SK9502003A3

SK9502003A3 - Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions

Info

Publication number: SK9502003A3
Application number: SK950-2003A
Authority: SK
Inventors: Teddy Kosoglou; Rudyard Joseph Ress; John Strony; Enrico P Veltri
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2003-12-02
Also published as: KR20040025890A; EP1810693A3; NO20033357L; NO20033357D0; RU2314126C2; WO2002058734A3; PL364178A1; NZ542090A; RU2003126185A; EP1810693A2; AR032403A1; AU2002237927B2; SI1353694T1; EP1353694B1; US20020147184A1; JP2004517920A; CZ20032039A3; ES2296894T3; BR0206639A; ATE381347T1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka zmesí, terapeutických kombinácií a farmaceutických prostriedkov na liečenie cievnych ochorení u cicavcov, ktoré zahrnujú modifikátor(y) krvi a inhibítor(y) absorpcie sterolov.

Táto prihláška si nárokuje prioritu z US predbežnej patentovej prihlášky č. 60/324 123, podanej 21. septembra 2001, US predbežnej patentovej prihlášky č. 60/264 396, podanej 26. januára 2001, US predbežnej patentovej prihlášky č. 60/264 600, podanej 26. januára 2001, a US predbežnej patentovej prihlášky č. 60/264 275, podanej 26. januára 2001, z ktorých každá je sem zahrnutá odkazom.

Doterajší stav techniky

Cievna choroba je pojem, ktorý široko zahrnuje všetky ochorenia krvných ciev, vrátane malých a veľkých tepien a žíl a prietoku krvi. Najčastejšou formou cievnej choroby je artérioskleróza, stav, ktorý je spojený so zhrubnutím a stvrdnutím steny tepny. Artérioskleróza veľkých ciev sa označuje ako ateroskleróza. Ateroskleróza je prevažujúcim základným faktorom pri cievnych ochoreniach, ako je choroba vencovitých tepien, aneuryzma aorty, choroba tepien dolných končatín a mozgovocievne choroby.

Jedným veľkým rizikovým faktorom pre artériosklerózu je vysoký obsah sérového cholesterolu. Celková hladina cholesterolu nad 225 až 250 mg/dl je spojená s významným zvýšením rizika cievnej choroby, najmä choroby vencovitých tepien srdca.

Cholesterylestery sú hlavnou zložkou aterosklerotických lézií a hlavnou formou skladovania cholesterolu v bunkách tepnových stien. Tvorba cholesterylesterov je tiež krokom pri črevnej absorpcii cholesterolu zo stravy. Teda inhibícia tvorby cholesterylesterov a zníženie obsahu cholesterolu v sére môže inhibovať

-2postup tvorby aterosklerotických lézií, znížiť akumuláciu cholesterylesterov v tepnovej stene a blokovať črevnú absorpciu cholesterolu zo stravy.

Regulácia homeostázy cholesterolu v celom tele u cicavcov a zvierat zahrnuje reguláciu cholesterolu, prijímaného stravou, a moduláciu biosyntézy cholesterolu, biosyntézy žlčových kyselín a katabolizmu plazmových lipoproteínov, obsahujúcich cholesterol. Pečeň je hlavným orgánom, ktorý je zodpovedný za biosyntézu a katabolizmus cholesterolu a z toho dôvodu je to primárny určovateľ hladiny cholesterolu v plazme. Pečeň je miestom syntézy a sekrécie lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL), ktoré sa následne metabolizujú na lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) v obehu. LDL sú prevažujúce cholesterol nesúce lipoproteíny v plazme a zvýšenie ich koncentrácie koreluje so zvýšenou aterosklerózou. Keď sa akýmikoľvek prostriedkami zníži črevná absorpcia cholesterolu, pečeni sa dodáva menej cholesterolu. Dôsledkom tohto pôsobenia je znížená tvorba pečeňového lipoproteínu (VLDL) a zvýšenie pečeňového klírensu plazmového cholesterolu, najčastejšie ako LDL. Teda celkovým výsledkom inhibovania črevnej absorpcie cholesterolu je zníženie hladín cholesterolu v plazme.

US patenty č. 5 767 115, 5 624 920, 5 668 990, 5 656 624 a 5 688 787 opisujú hydroxysubstituované azetidinónové zlúčeniny a substituované β-laktámové zlúčeniny, užitočné na znižovanie obsahu cholesterolu a/alebo na inhibovanie tvorby cholesterol obsahujúcich lézií v tepnových stenách cicavcov. US patenty č. 5 846 966 a 5 661 145 opisujú hydroxysubstituované azetidinónové zlúčeniny alebo substituované β-laktámové zlúčeniny v kombinácii s inhibítormi HMG CoA reduktázy na zabránenie alebo liečenie aterosklerózy a na zníženie hladín cholesterolu v plazme.

PCT patentová prihláška č. WO 00/38725 opisuje kardiovaskulárne terapeutické kombinácie, vrátane inhibítora črevného transportu žlčových kyselín alebo proteínového inhibítora transportu cholesterylesteru v kombinácii s derivátom kyseliny fibrovej, derivátom kyseliny nikotínovej, proteínovým inhibítorom transportu mikrozómových triglyceridov, antagonistom absorpcie cholesterolu, fytosterolom, stanolom, antihypertenzívom alebo sekvestrantom žlčových kyselín.

US patent č. 5 698 527 opisuje ergostanónové deriváty, substituované disacharidmi, ako inhibítory absorpcie cholesterolu, ktoré sa používajú samotné

-3alebo v kombinácii s určitými inými, obsah cholesterolu znižujúcimi látkami, ktoré sú užitočné pri liečení hypercholesterolémie a príbuzných ochorení.

Cievne ochorenia sú často spojené s trombotickými príhodami, ktoré niekedy vedú k infarktu myokardu, mŕtvici a ischemickému záchvatu. Trombotická príhoda je taká, ktorá je napríklad spojená s tvorbou alebo prítomnosťou trombu (krvnej zrazeniny), ktorý je výsledkom agregácie krvných faktorov, najmä doštičiek a fibrínu, so zachytávaním bunkových prvkov, čo často spôsobuje cievnu prekážku v mieste jeho tvorby.

Koagulácia krvi je proces, pozostávajúci zo zložitých interakcií rôznych krvných komponentov alebo faktorov, ktorý prípadne spôsobuje vytvorenie fibrínovej zrazeniny. Vo všeobecnosti sú krvnými komponentami, ktoré sa zúčastňujú na tom, čo sa nazýva koagulačnou kaskádou, proenzýmy alebo zymogény, enzymatický neaktívne proteíny, ktoré sa konvertujú na proteolytické enzýmy pôsobením aktivátora, ktorý je sám aktivovaným zrážacím faktorom. Koagulačné faktory, ktoré prešli takouto konverziou, sa všeobecne nazývajú aktívnymi faktormi a označujú sa pridaním písmena a k názvu koagulačného faktora (napríklad fVlla).

Aktivovaný faktor X (fXa) musí konvertovať protrombín na trombín, ktorý potom konvertuje fibrinogén na fibrín ako konečné štádium v tvorbe fibrínovej zrazeniny. Existujú dva systémy alebo dráhy, ktoré podporujú aktiváciu faktora X. Vnútorná dráha sa týka tých reakcií, ktoré vedú k tvorbe trombínu využitím faktorov, ktoré sú prítomné len v plazme. Rad proteázou sprostredkovaných aktivácii napokon vytvorí faktor IXa, ktorý v spojení s faktorom Vllla štiepi faktor X na Xa. Rovnakú proteolýzu vyvolá fVlla a jeho kofaktor TF vo vonkajšej dráhe koagulácie krvi. TF je membránou viazaný proteín a normálne v plazme necirkuluje. Po prasknutí cievy sa však odhalí a vytvorí komplex s fVlla na katalyzovanie aktivácie faktora X alebo aktivácie faktora IX v prítomnosti Ca²⁺ a fosfolipidu. Zatiaľ čo relatívna dôležitosť oboch koagulačných dráh v hemostáze nie je jasná, v posledných rokoch sa zistilo, že fVlla a TF hrajú kľúčovú úlohu pri iniciácii a regulácii koagulácie krvi.

FVII je stopový glykoproteín v plazme, ktorý cirkuluje v krvi ako jednoreťazcový zymogén. Tento zymogén je katalytický neaktívny. Jednoreťazcový fVII sa môže konvertovať na dvojreťazcový fVlla faktorom Xa, faktorom Xlla,

-4faktorom IXa, fVlla alebo trombínom in vitro. Predpokladá sa, že faktor Xa je hlavným fyziologickým aktivátorom fVII. Tak ako niekoľko ďalších plazmových proteínov, ktoré sa zúčastňujú hemostázy, fVII závisí od vitamínu K, čo sa týka jej aktivity, ktorá je potrebná na gama-karboxyláciu viacerých zvyškov kyseliny glutámovej, ktoré sa zoskupujú na amino-konci proteínu. Tieto gama-karboxylované glutámové kyseliny sú potrebné pre interakcie fVII s fosfolipidmi, spojené s kovmi.

Ku konverzii zymogénu fVII na aktivovanú dvojreťazcovú molekulu dochádza štiepením vnútornej Arg152-lle 153 peptidovej väzby. V prítomnosti TF, fosfolipidov a iónov vápnika dvojreťazcový fVHa rýchlo aktivuje faktor X alebo faktor IX obmedzenou proteolýzou.

Často je žiaduce selektívne blokovať alebo inhibovať koagulačnú kaskádu v pacientovi. Môžu sa použiť modifikátory krvi, ako je heparín, kumarín, deriváty kumarínu, indandiónové deriváty, inhibítory trombínu, inhibítory faktora Xa, modifikovaný fVII alebo iné látky.

Použitie liečiv na modifikovanie krvi je výhodné pri viacerých cievnych chorobných stavoch, vrátane aterosklerózy. Proliferácia buniek hladkého svalstva (SMC) v cievnej stene je dôležitým faktorom v tvorbe cievnych lézií pri ateroskleróze, po rekonštrukcii ciev alebo v odpovedi na iné cievne poškodenie. K SMC proliferácii typicky dochádza v priebehu prvých niekoľkých týždňov a až do šiestich mesiacov po poškodení.

U asi 30 % alebo viac pacientov, liečených angioplastikou alebo premosťujúcimi štepmi, trombóza a/alebo proliferácia spôsobujú opätovné uzavretie cievy. Toto uzavretie cievy po chirurgickom zákroku je známe ako restenóza.

Preukázalo sa, že FVlla účinne potláča proces restenózy, možno ako dôsledok zníženej prokoagulačnej aktivity a tvorby trombínu na začiatku po liečení zúženej cievy (pozri napríklad US patent č. 5 639 739).

Na liečenie trombotických príhod, spojených s cievnymi ochoreniami, sa používajú aj iné modifikátory krvi (pozri napríklad WO 01/21/21259). Napriek súčasným zlepšeniam pri liečení cievnych chorôb zostáva v doterajšom stave techniky potreba zlepšených prostriedkov a liečebných postupov.

-5Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je zmes, zahrnujúca (a) najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát alebo prekurzor uvedeného najmenej jedného inhĺbítora absorpcie sterolov alebo jeho soli alebo solvátu; a (b) najmenej jeden modifikátor krvi, odlišný od vyššie uvedeného komponentu (a).

V inom uskutočnení tento vynález poskytuje zmes, zahrnujúcu (a) najmenej jednu substituovanú azetidinónovú zlúčeninu alebo substituovanú β-laktámovú zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát alebo prekurzor uvedenej najmenej jednej azetidinónovej zlúčeniny alebo uvedenej najmenej jednej substituovanej β-laktámovej zlúčeniny alebo jej soli alebo solvátu; a (b) najmenej jeden modifikátor krvi na liečenie cievnych ochorení, ktorý sa odlišuje od komponentu (a).

V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje zmes, ktorá zahrnuje:

(a) zlúčeninu, ktorú reprezentuje ďalej uvedený vzorec II

(II) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát; a (b) najmenej jeden modifikátor krvi na liečenie cievnych ochorení, ktorý sa odlišuje od komponentu (a).

Tiež sa poskytujú farmaceutické prostriedky na liečenie alebo prevenciu cievnych ochorení alebo na zníženie koncentrácie sterolu v plazme cicavca, zahrnujúce terapeuticky účinné množstvo vyššie uvedených zmesí alebo terapeutických kombinácií a farmaceutický prijateľný nosič.

-6Tiež sa poskytujú spôsoby liečenia alebo prevencie cievnych ochorení a/alebo zníženia koncentrácie sterolu v plazme cicavca, zahrnujúce krok podania cicavcovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, účinného množstva vyššie uvedených zmesí alebo terapeutických kombinácií.

Iné než v prevádzkových príkladoch, alebo kde je uvedené ináč, všetky čísla, ktoré vyjadrujú množstvá prísad, reakčné podmienky a tak ďalej, použité v špecifikácii a nárokoch, sa majú chápať ako modifikované vo všetkých príkladoch výrazom okolo.

V jednom uskutočnení sa tento vynález zameriava na zmesi, farmaceutické prostriedky, terapeutické kombinácie, súpravy a spôsoby liečenia, ktoré ich používajú, zahrnujúce najmenej jeden (jeden alebo viac) modifikátor krvi a najmenej jeden (jeden alebo viac) inhibítor absorpcie sterolov, ako je, ale neobmedzujúc sa na substituované azetidinónové inhibítory absorpcie sterolov alebo substituované βlaktámové inhibítory absorpcie sterolov, ktoré budú podrobne rozobrané ďalej.

Zmesi a terapeutické kombinácie podľa tohto vynálezu sa môžu podávať cicavcovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, v terapeuticky účinnom množstve na liečenie cievnych ochorení, ako je ateroskleróza, hyperlipidémia (vrátane, ale neobmedzujúc sa na hypercholesterolémiu, hypertriglyceridémiu, sitosterolémiu), zápaly ciev, hypertenzia, angína pectoris, srdcové arytmie, mŕtvica, ako aj ochorenia, ako je cukrovka, obezita, a/alebo na zníženie hladiny sterolu(ov) v plazme. Tieto zmesi a liečenia sa môžu podávať ľubovoľnými vhodnými prostriedkami, ktoré vyvolávajú styk týchto zlúčenín s miestom pôsobenia v tele, napríklad v plazme, pečeni alebo tenkom čreve cicavca alebo človeka.

Výraz modifikátory krvi, ako sa tu používa, sa vzťahuje na tie látky, ktoré sú schopné meniť počet doštičiek na daný objem krvi, inhibovať funkciu doštičiek, vrátane, ale neobmedzujúc sa na adhéziu doštičiek, agregáciu alebo uvoľňovanie faktora, alebo znižovať počet doštičiek u pacientov s abnormálne vysokými hladinami pri určitých hematologických malignanciách na hladiny, ktoré sa blížia normálnym hladinám, schopným pôsobiť negatívne pri tvorbe krvných zrazenín, a znižovať viskozitu krvi. Modifikátory krvi, užitočné v tomto vynáleze, zahrnujú, ale neobmedzujú sa na antikoagulanciá, antitrombotiká, antagonisty fibrinogénového receptora, inhibítory doštičiek, inhibítory agregácie doštičiek, inhibítor s

-7lipoproteínmi spojenej koagulácie, hemoreologické látky, inhibítory faktora Vila, inhibítory faktora Xa a ich kombinácie a majú sa chápať tak, že vylučujú inhibítory HMG CoA reduktázy a sú chemicky alebo štruktúrne odlišné od inhibítorov absorpcie sterolov, ako opíšeme ďalej, napríklad obsahujú jeden alebo viac rôznych atómov, majú odlišné usporiadanie atómov alebo odlišný počet jedného alebo viacerých atómov než ďalej opísaný(é) inhibítor(y) absorpcie sterolov.

