SU1148565A3 - Способ получени производных бензотиазина или их солей с неорганическими или органическими основани ми - Google Patents
Способ получени производных бензотиазина или их солей с неорганическими или органическими основани ми Download PDFInfo
- Publication number
- SU1148565A3 SU1148565A3 SU833654490A SU3654490A SU1148565A3 SU 1148565 A3 SU1148565 A3 SU 1148565A3 SU 833654490 A SU833654490 A SU 833654490A SU 3654490 A SU3654490 A SU 3654490A SU 1148565 A3 SU1148565 A3 SU 1148565A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- methyl
- benzothiazine
- hydroxy
- dioxide
- carboxamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Способ получени производных бензотиазина общей формулы где R - атом водорода, метил или метоксигруппа, атом фтора или хлора; Rj - атом водорода, метил, этил или н-пропил. или их солеи с неорганическими или opraHH4ecK iMK основани ми, отличающийс тем, что соединение общей формулы К.-1 где X - нуклеофильно замен ема группа, така как алкоксигруппа. с с S 1-4 атомами углерода, атом галогена, свободна аминогруппа, алкидамино (Л группа с 1-4 атомами углерода, циклогексиламиногруппа или фениламинос группа; R и R имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соедине «мИ нием формулы мм ч -tj РО сл а: в среде растворител при тедаературе сд от комнатной до температуры кипешш реакционной смеси, в случае необходимости в присутствии п-толуолсульфоно ,вой кислоты, с- последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с неорганическим или органическим основанием.
Description
f Изобретение относитс к способу .получени новых б слогрпески активных химических соединений, в частности , к способу получени новых производных бензотиазина формулы где R - атом водорода, метил или метоксигруппа, атом фтора или хлора; RJ - атом водорода, метил, эти или н-пропш1, или их солей с неорганическими или органическими основани ми. Соединени формулы (1) обладают антитро бозным действием. Известен способ получени 4-окс -2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1 ,1-диоксидов формулы он .,0 S где RJ - атом водорода, метил или этил; метил, этил или н-пропил атом водорода, метил, метоксигруппа или атом фтора -или хлора, или их солей с неорганическими или органическими основани ми, заключающийс в том, что сложный эфир, емки или галогенангидрид производ ного 2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диокс -3-карбоновой кислоты формулы:
где RJ - атом водорода или защитна алкипьна группа;
где X - нуклеофильно замен ема груп па , така как алкоксигруппа с RJ имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с ароматическим амином фор1-|улы -тГ где R имеют указанные значени , в инертном органическом раствориг&ле или избытке амина при температуре от 20 до 200°С-,, в случае использовани амида процесс предпочтительно ведут в присутствии п-толуолсульфокислоты l . Известен 1, i-диoкcи -4--oкcи-2-мe (2 пиpaзинил)-2H-1 ,2-бензтиазин-3-карбоксамид формулы . 0 N с;-ш1Л- СН v про вл ющий антитромбозное действие 2. Соединение формулы (А) вл етс наиболее близким к соединению формулы (1) по структуре и действию. Однако соединение формулы (А) про вл ет антитромбозное действие при достаточно высоких концентрагщ х. Цель изобретени - получение новых производных бензотиази1га с улучшенным антитромбозным действием. . Эта цель достигаетс согласно способу получени производных бензо- тиазина формулы (1) или их солей с неорганическими или органическими основани ми, основанному на известной реакций взаимодействи сложного эфира , амида или галогенангидрида производного 2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксид-3-карбоновой кислоты с ароматическим амином Cl который заключаетс в том, что соединение общей формулы 1 - 4 атомами углерода, атом галогена , свободна аминогруппа, алкил аминргруппа с атомами углерода, циклогексиламиногруппа 1гли феншгаминогруппа; F. и RJ имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением формулы щув среде растворител при температуре от комнаткой до температуры кипени реакционной смеси, в случае не обходимости в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты, с последующим вьщелением целевого продукта в свобо ном В1зде или в виде соли с неорганическим или органическим основанием. Если X в соединении общей формулы (II) означает свободную аминогруп пу или замещенную аминогруппу, то реакцию провод т в присутствии каталитического количества п-толуолсульфоновой кислоты, причем пиразин формулы(111) используют в избытке. Целевой продукт выдел ют в свобод ном виде или в виде соли с неорганическим или органическим основанием. Пример 1. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил )-4-окси-2-метил-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамида. 9,0 г (33 ммо.ль) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 4 Окси-2-меТИЛ-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты и 4,36 г (33 ммоль) 2-амино-6 хлорпиразина в 1200 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч в атмосфере азота. Получаемый при этом метанол удал ют при помопщ молекул рного сита размером 4 А. После охлаждени и отстаивани в течение ночи полученные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из диоксана. Получают 7,91 г (64% от теоретического) 1,1-диоксида Ы-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил- 2Н-1 ,2-бензотиазин-3-карбоксам1ода , с т.пл, 278-279 С ( разложение). ИК (КЕг) : 1655 см (СО-амид); 1Н-ЯМР () : ( 11,70 (тир. с, 1, ОН, замен ем. CDjOD); (с, 1,3-Н); 8,6 (с, 1,5-Н); 8,1-7,8 (м, 4,5-Н до 8-н); 2,85 ( с, 3 N-СНз); МС: м 336 м/е. Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; N 15,28; С1 9,67, S 8,74. С,4Н,, СШ4СЦБ(366,79); Найдено,%: С 46,08; Н 3,04; N 15,31; G1 9,62,; S 8,64. Пример 2. Алапогичен примеру 1 с той разниией, что реакцию провод т при . При этом получают 6,18 г (50% от теоретического) 1 ,1-диоксида Н(6-хлорпиразин-2-Ш1) -4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензитиазин-3-карбоксам1зда с Т.пл. 278-279 С (разложение). Продукт имеет ту же характеристику , что и продукт примера 1., Пример 3. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-шт )-4-окси-6-метокси-2-метил 2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамида . 5,2 г (17 ммоль) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 4-окси-6-метокси-2-метил-2Н-1 ,2-6ейзотказин-3-карбоновой кислоты и 2,5 г (1 9 ммоль) 2-амино-6-хлоршфазина в 200 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Образующийс во врем реакции метанол удал ют при помощи молекул рного сита размером 4 А. После охлаждени до комнатной температуры отфильтровывают и остаток перекристаллизовывают из тетрагидрофурана. Получают 4,9 г (73% от теоретического) 1,2-диоксгща Н-(6-хлорпиразин-2-ил)-4 окси-6-метокси-2-метил-2Н-1 ,2- . -бензотиазин-3-карбоксамида. 1Н-ЯМР (CDClj -f d-ТГФС): 6 .9,45 (с, 1,3-Н); 8.55 (с, 1,5-Н); 7,93 (д, 1, J 10 Гц, 8-Н); 7,62 (д, 1, J 3 Гц, 5-Н); 7,35 (дд. 1, J, 10 Гц, Jj 3 Гц, 7-Н); 4,00 (с, 3, OCHj); 3,00 (с, 3, NCHj). Вычислено, %: С 45,40; Н 3,30; N 14,12; С1 8,93, S 8,08. ,(396,83). Найдено,- %: С 45,70; Н 3,58; N 14,00; С1 9,08., S 8,33. Пример 4. 1,1-диоксид N-(6хлорпиразин-2-ил )-2,6-диметил-4-ОКСИ-2Н , 1,2-беизотиазин-З-карбоксмида . 2,0 г (7 ммоль) сложного метилового эфира 1,1-диокснца 2,6-димет1Ш4-ОКСИ-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоноой кислоты подвергают взаимодейстию с 1,1 г (8,4 ммоль) 2-амино-6 лорпиразина в 150 мл ксилола аналоично примеру 3 и реакционную смес ерекристаллизовьшают из этиленлорида . Получают 2,1 г (79% от тео51U ретического) 1,1-дноксида N-(6-xjiopпиpaзин-2-ил )-2,6-димeтш --Д-oкcи-2H-1 ,2-бензотиазин-.)- карбоксамида с Т.пл. 296-298с. 1Н-ЯМР (СОС1з + d-ТГФС); 6 9,55 (с, 1,3-Н); 8,55 (с, 1,5-Н); .8,05-7,55 (м,-3,5-Н, 7-Н, 8-Н); 3,00 (с, 3, N-CH,); 2,60 (с, 3, СН, ). . Вычислено, %: С ...31; Н 3,44; N 14,71; С1 9,31; С 8,42. С„Н,5С1Ы4048(ЗВО,83) . Найдено, %: С 47,30; Н 3,56; N 14,67; С1 9,44; S 8,61. Пример 5. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил )-2,7-диметш1-4 окси-2Н-1 ,2-бензотиазш1-3- карбоксамида . 