досуха. После хроматографировани остатка после испарени через колонку с силикагелем смесью гексан/ 30-50% этилацетата в качестве элюирующей жидкости получают 5,11 г целевого соединени в виде бесцветного масла .
ИК (пленка): 1745, 1720, 1605, 1590, 1260, 1280, 1120, 1030, 840, 780, 710
VI , Метиловый эфир (8R, 9S, 1 1R, 12S) -9-бензойлокси-11-(тетрагидро- пиран-2-илокси)-13-(трет-бутил-диме- тилсилилокси)-14,15,16,17,18,19,20-, гептанор-простановой кислоты.
Раствор 12,3 г полученного по примеру 2 h ненасьш1енного соединени
в 160 мл этилацетата смешивают с 1,23 г 10%-ного паллади на угле и гидрируют во встр хиваемой аппаратуре при комнатной температуре и незначительном избыточном давлении водорода. После поглощени 640 мл водорода растворитель испар ют в вакууме , остаток перенос т в 40 мл эфира, органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом магни и испар ют досуха на роторном испарителе . Получают 12,1 г целевого соединени .
ИК (пленка): 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1255, 1115, 1070, 1025, 835, 780, 710 см
0. Метиловый эфир (8R, 9S, 1IR, 125)-9-бензоилокси-11-(тетрагидро- пиран-2-ил6кси)-13-окси-14,15,16,17, 18,19,20-гептанор-простановой кислоты .
К раствору 6,94 г полученного в предыдущей стадии соединени в 110м абсолютного тетрагидрофурана добав- л ют при охлаждении 16,11 мл раствора тетрабутанаммонийбромида в тет- рагидрофуране. После 12-часо вого перемешивани в атмосфере аргона реакционную смесь разбавл ют 1,3 л эфира , промывают насьщенным раствором хлорида натри до нейтральной реакции и далее раствор дважды экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натри и испар ют в вакууме. Остаток очищают хроматографированием через колонку с силикагелем этилаце- татом в качестве элюирующей жидкости . Получают 5,54 г целевого соединени в виде бесцветного масла.
ИК (пленка): 3460 (широка ), 1735 1715, 1600, 1580, 1275,1115, 1070, 1025, 710 см Ч
р , Метиловый эфир (8R, 9S, MR, 125)-9-бензоилокси-1З-оксо-11-(тетра гидропиран-2-илокси)-14,15,16,17,18, I 9,20-гептанор-проста новой кислоты.
Раствор 5,54 г полученного в пре- дьщущей стадии спирта в 56 мл абсолютного метиленхлорида при добавл ют по капл м 20 мин к 18,7 г вспененного реагента Коллинса в 170 мл абсолютного метиленхлорида. После 1 ч перемешивани в атмосфере аргона реакционную смесь смешивают с 500 мл смеси (1:1) эфира и пентана и декантируют. Колбу промывают еще
5
0
5
JQ
5
0
5
0
5
0
дважды указанной смесью порци ми по 500 мл. Соединенные органические фазы затем трижды встр хивают с 5%-ным раствором карбоната натри . порци ми по 50 мл, трижды с 5%-ной серной кислотой порци ми по 50 мл И непосредственно после этого промывают до нейтральной реакции насы- щенным раствором хлорида натри . После высущивани над сульфатом магни испар ют досуха и остаток фильтруют через колонку с силикагелем (50 г, элюируювга жидкость :этилацетат/гек- сан 2/8). Получают 4,6 г целевого альдегида,
ИК (пленка): 2720, 1735, 1715, 1600,1580, 1275,1115, 1070, 1025, 715 см Ч
( , Метиловьй эфир (13E)-(8R, 9S, 1IR, 12R, 6RS)-9-бeнз6шI01ccи-16,19- диметил-15-оксо-I1-(тетрагидропиран- 2-илокси)-ГЗ,18-простадиеновой кислоты ,
