SU1077881A1 - Process for preparing n-cyclohexyloxycarbonyl derivatives of amino acids - Google Patents

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЦИКЛОГЕКСИЛОКСИКАРВОНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ путем ацилировани  аминокислот в водно-органической среде циклогексштоксикарбонилирующим агентом в присутствии основани , о т л и ч а ющ и и с   тем, что, с целью упрощени  процесса, в качестве циклогексилоксикарбонилирующего агента используют дициклогексилпирокарбонат.A method for producing N-cyclohexyloxy-ronyl derivatives of amino acids by acylation of amino acids in an aqueous-organic medium cyclohextoxycarbonylating agent in the presence of a base, so that it can be used in order to simplify the process, as an example, in order to simplify the process, it becomes cyclohexextroxy-benched;

Description

4j4j

00 0000 00

Изобретение относитс  к способу получени  Ы-циклогвксилоксикарбонильных производных аминокислот, которые примен ютс  в качестве промежуточных соединений в синтезе пептидов.This invention relates to a process for the preparation of L-cyclo-xyloxycarbonyl derivatives of amino acids, which are used as intermediates in the synthesis of peptides.

Известен способ получен 1  N-циклогексилоксикарбонильных производных аминокислот, основанный на ацилировании аминокислот циклогексилоксикарбонилхлоридом в водно-органической среде в присутствии основани  Cl3.The known method is obtained by 1 N-cyclohexyloxycarbonyl amino acid derivatives, based on the acylation of the amino acids cyclohexyloxycarbonyl chloride in an aqueous-organic medium in the presence of Cl3 base.

Недостатком этого способа  вл етс  использование в качестве ацилирующего агента циклогексилоксикарбойилхлорида , который неустойчив при длительном хранении и обладает-свойствами лакриматора. Кроме того, синтез циклогексилоксикарбонилхлорида основан на использовании фосгена, кото )СО Дициклогексиппирокарбонат не облада ет лакриматорными свойствами и устойчив при длительном хранении. Приме р 1, Дициклогексилпирокарбонат , В суспензию циклогек силата натри , полученного путем растворени  23 г металлического нат ри  в 100 мл циклогексилового спирта ,, в 800 мл толуола ввод т сухую двуокись углерода до насыщени  и . реакционную смесь охлаждают до 10 С прибавл ют 100 мл диметилформамида и при перемешивании .по капл м 70 г бензолеульфохлорида. Реакционную смесь затем перемешивают 1,5-2 ч при lO-lS C и оставл ют на 12 ч при 20с. Затем реакционную смесь п ч .Гт ремешивают 2 ч при 20-ЗО С, добавл ют воду, водный слой отдел ют, ор ганический слой промывают водой, су шат над безводным сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток раст вор ют в 100 мл петролейного эфира, фильтруют через слой силикагел , силикагель промывают 100 мл петроле ного эфира, объединенный фильтрат упаривают в вакууме. Ос-таток перего н ют в вакууме, В итоге получают 45 ( 43%) дициклогексилпирокарбоната, т.кип. 124-126с/О, мм рт.ст., т.пл. 2Э-31°С. Найдено,%: С 61,80; Н 7,90, Ci4«2205 Вычислено, %: С 62,20; Н 8,20. Ик-спектр: 1820, 1760, 1180, 1160 см-1, П р и м е р 2, Циклогексилоксикарбонилглицин , К раствору 0,75 г ,(10 ммоль) гли цина в 10 мл 1 М раствора ., добавл ют 3,2 г (12 ммоль) дициклогек оилпирокарбоната в 5 мЛ изопропиловрго спирта. Реакционную смесь переThe disadvantage of this method is the use of cyclohexyloxycarboyl chloride as the acylating agent, which is unstable during long-term storage and has the properties of a lacrimator. In addition, the synthesis of cyclohexyloxycarbonyl chloride is based on the use of phosgene, which is) CO. Dicyclohexypexycarbonate does not have lacrimator properties and is stable during long-term storage. Example 1, dicyclohexylpyrocarbonate, In a suspension of sodium cyclohexylate, obtained by dissolving 23 g of metallic sodium in 100 ml of cyclohexyl alcohol, dry carbon dioxide was introduced into 800 ml of toluene and. the reaction mixture is cooled to 10 ° C. 100 ml of dimethylformamide is added and, with stirring, 70 g of benzene sulfonyl chloride are added dropwise. The reaction mixture is then stirred for 1.5-2 hours at lO-lS C and left for 12 hours at 20 ° C. Then the reaction mixture was stirred half an hour for 2 hours at 20 ° C, water was added, the aqueous layer was separated, the organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is taken up in 100 ml of petroleum ether, filtered through a layer of silica gel, the silica gel is washed with 100 ml of petroleum ether, the combined filtrate is evaporated in vacuo. The residue is distilled under vacuum. As a result, 45 (43%) dicyclohexylpyrocarbonate are obtained, b.p. 124-126s / O, mm Hg, so pl. 2E-31 ° C. Found,%: C 61.80; H 7.90, Ci4 "2205 Calculated,%: C 62.20; H 8.20. IR spectrum: 1820, 1760, 1180, 1160 cm-1, Example 2, Cyclohexyloxycarbonylglycine, To a solution of 0.75 g, (10 mmol) glycine in 10 ml of 1 M solution., Add 3, 2 g (12 mmol) dicyclohec of oylpyrocarbonate in 5 ml of isopropyl alcohol. The reaction mixture

рый  вл етс  высокотоксичным соединением .ry is a highly toxic compound.