Antikoagulanciá sú látky, ktoré inhibujú koagulačnú dráhu negatívnym pôsobením na vznik, ukladanie, štiepenie a/alebo aktiváciu faktorov, podstatných pri tvorbe krvnej zrazeniny. Užitočné antikoagulanciá zahrnujú, ale neobmedzujú sa na argatroban (kyselina 2-piperidínkarboxylová, 1-[(2S)-5-[(aminoiminometyl)amino]-1oxo-2-[[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-8-chinolinyl)sulfonyl]amino]pentyl]-4-metyl-, CAS RN 74863-84-6); bivalirudín (L-leucín, D-fenylalanyl-L-prolyl-L-arginyl-L-prolylglycylglycylglycylglycyl-L-asparaginylglycyl-L-.alfa.-aspartyl-L-fenylalanyl-L-.alfa.-glutamylL-.alfa.-glutamyl-L-izoleucyl-L-prolyl-L-.alfa.-glutamyl-L-.alfa.-glutamyl-L-tyrozyl-, CAS RN 128270-60-0); napríklad dalteparín sodný (heparín), FRAGMIN® injekcie, dostupné od firmy Pharmacia & Upjohn)); desirudín (Hirudin (Hirudo medicinalis izoforma HV1), 63-desulfo CAS RN 120993-53-5)); dikumarol (2H-1-benzopyrán-2ón, 3,3'-metylénbis[4-hydroxy-, CAS RN 66-76-2, MEBARAL® tablety, dostupné od firmy Sanofi-Synthelabo); lyapolát sodný (kyselina eténsulfónová, homopolymér, sodná soľ, CAS RN 25053-27-4); nafamostatmesylát (kyselina benzoová,

4-[(aminoiminometyl)amino]-, 6-(aminoiminometyl)-2-naftalenylester, dimetánsulfonát, CAS RN 82956-11-4); fenprokumón (2H-1-benzopyrán-2-ón, 4-hydroxy-8metoxy-3-(1-fenylpropyl)- CAS RN 132605-68-6); tinzaparín sodný (heparín, sodná soľ, CAS RN 9041-08-1, napríklad INNOHEP® Injection®, dostupné od firmy DuPont); warfarín sodný (3-((alfa)-acetonylbenzyl)-4-hydroxykumarin, napríklad CAS RN 129-06-6, kumadín pre injekcie, dostupný od firmy DuPont).

Antitrombotiká sú látky, ktoré zabraňujú tvorbe krvného trombu. Trombus je agregát krvných faktorov, predovšetkým doštičiek a fibrínu so zachytenými bunkovými prvkami, ktorý často spôsobuje cievne prekážky v mieste svojho vzniku. Vhodné príklady antitrombotík zahrnujú, ale neobmedzujú sa na hydrochlorid anagrelidu (monohydrát monohydrochloridu 6,7-dichlór-1,5-dihydroimidazo[2,1b]chinazolín-2(3/-/)-ónu), napríklad AGRYLIN®, dostupný od firmy Shire US);

-8tinzaparín sodný, ako je opísané vyššie; cilostazol (6-(4-(1-cyklohexyl-1/-/-tetrazol-5yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1/-/)-chinolinón, CAS-73963-72-1, napríklad PLETAL® tablety (Pharmacia & Upjohn); dalteparín sodný (ako je opísané vyššie); danaparoid sodný, napríklad ORGARAN® injekcie, dostupné od firmy Organon; Abciximab je Fab fragment chimérickej ľudsko-myšej monoklonálnej protilátky 7E3, viaže sa na glykoproteínový (GP) llb/llla ((alfa)n_b(beta)₃) receptor ľudských doštičiek a inhibuje agregáciu doštičiek. Abciximab sa tiež viaže na vitronektínový ((alfa)_v(beta)₃) receptor, nachádzajúci sa na doštičkách a cievnych stenách buniek endotelu a hladkého svalstva, napríklad Abciximab, REOPRO®, dostupný od firmy Lily); ifetrobán (kyselina benzénpropánová, 2-[[(1S,2R,3S,4R)-3-[4-[(pentylamino)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]-, CAS RN 143443-90-7); bivalirudín, ako je opísané vyššie; cilostazol, ako je opísané vyššie; efegatransulfát (L-prolínamid, /V-metyl-D-fenylalanyl-/V-[(1S)-4-[(aminoiminometyl)amino]-1-formylbutyl]-, sulfát (1:1) CAS RN 126721-07-1); hydrochlorid dazoxibénu (kyselina benzoová, 4-(2-(1 H-imidazol-1-yl)etoxy]-, monohydrochlorid, CAS RN 74226-22-5); danaparoid sodný (heparinoid s nízkou molekulovovou hmotnosťou, zmes sodných solí heparánsulfátu (približne 84 %), dermatánsulfátu (približne 12 %) a chondroitínsulfátu (približne 4 %). Získava sa z črevnej sliznice ošípaných); hydrochlorid lotrafibanu (kyselina 1A7-1,4-benzodiazepín-2-octová, 7-((4,4'-bipiperidín]-1-ylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3-oxo-, monohydrochlorid, (2S)-, CAS RN 179599-82-7); ifetrobán sodný (kyselina benzénpropánová, 2-(((1 S,2R,3S,4R)-3-[4[(pentylamino)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]-, monosodná soľ, CAS RN 156715-37-6); lamifiban (kyselina octová, [[1-[(2S)-2-([4-(aminoiminometyl)benzoyl]amino]-3-(4-hydroxyfenyl)-1 -oxopropyl]-4-piperidinyl]oxy]-, CAS RN 144412-49-7); fluretofén (1,1 ’-bifenyl, 4'-etinyl-2-fluór-, CAS RN 56917-29-4); enoxaparín sodný (heparín, sodná soľ, CAS RN 9041-08-1); hydrát orbofibanacetátu (beta.-alanín, A/-[[[(3S)-1-[4-(aminoiminometyl)-fenyl]-2-oxo-3-pyrolidinyl]aminojkarbonyl]-, etylester, acetát, hydrát (4:4:1), CAS RN 165800-05-5)); napsagatran (glycín, Λ/-[[(3 S)-1 -(ami noimi nometyl )-3-pi perid i nyl]-metyl]-A/2-(2naftalenylsulfonyl)-L-asparaginyl-/\/-cyklopropyl-, CAS RN 154397-77-0); roxifibanacetát (L-alanín, 3-[[[(5R)-3-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-4,5-dihydro-5-izoxazolyl]acetyl]amino]-/V-(butoxykarbonyl)-, metylester, monoacetát, CAS RN 176022-59-6);

-9sibrafiban (kyselina octová, [[1-[(2S)-2-[[4-[(Z)-amino-(hydroxyimino)-metyl]benzoyl]amino]-1-oxopropyl]-4-piperidinyl]oxy]-, etylester, CAS RN 172927-65-0); zolimomab aritox, (imunoglobulín G1, anti-(ľudský CD5 (antigén) ťažký reťazec) (myší monoklonálny H65-RTA .gama.-1-reťazec), disulfid s myším monoklonálnym H65-RTA ľahkým reťazcom, dimér, disulfid s ricínom (A-reťazec semena Ricinus communis), CAS RN 141483-72-9); trifenagrél (etánamín, 2-(2-(4,5-difenyl-1 Himidazol-2-yl)fenoxy]-/V,/V-dimetyl- ,CAS RN 84203-09-8).

Antagonisty fibrinogénového receptora sú tie látky, ktoré inhibujú všeobecnú dráhu agregácie doštičiek. Vhodné antagonisty fibrinogénového receptora zahrnujú, ale neobmedzujú sa na toroxifiban, ako je opísané vyššie; hydrochlorid lotrafibanu, ako je opísané vyššie, sibrafiban, ako je opísané vyššie, monoklonálnu protilátku 7E3 (Fab fragment chimérickej ľudsko-myšej monoklonálnej protilátky 7E3. Viaže sa na glykoproteínový (GP) llb/llla ((alfa)nb(beta)3) receptor ľudských doštičiek a inhibuje agregáciu doštičiek); orbofiban, (beta.-alanín, /V-[[[(3S)-1-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-2-oxo-3-pyrolidinyl]aminojkarbonyl]-, etylester, CAS RN 163250-90-6); xemilofiban (kyselina 4pentynoová, 3-[[4-[[4-(aminoiminometyl)fenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-, etylester, (3S)-, CAS RN 149820-74-6); fradafiban, (kyselina 3-pyrolidínoctová, 5-[[[4'(aminoiminometyl)[1,ľ-bifenyl]-4-yl]oxy]metyl]-2-oxo-, (3S, 5S)-, CAS RN 14839636-5); tirofiban (L-tyrozín, A/-(butylsulfonyl)-O-[4-(4-piperidinyl)butyl]-, CAS RN 144494-65-5, napríklad AGGRASTATt® Injection Premixed, dostupný od firmy Merck.

Inhibítory doštičiek sú tie látky, ktoré narušujú schopnosť zrelých doštičiek vykonávať ich normálne fyziologické úlohy (t. j. ich normálnu funkciu). Doštičky sa normálne zúčastňujú radu fyziologických procesov, ako je adhézia, napríklad k bunkovým a nebunkovým entitám, agregácia, napríklad za účelom vytvorenia krvnej zrazeniny, a uvoľňovanie faktorov, ako sú rastové faktory (napríklad z doštičiek získavaný rastový faktor (PDGF)) a doštičkové granulárne komponenty. Vhodné inhibítory doštičiek zahrnujú, ale neobmedzujú sa na klopidogrelbisulfát (kyselina tieno[3,2-c]pyridín-5(4/7)-octová, .alfa.-(2-chlórfenyl)-6,7-dihydro-, metylester, (.alfa.S)-, sulfát (1:1), napríklad PLAVIX® tablety, ako tie, ktoré sú dostupné od firmy Sanofi-Synthelabo); indometacín, ako napríklad INDOCIN® I.V. (trihydrát

-10indometacínu sodného), dostupný od firmy Merck); mefenamát, (napríklad Ponstel® Kapseals (kyselina mefenamová), kyselina 2-{(2,3-dimetylfenyl)-amino-A/-

2,3-xylylantranilová, dostupná od firmy First Horizan); tiklopidínhydrochlorid (tieno[3,2-c]pyridín, 5-[(2-chíórfenyl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydro-, hydrochlorid, napríklad TICLID Tablets®, dostupné od firmy Roche Laboratories); epoprostenol sodný, (kyselina prosta-5,13-dién-1-ová, 6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-, monosodná soľ, (5Z,9.alfa.,11.alfa., 13E.15S)- CAS RN 61849-14-7, napríklad FLOLAN® pre injekcie, dostupný od firmy Glaxo Wellcome); aspirín, kyselina benzoová, 2(acetyloxy)-, CAS RN 50-78-2); epoprostenol (kyselina prosta-5,13-dién-1-ová, 6,9epoxy-11,15-dihydroxy-, (5Z,9.alfa.,11.alfa.,13E,15S)-, CAS RN 35121-78-9); naproxén (kyselina 2-naftalénoctová, 6-metoxy-.alfa.-metyl-, (.alfa.S)- CAS RN 22204-53-1, napríklad EC-NAPROSYN® tablety s postupným uvoľňovaním, dostupné od firmy Roche Laboratories); buprofén, (kyselina benzénoctová, .alfa.metyl-4-(2-metylpropyl)-, CAS RN 15687-27-1); droxikam, (2/7,5/7-1,3-oxazino[5,6c][1,2]benzotiazín-2,4(3/-/)-dión, 5-metyl-3-(2-pyridinyl)-, 6,6-dioxid, CAS RN 9010116-9); diklofenak, (kyselina benzénoctová, 2-[(2,6-dichlórfenyl)aminoJ- CAS RN 15307-86-5, napríklad Arthrotec® tablety, dostupné od firmy Searle); sulfínpyrazón, (3,5-pyrazolidíndión, 1,2-difenyl-4-[2-(fenylsulfinyl)etylJ- CAS Registry Number 5796-5, napríklad Sectral® kapsuly, dostupné od firmy Wyeth-Ayerst); piroxikam, (2H-

1,2-benzotiazín-3-karboxamid, 4-hydroxy-2-metyl-/V-2-pyridinyl-, 1,1-dioxid, CAS Registry Number 36322-90-4, napríklad FELDENECapsules®, dostupné od firmy Pfizer); dipyridamol, (etanol, 2,2',2,2^,-[(4,8-di-1-piperidinylpyrimido[5,4-d]pyrimidín-

2,6-diyl)dinitrilo]-tetrakis-, CAS Registry Number 58-32-2, napríklad Aggrenox® kapsuly, dostupné od firmy Boehringer Ingelheim); lexipafant (L-leucín, /V-metyl-A/[[4-[(2-metyl-1 H-imidazo[4,5-c]pyridín-1 -yl )metyl]fenyl]su Ifonyl]-, etylester, CAS Registry Number 139133-26-9); apafant morfolín, 4-[3-[4-(2-chlórfenyl)-9-metyl-6/-/tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepín-2-yl]-1-oxopropyl]-, CAS Registry Number 105219-56-5).

Výraz inhibítory agregácie doštičiek, ako sa tu používa, sa týka tých zlúčenín, ktoré znižujú alebo zastavujú schopnosť doštičiek fyzicky sa spájať so sebou navzájom alebo s inými bunkovými a nebunkovými komponentami, čím zabraňujú schopnosti doštičiek vytvoriť trombus. Vhodné inhibítory agregácie

-11 doštičiek zahrnujú, ale neobmedzujú sa na beraprost, (kyselina 1/-/-cyklopenta[b]benzofurán-5-butánová, 2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-(3-hydroxy-4metyl-1-oktén-6-inyl)-, CAS RN 88430-50-6); akadezín, (1/7-imidazol-4-karboxamid,

5-amino-1-.beta.-D-ribofuranozyl-, CAS RN 2627-69-2); beraprost sodný, (kyselina 1 /-/-cyklopenta[b]benzofurán-5-butánová, 2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy-1 -(3hydroxy-4-metyl-1-oktén-6-inyl)-, monosodná soľ, CAS RN 88475-69-8); ciprostén vápenatý, (kyselina pentánová, 5-[(3aS,5R,6R,6aR)-hexahydro-5-hydroxy-6[(1E,3S)-3-hydroxy-1-oktenyl]-3a-metyl-2(1/7)-pentalenylidén]-, vápenatá soľ (2:1), (5Z)-, CAS Registry Number 81703-55-1), itazigrel (tiazol, 4,5-bis(4-metoxyfenyl)-2(trifluórmetyl)-, CAS Registry Number 70529-35-0); lifarizín (piperazín, 1-(difenylmetyl)-4-[[5-metyl-2-(4-metylfenyl)-1/-/-imidazol-4-yl]metyl]-), CAS Registry Number 119514-66-8); oxagrelát (kyselina 6-ftalazínkarboxylová, 3,4-dihydro-1-(hydroxymetyl)-5,7-dimetyl-4-oxo-, etylester, CAS Registry Number 56611-65-5).

Výraz hemoreologické činidlo, ako sa tu používa, opisuje tie zlúčeniny, ktoré zlepšujú tokové vlastnosti krvi znížením jej viskozity. Vhodným hemoreologickým činidlom podľa tohto vynálezu je pentoxifylín (1 ŕ7-purín-2,6-dión,

3,7-dihydro-3,7-dimetyl-1-(5-oxohexyl)- (9CI) (CA INDEX NAME) teobromín, 1-(5oxohexyl)-, CAS Registry Number 6493-05-6, napríklad TRENTALI® tablety, dostupné od firmy Aventis).

Pentoxifylín a jeho metabolity (ktoré môžu byť užitočné v tomto vynáleze) zlepšujú tokové vlastnosti krvi znížením jej viskozity. U pacientov s chronickou chorobou periférnych tepien toto zvyšuje prietok krvi k postihnutému miestu mikrocirkulácie a zlepšuje okysličenie tkaniva. Presný spôsob pôsobenia pentoxifylínu a postupnosť krokov, ktoré vedú ku klinickému zlepšeniu, treba ešte určiť. Ukázalo sa, že podávanie pentoxifylínu vyvoláva od dávky závislé hemoreologické účinky, znižujúc viskozitu krvi a zlepšujúc flexibilitu erytrocytov. Vlastnosti leukocytov, ktoré sú hemoreologicky dôležité, sa modifikovali vo zvieracích a in vitro ľudských testoch. Ukázalo sa, že pentoxifylín zvyšuje deformovateľnosť leukocytov a inhibuje adhéziu a aktiváciu neutrofilov. Ukázalo sa, že u pacientov s chorobou periférnych tepien sa hladiny kyslíka v tkanivách významne zvýšili terapeutickými dávkami pentoxifylínu.

-12Inhibítor s lipoproteínom spojenej koagulácie (LACI) je sérový glykoproteín s molekulovou hmotnosťou 38 000 Kd, užitočný ako modifikátor krvi podľa tohto vynálezu. Tiež je známy ako inhibítor tkanivového faktora, pretože je prirodzeným inhibítorom tromboplastínom (tkanivový faktor) vyvolanej koagulácie (US patenty č. 5 110 730 a 5 106 833 opísali tkanivový faktor a sú sem zahrnuté odkazom vo svojej celosti). LACI je proteázový inhibítor a má 3 Kunitzove domény, z ktorých o dvoch je známe, že interagujú s faktormi VII a Xa, zatiaľ čo funkcia tretej domény nie je známa. Na mnohé štruktúrne znaky LACI sa dá usudzovať na základe jeho homológie s inými, dobre preštudovanými proteázami. LACI nie je enzým, takže pravdepodobne inhibuje svoj proteázový cieľ stechiometrickým spôsobom; a síce jedna z domén LACI inhibuje jednu proteázovú molekulu (pozri US patent č. 6 063 74, ktorý je sem zahrnutý odkazom).