К суспензии 0,48 г 50%-ного (сус- пендированного в масле) гидрида натри в 60 мл свежеперегнанного над литийалюминийгидридом диметилокси- этаиа в атмосфере аргона при комнатной температуре добавл ют по капл м 2,48 г полученного по примеру,2 -f фосфоната, растворенного в 30 мл абсолютного диметоксиэтана. После добавлени 0,43 г (предварительно высушивают в сушильном шкафу в течение 2 ч при 50 С) литийхлорида реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого суспензию до и по капл м добавл ют 4,61 г полученного по примеру 2 р альдегида, растворенных в 90 мл абсолютного диметоксиэтана . После этого температуру в течение 5 ч поднимают от -20
до О С и в течение последующих 1,5 ч до , чтобы затем реакционный раствор перемешивать еще 3 ч при комнатной температуре. При непосредственно добавл ют по капл м 1 мл этилацетата, а также около 100 мл воды. Фазы раздел ют, экстрагируют водную фазу п ть раз эфиром, соединенные органические промывают 4%-ным,раствором карбоната натри и насьщенным раствором хлорида натри . После высушивани над сульфатом магни испар ют досуха на роторном испарителе , остаток подвергают очистке хроматографированием через колонку с:
15
силикагелем смесью этилацетат/гексан (Г:1) в качестве элюирующей жидкости . Йолучают 5,78 г целевого соединени .
ИК (пленка)- V 1740, 1720, 1695,5
1670,1625, 1600,1500, 1270,1 105, 1060, , 705 см- .
Y. Метиловый эфир (13E)-(8R, 9S, MR, 15R, 16КР)-8-6ензоилокси-16,19- диметил 5-ОКСИ-11- (тетрагйдропиран- 2-илокси -13,18-простадиенопой кис ЛОТЫ, « - . ; к.охлажденному до раство- :ру 5j78 г полученного в предыдущей стадии кетона. в 115 мл абсолютного метанола добавл ют порци ми 2,37 г натрийборгидрид;а. После 1 ч перемешивани 1ри -40°С добавл ют также при этой температуре 5,09 мл этил- ацеТ ата ,if, реакционной смеси./ После
- удалени растворител на роторном исдарителе-остаток смешивают со .ьк), метиленхлорид/вода, отделенную водную фазу смешивают с твердым 5
.-хлоридом натри и дважды экстраги- р.уют .метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывают насы- щенньгм раствором хлорида натри , вы- супщваиэт над сульфатом, магни и испа i .; . ч. .i-- J . . - . -- JU
р ют: в вакууме. Разделение изомеров о.суп5ествл ют .в результате многократно по 8торенной. хроматографии через колонку с силикагелем смесью гексан/ 20-1 обТ-ный эти гацетат в качестве
-J-.:.--:i,/s-fU. 4 -. ; г, ЧЧ
элюирующей жидкости. В виде непол р- п ро)ук та выдел ют 2,11 г целево- гЪ сЬе динё нй .
И1 (пленка) : 466 (широка ) , - Ч7Ш, ТУ2Ь; 1600, 15 80V , 1120, Ш Yb2b, 710 см- .40
б . Метиловый эфир (r3E)-(8R, 9S, ;М 1R|12i, 15R, 16R§) -9-бензоилокси-16,19- йимётил- l 1 , 15-бйс-(тетрагидропиран- 2-й11бксй|-13 , 18-простаДйёновой кис , :;-.--45
лоты.
к 15 аст в6ру 2,11 г полученного в npeftbijtiytiieH стадии спирта в 60 мл аб- сбйЬтйого йетиленхлорида при температуре лед ной бани добавл ют 0,49 мл дигидропирана (свежеперегнанный над гидроокксбю кали ) и 9,7 мг П-толуол- сульфокислбты , перемешивают 55 мин при О С и затем экстрагируют-предва- рйте Лlik b разбавле нйый метйленхлори- дой реакцйонйый раствор насышейным pac Bopok -гндрс 1с арбоната йа три и водой. Органические фазы высушивают над сульфатом маг ни и nciftaf йт в
вакууме. Остаток очишают хроматогра- фированием через колонку с силикагелем смесью этиладетат/гексан (1:2) в качестве элюирующей смеси. Получают 2,3 г целевого соединени .