7,5 г (26 ммоль) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 2,7-диметил -4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты подвергают взаимодейст вию с 4,36 г (33 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина в 400 мл ксилола и реа ционную смесь перерабатывают аналогично примеру 3. Получают 7,2 г (73% от теоретического) 1,1-диоксида N-(6 -хлорпиразин-2-ил)-2,7-диметш1-4-окси-2Н-1 ,2-бензотиазин-3-карбоксам да. ИК (tor) : 1645 см-(СО-амид). Вычислено, %: С 47,31; Н 3,44; N 14,71; С1 .§,31. S 8,42 C 5HijClN404C (380,83). Найдено, %: С 47,09; Н 3,52; N 14.70; С1 9,45. S 8,30. Пример 6. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил )-7-фтор-4-оксиметил-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксам1{да . 4,1 г (15 ) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 7-фтор-4-окси-2-метш1-1 ,2-бензотиазин-З-карбоиовой кислоты подвергают взаимодействию с 2,3 г (18 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина в 200 мл ксилола в и реакционную смесь перерабатывают аналогично примеру 3...Получают 3,8 г (66% от теоретического ). 1,1-диоксид К-(6-хлоршфазин-2-ш1) -7-фтор-4-окси-2-метил-2Н-1 ,2-бензотиазин-З -карбоксамида . ИК (КВг) : 1645 см- (СО-амид). Вычислено, %: С 43,.7X1; Н 2,62; N 14,36. S 8,33. C 4H oClFN404S (384,78). Найдено, %: С 43,84; Н 2,89; N 14,39. S 8,30. Пример 7. 1,1-диоксид 6 хлор-Ы- (6-хлорпиразин-2-ил)-4 окси5 -2-метил--2Н 1,2-б.нэoтиaзин-3-кapбоксамида . 3,04 г (10 ммоль) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 6-хлор-4--окси-2-метил-2Н-1 ,2-бензотиазнн-3-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 1,5 г (12 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина в 150 мл ксилола аналогично примеру 3. Получают 3,2 г (80% от теоретического) 1,1-диоксвда 6-хлор-М-(6-хлорпиразин-2-ил )-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксам1ща с точкой плавлени 283-284С (из диоксана ). Вьиислено, %: С 41,91; Н 2,51; N 13,96; С1 16,67. S 7,99 C. (40Г,23). Найдено, %: С 42,05; Н 2,62; « 14,09; С1 17,54. S 7,80 П р и м е р 8. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ш1 )-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин 3-карбоксамида . 5,1 г (20 ммоль) сложного метилового эфира ljl-диоксида 4-окси-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты и 3,0 г (23 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина в 400 мл ксшюла нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 12 ч. Получаемый при этом метанол удал ют при помощи молекул рного сита размером 4 А. После охлаждени сгущают реакционную смесь и остаток очищают хроматогра «« « колонке, содержащей силика ь . Получают 2,3 г (33% от теоретического ) 1,1-диоксида М-(6-хлорпиразин-2-ил )-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида с т.пл. 234-235С (из этанола). Вычислено, %: С 44,26; Н 2.57; N 15,88; С1 10,05. S 9,09. C,H5C1N 04S (353,76). Найдено, %: С 44,02; Н 2,65; N 15,92; С1 10,10. S 9,24. Пример 9. 1,1-диокС:ИД N-(6-хлопиразин-2-ил )-2-этш1-4-окси-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамида. 8,5 г (30 ммоль) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 2-этил-4-ОКСИ-2Н-1 2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 3,9 г (30 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина и реакционную смесь перерабатывают аналогично примеру 1. Получают 7,3 г (64% от теоретического) 1,1-диоксида ЫЧб-хлорпиразин-2-ил)-2-ЭТКЛ-4-ОКСИ-2Н-1 ,2-бензотиазин-3-кар6оксамида с Т.пл. 233-235 (из ксилола).
Вычислено, %: С 47,31; И 3,Д4; С1 9,31; N 14,71. S 8,42
Найдено, %: С 47,42; Н 3, С1 9,50; N 14,62. S 8,51.
Пример 10. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил )-4--окси-2-н-пропнл -2Н-1,2-бензотиазингЗ-карбоксамида. 2,97 г (10 ммоль) сложного метилового эфира диоксида 2-н-пропил-4-ОКСИ-2Н-1 ,2-бенэотиазин-3-карбоно вой кислоты подвергают взаимодействию с 1,3 г (10 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина аналогично примеру 1. Получают 2,05 г (52% от теоретического ) 1,1-диоксида Ы-(6-хлорпиразин-2-ил )-4-окси-2-н-пропнл-2Н-1,2-бензотиазиигЗ-карбоксамида .
Вычислено, %: С 48.67; Н 3,83; С1 8,98; N 14,19. S 8,12
С..Н (394,86)
Найдено, %: С 48,91; Н 3,79; С1 8,90; К 14,18. S 8,03
Пример 11. а) Натриевд. соль 1,1-диоксида Ы-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1 ,2-бензотиазин-3 карбоксамида .