Výraz inhibítory faktora Vila, ako sa tu používa, zahrnuje tie látky, ktoré inhibujú také pôsobenie aktivovaného faktora Vila, ktoré prispieva k tvorbe fibrínovej zrazeniny. Vhodné inhibítory faktora Vila zahrnujú, ale neobmedzujú sa na 4/-/-3,1benzoxazín-4-óny, 4/-7-3,1-benzoxazín-4-tióny, chinazolín-4-tióny, benzotiazín-4óny, opísané v US patente 6 180 625, od kyseliny imidazolyl-borónovej odvodené peptidové analógy, ako je opísané v US patente č. 5 639 739, od TFPI odvodené peptidy, opísané v US patente č. 6 180 625.

Ďalšie vhodné inhibítory faktora Vila zahrnujú, ale neobmedzujú sa na {1-[3(aminoiminometyl)benzyl]-2-oxo-pyrolidín-3-(S)-yl}amid kyseliny naftalén-2sulfónovej, trifluóracetát; {1-[3-(aminometyl)benzyl]-5-oxo-pyrolidín-3-yl}amid kyseliny dibenzofurán-2-sulfónovej; {1 -[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oxo-pyrolidín-

3-(S)-yl}amid kyseliny toluén-4-sulfónovej, trifluóracetát; {1-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oxo-pyrolín-3-(S)-yl}amid kyseliny 3,4-dihydro-1 H-izochinolín-2-sulfónovej, trifluóracetát alebo ich kombinácie.

Výraz inhibítory faktora Xa, ako sa tu používa, zahrnuje tie látky, ktoré inhibujú také pôsobenie aktivovaného faktora Xa, ktoré prispieva k tvorbe fibrínovej zrazeniny. Látky, vhodné na použitie v tomto vynáleze ako inhibítory faktora Xa, zahrnujú, ale neobmedzujú sa na disubstituované pyrazolíny, disubstituované triazolíny, ako sú opísané v US patente č. 6 191 159, inhibítor s lipoproteínom spojenej koagulácie (LACI) (ako je opísané vyššie), heparíny s nízkou molekulovou

- 13hmotnosťou, ako je opísané ďalej, heparinoidy, ako sú opísané ďalej, benzimidazolíny, benzoxazolinóny, benzopiperazinóny, indanóny, ako je opísané v US patente č. 6 207 697, deriváty dvojsýtnych (amidinoaryl)propánových kyselín, ako je opísané v J. Med. Chem. 37, 1200-1207, 1994, bis-arylsulfonylamino-benzamidové deriváty, ako sú opísané v US patente č. 5 612 378, amidinofenyl-pyrolidíny, amidinofenyl-pyrolíny, amidinofenyl-izoxazolidíny, ako je opísané v US patente č. 6 057 342, amidinoindoly, amidinoazoly, ako je opísané v US patente č. 6 043 257, peptidické inhibítory faktora Xa, ako je opísané ďalej, substituované n-[(aminoiminometyl)fenyl]propylamidy, substituované n-[(aminometyl)-fenyl]-propylamidy, ako je opísané v US patente č. 6 080 767, alebo ich kombinácie.

Peptidické inhibítory faktory Xa, ako je z pijavíc získaný proteín antistazín so 119 aminokyselinami a z mäkkého kliešťa získaný proteín TAP (klieští antikoagulačný peptid), zrýchľujú rozklad zrazeniny a bránia jej opätovnému uzavretiu, ak sa podajú ako prídavok k trombolýze (Mellott a ďalší, Circulation Research 70, 1152-1160, 1992; Sitko a ďalší, Circulation 85, 805-815, 1992). US patent č. 5 385 885, udelený 31. januára 1995, opisuje inhibičnú aktivitu tak antikoagulačného peptidu, ako aj antistazínu na proliferáciu buniek hladkého svalstva. Peptid ekotín je ďalším selektívnym, reverzibilným, pevne sa viažucim inhibítorom faktora Xa, ktorý vykazuje proteínovú antikoagulačnú aktivitu (Seymour a ďalší, Biochemistry 33, 3949-3959, 1994; PCT zverejnená prihláška WO 94/20535, 09/14/1994). Kliešte rodu Ixodes, argazín a ancylostomatín sú ďalšími reprezentatívnymi peptidickými inhibítormi faktora Xa, izolovanými zo zvierat, ktoré sa živia krvou (Markwardt, Thrombosis and Hemostasis 72,477-479,1994).

Zoznam týchto neobmedzujúcich príkladov peptidických inhibítorov faktora Xa, ktoré sa môžu použiť v tomto vynáleze, s ich CAS registračným číslom (CAS Registry Number) je uvedený ďalej. Tieto zahrnujú proteinázový inhibítor antistazín, CAS Registry Number 110119-38-5; kliešťový antikoagulačný peptid (proteinázový inhibítor, TAP), CAS Registry Number 129737-17-3; ekotín (proteinázový inhibítor, ekotín), CAS Registry Number 87928-05; argazín, CAS Registry Number 53092-890; ancylostomatín, CAS Registry Number 11011-09-9; Ixodidae (ako ich opísal Markwardt, 1994).

-14Výraz heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, ako sa tu používa, sa týka látok, odvodených od heparínov, ktoré zmenšujú výskyt krvácania v porovnaní so štandardným heparínom. Heparíny sú glykozamínglykány. Molekulové hmotnosti sa pohybujú v rozsahu 2 000 až 10 000. Dajú sa vyrobiť z prasačej črevnej sliznice a okrem nadroparánu sú to všetko sodné soli. Vhodný heparinoid podľa tohto vynálezu zahrnuje, ale neobmedzuje sa na enoxaparín, nardroparín, dalteparín, certroparín, parnaparín, reviparín, tinzaparín a ich kombinácie.

Výraz heparinoid, ako sa tu používa, sa týka modifikovanej formy heparínu, ktorá znižuje výskyt krvácania v porovnaní so štandardným heparínom. Vhodný heparinoid podľa tohto vynálezu zahrnuje, ale neobmedzuje sa na Danaparoid, CAS Registry Number 308068-55-5, (napríklad Orgaran Injection Organon).

Vo všeobecnosti môže byť celková dávka vyššie opísaných krv modifikujúcich látok alebo liekov v rozsahu 1 až 3 000 mg/deň, výhodne od asi 1 do 1 000 mg/deň a výhodnejšie od asi 1 do 200 mg/deň v jedinej alebo vo 2 až 4 delených dávkach.

Lieky sa môžu podávať v terapeuticky účinnom množstve modifikátorov krvi na liečenie konkrétneho ochorenia, napríklad v dennej dávke, ktorá sa výhodne pohybuje v rozsahu od asi 1 do asi 1 000 mg na deň a výhodnejšie asi 5 až asi 200 mg na deň, podaných v jedinej dávke alebo vo 2 až 4 delených dávkach. Presnú dávku však určí ošetrujúci lekár a táto závisí od takých faktorov, ako sú účinnosť podanej zlúčeniny, vek, hmotnosť, stav a odpoveď pacienta.

Výraz terapeuticky účinné množstvo znamená také množstvo terapeutickej látky v zmesi, ako sú ďalej opísané modifikátory krvi, inhibítor(y) absorpcie sterolov a iné farmakologické alebo terapeutické činidlá, ktoré vyvolá biologickú alebo liečebnú odpoveď tkaniva, systému, zvieraťa alebo cicavca, ktorú ten, kto dávku podal (vedec, lekár alebo veterinár), zamýšľal, ktorá zahrnuje úľavu v symptómoch ochorenia alebo choroby, ktorá sa lieči, a prevenciu tým, že sa spomalí alebo zastaví postup ochorenia (napríklad cievneho ochorenia, ako sme uviedli vyššie).

Výraz kombinačná terapia alebo terapeutická kombinácia, ako sa tu používa, znamená podanie dvoch alebo viacerých terapeutických látok, ako sú modifikátory krvi a inhibítor(y) absorpcie sterolov, aby sa zabránilo alebo aby sa liečili cievne ochorenia. Takéto podanie zahrnuje spolupodanie týchto

-15terapeutických látok v podstate súčasným spôsobom, ako napríklad v jedinej tablete alebo kapsule s pevným pomerom aktívnych zložiek, alebo vo viacerých oddelených kapsulách pre každú terapeutickú látku. Takéto podanie tiež zahrnuje použitie každého typu terapeutickej látky postupne. V každom prípade liečenie s použitím kombinačnej terapie poskytne priaznivé účinky pri liečení cievnych alebo iných ochorení, ako sme uviedli vyššie. Potenciálnou výhodou tu opísanej kombinačnej terapie môže byť zníženie potrebného množstva jednotlivej terapeutickej zlúčeniny alebo celkového množstva terapeutických zlúčenín, ktoré sú účinné pri modifikácii krvi. Použitím kombinácie terapeutických látok sa vedľajšie účinky jednotlivých zlúčenín dajú zmenšiť v porovnaní s monoterapiou, čo môže zlepšiť spolupôsobenie pacienta. Terapeutické látky sa tiež môžu vybrať tak, aby poskytli širší rozsah doplnkových účinkov alebo doplnkových spôsobov pôsobenia.

Ako sme uviedli vyššie, zmesi, farmaceutické prostriedky a terapeutické kombinácie podľa tohto vynálezu zahrnujú jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov, ako sú substituované azetidinónové inhibítory absorpcie sterolov alebo substituované β-laktámové inhibítory absorpcie sterolov, ktoré podrobne opíšeme ďalej. Výraz inhibítor absorpcie sterolov, ako sa tu používa, znamená zlúčeninu, ktorá je schopná inhibovať absorpciu jedného alebo viacerých sterolov, vrátane, ale neobmedzujúc sa na cholesterol, fytosteroly (ako je sitosterol, kampesterol, stigmasterol a avenosterol), 5a-stanoly (ako je cholestanol, 5a-kampestanol, 5asitostanol) a ich zmesi, keď sa podajú v terapeuticky účinnom (absorpciu sterolov inhibujúcom) množstve cicavcovi alebo človeku.

Vo výhodnom uskutočnení sú inhibítory absorpcie sterolov, užitočné v zmesiach, terapeutických kombináciách a spôsoboch podľa tohto vynálezu, reprezentované ďalej uvedeným všeobecným vzorcom I

(O

-16alebo sú to izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca I alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca I, alebo prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich izomérov, ich soli alebo solváty, kde

2 4

Ar a Ar sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z arylu a R substituovaného arylu;

5

Ar je aryl alebo R -substituovaný aryl;

X, Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z -CH₂-, -CH(nižší alkyl)- a -C-(di-nižší alkyl)-;

6 6 R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z -OR , -O(CO)R , -O(CO)OR⁹ a-O(CO)NR⁶R⁷;

3

R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, nižšieho alkylu a arylu;

q je 0 alebo 1; r je 0 alebo 1; m, n a p sú nezávisle vybrané z 0, 1,2, 3 alebo 4; za predpokladu, že najmenej jedno z q a r je 1 a súčet m, n, p, q a r je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; a za predpokladu, že keď p je 0 a r je 1, súčet m, q a n je 1,2, 3, 4 alebo 5;

R znamena 1 až 5 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z nižšieho alkylu, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -OÍCH^.gOR⁶, -O(CO)nr⁶r⁷, -nr⁶r⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)0.₂R⁹, -O(CH2)1.10-COOR⁶, -O-(CH2)₁.₁₀CONR⁶R⁷, -(nižší alkylén)-COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶, -CF₃, -CN, -NO₂ a halogénu;

R znamená 1 až 5 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH2)1.5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -nr⁶(co)r⁷, -nr⁶(co)or⁹, -nr⁶(co)nr⁷r⁸, -nr⁶so2r⁹, -coor⁶, -conr⁶r⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)0.₂R⁹, -O(CH2)1.10-COOR⁶i -O(CH₂)₁.₁₀CONR⁶R⁷, -(nižší alkylén)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶;

7 8

R , R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, nižšieho alkylu, arylu a aryl-substituovaného nižšieho alkylu; a

R je nižší alkyl, aryl alebo aryl-substituovaný nižší alkyl.

R⁴ je výhodne 1 až 3 nezávisle vybrané substituenty a R⁵ je výhodne 1 až 3 nezávisle vybrané substituenty.

Výraz alkyl alebo nižší alkyl, ako sa tu používa, znamená nerozvetvené alebo rozvetvené alkylové reťazce s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxy znamená alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka. Neobmedzujúce príklady nižších alkylových skupín zahrnujú napríklad metylové, etylové, propylové a butylové skupiny.

Alkenyl znamená nerozvetvené alebo rozvetvené uhlíkové reťazce s jednou alebo viacerými dvojitými väzbami, konjugovanými alebo nekonjugovanými. Podobne alkinyl znamená nerozvetvené alebo rozvetvené uhlíkové reťazce s jednou alebo viacerými trojitými väzbami v reťazci. Tam, kde alkylový, alkenylový alebo alkinylový reťazec spája dve iné premenné a je preto dvojväzbový, sa používajú výrazy alkylén, alkenylén a alkinylén.

Cykloalkyl znamená nasýtený uhlíkový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka, zatiaľ čo cykloalkylén sa týka zodpovedajúceho dvojväzbového kruhu, pričom body pripojenia k ďalším skupinám zahrnujú všetky pozičné izoméry.

Halogén sa týka radikálov fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

Aryl znamená fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl alebo indanyl.

Fenylén znamená dvojväzbovú fenylovú skupinu, vrátane orto-, metá- a para- substitúcie.

3

Tvrdenia, podľa ktorých napríklad R, R , R a R sú nezávisle vybrané zo

3 skupiny substituentov, znamenajú, že R, R , R a R sú nezávisle vybrané, ale tiež že tam, kde sa R, R¹, R² a R³ premenná vyskytne v molekule viac než raz, každý výskyt je vybraný nezávisle (napríklad ak R je -OR , kde R je vodík, R² môže byť 6 6

-OR , kde R je nižší alkyl). Odborníci v tejto oblasti techniky budú vedieť, že veľkosť a povaha substituenta(ov) ovplyvní počet substituentov, ktoré môžu byť prítomné.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú najmenej jeden asymetrický uhlíkový atóm, a preto sa všetky izoméry, vrátane enantiomérov, stereoizomérov, rotamérov, tautomérov a racemátov zlúčenín vzorcov I až XI (tam, kde existujú) budú považovať za súčasť tohto vynálezu. Vynález zahrnuje D a L izoméry tak v čistej

-18forme, ako aj v zmesi, vrátane racemických zmesí. Izoméry sa dajú pripraviť s použitím bežných metód, buď reakciou opticky čistých alebo opticky obohatených východiskových materiálov alebo separáciou izomérov zlúčenín vzorcov I až XI. Izoméry tiež môžu zahrnovať geometrické izoméry, napríklad ak je prítomná dvojitá väzba.

Odborníkom v tejto oblasti bude zrejmé, že pre niektoré zo zlúčenín vzorcov I až XI niektorý izomér bude vykazovať väčšiu farmakologickú aktivitu než iné izoméry.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu s aminoskupinou môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Príkladmi vhodných kyselín na tvorbu solí sú kyseliny chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťaveľová, malónová, salicylová, jablčná, fumárová, jantárová, askorbová, maleínová, metánsulfónová a iné minerálne a karboxylové kyseliny, dobre známe v doterajšom stave techniky. Soľ sa pripraví privedením do styku formy voľnej zásady s dostatočným množstvom žiaducej kyseliny, aby sa vytvorila soľ. Forma voľnej zásady sa dá regenerovať pôsobením na soľ vhodným zriedeným vodným roztokom zásady, ako je napríklad zriedený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Forma voľnej zásady sa líši od jej príslušnej soľnej formy do istej miery v určitých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale na účely tohto vynálezu je soľ ináč ekvivalentná svojim príslušným formám voľnej zásady.

Určité zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú kyslé (napríklad tie zlúčeniny, ktoré obsahujú karboxylovú skupinu). Tieto zlúčeniny tvoria farmaceutický prijateľné soli s anorganickými a organickými zásadami. Príkladmi takých zlúčenín sú soli sodíka, draslíka, vápnika, hliníka, zlata a striebra. Tiež sem patria soli, vytvorené s farmaceutický prijateľnými amínmi, ako sú amoniak, alkylamíny, hydroxyalkylamíny, /V-metylglukamín a podobne.