ИК (пленка) : 1740, 1720, 1605, 1585, 1275, 1115, 1080, 1025, 715 .
i. (13E)-(8R, 9S, IIR, 12R, 15R, 6RS)-9-OKCH-16,19-диметил-11,15-бис- тетрагидропиран-2-илокси)-13,18-про- стадиенова кислота.
Раствор 2,3 г полученного в предыдущей стадии бензоата в 70 мл метанола смешивают с 20,6 мл 2 н.раствора гидроокиси кали и перемешивают 31 ч при комнатной температуре, Непосредственно после этого реакционную смесь испарАют на роторном испарителе , остаток внос т в небольшое коли- чество воры и дважды экстрагируют смесью эфир/пентан порци ми по 150 мл. Водную фазу ПОДКИСЛЯЮ, лимонной кислотой до значени рН 5 и трижды экстрагируют этилацетатом порци ми по 150 мл. Соедине.нные органические фазы промывают насьш1енным раст1вором хлорида натри до нейтральной реакции , высушивают над сульфатом магни и испар ют в вакууме. Остаток очищают хроматографированием через колонку , с сили.кагелем элюирующей смесью гексан/50-100%-ный этилацетат. Получают 1,62.г целевого соединени .
ИК (пленка) : 3460, 2730, 2660, 1730,11720, ИЗО, 1)10, 1075, 1020, 810 . .
,. (13E)-(8R, 11R, 12R, I5R,16RS)- 9-оксо-16,19-диметил-11,15-бис-(тет- рагидропиран-2-илокси)-13,18-проста- диенова кислота.
К охлажденному до -30°С раствору 360 мг подученного в предыдущей стадии спирта в 7 мл ацетона добавл ют 0,46 мл реагента Джонса и перемешивают 45 мин при этой температуре. Непоаредственно после этого смешивают с 0,6 мл изопропанола, перемешивают еще 10 мин, разбавл ют холодным эфиром , трижды промывают холодным насыщенным раствором хлорида натри , высушивают органическую фазу над сульфатом магни и испар ют в вакууме. После фильтровани через колонку с готовой загрузкой получают 327 мг.
ИК (пленка): 2730, 2660, 1740, 1710,1110, 1075, 1025, 810 .
V. (13E)-(8R, 1IR, I2R, t5P, lfiHS)-9-OKco-I 1 , I 5-ДИОКСИ-16, I 9-ди- метил-13,1 8- 1ростадиенова кислота,
327 г вещества, полученного в описанной стадии, перемешивают 26 ч в 7 мл смеси, состо щей из этил- нетата, ноды, тетрагидрофурана 65:35:10) при комнатной температуре . Непосредственно после этого испар ют несколько раз при комнатной температуре с бензолом в вакууме масл ного насоса. Остаток очищают хроматографированием через колонку с силикагелем элюируюп(ей смесью этил- ацетат / 0-10%-ный метанол . Получают 68 мг целевого соединени .
ИК (пленка): 3420, 272С, 2670, 1735, 1710, 1075, 975 .
W. Метиловый эфир (13E)-(8R, 9S, MR, I2R, I5S, 16К5)-9-бензоилокси- 16,19-диметил-15-окси-11-(тетрагидро пиран-2-илокси)-13,18-простадиено- вой кислоты.
При восстановлении натрийбЪргид- ридом кетона, полученного на стадии i нар ду с 2, 1 1 г | 3 -спирта, а также 0,27 г а; / А смеси, элюируют 2,67 целевого соединени в виде пол рного продукта.
ИК (пленка): 3400 (широка ), 1740, 1720, 1600, 15.0, 1275, 1120, 1030, 1020, 710 .