1 г (2,7 ммоль) 1,1-диоксида N- (6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида раствор ют в 2,7 мл 1 и.натрового щелока к 50 мл этанола. Раствор сгущают и остаток перекристаллизовьшают из сложного уксусного эфира и этиленхлорида (1:1) 900 мг (86% от теоретического ) натриевой соли; Т,гш. 214-215с.
Вычислено, %: С 43,25; Н 2,59; С1 9,12; N 14,41. S 8,25
C HioClN NaO S (388,78)
Найдено, %: С 42,90; Н 2,84: С1 9,14; N 14,09. S 8,10
б) Калиева соль 1,1-диокснда Н-(6-хлорпиразин-2-ил -4-окси-2-мети1Л-2Н 1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамида .
36,4 г 1,1-диоксида Н-(6-хлорпиразин-2-ил )-4-окси-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида суспендируют в 0,3 л этанола и смешивают с 99,2 мл 1н.калиевого щелока. Раствор полностью сгущают досуха, остаток раствор ют в смеси 800 мл тетрагидрофурана и 50 мл воды и при нагревании с обратным холодильником с последующей фильтрацией в гор чем состо нии. После охлаждени до комнатной теьшературы раствор охлаждаю в течение ночи в холодильнике при , осадок фильтруют, промывают на нутче простым эфиром, сушат в течение часа в эксикаторе над парафином а затем в течение 2 ч в сушильном шкафу при Т. пл. 234-236 С (разложение).
Вычислено, %: С 39,76; Н 2,86; С1 8,76; N 13,84. S 7,92.
C,fH oClN4KO S- H.jO (422,90).
Найдено, %: С 39,84; Н 2,80; СГ 8,39; N 13,43. S 7,68.
Пример 12. 1,1-диоксид N-( -хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-2И-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамида.
Получает из сложного этилового эфира 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты и 2-амино-6-хлорпиразина анлогично примеру 1; выход 60% от теоретического , Т.пл. 278-279С (разложение ) .
Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; С1 9,67; N 15,28. S 8,74
C HiiClN O S (366,79).
Найдено,.%: с 45,91; Н 3,09; С1 9,60; N 15,00. S 8,78
Пример 13.. 1,1-диоксид N- (6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-меТИЛ-2Н-1 ,З-бензотиазин-З-карбоксамнда .
Полуггамт из сложного метилово1 о эфира 1,1-диокснда 4-окси-2-метил-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты и 2-амино-6-хлорпиразина в среде о дихлорбензола аналогично примеру 1. Выход 48% от теоретичес- кого; Т. пл. 278-279°С (разложение)
Вычислено,%: С 45,84; Н 3,03; С1 9,67; N 15,28. S 8,74.
C 4HiiClN 04S (366,79).
Найдено, %: С 45,91; Н 3,09; С1 9,60; N 15,00. S 8,78.
Пример 14. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-ОКСИ-2-метил-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамида .
1,23 г (4,5 ммоль) хлорангидрида 1,1-диоксида 4-окси-2-метш1-2Н-2,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты раствор ют в 10 МП диметилформамида и порци ми смешивают с 1,3 г (10 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем смешивают с 40 мл воды. Перемешивают в течение 20 мин при к натной TCfmepaTyps, осадок отфильтровывают , затем промьгеают водой и сушат, Перекристаллизовывают из диокеана и получают 0,4 г (24% от тео ретического) 1,1-диоксида N-(6-xnop пиразии-2-Ш1)-4-окси 2-метил-2Н 1,2 -бензотиаЗИН-3 карбоксамида; Т.пл. 278-279 С (разложение). Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; С1 9,67; N 15,28. S 8,74 r.,,,,5 (366,79) . Найдено, %: С 46,02; Н 3,00; 9,72; N 15,42. S 8,84 Пример 15. 1,1-диоксид N- (6-хлорпиразин-2 ил)-4-окси-2-мети -2Н-1,2-бенэотиазин-3 карбоксамил,а. 1,0 г (3 ммоль) 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-Ы-фенил-2Н-1 ,2-бензо тиазин-3-карбокс.амида, 1,3 г (10 ммоль) 2-амшю-6-хлорпиразина и О,Т г п толуолсульфоновой кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 72 ч в среде 250 мп ксило ла. После охлаждени реакционную смесь промывают 2 н. сол ной кислот и затем водой, сушат и сгущают под вакуумом. Оставшийс остаток очищаю хроматографией на колонке, содержащей силикагель крупностью зерен 0,2-0,5 мм (растворитель хлороформ и этанол 90 : 10). Получают 0,25 г (23% от теоретического) 1,1-диоксид Н-(6 хлорпиразин-2-и,п)-4-окси-2-меТИЛ-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксами да; Т.пл. 278-279°С (разложение) из диоксана. Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; 9,67;N 15,28. S 8,74. ,ClN404S (366,79.) Найдено, %: 45,50; Н 3,09; 9,70; N 15,20. S 8,79 Пример 16. а) 1,1-диоксид М(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1 ,2-бeнзoтиaзин 3-кapбpкcaмидa . Получают из 1,1-диоксида 4-окси-2--метип-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамида и 2-амино-6-хлорпиразина в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты налоги 1Но пример/ 15; выход 64% от теоретического; Т.пл. 278-279С (без диоксана). б) 1,1-диоксид Н-(6-хлорпиразин 2-ш1)--4 окси-2 меткл-2Н 1,2--бензо тиазин-3--карбоксамида. Получают из 1,1-диоксида 4-окси-2--г1е7-го -К метил-2Н 1 ,2 бензотиазин -3-карбоксам1ада и 2-амино-б-хлорпиравина в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты аналогично примеру 15; выход 68% от теоретического; точка плавлени 278--279 С (разложение). Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; 9,67; N 15,28, S 8,74 (366,79) Найдено, %: С 45,6Н П 3,14; С1 9,17; N 15,02. S 8,58 в)1,1-диоксид Ы-(6-хлорпиразин 2-ил )-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиа зйн-3-карбоксам1ща. Получают аналогично примеру 15 из 1,1-диоксида 4-ркси-2-метил-Ы-ЭТНП-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамвда и 2-амино-6-хлорпиразина в присутствии п-толуолсульфоноБОЙ кислоты; выход 68% от теоретического; Т.пл. 278-279С (разложение). Вычислено, %: С 45,84; EI 3,03; 9,67; К 15,28, S 8,74. С„1Ц С1Кц04Б (366,79) Найдено, %: С 45,62; Н 3,11; 9,70; N 15,04. S 8,59 С1 г)1,1-диоксид N-(6-xлopпиpaзин-2-ил )-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида . Получают аналогично примеру 15 из 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-Н-циклогексил-2Н 1 ,2 бензотиазин-3-карбоксамида и 2-амино-6-хлорпиразина в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты; выход 68% от теоретического; Т.пл. 278-279°С (разложение). Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; 1 9,67; N 15,28. S 8,74. CMHiiClN404S (366,79), Найдено, %: С 45,68; Н 3,04; 1 9,69; N 15,12, S 8,60 Пример 17. Этаноламинова оль 1,1-диоксида Ы-(6-хлорпиразин2-ил )4-окси 2-метш1-2Н-1,2-бензоиазин-3-карбоксамида . Суспензию 1,1-диоксида Н-(6-хлорфазин-2 ил )-4-окси-2-метил-2Н-1,2бензотиазин-З-карбоксамида в воде меаивают с мол рным эквивалентом таноламина. Раствор сгущают и переристаллизовывают из воды; Т.пл.22526 С (разложение). Вычислено, %: С 44,91; Н 4,24; 1 8,29; N 16,37.8 7,49 ,gClN О S (427,89) Найдено, %: С 45,18; Н 4,28; 1 8,23; N 16,55.3 7,42 Аналог.ично при1-1еру 17 получают ледующие соединени : иП кальциева соль 1,1-диоксида N-(6 -хлорпиразин-2-1-ш)-4-окси-2-метил-2Н -1,2-бензотиазин-З-карбоксамида; Т.гш. 246-248°С; тетраметиламмоииева соль 1,1-диоксида Ы-(6-хлорпиразин-2 ил)-4-окси -2-метил-2Н-t,2-бензотиазин-З-карбоксамида; Т.пл. 21бс (разложение ) ; аммониева соль 1,1-диоксида N- (6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2 метил 2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида; Т.гш (разложение). Пример 18. а) 1,1-диоксид Ы-(6 хлорпираэин-2-ил)4-окси-2-меТИЛ-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамида . Получают аналогично примеру 1 из сложного пропдаювого эфира 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-2Н-1,2-6ензотиазин-3-карбоновой кислоты и 2-амино-6 -хлорпиразина; выход 73% от теоретического; Т.пл. 278-279°С (разложение) Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; С1 9,67; N 15,28. S 8,74 С,, H C1N404S (366, 79) Найдено, %: С 45,90;. Н 3,29; С1 9,68; N 15,09. S 8,71 б) 1,1-диокс1щ Н-(6-хлорпиразин-2-ил )-4-окси-2-метш1-2И-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида . Получают аналогично примеру 1 из сложного бут1шового эфира 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты и 2-амино-6-хлррпиразина; выход 58% от теоретического; Т. пл. 278-279с (разложение ) . Вычислено, %: с 45,84; Н 3,03; С1 9,67; N 15,28. S 8,74 ,.C1N404S (366,79) Найдено, %: С 46,01; Н 3,01; ,ч;1 9,60; N 15,51 . S 8,70 в) 1,1-диоксид Ы-(6-хлорпщ;азин-2 йл )-4-окси-2-метш1-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида . Получают аналогично примеру 1 иэ сложного бензилового эфира 1,1-диок сида 4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиа зин-3-карбоновой кислоты и 2-амиио -6-хлорпиразина; выход 49% от теоре тического; Т.