Výraz solvát, ako sa tu používa, znamená molekulový alebo iónový komplex molekúl alebo iónov rozpúšťadla s molekulami alebo iónmi rozpustenej látky (napríklad jednou alebo viacerými zlúčeninami vzorcov I až XI, izomérmi zlúčenín vzorcov I až XI alebo prekurzorov zlúčenín vzorcov I až XI).

-19Neobmedzujúce príklady užitočných rozpúšťadiel zahrnujú polárne, protické rozpúšťadlá, ako je voda a/alebo alkoholy (napríklad metanol).

Výraz prekurzor, ako sa tu používa, znamená zlúčeniny, ktoré sú prekurzormi liečiv, ktoré po podaní pacientovi uvoľňujú liečivo in vivo prostredníctvom nejakého chemického alebo fyziologického procesu (napríklad sa prekurzor, keď sa privedie na fyziologické pH alebo pôsobením enzýmu konvertuje na požadovanú formu liečiva).

Výhodnými zlúčeninami vzorca I sú tie, v ktorých Ar je fenyl alebo R 42 substituovaný fenyl, výhodnejšie (4-R )-substituovaný fenyl. Ar je výhodne fenyl

43 alebo R -substituovaný fenyl, výhodnejšie (4-R )-substituovaný fenyl. Ar je

51 .

výhodne R -substituovaný fenyl, výhodnejšie (4-R )-substituovaný fenyl. Ak Ar je

4 2 3 45 (4-R )-substituovaný fenyl, R je výhodne halogén. Ak sú Ar a Ar R - a R 4 6 56 substituovaný fenyl, R je výhodne halogén alebo -OR a R je výhodne -OR , kde

12 R je nižší alkyl alebo vodík. Zvlášť výhodné sú zlúčeniny, kde každý z Ar a Ar je

4-fluórfenyl a Ar je 4-hydroxyfenyl alebo 4-metoxyfenyl.

2

X, Y a Z sú každý výhodne -CH₂-. R a R sú každý výhodne vodík. R a R

G sú výhodne -OR , kde R je vodík alebo skupina, ktorá sa dá ľahko metabolizovať na hydroxyl (ako je -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷, určené vyššie).

Súčet m, n, p, q a r je výhodne 2, 3 alebo 4, výhodnejšie 3. Výhodné sú zlúčeniny, kde m, n a r sú každé nula, q je 1 a p je 2.

Tiež sú výhodné zlúčeniny vzorca I, v ktorých p, q a n sú každé nula, r je 1 a m je 2 alebo 3. Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde m, n a r sú každé nula, q je 1, p je 2,

6

Z je-CH₂-a R je-OR , najmä keď R je vodík.

Tiež sú výhodnejšie zlúčeniny vzorca I, kde p, q a n sú každé nula, r je 1, m

6 6 je 2, X je -CH₂- a R je -OR , najmä keď R je vodík.

Ďalšou skupinou výhodných zlúčenín vzorca I je tá, v ktorej Ar¹ je fenyl alebo

2 4 3_5

R -substituovaný fenyl, Ar je fenyl alebo R -substituovaný fenyl a Ar je R - substituovaný fenyl. Tiež sú výhodné zlúčeniny, v ktorých Ar je fenyl alebo R -

4 3_5 substituovaný fenyl, Ar je fenyl alebo R -substituovaný fenyl, Ar je R

-20substituovaný fenyl, a súčet m, n, p, q a r je 2, 3 alebo 4, výhodnejšie 3.

2

Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde Ar je fenyl alebo R -substituovaný fenyl, Ar je fenyl

3 5 alebo R -substituovaný fenyl, Ar je R -substituovaný fenyl, a kde m, n a r sú každé nula, q je 1 a p je 2, alebo kde p, q a n sú každé nula, r je 1 a m je 2 alebo 3.

Vo výhodnom uskutočnení je inhibítor sterolov vzorca I, užitočný v zmesiach, terapeutických kombináciách a spôsoboch podľa tohto vynálezu, reprezentovaný ďalej uvedeným vzorcom II (ezetimib):

(H) alebo farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi zlúčeniny vzorca II, alebo prekurzormi zlúčeniny vzorca II alebo ich soľami alebo solvátmi.

Zlúčeniny vzorca I sa dajú pripraviť mnohými spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti dobre známe, napríklad ako sú opísané v US patentoch č. 5 631 365, 5 767 115, 5 846 966, 6 207 822, US predbežnej patentovej prihláške č. 60/279 288, podanej 28. marca 2001, a v PCT patentovej prihláške WO 93/02048, z ktorých je sem každá zahrnutá odkazom, a v ďalej opísaných príkladoch. Napríklad, vhodné zlúčeniny vzorca I sa dajú pripraviť spôsobom, ktorý zahrnuje kroky:

a) pôsobenie silnou zásadou na laktón vzorca A alebo B:

-21 kde Ŕ a R²' sú R a R², alebo sú to vhodne chránené hydroxyskupiny; Ar¹⁰ je Ar¹, vhodne chránený hydroxy-substituovaný aryl alebo vhodne chránený aminosubstituovaný aryl; a zvyšné premenné boli určené vyššie pre vzorec I, za predpokladu, že v laktóne vzorca B, ak n a r sú každé nula, p je 1-4;

b) reakcia produktu z kroku (a) s imínom vzorca

N ^XAr²⁰ kde Ar²⁰ je Ar², vhodne chránený hydroxy-substituovaný aryl alebo vhodne chránený amino-substituovaný aryl; a Ar³⁰ je Ar³, vhodne chránený hydroxysubstituovaný aryl alebo vhodne chránený amino-substituovaný aryl;

c) kvenčovanie reakcie kyselinou;

d) voliteľne odstránenie chrániacich skupín z R', R², Ar¹⁰, Ar²⁰ a Ar³⁰, ak sú prítomné; a

e) voliteľne funkcionalizácia hydroxy- alebo aminosubstituentov na R, R², Ar¹, Ar² a Ar³.

S použitím vyššie znázornených laktónov sa získajú nasledujúce zlúčeniny vzorca IA a IB:

v O + iⁿ .

(CR'R )_q

I _Ario'^Xm (A)

R QH ^{1 1} 3

Ar¹-X_m-(C)_q-Y_n-C-Z_p ,Ar ► 'ú '3 Ί—í

R¹ R³ (IA) O kde premenné sú určené vyššie; a

kde premenné sú určené vyššie.

Alternatívne inhibítory absorpcie sterolov, užitočné v zmesiach, terapeutických kombináciách a spôsoboch podľa tohto vynálezu, sú reprezentované ďalej uvedeným všeobecným vzorcom III

R

(III) alebo izomérmi zlúčenín všeobecného vzorca III, alebo farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi zlúčenín všeobecného vzorca III alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca III, alebo prekurzormi zlúčenín vzorca III alebo ich izomérov, ich soľami alebo solvátmi, kde

3

Ar je R -substituovaný aryl;

4

Ar je R -substituovaný aryl;

5

Ar je R -substituovaný aryl;

Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z -CH₂-, -CH-(nižší alkyl)- a -C(di-nižší alkyl)-;

A je vybrané z -0-, -S-, -S(0)- alebo -S(0)₂-;

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z -OR^{3 * * 6}, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ a

7 2

-O(CO)NR R ; R je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, nižšieho alkylu a

2 arylu; alebo R a R spolu sú =0;

-23q je 1, 2 alebo 3;

p je O, 1,2, 3 alebo 4;

R znamena 1 az 3 substituenty, nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -OÍCH^.gOR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2-nižší alkyl, -NR⁶SO2-aryl, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)0.₂-alkyl, S(O)₀.₂-aryl, -O(CH₂)₁.₁₀-COOR⁶,

7

-OÍCH^.-kjCONR R , o-halogénu, m-halogénu, o-nižšieho alkylu, m-nižšieho alkylu, -(nižší alkylén)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶;

4

R a R sú nezávisle 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostává z R , vodíka, p-nižšieho alkylu, arylu, -NO₂, -CF₃ a p-halogénu;

7 8

R , R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, g nižšieho alkylu, arylu a aryl-substituovaného nižšieho alkylu; a R je nižší alkyl, aryl alebo aryl-substituovaný nižší alkyl.

Výhodné zlúčeniny vzorca I zahrnujú tie, v ktorých Ar je R -substituovaný

24 fenyl, najmä (4-R )-substituovaný fenyl. Ar je výhodne R -substituovaný fenyl,

35 najmä (4-R )-substituovaný fenyl. Ar je výhodne R -substituovaný fenyl, najmä (4-

123

R )-substituovaný fenyl. Monosubstitúcia každého z Ar, Ar a Ar je výhodná.

16

Y a Z sú každý výhodne -CH₂-. R je výhodne vodík. R je výhodne -OR , kde

R je vodík alebo skupina, ktorá sa dá ľahko metabolizovať na hydroxyl (ako

9 6 7

-O(CO)R , -O(CO)OR a -O(CO)NR R , určené vyššie). Tiež sú výhodné zlúčeniny, 1 2 kde R a R spolu sú =O.

Súčet q a p je výhodne 1 alebo 2, výhodnejšie 1. Výhodné sú zlúčeniny, kde p je nula a q je 1. Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde p je nula, q je 1, Y je -CH₂- a R je

6

-OR , najmä keď R je vodík.

Ďalšou skupinou výhodných zlúčenín je tá, v ktorej Ar je R -substituovaný

4 35 fenyl, Ar je R -substituovaný fenyl a Ar je R -substituovaný fenyl.

24

Tiež sú výhodné zlúčeniny, kde Ar je R -substituovaný fenyl, Ar je R - substituovaný fenyl, Ar je R -substituovaný fenyl, a súčet p a q je 1 alebo 2, najmä

1. Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde Ar¹ je R³-substituovaný fenyl, Ar² je R⁴3 5 substituovaný fenyl, Ar je R -substituovaný fenyl, p je nula a q je 1.

A je výhodne -O-.

R³ je výhodne -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)0.₂-alkyl, S3 (O)₀.₂-aryl, N0₂ alebo halogén. Výhodnejším určením pre R je halogén, najmä fluór alebo chlór.

R⁴ je výhodne vodík, nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, COR⁶ alebo halogén, kde R⁶ a R⁷ sú výhodne nezávisle vodík alebo nižší 9 4 alkyl, a R je výhodne nižší alkyl. Výhodnejším určením pre R je vodík alebo halogén, najmä fluór alebo chlór.

R⁵ je výhodne -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -(nižší 6 6 7 alkylén)-COOR alebo -CH=CH-COOR , kde R⁶ a R sú výhodne nezávisle vodík alebo nižší alkyl, a R⁹ je výhodne nižší alkyl. Výhodnejším určením pre R⁵ je -OR⁶, -(nižší alkylén)-COOR⁶ alebo -CH=CH-COOR⁶, kde R⁶ je výhodne vodík alebo nižší alkyl.

Spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca III sú odborníkom v tejto oblasti techniky dobre známe. Neobmedzujúce príklady vhodných spôsobov sú opísané v US patente č. 5 688 990, ktorý je sem zahrnutý odkazom.

V ďalšom uskutočnení sú inhibítory absorpcie sterolov, užitočné v zmesiach, terapeutických kombináciách a spôsoboch podľa tohto vynálezu, reprezentované všeobecným vzorcom IV

Ar¹-R¹-Q_s

(IV) alebo izomérmi zlúčenín všeobecného vzorca IV, alebo farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi zlúčenín všeobecného vzorca IV alebo izomérov zlúčenín

-25vzorca IV, alebo prekurzormi zlúčenín všeobecného vzorca IV alebo ich izomérov, ich soľami alebo solvátmi, kde

A je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z R -substituovaného

2 heterocykloalkylu, R -substituovaného heteroarylu, R -substituovaného benzo2 kondenzovaného heterocykloalkylu, a R -substituovaného benzokondenzovaného heteroarylu;

3

Ar je aryl alebo R -substituovaný aryl;

Ar² je aryl alebo R⁴-substituovaný aryl;

Q je väzba alebo s uhlíkom kruhu v polohe 3 azetidinónu tvorí spiroskupinu

R je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z:

-(CH₂)_q-, kde q je 2 až 6, za predpokladu, že keď Q tvorí spirokruh, q môže tiež byť nula alebo 1;

-(CH₂)_e-G-(CH₂)_r-, kde G je -0-, -C(0)-, fenylén, -NR⁸- alebo -S(O)₀.₂_, e je O až 5 a r je O až 5, za predpokladu, že súčet e a r je 1 až 6;

-(C₂-C₆)alkenylén)-; a

-(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-, kde V je (C₃-C₆)-cykloalkylén, f je 1 až 5 a g je O až 5, za predpokladu, že súčet f a g je 1 až 6;

R⁵ je vybrané z:

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R⁹)-,-N-, al.-⁺NO*;

7

R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje -CH₂-, -ΟΗ^-Οθ)alkyl-, -C(di-(C₁-C₆)-alkyl), -CH=CH- a -C(C_rC₆ alkyl)=CH-; alebo R⁵ spolu so 6 5 7 susediacim R , alebo R spolu so susediacim R tvoria -CH=CH- alebo -CH=C(C₁C₆)-alkyl)-skupinu;

a a b sú nezávisle O, 1, 2 alebo 3, za predpokladu, že oba nie sú nula; za predpokladu, že keď R⁶ je -CH=CH- alebo -C(C.,-C₆ alkyl)=CH-, a je 1; za

-26predpokladu, že keď R⁷ je -CH=CH- alebo -CÍC^Cg alkyl)=CH-, b je 1; za θ predpokladu, že keď a je 2 alebo 3, substituenty R môžu byť rovnaké alebo odlišné; a za predpokladu, že keď b je 2 alebo 3, substituenty R⁷ môžu byť rovnaké alebo odlišné;

a keď Q je väzba, R¹ môže byť vybraný tiež z:

kde M je -0-, -S-, -S(0)- alebo -S(0)₂-;

X, Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje -CH₂-, -CH(C₁-C₆)alkyl- a -Cídi-CC^Cg^alkyl);

12 14

R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z -OR , -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶ a -O(CO)NR¹⁴R¹⁵;

13

R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, (C^ C₆)-alkylu a arylu; alebo R¹° a R¹¹ spolu sú =0, alebo R¹² a R¹³ spolu sú =0;

d je 1,2 alebo 3;

h je O, 1,2, 3 alebo 4;

s je O alebo 1; t je O alebo 1; m, n a p sú nezávisle O ž 4; za predpokladu, že prinajmenšom jedno z s a t je 1, a súčet m, n, p, s a t je 1 až 6; za predpokladu, že keď p je O a t je 1, súčet m, s a n je 1 až 5; a za predpokladu, že keď p je O a s je 1, súčet m, t a n je 1 až 5;

v je O alebo 1;

j a k sú nezávisle 1 až 5, za predpokladu, že súčet j, k a v je 1 až 5;

R znamená 1 až 3 substituenty na uhlíkových atómoch kruhu, vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, (C₁-C₁₀)-alkylu, (C₂-C₁₀)-alkenylu, (C₂-C₁₀)17 17 alkinylu, (C₃-C₆)-cykloalkylu, (C₃-C₆)-cykloalkenylu, R -substituovaného arylu, R 17 17 substituovaného benzylu, R -substituovaného benzyloxy, R -substituovaného aryloxy, halogénu, -NR¹⁴R¹⁵, NR^R^-Cgj-alkylén)-, NR^UR¹⁵C(O)(C1-C6)alkylén)-, -NHC(O)R¹⁶, OH, (C1-C₆)-alkoxy, -0C(0)R¹⁶, -COR¹⁴, hydroxy-^-Cg)-2716 1415 alkylu, (C^CgXalkoxy-ÍC^CgJ-alkylu, NO₂, -S(O)₀.₂R , -SO₂NR R a -(C^Cg14 22 alkylén)-COOR ; keď R je substituent na heterocykloalkylovom kruhu, R je, ako o^

I /^ch2)i-2 bol určený, alebo je =O alebo ; a tam, kde R je substituent na substituovateľnom dusíku kruhu, je to vodík, (C^CgJ-alkyl, aryl, (C^CgJ-alkoxy,

18 aryloxy, (C^CJ-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxy, -(CH₂)₁.₆CONR R ,

kde J je -Ο-, -NH-, -NR¹⁸- alebo -CH₂-;

4

R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z 1 až 3 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z (C^CgJalkylu, 14 14 16 14 14 15 14 15

-OR , -0(C0)R , -0(C0)0R , ^(CH^OR , -O(CO)NR R , -NR R , -nr¹⁴(co)r¹⁵, -nr¹⁴(go)or¹⁶, -nr¹⁴(co)nr¹⁵r¹⁹, -nr¹⁴so2R¹⁶, -coor¹⁴, -CONR¹⁴R¹⁵, -COR¹⁴, -SO2NR¹⁴R¹⁵, S(O)0.2R¹⁶, -©(CH^.^-COOR¹⁴, -O(CH2)₁.₁₀CONR¹⁴R¹⁵, -(C^Cg-alkylénXCOOR¹⁴, -CH=CH-COOR¹⁴, -CF₃, -CN, -N0₂ a halogénu;

R⁸ je vodík, (C^CgJ-alkyl, aryl-(C₁-C₆)-alkyl, -C(O)R¹⁴ alebo -COOR¹⁴;

917

R a R sú nezávisle 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, (C^CJ-alkylu, (C^CJ-alkoxy, -COOH, N0₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH a halogénu;

1415

R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, (C_rC₆)-alkylu, arylu a aryl-substituovaného (C^CJ-alkylu;

*17

R J^e (C^CgJ-alkyl, aryl alebo R -substituovaný aryl;

R je vodík alebo (C^CgJ-alkyl; a

R je vodík, hydroxy alebo (C^CgJ-alkoxy.