Х . Метиловый эфир (13Е)-(8К, 9R, MR, 12R, 15S, 16RS)-9-бeнзoил- окси-16,19-диметил-11,15-бис-(тет- рагидропиран-2-илокси)-13,18-проста- диенэвой КИСЛОД.Ы.
По аналогии с получением 15-0- изомера на стадии по примеру 2 с в результате взаимодействи- 2,67 г полученного в предыдущей стадии спирта с 0,62 г дигйдропирана и 12,3 мг п -толуолсульфокислоты (врем реакции 75 мин) получают после хроматографировани через колонку с силикагелем элюирукипей смесью этил-- ацетат/гексан (1:3) 2,96 г целевого соединени в виде бесцветного масла
ИК (пленка): 1740, 1720,1600, 1585, 1275, 1115,1075, 1025, 715 .
ВНтПИ Заказ 1142/63 Тираж 379 Подписное Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
lj.(13E)-(8R, 9R, ПК, 12R, I5S, 16RS)-9-Oкcи-16,18-диметил-11,15- бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-13, 18-простадиенова кислота.
По аналогии с получением 15-р-изо- мера по примеру 2 в результате . взаимодействи 2,96 г вещества, полученного по предьщущему пункту, с
10 26,S мл 2 н.раствора гидроокиси кали после хроматографировани через колонку с силикагелем элюирующей жидкостью гексан/5-100%-ный этилаце- тат получают 2,22 г целевого соеди 5 .иени .
ИК (пленка): 3450,2730, 2660, 1730, 1710, 1120, 1110, 1075, 1020, 810 .
Z. (13E)-(8R, I1R, 12R, 15S, l6RS)-9-OKCO-16,19-диметил-11,15- бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-13,18- простадиенова кислота.
360 мг вещества,полученного в предьщушей стадии, по аналогии подвергают взаимодействию дл получени соответствующего 15- -изомера в ста дии примера 2Х.Получают 326 мг целе
вого соединени . I
ИК (пленка): 2730, 2770, 1740, 1710, II05, 1070, 1020, 810см .
(13E)-(8R, 11R, 12R, I5S, 16RS)- 9-Оксо-11,15-диокси-16,18-диметил- 13,18-простадиенова кислота.
По аналогии с получением 15 -изомера по примеру 2f в результате взаимодействи 326 мг соединени , полученного в предыдущей стадии, полу- чают целевое соединение примера 1 (54 мг).
П р и м е р 3. Получение солей.
Трис-(гидроксиметил)-аминомета- нова соль.
К раствору 94,5 (98) мг соединени из примеров I и 2 в 14 мл ацето- нитрила добавл ют при 60°С раствор 32,9 мг трис-(гидроксиметил)-амино- метана в О,1 мл воды, выдерживают 14 ч при комнатной температуре. Выход 63,3 (68,5) мг.
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (13Е)- • (8R, HR, 12R, 15R)-11,15-ДИГИПРОКСИ16,16*,19-ТРИМЕТИЛ-9-ОКСО-13,18ПРОСТАДИЕНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ (13Е)(8R, 11R, 12R, 15S, 16RS)-11,15-ДИГИДРОКСИ-16,19-ДИМЕТИЛ-9-ОКСО-13,18ПРОСТАДИЕНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫХ СОЛЕЙ, заключающийся в том, что сложный метиловый эфир (8R, 9S, 11R, 12Б)-9-бензоилокси-13-оксо-11-(тетрагидропиран-2илокси)-14,15,16,17,18,19,20-гепта нор-простановой кислоты подвергают взаимодействию со сложным диметиловым эфиром 2-(1,4-диметил-З-пентенил)-2оксоэтанфосфоновой кислоты или со сложным диметиловым эфиром 2-(1,1,4триметил-3-пентенил)~2-оксоэтанфосфонОвой кислоты в среде-диметокси этана в присутствии гидрида натрия и хлористого лития при (-20) (+15)°С с последующим восстановлением 15-кетогруппы до оксигруппы, с последующей ее защитой дигидропираном, окислением 9-гидроксигруппы после снятия с нее бензоильной защиты и отщеплением имеющихся тетрагидропиранильных групп и переводом в случае необходимости в физиологически совместимую соль.Приоритет по признакам: 22.01.82 - Получение (13E)-(8R, 11R, 12R, 15R)-11,15-дигидрокси-16, 161, 1 9~триметил-9-оксо-13,18-простади · еновой кислоты;13.02.81 - Остальные признаки.ьо00 <Х> ю сл