пл. 278-279С (разложение ) . Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; С1 9,67; N 15,28. S 8,74 ( 366,79) Найдено, %: С 46,10; Н 3,16; С1 9,78; N 15,01 . S 8,56 5 Лучшие биологические свойства новых соединений общей формулы (1) по сравнению с известным соединением формулы (А) подтверждаютс результатами следующих опытов, в которых испытывались новые соединени I-VII: I - 1,1 диоксид Н-(6-хлорпиразин-2-ил )-4-окси-2 мет1ш-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида; II - калиева соль 1 ,1- диоксида N-(6-xлopпиpaзин-2-Iш )-oкcи-2- ieтшI-2H-1 ,2-бензо тиазин-3-карбоксамида; III - натриева соль соединени общей формулы (1); IV - тетраметнламмониева соль соединени общей формулы (t); V - этаноламинова соль соединени общей формулы (I); VI - гемикальциева соль соединени общей формулы (I); VII аммониева соль соединени общей формулы (t) и известное соединение А- 1,1-диокс1Щ 4-окси-2-метил-М- (2-пиразинил)2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксам1ща . Биологические опыты, а) Индуцированна коллагеном агрегаци , тест по Борну. Агрегацию тромбоцитов определ ют по методу Борна и Кросса в богатой тромбоцитами плазме здоровых пациентов . Уменьшение оптической плотности суспензии тромбоцитов после добавлени коллагена измер ют фотометрически и регистрируют. По углу наклона кривой по плотности определ ют скорость агрегации. Точка кривой, в которой имеетс сама больша проницаемость света, служит дл определени оптической плотности. Коллаген примен ют в количестве, обеспечивающем получение необратимо проход щей контрольной ривой. В табл. 1 представлено изменение роницаемости света (% уменьшени грегации), вызванное предлагаемыми оединени ми по сравнению с контролем. Таблица 1 вестное) HKjj- 50%-ное уменьшение агрегации
Сравнение данных табл. 1 свиде тельствует о лучшей биологической активности нового соединени I по сравнению с известным соединением А, так как дл обеспечени 50%-ного уменьшени агрегации оно должно примен тьс в меньшей концентрации.
б) Индуцированна коллагеном агрегаци , тест по Борну, in vivo.
Крысам весом около 450 г дают через желудочный зонд исследуемое соединение в виде водного раствора или суспензии в тизоле. По истечении 1 ч (после предварительного наркоза)
из брю111Ной аорты животных берут кровь Полученна путем центрифугировани богата тромбоцитами плазма исследуетсл . Дл сравнени служат три животньос , которым е дают соединение. Метод получени крови и получение плазмы в обйих случа х идентичны. В качестве антикоагул нта используют 2%-ный цитрат натри в объемном соот ношении 1 : 9. Исследование провод т по истечении 1 ч после дачи соединени .
В табл. 2 показано вли ние соединений общей формулы (1) на агрегацию тромбоцитов.
Таблица2
Из табл. 2 видно, что новые соеди-35 нени I-V1I про вл ют лучшую активность , чем известное соединение (А). в) Определение времени кровотече- , нн на мыши. Врем кровотечени измер ют на ненаркотизированных самках мышей весом 20-25 г по методу JJfOK. От хвоста каждого животного отрезают кусок длиной 0,5 мм и вытекающую кровь осушают фильтрова.пьной бумагой в промежутках 30 с. По числу получаемых аким образом капель крови определ ют врем кровотечени . Нормальное врем кровотечени у мышей в среднем составл ет 4,1 мин. В каждом опы-50 те исследуемое соединение дают п ти животным, причем дача осуществл етс через желудочный зонд за 1 ч до начала измерени . В табл. 3 показано вли ние соединений на врем кровотечени , вли ние соединений на врем кровотечени . А ст не че по ra во Та блицаЗ ( извеное ) Из табл. 3 видно, что йовое соединие 1 про вл ет дхучшую активность, м известное соединение А. г) Определение острой токсичности . Острую токсичность определ ют сле оральной дачи на самцах и самx мышей. В табл. 4 дана токсичность произдных бензотиазина.