-28A, ako sa používa vo vyššie uvedenom vzorci IV, je výhodne R substituovaný, 6-členný heterocykloalkylový kruh, ktorý obsahuje 1 alebo 2 atómy dusíka. Výhodnými heterocykloalkylovými kruhmi sú piperidinylová, piperazinylová a morfolinylová skupina. Kruh A je výhodne spojený s fenylovým kruhom cez dusík

219 kruhu. Výhodnými R substituentami sú vodík a nižší alkyl. R je výhodne vodík.

44

Ar je výhodne fenyl alebo R -fenyl, najmä (4-R )-substituovaný fenyl.

Výhodné určenia R sú nižší alkoxy, najmä metoxy, a halogén, najmä fluór.

133

Ar je výhodne fenyl alebo R -substituovaný fenyl, najmä (4-R )substituovaný fenyl.

Je niekoľko výhodných určení pre -R¹-Q- kombináciu premenných:

Q je väzba a R je nižší alkylén, výhodne propylén;

7

Q je spiroskupina, ako bola určená vyššie, kde R a R sú výhodne každý r ¹ ' etylén a R je -CH- al. -C(OH)-;

R¹⁰

Q je väzba a R¹ je -M-Y_d-C-Z_h- kde premenné

R¹¹ sú vybrané tak, že R¹ je -O-CH₂-CH(OH)-;

Q je väzba a R¹ je lj?¹² R¹⁰ ~ Xm“ (C)sY n^- (Q)t Zp“ R¹³ r premenné sú vybrané tak, že R¹ je -CH(OH)-(CH₂)₂-; a

R¹⁰

Q je väzba a R¹ je -Xj-(C)_v-Y_k-S(O)₀.₂- kde

R¹¹ premenné sú vybrané tak, že R¹ je -CH(OH)-CH₂-S(O)₀.₂-.

Spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca IV sú odborníkom v tejto oblasti dobre známe. Neobmedzujúce príklady vhodných spôsobov sú opísané v US patente č. 5 656 624, ktorý je sem zahrnutý odkazom.

-29V ďalšom uskutočnení sú inhibítory absorpcie sterolov, užitočné v zmesiach, terapeutických kombináciách a spôsoboch podľa tohto vynálezu, reprezentované všeobecným vzorcom V

R

Aľk S(°/^/^Aľ2

I . YrT ^R J“ 3

O Ar^{3 4 *} (V) alebo izomérmi zlúčenín všeobecného vzorca V alebo farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi zlúčenín všeobecného vzorca V alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca V, alebo prekurzormi zlúčenín všeobecného vzorca V alebo ich izomérov, ich soľami alebo solvátmi, kde

10

Ar je aryl, R -substituovaný aryl alebo heteroaryl;

4

Ar je aryl alebo R -substituovaný aryl;

5

Ar je aryl alebo R -substituovaný aryl;

X a Y sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z -CH₂-, -CH-(nižší alkyl)- a -C(di-nižší alkyl)-;

R je -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ alebo -O(CO)NR⁶R⁷; R¹ je vodík, nižší alkyl alebo aryl; alebo R a R¹ spolu sú =0;

q je 0 alebo 1;

r je 0, 1 alebo 2;

m a n sú nezávisle 0,1,2,3,4 alebo 5; za predpokladu, že súčet m, n a q je 1, 2, 3, 4 alebo 5;

R znamená 1 až 5 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z nižšieho alkylu, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)₁.₅OR⁶, -O(CO)nr⁶r⁷, -nr⁶r⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)0.₂R⁹, -O(CH₂)₁.₁₀-COOR⁶, -OíCH^oCONR⁶R⁷, -(nižší alkylén)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶;

-30R znamená 1 až 5 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR^S, -O(CH2)1.5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R^?, -nr⁶(co)r⁷, -nr⁶(co)or⁹, -nr⁶(co)nr⁷r⁸, -nr⁶so2r⁹, -coor⁶, -conr⁶r⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)0.₂R⁹, -O(CH2)1.w-COOR⁶, -oíc^j^^conrV, -cf3, -CN, -NO₂, halogénu, -(nižší alkylén)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶;

7 8

R , R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, nižšieho alkylu, arylu a aryl-substituovaného nižšieho alkylu;

R je nižší alkyl, aryl alebo aryl-substituovaný nižší alkyl; a

R znamená 1 až 5 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z nižšieho alkylu, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH2)1.5OR⁶, -O(CO)nr⁶r⁷, -nr⁶r⁷, -nr⁶(co)r⁷, -nr⁶(co)or⁹, -nr⁶(co)nr⁷r⁸, -nr⁶so2r⁹, -coor⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0.₂R⁹, -O(CH2)1.10-COOR⁶, -O(CH2)₁.₁₀CONR⁶R⁷, -CF₃, -CN, -NO₂ a halogénu.

Do rámca všeobecného vzorca V sú zahrnuté dve výhodné štruktúry. Vo vzorci VA q je nula a zvyšné premenné sú určené vyššie, a vo vzorci VB q je 1 a zvyšné premenné sú určené vyššie:

5 10

R , R a R sú každý výhodne 1 až 3 nezávisle vybrané substituenty, ako

10 sme uviedli vyššie. Výhodné sú zlúčeniny vzorca V, kde Ar je fenyl, R substituovaný fenyl alebo tienyl, najmä (4-R¹°)-substituovaný fenyl alebo tienyl. Ar²

4 3 je výhodne R -substituovaný fenyl, najmä (4-R )-substituovaný fenyl. Ar je výhodne

5 1 10 fenyl alebo R -substituovaný fenyl, najmä (4-R )-substituovaný fenyl. Ak Ar je R substituovaný fenyl, R¹° je výhodne halogén, najmä fluór. Ak Ar² je R⁴-substituovaný

-31 4 6 6 3 fenyl, R je výhodne -OR , najmä tam, kde R je vodík alebo nižší alkyl. Keď Ar je 5 5

R -substituovaný fenyl, R je výhodne halogén, najmä fluór. Zvlášť výhodné sú

2 zlúčeniny vzorca V, kde Ar je fenyl, 4-fluórfenyl alebo tienyl, Ar je 4-(alkoxy alebo 3 hydroxy)fenyl, a Ar je fenyl alebo 4-fluórfenyl.

X a Y sú každý výhodne -CH₂-. Súčet m, n a q je výhodne 2, 3 alebo 4, výhodnejšie 2. Keď q je 1, n je výhodne 1 až 5.

3

Výhodné voľby pre X, Y, Ar, Ar a Ar sú tie isté v každom zo vzorcov VA a VB.

V zlúčeninách vzorca VA je súčet m a n výhodne 2, 3 alebo 4, výhodnejšie 2. Tiež sú výhodné zlúčeniny, kde súčet m a n je 2, a r je 0 alebo 1.

V zlúčeninách vzorca VB je súčet m a n výhodne 1, 2 alebo 3, výhodnejšie 1.

Zvlášť výhodné sú zlúčeniny, kde m je nula a n je 1. R je výhodne vodík a R je 6 6 výhodne -OR , kde R je vodík alebo skupina, ktorá sa ľahko metabolizuje na hydroxyl (ako je -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷, určené vyššie), alebo R a R¹ spolu tvoria =0 skupinu.

Spôsoby prípravy zlúčenín vzorca V sú odborníkom v tejto oblasti techniky dobre známe. Neobmedzujúce príklady vhodných spôsobov sú opísané v US patente č. 5 624 920, ktorý je sem zahrnutý odkazom.

V ďalšom uskutočnení sú inhibítory absorpcie sterolov, užitočné v zmesiach, terapeutických kombináciách a spôsoboch podľa tohto vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom VI

(VI) alebo izomérmi zlúčenín vzorca VI alebo farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi zlúčenín vzorca VI alebo izomérov zlúčenín vzorca VI, alebo prekurzormi zlúčenín všeobecného vzorca VI alebo ich izomérov, ich soľami alebo solvátmi, kde

R¹ je

-CH-, -C(nižší alkyl)-, -ČF-, -t(OH)-, -t(C₆H₅)-, -b(C₆H₄-R₁₅)-, I I

-R-alebo^NO’ ;

R² a R³ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z: -CH₂-, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C-(nižší alkyl)=CH-; alebo R¹ spolu so susediacim R², alebo R¹ spolu so susediacim R³ tvoria -CH=CH- alebo -CH=C(nižší alkyl)-skupinu;

u a v sú nezávisle 0, 1, 2 alebo 3, za predpokladu, že obe nie sú nula; za predpokladu, že keď R² je -CH=CH- alebo -C(nižší alkyl)=CH-, v je 1; za predpokladu, že keď R³ je -CH=CH- alebo -C-(nižší alkyl)=CH-, u je 1; za predpokladu, že keď v je 2 alebo 3, R² môžu byť rovnaké alebo odlišné; a za predpokladu, že keď u je 2 alebo 3, R³ môžu byť rovnaké alebo odlišné;

R⁴ je vybraný z B-(CH₂)_mC(O)-, kde m je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5; B-(CH₂)_q-, kde q je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; B-(CH₂)_e-Z-(CH₂)_r-, kde Z je -0-, -C(O)-, fenylén, -N(R₈)alebo -S(O)₀.₂-, e je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5 a r je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, za predpokladu, že súčet e a r je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; B-(C₂-C6)-alkenylén)-; B-(C₄-C6)alkadienylén)-; B-(CH₂)t-Z-(C₂-C₆)-alkenylén)-, kde Zje určené vyššie a kde t je 0, 1, 2 alebo 3, za predpokladu, že súčet t a počtu atómov uhlíka v alkenylénovom reťazci je 2, 3, 4, 5 alebo 6; B-(CH₂)f-V-(CH₂)_g-, kde V je (C₃-C₆)-cykloalkylén, f je 1, 2, 3, 4 alebo 5 a g je 0,1,2, 3, 4 alebo 5, za predpokladu, že súčet f a g je 1,2, 3, 4, 5 alebo 6; B-(CH₂)_t-V-(C₂-C6)-alkenylén)- alebo B-(C₂-C6)-alkenylén)-V-(CH₂)_t-, kde V a t sú určené vyššie, za predpokladu, že súčet t a počtu atómov uhlíka v alkenylénovom reťazci je 2, 3, 4, 5 alebo 6; B-(CH₂)_a-Z-(CH₂)b-V-(CH₂)_d-, kde Z a V sú určené vyššie a a, b a d sú nezávisle 0, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6, za predpokladu, že súčet a, b a d je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; alebo T-(CH₂)_S-, kde T je cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka a s je 0,1,2, 3, 4, 5 alebo 6; alebo i

R¹ a R⁴ spolu tvoria skupinu B-CH=C- ;

-33B je vybrané z indanylu, indenylu, naftyhj, tetrahydronaftylu, heteroarylu alebo W-substituovaného heteroarylu, kde heteroaryl je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z pyrolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, triazinylu, imidazolylu, tiazolylu, pyrazolylu, tienylu, oxazolylu a furanylu, a pre heteroaryly, ktoré obsahujú dusík, z ich N-oxidov, alebo

W znamená 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z nižšieho alkylu, hydroxy-nižšieho alkylu, nižšieho alkoxy, alkoxyalkylu, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, (nižší alkoxyimino)-nižšieho alkylu, nižšieho alkándioylu, nižší alkyl-nižšieho alkándioylu, allyloxy, -CF₃, -OCF₃, benzylu, R⁷benzylu, benzyloxy, R⁷-benzyloxy, fenoxy, R⁷-fenoxy, dioxolanylu, NO2, -N(R⁸)(R⁹), N(R⁸)(R⁹)-nižší alkylén-, N(R⁸)(R⁹)-nižší alkylenyloxy-, OH, halogénu, -CN, -N3, -NHC(O)OR¹⁰, -NHC(O)R¹⁰, R¹¹O2SNH-, (R¹¹O2S)₂N-, -S(O)₂NH₂, -S(O)₀.₂R⁸, tercbutyldimetyl-silyloxymetylu, -C(O)R¹², -COOR¹⁹, -CON(R⁸)(R⁹), -CH=CHC(O)R¹², -nižší alkylén-C(O)R¹², R¹²C(O)(nižší alkylenyloxy)-, N(R⁸)(R⁹)C(O)(nižší alkylenyloxy)- a pre substitúciu na atómoch uhlíka kruhu, a substituenty na substituovaných atómoch dusíka heteroarylového kruhu, ak sú prítomné, sú vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z nižšieho alkylu, nižšieho alkoxy, -C(O)OR¹⁰, -C(O)R¹⁰, OH, N(R⁸)(R⁹)-nižší alkylén-, N(R⁸)(R⁹)-nižší alkylényloxy-, -S(O)₂NH₂ a 2-(trimetylsilyl)-etoxymetylu;

R⁷ znamená 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z nižšieho alkylu, nižšieho alkoxy, -COOH, NO₂, -N(R⁸)(R⁹), OH, a halogénu;

R⁸ a R⁹ sú nezávisle vybrané z H alebo nižšieho alkylu;

R¹⁰ je vybraný z nižšieho alkylu, fenylu, R⁷-fenylu, benzylu alebo R⁷-benzylu;

R¹¹ je vybraný z OH, nižšieho alkylu, fenylu, benzylu, R⁷-fenylu alebo R⁷benzylu;

R¹² je vybraný z H, OH, alkoxy, fenoxy, benzyloxy,

-34- N R¹³ '—⁷ , -N(R⁸)(R⁹), nižšieho alkylu, fenylu alebo R⁷-fenylu;

R¹³ je vybraný z -O-, -CH₂-, -NH-, -N(nižší alkyl)- alebo -NC(O)R¹⁹;

R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H a skupín, určených pre W; alebo R¹⁵ je vodík a R¹⁶ a R¹⁷, spolu so susediacimi atómami uhlíka, na ktoré sú viazané, tvoria dioxolanylový kruh;

R¹⁹ je H, nižší alkyl, fenyl alebo fenyl-nižší alkyl; a

R²⁰ a R²¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z fenylu, Wsubstituovaného fenylu, naftylu, W-substituovaného naftylu, indanylu, indenylu, tetrahydronaftylu, benzodioxolylu, heteroarylu, W-substituovaného heteroarylu, benzokondenzovaného heteroarylu, W-substituovaného benzokondenzovaného heteroarylu a cyklopropylu, kde heteroaryl je určený vyššie.

Jednou skupinou výhodných zlúčenín vzorca VI je tá, v ktorej je R²¹ vybraný z fenylu, W-substituovaného fenylu, indanylu, benzofuranylu, benzodioxolylu, tetrahydronaftylu, pyridylu, pyrazinylu, pyrimidinylu, chinolylu alebo cyklopropylu, kde W je nižší alkyl, nižší alkoxy, OH, halogén, -N(R⁸)(R⁹), -NHC(O)OR¹⁰, -NHC(O)R¹⁰, NO2, -CN, -N3, -SH, -S(O)0.2-(nižší alkyl), -COOR¹⁹, -CON(R⁸)(R⁹), -COR¹², fenoxy, benzyloxy, -OCF3, -CH=C(O)R¹² alebo terc-butyldimetylsilyloxy, kde R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹² a R¹⁹ sú, ako boli určené pre vzorec IV. Ak W znamená 2 alebo 3 substituenty, tieto substituenty môžu byť rovnaké alebo odlišné.

Ďalšou skupinou výhodných zlúčenín vzorca VI je tá, v ktorej R²⁰ je fenyl alebo W-substituovaný fenyl, pričom výhodné významy W sú, ako boli určené vyššie pre výhodné významy R²¹.