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19813106149 DE3106149A1 (de) | 1981-02-13 | 1981-02-13 | (13e)-(8r,11r,12r,15s,16rs)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensaeure sowie deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
DE19823202457 DE3202457A1 (de) | 1982-01-22 | 1982-01-22 | (13e)-(8r,11r,12r,15r)-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensaeure sowie deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1218925A3 true SU1218925A3 (ru) | 1986-03-15 |
Family
ID=25791276
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU823394400A SU1218925A3 (ru) | 1981-02-13 | 1982-02-12 | Способ получени (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ )-11,15-дигидрокси-16,16,19-триметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ ,16 @ )-11,15-дигидрокси-16,19-диметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или их физиологически совместимых солей |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0058632B1 (ru) |
AU (1) | AU543274B2 (ru) |
CA (1) | CA1205469A (ru) |
CS (1) | CS228915B2 (ru) |
DD (1) | DD202287A5 (ru) |
DE (1) | DE3260101D1 (ru) |
DK (1) | DK62082A (ru) |
ES (1) | ES8301913A1 (ru) |
FI (1) | FI71308C (ru) |
GR (1) | GR78239B (ru) |
HU (1) | HU187643B (ru) |
IE (1) | IE52600B1 (ru) |
IL (1) | IL64994A (ru) |
NO (1) | NO158298C (ru) |
NZ (1) | NZ199729A (ru) |
PH (1) | PH18579A (ru) |
SU (1) | SU1218925A3 (ru) |
YU (1) | YU30582A (ru) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2635985A1 (de) * | 1976-08-06 | 1978-02-09 | Schering Ag | Prostansaeurederivat und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1982
- 1982-02-10 FI FI820422A patent/FI71308C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-11 GR GR67289A patent/GR78239B/el unknown
- 1982-02-11 CA CA000396022A patent/CA1205469A/en not_active Expired
- 1982-02-12 YU YU00305/82A patent/YU30582A/xx unknown
- 1982-02-12 NZ NZ199729A patent/NZ199729A/en unknown
- 1982-02-12 EP EP82730013A patent/EP0058632B1/de not_active Expired
- 1982-02-12 DK DK62082A patent/DK62082A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-02-12 IL IL64994A patent/IL64994A/xx unknown
- 1982-02-12 HU HU82446A patent/HU187643B/hu unknown
- 1982-02-12 AU AU80419/82A patent/AU543274B2/en not_active Ceased
- 1982-02-12 SU SU823394400A patent/SU1218925A3/ru active
- 1982-02-12 ES ES509558A patent/ES8301913A1/es not_active Expired
- 1982-02-12 CS CS82984A patent/CS228915B2/cs unknown
- 1982-02-12 IE IE316/82A patent/IE52600B1/en unknown
- 1982-02-12 DE DE8282730013T patent/DE3260101D1/de not_active Expired
- 1982-02-12 NO NO820419A patent/NO158298C/no unknown
- 1982-02-15 PH PH26869A patent/PH18579A/en unknown
- 1982-02-15 DD DD82237418A patent/DD202287A5/de unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
За вка DE № 2635985, кл. С 07 С 177/00, 1978. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0058632B1 (de) | 1984-04-11 |
NO158298B (no) | 1988-05-09 |