15
; 1148565
Иэ табл. 4 видно, что новые соединени 1 и 11 вл ютс менее
16 Таблица f
токсичными, чем известное соединение А.
Claims (1)
- Способ получения производных бензотиазина общей формулы где RT - атом водорода, метил или метоксигруппа, атом фтора или хлора;R2 - атом водорода, метил, этил или н-пропил, где X - нуклеофильно заменяемая группа, такая как алкоксигруппа, с1-4 атомами углерода, атом галогена, о свободная аминогруппа, алкиламиногруппа с 1-4 атомами углерода, цикло· гексиламиногруппа или фениламиногруппа;R7 и Rj имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы в среде растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, в случае необходимости в присутствии п—т^луолсульфоно— .вой кислоты, ¢- последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с неорганическим или органическим основанием.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19823237473 DE3237473A1 (de) | 1982-10-09 | 1982-10-09 | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1148565A3 true SU1148565A3 (ru) | 1985-03-30 |
Family
ID=6175330
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU833654490A SU1148565A3 (ru) | 1982-10-09 | 1983-10-05 | Способ получени производных бензотиазина или их солей с неорганическими или органическими основани ми |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4533664A (ru) |
EP (1) | EP0106214B1 (ru) |
JP (1) | JPS5988482A (ru) |
KR (1) | KR840006634A (ru) |
AT (1) | ATE16807T1 (ru) |
AU (1) | AU1998683A (ru) |
CA (1) | CA1207767A (ru) |
CS (1) | CS236896B2 (ru) |
DD (1) | DD215549A5 (ru) |
DE (2) | DE3237473A1 (ru) |
DK (1) | DK460783A (ru) |
ES (2) | ES8501393A1 (ru) |
FI (1) | FI833566A (ru) |
GB (1) | GB2128190B (ru) |
GR (1) | GR79010B (ru) |
HU (1) | HU190169B (ru) |
IL (1) | IL69931A (ru) |
NO (1) | NO833665L (ru) |
NZ (1) | NZ205891A (ru) |
PH (1) | PH20402A (ru) |
PL (1) | PL139147B1 (ru) |
PT (1) | PT77466B (ru) |
SU (1) | SU1148565A3 (ru) |
ZA (1) | ZA837500B (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3435843A1 (de) * | 1984-09-29 | 1986-04-03 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Antirheumatisch wirksame suppositorien |
US5599811A (en) * | 1995-02-21 | 1997-02-04 | Warner-Lambert Company | Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists |
WO2023154412A1 (en) * | 2022-02-12 | 2023-08-17 | Miralogx Llc | Anti-inflammatory compounds, pharmaceutical compositions, and treatment methods |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
US3891637A (en) * | 1974-10-01 | 1975-06-24 | Pfizer | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides |
DE2756113A1 (de) * | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1982
- 1982-10-09 DE DE19823237473 patent/DE3237473A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-09-24 AT AT83109512T patent/ATE16807T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-24 EP EP83109512A patent/EP0106214B1/de not_active Expired
- 1983-09-24 DE DE8383109512T patent/DE3361437D1/de not_active Expired
- 1983-09-30 US US06/537,592 patent/US4533664A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-10-03 FI FI833566A patent/FI833566A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-10-04 PH PH29650A patent/PH20402A/en unknown
- 1983-10-05 GR GR72624A patent/GR79010B/el unknown
- 1983-10-05 SU SU833654490A patent/SU1148565A3/ru active
- 1983-10-06 DK DK460783A patent/DK460783A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-10-06 DD DD83255478A patent/DD215549A5/de unknown
- 1983-10-07 CS CS837378A patent/CS236896B2/cs unknown
- 1983-10-07 NO NO833665A patent/NO833665L/no unknown
- 1983-10-07 HU HU833482A patent/HU190169B/hu unknown
- 1983-10-07 ZA ZA837500A patent/ZA837500B/xx unknown
- 1983-10-07 NZ NZ205891A patent/NZ205891A/en unknown
- 1983-10-07 PL PL1983244080A patent/PL139147B1/pl unknown
- 1983-10-07 AU AU19986/83A patent/AU1998683A/en not_active Abandoned
- 1983-10-07 IL IL69931A patent/IL69931A/xx unknown
- 1983-10-07 JP JP58188284A patent/JPS5988482A/ja active Pending