Výhodnejšie sú zlúčeniny vzorca VI, kde R²⁰ je fenyl alebo W-substituovaný fenyl a R²¹ je fenyl, W-substituovaný fenyl, indanyl, benzofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolyl alebo cyklopropyl; W je nižší alkyl, nižší alkoxy, OH, halogén, -N(R⁸)(R⁹), -NHC(O)OR¹⁰, -NHC(O)R¹⁰, NO2, -CN, -N3, -SH, -S(O)0-2-(nižší alkyl), -COOR¹⁹, -CON(R⁸)(R⁹), -COR¹², fenoxy, benzyloxy, -CH=CHC(O)R¹², -OCF3 alebo terc-butyldimetylsilyloxy, kde ak W znamená 2 alebo 3 substituenty, tieto substituenty môžu byť rovnaké alebo odlišné, a kde R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹² a R¹⁹ sú, ako boli určené pre všeobecný vzorec VI.

-35Tiež sú výhodné zlúčeniny vzorca VI, kde R¹ je -CH- alebo -k(OH)Ďalšou skupinou výhodných zlúčenín vzorca VI je tá, v ktorej R² a R³ sú každý -CH2- a súčet u a v je 2, 3 alebo 4, pričom u = v = 2 je výhodnejšie.

R⁴ je výhodne B-(CH₂)_q- alebo B-(CH2)e-Z-(CH₂)_r-, kde B, Z, q, e a r sú

určené vyššie. B je výhodne rx , kde R¹⁶ a R¹⁷ sú každý vodík a kde

R¹⁵ je výhodne H, OH, nižší alkoxy, najmä metoxy, alebo halogén, najmä chlór.

Výhodne Z je -0-, e je O, a r je 0.

Výhodne q je O až 2.

R²⁰ je výhodne fenyl alebo W-substituovaný fenyl.

Výhodné W substituenty pre R²⁰ sú nižší alkoxy, najmä metoxy a etoxy, OH, a -C(O)R¹², kde R¹² je výhodne nižší alkoxy.

Výhodne je R²¹ vybraný z fenylu, nižším alkoxy-substituovaného fenylu a F fenylu.

Zvlášť výhodné sú zlúčeniny vzorca VI, kde R¹ je -CH- alebo -Ó(OH)-, R² a R³ sú každý -CH2-, u = v = 2, R⁴ je B-(CH2)_q-, kde B je fenyl alebo fenyl, ktorý je substituovaný nižším alkoxy alebo chlórom, q je O až 2, R²⁰ je fenyl, OH-fenyl, nižším alkoxy-substituovaný fenyl alebo nižším alkoxykarbonylom substituovaný fenyl, a R²¹ je fenyl, nižším alkoxy substituovaný fenyl alebo F-fenyl.

Spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca VI sú odborníkom v tejto oblasti dobre známe. Neobmedzujúce príklady vhodných spôsobov sú opísané v US patente č. 5 698 548, ktorý je sem zahrnutý odkazom.

V ďalšom uskutočnení sú inhibítory sterolov, užitočné v zmesiach, terapeutických kombináciách a spôsoboch podľa tohto vynálezu, reprezentované všeobecnými vzorcami VIIA a VIIB

(VII A)

(VII B) alebo izomérmi zlúčenín vzorca VIIA alebo VIIB, alebo farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi zlúčenín vzorca VIIA alebo VIIB alebo izomérov zlúčenín vzorca VIIA alebo VIIB, alebo prekurzormi zlúčenín vzorca VIIA alebo VIIB alebo ich izomérov, ich soľami alebo solvátmi, kde

B'je

R

D je -(CH₂)mC(O)- alebo -(CH₂)_q-, kde m je 1,2, 3 alebo 4 a q je 2, 3 alebo 4;

-37E je C™- až C₂o-alkyl alebo -C(O)-(C₉ až Ci9)-alkyl, kde tento alkyl je nerozvetvený alebo rozvetvený, nasýtený, alebo obsahuje jednu alebo viac dvojitých väzieb;

R je vodík, (Ci-Ci₅)-alkyl, nerozvetvený alebo rozvetvený, nasýtený, alebo obsahuje jednu alebo viac dvojitých väzieb, alebo B-(CH₂)_r-, kde r je 0, 1,2, alebo 3;

R¹, R², R³, R¹', R²' a R³ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, nižšieho alkylu, nižšieho alkoxy, karboxy, NO₂, NH₂, OH, halogénu, nižšieho alkylamino, di-nižšieho alkylamino, -NHC(O)OR₅, R₆O₂SNH- a -S(O)₂NH₂;

kde n je 0, 1,2 alebo 3;

R⁵ je nižší alkyl; a

R⁶ je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl alebo substituovaný fenyl, kde substituenty znamenajú 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z nižšieho alkylu, nižšieho alkoxy, karboxy, NO₂, NH₂, OH, halogénu, nižšieho alkylamino a di-nižšieho alkylamino.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca VIIA, kde R je vodík, nasýtený alebo mononenasýtený (C_rCio)-alkyl alebo fenyl. Ďalšou skupinou výhodných zlúčenín všeobecného vzorca VIIA je tá, v ktorej D je propyl (t. j. -(CH₂)_q- a q je 3). Treťou skupinou výhodných zlúčenín vzorca VIIA je tá, kde R⁴ je p-metoxyfenyl alebo 2,4,6-trimetoxyfenyl. Ešte inou skupinou výhodných zlúčenín vzorca VIIA je tá, kde A je etylén alebo väzba (t. j. -(CH₂)_P-, kde p je nula). R¹', R²' a R³ sú výhodne každý vodík, a výhodne je R¹ vodík, hydroxy, nitro, nižší alkoxy, amino alebo tbutoxykarbonyl-amino a R² a R³ sú každý vodík.

Výhodnejšie sú zlúčeniny vzorca VIIA, kde R¹', R² a R³' sú každý vodík; R¹ je vodík, hydroxy, nitro, nižší alkoxy, amino alebo ŕ-butoxykarbonylamino a R² a R³ sú každý vodík; R je vodík, etyl alebo fenyl; D je propyl; R⁴ je p-metoxyfenyl alebo

2,4,6-trimetoxyfenyl; a A je etylén alebo väzba.

Výhodné zlúčeniny vzorca VIIA, kde B' je fenyl, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

D	R	A	B	R4
-(CH₂)₃-	H	—	p-MeO-fenyl	p-MeO-fenyl
-CH₂C(O)-	fenyl	—	fenyl	p-MeO-fenyl
-(CH₂)₃-	H	—	fenyl	p-MeO-fenyl
-(CH₂)₃-	H	—	p-OH-fenyl	p-MeO-fenyl
-(CH₂)₃-	H	etylén	p-MeO-fenyl	p-MeO-fenyl
-(CH₂)₃-	H	—	3-MeO-fenyl	p-MeO-fenyl
-(CH₂)3-	etyl	—	fenyl	p-MeO-fenyl
-(CH₂)₃-	fenyl	—	fenyl	p-MeO-fenyl
-(CH₂)₃-	etyl	—	fenyl	2,4,6-tri-MeO-fenyl
-(CH₂)₃-	metyl	—	fenyl	p-MeO-fenyl
-(CH₂)₃-	H	—	p-NH₂-fenyl	p-MeO-fenyl

Prvá uvedená zlúčenina vo vyššie uvedenej tabuľke s absolútnou stereochémiou (3R.4S) je výhodnejšia.

Výhodnými zlúčeninami vzorca VIIB sú tie, kde R je vodík, metyl, etyl, fenyl alebo fenylpropyl. Ďalšou skupinou výhodných zlúčenín vzorca VIIB je tá, kde R⁴ je p-metoxyfenyl alebo 2,4,6-trimetoxyfenyl. Ešte inou skupinou výhodných zlúčenín vzorca VIIB je tá, kde A je etylén alebo väzba. Ešte inou skupinou výhodných zlúčenín vzorca VIIB je tá, kde E je decyl, oleoyl alebo 7-Z-hexadecenyl. Výhodne sú každý z R¹ _t R² a R³ vodík.

Výhodnejšie zlúčeniny vzorca VIIB sú tie, kde R je vodík, metyl, etyl, fenyl alebo fenylpropyl; R⁴ je p-metoxyfenyl alebo 2,4,6-trimetoxyfenyl; A je etylén alebo väzba; E je decyl, oleoyl alebo 7-Z-hexadecenyl; a R¹, R² a R³ sú každý vodík.

Výhodnou zlúčeninou vzorca VIIB je tá, kde E je decyl, R je vodík, B-A je fenyl a R⁴ je p-metoxyfenyl.

V ďalšom uskutočnení sú inhibítory sterolov, užitočné v zmesiach, terapeutických kombináciách a spôsoboch podľa tohto vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom VIII

alebo izomérmi zlúčenín vzorca VIII, alebo farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi zlúčenín vzorca VIII alebo izomérov zlúčenín vzorca VIII, alebo prekurzormi zlúčenín všeobecného vzorca VIII alebo ich izomérov, ich soľami alebo solvátmi, kde

R²⁶ je H alebo OG¹;

G a G¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z

OH, G nie je H;

R, R^a a R^b sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, -OH, halogénu, -NH2, azido, (Ci-C6)-alkoxy-(C-i-C6)-alkoxy alebo -W-R³⁰;

W je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z -NH-C(O)-,-O-C(O)-, -O-C(O)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- a -O-C(S)-N(R³¹)-;

R² a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (Ci-C6)-alkylu, arylu a aryl-(Ci-C₆)-alkylu;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (CrC6)-alkylu, aryl-(CrC6)-alkylu, -C(O)(Ci-C₆)-alkylu a -C(O)arylu;

R³⁰ je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z R³²-substituovaného T, R³²substituovaného-T-(Ci-C6)-alkylu, R³²-substituovaného-(C₂-C4)-alkenylu, R³²

-40substituovaného-ÍCrCeJ-alkylu, R³²-substituovaného-(C₃-C₇)-cykloalkylu a R³²substituovaného-ÍCa-CÚ-cykloalkyHCrCeJ-alkylu;

R³¹ je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z H a (C-i-C₄)-alkylu;

T je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z fenylu, furylu, tienylu, pyrolylu, oxazolylu, izoxazolylu, tiazolylu, izotiazolylu, benzotiazolylu, tiadiazolylu, pyrazolylu, imidazolylu a pyridylu;

R³² je nezávisle vybraný z 1 až 3 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z halogénu, (CrCú-alkylu, -OH, fenoxy, -CF31 -NO2, (C1C4)-alkoxy, metyléndioxy, oxo, (C1-C4)-alkylsulfanylu, (CrC4)-alkylsulfinylu, (Ci-C4)alkylsulfonylu, -N(CH3)2, -CÍOj-NHÍCrC^-alkylu, -C(O)-N((CrC4)alkyl)2, -C(O)-(Cr C4)-alkylu, -C(O)-(Ci-C4)-alkoxy a pyrolidinylkarbonylu; alebo R³² je kovalentná väzba a R³¹, ku ktorému je viazaný dusík, a R³² tvoria pyrolidinylovú, piperidinylovú, A/-metyl-piperazinylovú, indolinylovú alebo morfolinylovú skupinu, alebo (Ci-C4)alkoxykarbonyl-substituovanú pyrolidinylovú, piperidinylovú, /V-metylpiperazinylovú, indolinylovú alebo morfolinylovú skupinu;

Ar¹ je aryl alebo R¹⁰-substituovaný aryl;

Ar² je aryl alebo R¹ ^substituovaný aryl;

Q je väzba alebo s uhlíkom kruhu v polohe 3 azetidinónu tvorí spiroskupinu (^R )b

R¹ je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z:

-(CH₂)_e-E-(CH₂)_r-, kde E je -0-, -C(O)-, fenylén, -NR²²- alebo -S(O)₀.₂-, e je 0 až 5 a r je 0 až 5, za predpokladu, že súčet e a r je 1 až 6;

-(C₂-C6)-alkenylén-; a

-(CH₂)f-V-(CH₂)_g-, kde V je (C₃-C6)-cykloalkylén, f je 1 až 5 a g je 0 až

5, za predpokladu, že súčet f a g je 1 až 6; R¹² je

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -N-, al.-⁺NO’;

-41 R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje -CH2-, -CH(C_rC6)alkyl-, -C(di-(CrC₆)-alkyl), -CH=CH- a -C(C₁-C₆)-alkyl)=CH-; alebo R¹² spolu so susediacim R¹³, alebo R¹² spolu so susediacim R¹⁴ tvoria -CH=CH- alebo -CH=C(Ci-C6)-alkyl-skupinu;

a a b sú nezávisle 0,1,2 alebo 3, za predpokladu, že obe nie sú nula;

za predpokladu, že keď R¹³ je -CH=CH- alebo -C(Ci-C6)-alkyl=CH-, a je 1; za predpokladu, že keď R¹⁴ je -CH=CH- alebo -C(CrC6)-alkyl=CH-, b je 1;

za predpokladu, že keď a je 2 alebo 3, R¹³ môžu byť rovnaké alebo odlišné; a za predpokladu, že keď b je 2 alebo 3, R¹⁴ môžu byť rovnaké alebo odlišné; a keď Q je väzba, R¹ tiež môže byť:

r¹⁵ I?¹⁷ R¹⁵ R¹⁵

-M-Y_d-C-Z_h-, -Xm-ÍQs-Yn-ÍQt-Zp-alebo-Xp^.-Yk-SÍOh-z-;

R¹⁶ R¹⁸ rW R¹⁶

M je -0-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)₂-;

X, Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z -CH₂-, -CH-(Cr C₆)-alkyl- a -C(di-(CrC₆)-alkyl);

R¹⁰ a R¹¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z 1 až 3 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z (CrCeJ-alkylu, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -OÍCH^OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁰R²⁵, -NR¹⁹SO₂R²¹, -COOR¹⁹,

-CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹, -SO2NR¹⁹R²⁰, S(0)o-2R²¹, -0(CH2)i.io-COOR¹⁹, -0(CH2)i-ioCONR¹⁹R²⁰, -(CrCeJ-alkylén-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF₃, -CN, -NO₂ a halogénu;

R¹⁵ a R¹⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹ a -O(CO)NR¹⁹R²⁰;

R¹⁶ a R¹⁸ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (CrC₆)alkylu a arylu; alebo R¹⁵ a R¹⁶ spolu sú =0, alebo R¹⁷ a R¹⁸ spolu sú =0;

d je 1, 2 alebo 3;

h je O, 1,2, 3 alebo 4;

s je O alebo 1; t je O alebo 1; m, n a p sú nezávisle O až 4;

za predpokladu, že najmenej jedno z s a t je 1, a súčet m, n, p, s a t je 1 až 6;

-42za predpokladu, že keď p je 0 a t je 1, súčet m, s a n je 1 až 5; a za predpokladu, že keď p je 0 a s je 1, súčet m, t a n je 1 až 5;

v je 0 alebo 1;

j a k sú nezávisle 1 až 5, za predpokladu, že súčet j, k a v je 1 až 5;

R¹⁵

-Xj-(C)_v-Y_k-S(O)₀.₂— a keď Q je väzba a R¹ je R¹⁶ , Ar¹ môže tiež byť pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;

R¹⁹ a R²⁰ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (C-t-Ce)alkylu, arylu a aryl-substituovaného (Ci-C6)-alkylu;

R²¹ je (Ci-C₆)-alkyl, aryl alebo R²⁴-substituovaný aryl;

R²² je H, (Ci-C₆)-alkyl, aryl-(Ci-C₆)-alkyl, -C(O)R¹⁹ alebo -COOR¹⁹;

R²³ a R²⁴ sú nezávisle 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (Ci-C₆)-alkylu, (C_rC₆)-alkoxy, -COOH, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a halogénu; a

R²⁵ je H, -OH alebo (CrC6)-alkoxy.

Ar² je výhodne fenyl alebo R¹¹-fenyl, najmä (4-R¹¹)-substituovaný fenyl. Výhodnými určeniami R¹¹ sú nižší alkoxy, najmä metoxy, a halogén, najmä fluór.

Ar¹ je výhodne fenyl alebo R¹⁰-substituovaný fenyl, najmä (4-R¹⁰)substituovaný fenyl. Výhodne je R¹⁰ halogén, a výhodnejšie fluór.

Existuje niekoľko výhodných určení pre -R¹-Q- kombináciu premenných: Q je väzba a R¹ je nižší alkylén, výhodne propylén;

Q je spiroskupina, ako bola určená vyššie, kde výhodne R¹³ a R¹⁴ sú každý i i etylén a R¹² je -CH- al. -C(OH)- ( a R¹ je -(CH2)_q, kde q je 0 až 6;

R¹⁵ . i

Q je väzba a R je —M -Y_d-C- Z_h— kde premenné

Ŕ¹⁶ sú vybrané tak, že R¹ je -O-CH₂-CH(OH)-;

-43R¹⁷ R¹⁵

Q je väzba a R¹ je _χ __v -ic.\.-_Z _ kde

premenné sú vybrané tak, že R¹ je -CH(OH)-(CH₂)2-; a

R¹⁵

Q je väzba a R¹ je -X_r(C)_v-Y_k-S(O)₀.₂- kde

Ŕ¹⁶ premenné sú vybrané tak, že R¹ je -CH(OH)-CH₂-S(O)₀.₂-.

Výhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca VIII je preto taká zlúčenina, v ktorej G a G¹ sú určené vyššie, a v ktorej zvyšné premenné majú nasledujúce určenia:

Ar¹ je fenyl alebo R¹⁰-substituovaný fenyl, kde R¹⁰ je halogén;

Ar² je fenyl alebo R¹¹-fenyl, kde R¹¹ znamená 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z (Ci-C6)-alkoxy a halogénu;

Q je väzba a R¹ je nižší alkylén; Q s uhlíkovým atómom kruhu v polohe 3 azetidinónu tvorí skupinu (^R )b

, kde R¹³ a R¹⁴ sú výhodne každý etylén a a a b sú každé 1, a kde R¹² je -CH- al.-C(OH)-; q je väzba a R¹ je -O-CH2CH(OH)-; Q je väzba a R¹ je -CH(OH)-(CH2)2-; alebo Q je väzba a R¹ je -CH(OH)CH2-S(0)o-₂-.

Výhodnými premennými pre G a G¹ skupiny vzorcov

sú nasledujúce:

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (Ci-C6)-alkylu, benzylu a acetylu.

Výhodnými substituentami pre skupinu G alebo G¹ vzorca:

sú nasledujúce:

R³, R^3a, R⁴ a R^4a sú vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (Ci-C6)-alkylu, benzylu a acetylu;

R, R^a a R^b sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, -OH, halogénu, -NH₂, azido, (Ci-C6)-alkoxy-(Ci-C6)-alkoxy a -W-R³⁰, kde W je -O-C(O)- alebo -O-C(O)-NR³¹-, R³¹ je H a R³⁰ je (Ci-C₆)-alkyl, C(O)-(C₁-C₄)-alkoxy-(Ci-C₆)-alkyl, T, T-(CrC₆)-alkyl, alebo T alebo T-(Ci-C₆)-alkyl, kde T je substituovaný jedným alebo dvoma halogénmi alebo (Ci-C6)-alkylskupinami.

Výhodné R³⁰ substituenty sú vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z: 2fluórfenylu, 2,4-difluórfenylu, 2,6-dichlórfeny|u, 2-metylfenylu, 2-tienylmetylu, 2metoxykarbonyletylu, tiazol-2-yl-metylu, 2-furylu, 2-metoxykarbonylbutylu a fenylu.

Výhodné kombinácie R, R^a a R^b sú nasledujúce:

1) R, R^a a R^b sú nezávisle -OH alebo -O-C(O)-NH-R³⁰, najmä kde R^a je -OH a R a R^b sú -O-C(O)-NH-R³⁰ a R³⁰ je vybrané z výhodných substituentov, určených vyššie, alebo kde R a R^a sú každý -OH a R^b je -O-C(O)-NH-R³⁰, kde R³⁰ je 2-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,6-dichlórfenyl;

2) R^a je -OH, halogén, azido alebo (Ci-C6)-alkoxy-(Ci-C6)-alkoxy, R^b je H, halogén, azido alebo (Ci-C₆)-alkoxy-(Ci-C₆)-alkoxy, a R je -O-C(O)-NH-R³⁰, najmä zlúčeniny, kde R^a je -OH, R^b je H a R³⁰ je 2-fluórfenyl;

3) R, R^a a R^b sú nezávisle -OH alebo -O-C(O)-R³⁰ a R³⁰ je (Ci-C₆)-alkyl, T, alebo T, substituovaný jedným alebo dvoma halogénmi alebo (Ci-C6)-alkylskupinami, najmä zlúčeniny, kde R je -OH a R^a a R^b sú -O-C(O)-R³⁰, kde R³⁰ je 2furyl; a

4) R, R^a a R^b sú nezávisle -OH alebo halogény. Tri ďalšie triedy výhodných zlúčenín sú tie, kde C¹' anomérny oxy je beta, kde C² anomérny oxy je beta, a kde R-skupina je alfa.

G a G¹ sú výhodne vybrané z:

PhCH₂(^ ^OCH₂Ph PhCH^ _AOCH₂Ph —( )'l|OCH₂Ph °“V

CO₂CH₂Ph

-/>IOCH₂Ph -CH.-Q'HOCH,, ⁰ 7DH₂OCH₂Ph OCH₂Ph°^CH2Ph

CH₂OH ch₂oh

CH2OAC

kde Ac je acetyl a Ph je fenyl.

Výhodne je R²⁶ H alebo OH, výhodnejšie H. -O-G substituent je výhodne v polohe 4 fenylového kruhu, ku ktorému je viazaný.

V ďalšom uskutočnení sú inhibítory sterolov, užitočné v zmesiach, terapeutických kombináciách a spôsoboch podľa tohto vynálezu, reprezentované ďalej uvedeným všeobecným vzorcom IX

-46(IX)

alebo izomérmi zlúčenín všeobecného vzorca IX, alebo farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi zlúčenín všeobecného vzorca IX alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca IX, alebo prekurzormi zlúčenín všeobecného vzorca IX alebo ich izomérov, ich soľami alebo solvátmi, kde:

R²⁶ je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z:

a) OH;

b) OCH₃;

c) fluóru a

d) chlóru;

R¹ je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z

-SO3H; prírodných a neprírodných aminokyselín.

R, R^a a R^b sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, -OH, halogénu, -NH₂, azido, (Ci-C6)-alkoxy-(Ci-C₆)-alkoxy a -W-R³⁰;

W je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- a -O-C(S)-N(R³¹)-;

R² a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (Ci-C6)-alkylu, arylu a aryl-(C-i-C₆)-alkylu;

-47R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (Ci-C₆)-alkylu, aryl-(Ci-C₆)-alkylu, -C(0)(CrC6)-alkylu a -C(O)-arylu;

R³⁰ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z R³²-substituovaného T, R³²-substituovaný-T-(Ci-C6)-alkylu, R³²-substituovaného (C2-C4)-alkenylu, R³²substituovaného (Ci-C6)-alkylu, R³²-substituovaného (C3-C7)-cykloalkylu a R³²substituovaného (C₃-C₇)-cykloalkyl-(CrC6)-alkylu;

R³¹ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z H a (Ci-C4)-alkýlu;

T je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z fenylu, furylu, tienylu, pyrolylu, oxazolylu, izoxazolylu, tiazolylu, izotiazolylu, benzotiazolylu, tiadiazolylu, pyrazolylu, imidazolylu a pyridylu;

R³² je nezávisle vybraný z 1 až 3 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z H, halogénu, (CrC4)-alkylu, -OH, fenoxy, -CF₃, -NO₂, (Ci-C4)-alkoxy, metyléndioxy, oxo, (Ci-C4)-alkylsulfanylu, (Ci-C4)-alkylsulfinyl, (Cr C₄)-alkylsulfonylu, -N(CH₃)₂, -C(O)-NH(Ci-C₄)-alkylu, -C(O)-N((CrC₄)-alkyl)₂, -C(O)(Ci-C4)-alkylu, -C(0)-(Ci-C4)-alkoxy a pyrolidinylkarbonylu; alebo R³² je kovalentná väzba a R³¹, dusík, ku ktorému je viazaný, a R³² tvoria pyrolidinylovú, piperidinylovú, /V-metylpiperazinylovú, indolinylovú alebo morfolinylovú skupinu alebo (C1-C4)alkoxykarbonyl-substituovanú pyrolidinylovú, piperidinylovú, A/-metylpiperazinylovú, indolinylovú alebo morfolinylovú skupinu;

Ar¹ je aryl alebo R¹⁰-substituovaný aryl;

Ar² je aryl alebo R¹¹-substituovaný aryl;

Q je -(CH₂)_q-, kde q je 2 až 6, alebo s uhlíkom kruhu v polohe 3 azetidinónu

tvorí spiroskupinu (^F' R¹² je

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -N-, al. -⁺N0‘;

R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z -CH₂-, -CH(Cr

C₆)-alkyl-, -C(di-(Ci-C₆)-alkyl), -CH=CH- a -C(C₁-C₆)-alkyl)=CH-; alebo R¹² spolu so

-48susediacim R¹³, alebo R¹² spolu so susediacim R¹⁴ tvoria -CH=CH- alebo -CH=C(C₁-C6)-alkyl-skupinu;

a a b sú nezávisle 0, 1, 2 alebo 3, za predpokladu, že obe nie sú nula; za predpokladu, že keď R¹³ je -CH=CH- alebo -C(CrC₆)-alkyl=CH-, a je 1; za predpokladu, že keď R¹⁴ je -CH=CH- alebo -C(CrC6)-alkyl=CH-, b je 1; za predpokladu, že keď a je 2 alebo 3, R¹³ môžu byť rovnaké alebo odlišné; a za predpokladu, že keď b je 2 alebo 3, R¹⁴ môžu byť rovnaké alebo odlišné;

R¹⁰ a R¹¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z 1 až 3 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z (CrC6)-alkylu, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -O(CH2)i-5OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁰R²⁵, -NR¹⁹SO2R²¹, -COOR¹⁹,

-CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹, -SO2NR¹⁹R²⁰, S(0)o.2R²¹, -0(CH2)i-io-COOR¹⁹, -OÍCH^moCONR¹⁹R²⁰, -(Ci-C6)-alkylén)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF₃, -CN, -NO₂ a halogénu;

Ar¹ tiež môže byť pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;

R¹⁹ a R²⁰ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (Ci-Cô)alkylu, arylu a aryl-substituovaného (Ci-Ce)-alkylu;

R²¹ je (CrCe)-alkyl, aryl alebo R²⁴-substituovaný aryl;

R²² je H, (C_rC₆)-alkyl, aryl-(C_rC₆)-alkyl, -C(O)R¹⁹ alebo -COOR¹⁹;

R²³ a R²⁴ sú nezávisle 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (Ci-C₆)-alkylu, (Ci-C₆)-alkoxy, -COOH, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a halogénu; a

R²⁵ je H, -OH alebo (Ci-C6)-alkoxy.

Ar² je výhodne fenyl alebo R¹¹-fenyl, najmä (4-R¹¹)-substituovaný fenyl. Výhodnými určeniami pre R¹¹ sú nižší alkoxy, najmä metoxy, a halogén, najmä fluór.

Ar¹ je výhodne fenyl alebo R¹⁰-substituovaný fenyl, najmä (4-R¹⁰)substituovaný fenyl. Výhodným určením pre R¹⁰ je halogén, najmä fluór.

Q je výhodne nižší alkyl alebo spiroskupina, ako bola určená vyššie, kde R¹³ i i a R¹⁴ sú výhodne každý etylén a R¹² je -CH- al.-C(OH)- .

-49Preto je výhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca IX taká, kde R¹ je určené vyššie, a v ktorej majú zvyšné premenné nasledujúce určenia:

Ar¹ je fenyl alebo R¹⁰-substituovaný fenyl, kde R¹⁰ je halogén;

Ar² je fenyl alebo R¹¹-fenyl, kde R¹¹ znamená 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z (Ci-Ce)-alkoxy a halogénu;

Q je nižší alkyl (t. j. C-1 až C-2), pričom Q = C-2 je výhodné, alebo Q s ^R¹|-(R¹³)a uhlíkom kruhu v polohe 3 azetidinónu tvorí skupinu (R¹⁴)b ,kde R¹³ a R¹⁴ l i sú výhodne každý etylén a a a b sú každé 1, a kde R¹² je -CH- al. -C(OH)-.

Výhodnými premennými pre R¹ skupiny vzorca

sú nasledujúce:

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (CrC6)-alkylu, benzylu a acetylu.

Výhodnými premennými pre skupinu R¹ vzorca

sú nasledujúce:

R³, R^3a, R⁴ a R^4a sú vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (Ci-C₆)-alkylu, benzylu a acetylu;

R, R^a a R^b sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, -OH, halogénu, -NH2, azido, (Ci-C6)-alkoxy-(CrC6)-alkoxy a -W-R³⁰, kde W je -O-C(O)alebo -O-C(O)-NR³¹-, R³¹ je H a R³⁰ je (CrC^-alkyl, -C(O)-(Ci-C4)-alkoxy-(CrC₆)

-50alkyl, T, T-(Ci-Cg)-alkyl alebo T, alebo T-(Ci-C6)-alkyl, kde T je substituované jedným alebo dvoma halogénmi alebo (C-i-Cgj-alkylovými skupinami.

Výhodnými R³⁰ substituentami sú 2-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2-metylfenyl, 2-tienylmetyl, 2-metoxykarbonyletyl, tiazol-2-yl-metyl, 2-furyl, 2metoxy-karbonylbutyl a fenyl. Výhodnými kombináciami R, R^a a R^b sú nasledujúce: 1) R, R^a a R^b sú nezávisle -OH alebo -O-C(O)-NH-R³⁰, najmä kde R^a je -OH a R a R^b sú -O-C(O)-NH-R³⁰ a R³⁰ je vybraný z vyššie uvedených výhodných substituentov, alebo kde R a R^a sú -OH a R^b je -O-C(O)-NH-R³⁰, kde R³⁰ je 2fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,6-dichlórfenyl; 2) R^a je -OH, halogén, azido alebo (Cr C6)-alkoxy-(Ci-C6)-alkoxy, R^b je H, halogén, azido alebo (CrCgJ-alkoxy-íC-i-Cg)alkoxy, a R je -O-C(O)-NH-R³⁰, najmä zlúčeniny, kde R^a je -OH, R^b je H a R³⁰ je 2fluórfenyl; 3) R, R^a a R^b sú nezávisle -OH alebo -O-C(O)-R³⁰ a R³⁰ je (CrC6)-alkyl, T, alebo T, ktorý je substituovaný jedným alebo dvoma halogénmi alebo (Ci-C₆)alkylovými skupinami, najmä zlúčeniny, kde R je -OH a R^a a R^b sú -O-C(O)-R³⁰, kde R³⁰ je 2-furyl; a 4) R, R^a a R^b sú nezávisle -OH alebo halogén. Tri ďalšie triedy výhodných zlúčenín sú tie, kde C¹' anomérny oxy je beta, kde C²' anomérny oxy je beta, a kde R-skupina je alfa.

R¹ je výhodne vybraný z:

PhCH₂Qz__ OCH₂Ph PhCH^ ^pC^Ph —( Y'IOC^Ph

CO₂CH₂Ph —< \llOCH₂Ph

CH₂OCH₂Ph .OCH3

-CH₂-( y'll0CH₂Ph , jC?OCH₂Ph OCH₂Ph

CH₂OAc ( V'IOAc °Ap JDAc

J

CO₂CH₃

OH

-51 ch₂oh

CH₂OAc

CHOH

ch₂oh

CH₂OAc kde Ac je acetyl a Ph je fenyl.

Jeden príklad užitočnej zlúčeniny podľa tohto vynálezu je reprezentovaný všeobecným vzorcom X

(X) alebo farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi zlúčeniny vzorca X, alebo prekurzormi zlúčeniny vzorca X alebo ich farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi, kde R¹ je určené vyššie.

Výhodnejšou zlúčeninou je tá, ktorá je reprezentovaná vzorcom XI

(XI)

-52alebo farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi zlúčeniny vzorca XI, alebo prekurzormi zlúčeniny vzorca XI alebo ich farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi.

V ďalšom uskutočnení sa poskytujú zmesi, farmaceutické prostriedky, terapeutické kombinácie, súpravy a spôsoby liečenia, ako boli opísané vyššie, ktoré zahrnujú: (a) prvé množstvo najmenej jedného modifikátora krvi; a (b) druhé množstvo najmenej jednej substituovanej azetidinónovej zlúčeniny alebo najmenej jednej substituovanej β-laktámovej zlúčeniny alebo izomérov uvedenej najmenej jednej substituovanej azetidinónovej zlúčeniny alebo uvedenej najmenej jednej substituovanej β-laktámovej zlúčeniny, alebo farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov uvedenej najmenej jednej substituovanej azetidinónovej zlúčeniny alebo uvedenej najmenej jednej substituovanej β-laktámovej zlúčeniny alebo izomérov uvedenej najmenej jednej substituovanej azetidinónovej zlúčeniny alebo uvedenej najmenej jednej substituovanej β-laktámovej zlúčeniny, alebo prekurzorov uvedenej najmenej jednej substituovanej azetidinónovej zlúčeniny alebo uvedenej najmenej jednej substituovanej β-laktámovej zlúčeniny, alebo izomérov, solí alebo solvátov uvedenej najmenej jednej substituovanej azetidinónovej zlúčeniny alebo uvedenej najmenej jednej substituovanej β-laktámovej zlúčeniny, kde prvé množstvo a druhé množstvo spoločne (či už sa podajú súčasne alebo postupne) tvoria terapeuticky účinné množstvo na liečenie alebo prevenciu cievnych ochorení, cukrovky, obezity alebo na zníženie koncentrácie sterolu v plazme cicavca. Vhodné substituované azetidinónové zlúčeniny alebo substituované β-laktámové zlúčeniny sa dajú vybrať z ľubovoľných zo zlúčenín, uvedených vyššie pri opise vzorcov I až XI. Ďalšie užitočné substituované azetidinónové zlúčeniny zahrnujú /\/-sulfonyl-2-azetidinóny, ako sú napríklad opísané v US patente č. 4 983 597, a etyl-4-(2-oxoazetidín-4-yl)fenoxy-alkanoáty, ako sú napríklad opísané v práci Ram a ďalší, Indián J. Chem. Sect. B. 29B, 12,1134-1137, 1990, ktoré sú sem zahrnuté odkazom.