DD202287A5 (de) | 1983-09-07 |
IL64994A0 (en) | 1982-04-30 |
ES509558A0 (es) | 1983-02-01 |
FI820422L (fi) | 1982-08-14 |
NO820419L (no) | 1982-08-16 |
PH18579A (en) | 1985-08-12 |
IE52600B1 (en) | 1987-12-23 |
AU543274B2 (en) | 1985-04-18 |
FI71308B (fi) | 1986-09-09 |
GR78239B (ru) | 1984-09-26 |
IE820316L (en) | 1982-08-13 |
YU30582A (en) | 1984-12-31 |
ES8301913A1 (es) | 1983-02-01 |
DE3260101D1 (en) | 1984-05-17 |
HU187643B (en) | 1986-02-28 |
AU8041982A (en) | 1982-08-19 |
DK62082A (da) | 1982-08-14 |
NO158298C (no) | 1988-08-17 |
IL64994A (en) | 1985-05-31 |
FI71308C (fi) | 1986-12-19 |
CA1205469A (en) | 1986-06-03 |
CS228915B2 (en) | 1984-05-14 |
EP0058632A1 (de) | 1982-08-25 |
NZ199729A (en) | 1985-07-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0045118B1 (en) | Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes | |
KR0163022B1 (ko) | 13,14-디하이드로-15(r)-17-페닐-18,19,20-트리노-pgf2알파 에스테르의 제조방법 | |
SU921465A3 (ru) | Способ получени производных простана или их солей | |
JPH06145085A (ja) | カルバサイクリン類似体類 | |
CS228916B2 (en) | Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril | |
SU1384196A3 (ru) | Способ получени производных /5Е/-13,14,18,18,19,19-гексадегидро-3-окса-6а-карбапростагландина-1 @ или их солей | |
Taber et al. | Preparation of cyclohexanones and cyclopentanones of high optical purity | |
Sandri et al. | Syntheses of all-(Z)-5, 8, 11, 14, 17-Eicosapentaenoic Acid and all-(Z)-4, 7, 10, 13, 16, 19-Docosahexaenoic Acid from (Z)-1, 1, 6, 6-tetraisopropoxy-3-hexene | |
JPH0355458B2 (ru) | ||
SU1218925A3 (ru) | Способ получени (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ )-11,15-дигидрокси-16,16,19-триметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ ,16 @ )-11,15-дигидрокси-16,19-диметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или их физиологически совместимых солей | |
EP0134153A2 (en) | Bicyclo[3.3.0]octane derivative and preparation thereof | |
DE2610503C2 (de) | Optisch aktive 13,14-Dehydro-11- desoxy-prostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel | |
KOJIMA et al. | Synthesis and Anti-platelet Aggregating Activity of 3-Hetero Analogues of (+)-9 (Ο)-Methano-Δ6 (9α)-prostaglandin I1 | |
GB2037752A (en) | 2,5-inter-o-phenylene-3,4-dinor-pgf and pgi compounds | |
CA1273956A (en) | Substituted ¬4.2.0| bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties | |
US3953532A (en) | 4,8-Tridecadien-1-ol,4 cis,8 cis,trans | |
US4134911A (en) | 3-Endo-protected hydroxyl-tricyclo[3,2,0,02,7 ]-heptan-6-ones | |
US4958037A (en) | Precursors and synthesis of methyl-9-oxo-11α, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadienoates | |
US4006136A (en) | Prostaglandin intermediates | |
US3935241A (en) | 11α-METHYLSUBSTITUTED PROSTAGLANDIN DERIVATIVES | |
US4161608A (en) | 11 Hydroxy methyl 11-deoxyprostaglandin E1 | |
US4053485A (en) | Tricyclic prostaglandin intermediates | |
US4089898A (en) | 11-Deoxyprostaglandin derivatives | |
Lin et al. | Synthesis and bioassay of all four stereoisomers of (2E, 4E)‐4, 6, 10, 12‐tetramethyl‐2, 4‐tridecadien‐7‐one, the assignment of the absolute configuration of the sex pheromone of Matsucoccus matsumurae Japanese pine bast scale | |
US4054741A (en) | Derivatives of prostanoic acid |