- 1983-10-07 ES ES526332A patent/ES8501393A1/es not_active Expired
- 1983-10-07 GB GB08326876A patent/GB2128190B/en not_active Expired
- 1983-10-07 PT PT77466A patent/PT77466B/pt unknown
- 1983-10-07 CA CA000438617A patent/CA1207767A/en not_active Expired
- 1983-10-08 KR KR1019830004772A patent/KR840006634A/ko not_active Application Discontinuation
-
1984
- 1984-04-09 ES ES531402A patent/ES8502115A1/es not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1. Патент СССР № 841588, кл, С 07 D 417/12, 1977. 2. Патент DE № 1943265, кл.С 07 d 93/02, опублик. 1970. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS236896B2 (en) | 1985-05-15 |
GB2128190B (en) | 1986-07-02 |
US4533664A (en) | 1985-08-06 |
ATE16807T1 (de) | 1985-12-15 |
ES526332A0 (es) | 1984-11-16 |
GR79010B (ru) | 1984-10-02 |
GB8326876D0 (en) | 1983-11-09 |
PH20402A (en) | 1986-12-12 |
DK460783A (da) | 1984-04-10 |
DD215549A5 (de) | 1984-11-14 |
DE3361437D1 (en) | 1986-01-16 |
JPS5988482A (ja) | 1984-05-22 |
ZA837500B (en) | 1985-06-26 |
GB2128190A (en) | 1984-04-26 |
FI833566A0 (fi) | 1983-10-03 |
IL69931A0 (en) | 1984-01-31 |
PT77466B (de) | 1986-05-07 |
ES8501393A1 (es) | 1984-11-16 |
HU190169B (en) | 1986-08-28 |
ES531402A0 (es) | 1984-12-16 |
IL69931A (en) | 1987-03-31 |
PL139147B1 (en) | 1986-12-31 |
EP0106214A1 (de) | 1984-04-25 |
NZ205891A (en) | 1986-02-21 |
HUT34472A (en) | 1985-03-28 |
KR840006634A (ko) | 1984-12-01 |
DK460783D0 (da) | 1983-10-06 |
NO833665L (no) | 1984-04-10 |
EP0106214B1 (de) | 1985-12-04 |
AU1998683A (en) | 1984-04-12 |
FI833566A (fi) | 1984-04-10 |
PL244080A1 (en) | 1985-01-16 |
PT77466A (de) | 1983-11-01 |
CA1207767A (en) | 1986-07-15 |
ES8502115A1 (es) | 1984-12-16 |
DE3237473A1 (de) | 1984-04-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2061695C1 (ru) | Способ получения арилпиперазинил-гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли | |
US4113731A (en) | Fused isoquinoline derivatives | |
KR20010005907A (ko) | 세프디니르의 결정성 아민 염 | |
HU199828B (en) | Process for production of derivatives of 2-/2-piridil-methil-sulphinil/-benzimidasole | |
WO2006001318A1 (ja) | スルホンアミド化合物 | |
JPH0784470B2 (ja) | 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
FI86425B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-benzoxazinyl- och 6-benzotiazinyl-2,3,4,5- tetrahydropyridazin-3-oner. | |
NO166129B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-9h-pyrido (3,4-b)indoler. | |
CN111148740A (zh) | 用作自噬调节剂的化合物及其制备方法和用途 | |
EP1057812A1 (en) | Aminoguanidine hydrazone derivatives, process for producing the same and drugs thereof | |
JPH06100548A (ja) | 新規ヘテロ環置換アルキルアミン、その製造方法および医薬組成物 | |
SU1609452A3 (ru) | Способ получени производных 1,4-дигидропиридина | |
DK164907B (da) | Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
RU2394026C2 (ru) | Способ оптического разделения амлодипина | |
SU1148565A3 (ru) | Способ получени производных бензотиазина или их солей с неорганическими или органическими основани ми | |
EP0123254B1 (en) | Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
DK154083B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenvincamonderivater eller optisk aktive isomere eller syreadditionssalte deraf | |
RU2155765C2 (ru) | Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 в форме смеси их изомеров | |
EP0267432B1 (en) | Antibacterially active pyrido-benzothiazine derivatives with long term action | |
CA1301171C (en) | 1,12b-disubstituted octahydroindolo ¬2,3-a| quinolizine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
NO168640B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye alfa, alfa-diaryl-4-aryl-4-hydroksy-1-piperidinbutanamid, n-oksyder | |
EP0140352B1 (en) | Novel process for producing thiolsulfonic acid derivatives | |
NO892871L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. | |
JPH04217979A (ja) | オクタヒドロピラゾロ[3,4−g]キノリン類の製造方法 | |
US2762804A (en) | 3-methyl-5-phenyl-2, 6-piperazinedione and derivatives thereof and method of preparing same |