Целью изобретени   вл етс  упрощение способа получени  N-циклогексилоксш арбонильных производных аминокислот .The aim of the invention is to simplify the process for the preparation of N-cyclohexyl arbonyl amino acid derivatives.

Поставленна  цель достигаетс  тем что согласно способу получени  N-циклогексилоксикарбонильных производных аминокиопот, который заключаетс  в том, что соответствующую аминокислоту ацилируют в водно-органической среде циклогексилоксикарбонилирующим агентом в присутствии основани , в качестве циклогёксилоксикарбонилирующего агента используют дициклогексилпирокарбонат,The goal is achieved by the fact that according to the method for producing N-cyclohexyloxycarbonyl derivatives of amino kiosks, which consists in the fact that the corresponding amino acid is acylated in a water-organic medium, the cyclohexyloxycarbonylating agent in the presence of a base, as cyclohexyloxycarbonylating agent, use dicyclohexylpyrocarbonate,

Дициклогексилпирокарбонат получают из циклогексилата натри  согласно схеме: il o-c-0-С-о-Г CeHsSOgCl У II 11 00 мешивают 1 ч при 35-40°С, разбавл ют водой до 50 мл, экстрагируют смесью 5 мл эфира и 10 мл петролейного эфира , экстракт промывают 5 1 М раствором К2СОз, водный слой отдел ют, подкисл ют 2 Н. раствором H,SO. до рН 2 и экстрагируют 40 мл этилацетата . Экстракт промывают водой, насыщенным растворс 4 NaC, сумат над безводным сульфатом натри  и упаривают в вакууме при . Остаток раствор ют в эфире, добавл ют петролейный эфир и помешают в холодильник . Выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают гексан и сушат в вакууме, В итоге получают 1,7 г (84%) целевого продукта с т,пл. 99-100°С. Литературные данные ,пл,9799°С , Примерз. N-Циклогексилоксикарбонил-Ь-аланин , Получают аналогично примеру 2 с тем отличием, что. в качестве исходного соединени  используют L-аланин и целевой продукт выдел ют в виде соли с дициклогексиламином , В итоге получают с выходом 81% «елевой пропукт в виде соли с дициклогексиламином , т,пл, 15€-15В с, ,,6°( ДМФА), Найдено, %: с 66,9 Н 9,7; N 6,9. Вычислено, %: С €6,6; Н 10,0; N 7,0. П р и м е р 4, N-Циклогексипоксикарбонил-Ь-валин , Аналогично примеру 2 с тем отличием, что в качестве исходного соединени  используют L-валин и конечный продукт выдел ют в виде соли с дициклогексиламином. Выход 70%; т.пл. 148-149 с, , ( ДМФА),Dicyclohexylpyrocarbonate is obtained from sodium cyclohexylate according to the following scheme: il oc-0-C-o-Ce CeHsSOgCl W II 11 00 is stirred for 1 hour at 35-40 ° C, diluted with water to 50 ml, extracted with a mixture of 5 ml of ether and 10 ml of petroleum ether The extract was washed with a 5: 1 M K 2 CO 3 solution, the aqueous layer was separated, acidified with 2N H solution, SO. to pH 2 and extracted with 40 ml of ethyl acetate. The extract is washed with water, saturated solution of 4 NaC, and dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated in vacuo at. The residue is dissolved in ether, petroleum ether is added and the mixture is stirred in the refrigerator. The precipitated crystalline precipitate is filtered off, washed with hexane and dried in vacuum. In the end, 1.7 g (84%) of the desired product with t, pl. 99-100 ° C. Literary data, PL, 9799 ° C, Primerz. N-Cyclohexyloxycarbonyl-b-alanine. Prepared analogously to Example 2 with the difference that. L-alanine is used as the starting compound and the target product is isolated in the form of a salt with dicyclohexylamine. The result is a yield of 81% of a spruce product in the form of a salt with dicyclohexylamine, t, mp, 15 € -15 V s, 6 ° ( DMF), Found,%: with 66.9 N, 9.7; N 6.9. Calculated,%: From € 6,6; H 10.0; N 7.0. Example 4, N-Cyclohexypoxycarbonyl-b-valine. Analogously to Example 2 with the difference that L-Valine was used as the starting compound and the final product was isolated as a salt with dicyclohexylamine. Yield 70%; m.p. 148-149 with, (DMF),

Claims (1)

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЦИКЛОГЕКСИЛОКСИКАРБОНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ путем ацилирования аминокислот в водно-органической среде циклогекс илоксикарбонилирующим агентом в присутствии основания, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве циклогексилоксикарбонилирующего агента используют дициклогексилпирокарбонат.METHOD FOR PRODUCING N-CYCLOHEXYloxyxycarbonyl derivatives of amino acids by acylating amino acids in an aqueous organic medium with a cyclohex by a hydroxycarbonylating agent in the presence of a base, characterized in that, in order to simplify the process, dicyclohexate is used as a cyclohexyloxycarbonylating agent. > 1077881> 1077881