Zlúčeniny vzorca I až XI sa dajú pripraviť známymi spôsobmi, vrátane vyššie uvedených spôsobov, a napríklad WO 93/02048 opisuje prípravu zlúčenín, kde -R¹Q- je alkylén, alkenylén alebo alkylén, prerušený heteroatómom, fenylénom alebo cykloalkylénom; WO 94/17038 opisuje prípravu zlúčenín, kde Q je spirocyklická

-53skupina; WO 95/08532 opisuje prípravu zlúčenín, kde -R¹-Q- je hydroxysubstituovaná alkylénová skupina; PCT/US95/03196 opisuje zlúčeniny, kde -R¹-Qje hydroxy-substituovaný alkylén, viazaný na Ar¹ skupinu cez -O- alebo S(0)o-2skupinu; a US č. 08/463 619, podaná 5. júna 1995, opisuje prípravu zlúčenín, kde -R¹-Q- je hydroxy-substituovaná alkylénová skupina, viazaná na azetidinónový kruh -S(0)o-2-skupinou.

Denná dávka inhibítora(ov) absorpcie sterolov sa môže pohybovať v rozsahu od asi 0,1 do asi 1 000 mg na deň, výhodne asi 0,25 až asi 50 mg/deň a výhodnejšie asi 10 mg na deň, podaných v jedinej dávke alebo vo 2 až 4 delených dávkach. Presnú dávku však určí ošetrujúci lekár a táto závisí od účinnosti podanej zlúčeniny, veku, hmotnosti, stavu a odpovede pacienta.

Na podanie farmaceutický prijateľných solí vyššie uvedených zlúčenín sa vyššie uvedené hmotnosti týkajú hmotnosti kyselinového ekvivalentu alebo zásadového ekvivalentu terapeutickej zlúčeniny, získanej zo soli.

V jednom uskutočnení tohto vynálezu môžu zmesi alebo terapeutické kombinácie ďalej zahrnovať jednu alebo viaceré farmakologické alebo terapeutické látky alebo liečivá, ako sú inhibítory biosyntézy cholesterolu a/alebo látky na znižovanie obsahu lipidov, ktoré opíšeme ďalej.

V ďalšom uskutočnení môže zmes alebo liek ďalej zahrnovať jeden alebo viaceré inhibítory biosyntézy cholesterolu, podané súčasne alebo v kombinácii s modifikátorom(mi) krvi a inhibítorom(mi) absorpcie sterolov, ktoré sme opísali vyššie.

Neobmedzujúce príklady inhibítorov biosyntézy cholesterolu na použitie v zmesiach, terapeutických kombináciách a spôsoboch podľa tohto vynálezu zahrnujú konkurenčné inhibítory HMG CoA reduktázy, čo je rýchlosť obmedzujúci krok v biosyntéze cholesterolu, inhibítory skvalénovej syntézy, inhibítory skvalénovej epoxidázy a ich zmesi. Neobmedzujúce príklady vhodných inhibítorov HMG CoA reduktázy zahrnujú statíny, ako je lovastatín (napríklad MEVACOR®, ktorý je dostupný od firmy Merck & Co.), pravastatín (napríklad PRAVACHOL®, ktorý je dostupný od firmy Bristol Meyers Squibb), fluvastatín, simvastatín (napríklad ZOCOR®, ktorý je dostupný od firmy Merck & Co.), atorvastatín, cerivastatín, rosuvastatín, rivastatín (7-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridín-3-yl)-54-

3,5-dihydroxy-6-heptanoát sodný CI-981 a pitavastatín (ako je NK-104 od firmy Negma Kowa z Japonska); inhibítory HMG CoA syntetázy, napríklad L-659 699 (kyselina 1 -^^-(hydroxymetylj-ď'-oxo^'R-oxetanylj-S.S.ľR-trimetyl^A- undekadiénová); inhibítory syntézy skvalénu, napríklad skvalestatín 1; a inhibítory skvalénovej epoxidázy, napríklad NB-598 ((E)-/V-etyl-/V-(6,6-dimetyl-2-heptén-4inylj-S-KS.S'-bitiofén-S-yljmetoxylbenzén-metánamín, hydrochlorid) a iné inhibítory biosyntézy sterolov, ako je DMP-565. Výhodné inhibítory HMG CoA reduktázy zahrnujú lovastatín, pravastatín a simvastatín. Najvýhodnejším inhibítorom HMG CoA reduktázy je simvastatín.

Vo všeobecnosti sa celková denná dávka inhibítora(ov) biosyntézy cholesterolu môže pohybovať od asi 0,1 do asi 160 mg na deň a výhodne asi 0,2 až asi 80 mg/deň v jedinej alebo 2 až 3 delených dávkach.

V ďalšom výhodnom uskutočnení zmes alebo liek zahrnuje zlúčeninu vzorca II v kombinácii s jedným alebo viacerými modifikátormi krvi a jedným alebo viacerými inhibítormi biosyntézy cholesterolu. Inhibítor biosyntézy cholesterolu výhodne zahrnuje jeden alebo viaceré inhibítory HMG CoA reduktázy, ako napríklad lovastatín, pravastatín a/alebo simvastatín.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať kyselinu nikotínovú (niacín) a/alebo jej deriváty, ktoré sa podávajú spolu alebo v kombinácii s modifikátorom(mi) krvi a inhibítorom(mi) absorpcie sterolov, opísanými vyššie.

Výraz derivát kyseliny nikotínovej, ako sa tu používa, znamená zlúčeninu, ktorá zahrnuje pyridín-3-karboxylátovú štruktúru alebo pyrazín-2-karboxylátovú štruktúru, vrátane kyselinových foriem, solí, esterov, zwitteriónov a tautomérov, ak existujú. Príklady derivátov kyseliny nikotínovej zahrnujú niceritrol, nikofuranózu a acipimox (4-oxid kyseliny 5-metylpyrazín-2-karboxylovej). Kyselina nikotínová a jej deriváty inhibujú hepatickú tvorbu VLDL a jej metabolitu LDL a zvyšujú úrovne HDL a apo A-1. Príkladom vhodného produktu kyseliny nikotínovej je NIASPAN® (niacínové tablety s predĺženým uvoľňovaním), ktoré sú dostupné od firmy Kos.

Vo všeobecnosti sa celková denná dávka kyseliny nikotínovej alebo jej derivátu môže pohybovať od asi 500 do asi 10 000 mg/deň, výhodne asi 1000 až

-55asi 8000 mg/deň a výhodnejšie asi 3000 až asi 6000 mg/deň v jedinej alebo v delených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať jeden alebo viaceré inhibítory AcylCoA:Cholesterol O-acyltransferázy (ACAT), ktoré môžu znižovať hladiny LDL a HDL, podávané spoločne alebo v kombinácii s modifikátorom(mi) krvi a inhibítorom(mi) absorpcie sterolov, uvedenými vyššie. ACAT je enzým, ktorý je zodpovedný za esterifikáciu nadbytočného vnútrobunkového cholesterolu a môže znižovať syntézu VLDL, ktorý je produktom esterifikácie cholesterolu, a nadmernú produkciu apo B-100obsahujúcich lipoproteínov.

Neobmedzujúce príklady užitočných ACAT inhibítorov zahrnujú avasimib (kyselina [[2,4,6-tris(1-metyletyl)fenyl]acetyl]sulfámová, 2,6-bis(1-metyletyl)fenyl ester, predtým známy ako CI-1011), HL-004, lecimibid (DuP-128) a CL-277082 (N(2,4-difluórfenyl)-/V-[[4-(2,2-dimetylpropyl)fenyl]metyl]-/\/-heptylurea). Pozri prácu P. Chang a ďalší, Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis (Súčasné, nové a budúce postupy liečenia dyslipidémie a aterosklerózy), Drugs 60(1), 55-93, 2000, ktorá je sem zahrnutá odkazom.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať probukol a jeho deriváty (ako je AGI-1067 a ďalšie deriváty, opísané v US patentoch č. 6 121 319 a 6 147 250), ktoré môžu znižovať hladiny LDL a HDL, podávané spolu alebo v kombinácii s modifikátorom(mi) krvi a inhibítorom(mi) absorpcie sterolov, opísanými vyššie.

Vo všeobecnosti sa denná dávka probukolu alebo jeho derivátov môže pohybovať od asi 10 do asi 2000 mg/deň a výhodne asi 500 až asi 1500 mg/deň v jedinej alebo vo 2 až 4 delených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať aktivátory receptora lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL), podávané spolu alebo v kombinácii s vyššie opísanými modifikátorom(mi) krvi a inhibítorom(mi) absorpcie sterolov. Neobmedzujúce príklady vhodných aktivátorov LDL receptora zahrnujú HOE-402, imidazolidinyl-pyrimidínový derivát, ktorý priamo stimuluje aktivitu LDL receptora. Pozri prácu M. Huettinger a ďalší, Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway (Hypolipidemická aktivita HOE-402 je sprostredkovaná stimuláciou dráhy LDL receptora), Arterioscler. Thromb. 13, 1005-1012, 1993.

Vo všeobecnosti sa celková denná dávka aktivátora(ov) LDL receptora môže pohybovať od asi 1 do asi 1000 mg/deň v jedinej alebo vo 2 až 4 delených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať rybí olej, ktorý obsahuje omega 3 mastné kyseliny (3-PUFA), ktoré môžu znižovať hladiny VLDL a triglyceridov, podávané spolu alebo v kombinácii s modifikátorom(mi) krvi a inhibítorom(mi) absorpcie sterolov, opísanými vyššie. Vo všeobecnosti sa celková denná dávka rybieho oleja alebo omega 3 mastných kyselín môže pohybovať od asi 1 do asi 30 gramov na deň v jedinej alebo vo 2 až 4 delených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať prírodné, vo vode rozpustné vlákniny, ako je psyllium, guar, ovos a pektín, ktoré môžu znižovať hladiny cholesterolu, podávané spolu alebo v kombinácii s modifikátorom(mi) krvi a inhibítorom(mi) absorpcie sterolov, opísanými vyššie. Vo všeobecnosti sa celková denná dávka prírodných, vo vode rozpustných vláknin môže pohybovať od asi 0,1 do asi 10 gramov na deň v jedinej alebo vo 2 až 4 delených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať rastlinné steroly, rastlinné stanoly a/alebo estery mastných kyselín rastlinných stanolov, ako je sitostanolester, použitý v margaríne BENECOL®, ktoré môžu znižovať hladiny cholesterolu, podávané spolu alebo v kombinácii s modifikátorom(mi) krvi a inhibítorom(mi) absorpcie sterolov, opísanými vyššie. Vo všeobecnosti sa celková denná dávka rastlinných sterolov, rastlinných stanolov a/alebo esterov mastných kyselín rastlinných stanolov môže pohybovať od asi 0,5 do asi 20 gramov na deň v jedinej alebo vo 2 až 4 delených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať antioxidanty, ako je probukol, tokoferol, kyselina askorbová, β-karotén a selén, alebo vitamíny, ako je vitamín B₆ alebo vitamín B12, podávané spolu alebo v kombinácii s modifikátorom(mi) krvi a inhibítorom(mi) absorpcie sterolov, opísanými vyššie. Vo všeobecnosti sa celková denná dávka antioxidantov

-57alebo vitamínov môže pohybovať od asi 0,05 do asi 10 gramov na deň v jedinej alebo vo 2 až 4 delených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať jeden alebo viaceré sekvestranty žlčových kyselín (nerozpustné živice na výmenu aniónov), podávané spolu alebo v kombinácii s modifikátorom(mi) krvi a inhibítorom(mi) absorpcie sterolov, opísanými vyššie.

Sekvestranty žlčových kyselín viažu žlčové kyseliny v čreve, prerušujúc enterohepatickú cirkuláciu žlčových kyselín a spôsobujúc zvýšenie fekálnej exkrécie steroidov. Použitie sekvestrantov žlčových kyselín je žiaduce kvôli ich nesystémovému spôsobu pôsobenia. Sekvestranty žlčových kyselín môžu znížiť intrahepatický cholesterol a podporiť syntézu apo B/E (LDL) receptorov, ktoré viažu LDL z plazmy, aby ďalej znížili hladiny cholesterolu v krvi.

Neobmedzujúce príklady vhodných sekvestrantov žlčových kyselín zahrnujú cholestyramín (styrén-divinylbenzénový kopolymér, obsahujúci kvartérne amónne katiónové skupiny, schopné viazať žlčové kyseliny, ako je QUESTRAN® alebo QUESTRAN LIGHT® cholestyramín, ktorý je dostupný od firmy Bristol-Myers Squibb), kolestipol (kopolymér dietyléntriamínu a 1-chlór-2,3-epoxypropánu, ako sú COLESTID® tablety, ktoré sú dostupné od firmy Pharmacia), hydrochlorid kolesevelamu (ako sú WelChol® Tablets (poly(hydrochlorid alylamínu), zosieťovaný s epichlórhydrínom a alkylovaný 1-brómdekánom a bromidom (6-brómhexyl)trimetylamónnym), ktoré sú dostupné od firmy Sankyo), vo vode rozpustné deriváty, ako je 3,3-ioén, A/-(cykloalkyl)-alkylamíny a poliglusam, nerozpustné kvarternizované polystyrény, saponíny a ich zmesi. Ďalšie užitočné sekvestranty žlčových kyselín sú opísané v PCT patentových prihláškach č. WO 97/11345 a WO 98/57652, a v US patentoch č. 3 692 895 a 5 703 188, ktoré sú sem zahrnuté odkazom. Vhodné anorganické sekvestranty cholesterolu zahrnujú salicylát bizmutitý plus montmorillonitový íl, hydroxid hlinitý a antacidá s uhličitanom vápenatým.

Vo všeobecnosti sa celková denná dávka sekvestrantu(ov) žlčových kyselín môže pohybovať od asi 1 do asi 50 gramov na deň a výhodne asi 2 až asi 16 gramov na deň v jedinej alebo vo 2 až 4 delených dávkach.

-58S týmto vynálezom sú tiež užitočné zmesi alebo terapeutické kombinácie, ktoré ďalej môžu zahrnovať najmenej jeden (jeden alebo viac) aktivátor pre peroxizómovým proliferátorom aktivované receptory (PPAR). Tieto aktivátory pôsobia ako agonisty pre peroxizómovým proliferátorom aktivované receptory. Zistili sa tri podtypy PPAR a tieto sa označujú ako peroxizómovým proliferátorom aktivovaný receptor alfa (PPARa), peroxizómovým proliferátorom aktivovaný receptor gama (PPARy) a peroxizómovým proliferátorom aktivovaný receptor delta (PPARô). Poznamenajme, že na PPARô sa v literatúre odkazuje aj ako na PPARp a ako na NUC1 a každý z týchto názvov označuje ten istý receptor.

PPARa reguluje metabolizmus lipidov. PPARa sa aktivuje fibrátmi a radom mastných kyselín so strednými a dlhými reťazcami, a podieľa sa na stimulácii βoxidácie mastných kyselín. Podtypy PPARy receptora sa podieľajú na aktivácii programu diferenciácie adipocytov a nepodieľajú sa na stimulácii proliferácie peroxizómov v pečeni. Zistilo sa, že PPARÔ je užitočný pri zvyšovaní hladín lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) u ľudí. Pozri napríklad WO 97/28149.

PPARa aktivátorové zlúčeniny sú okrem iného užitočné na znižovanie obsahu triglyceridov, mierne znižovanie hladín LDL a zvyšovanie hladín HDL. Užitočné príklady PPARa aktivátorov zahrnujú fibráty.

Neobmedzujúce príklady vhodných derivátov kyseliny fibrovej (fibrátov) zahrnujú klofibrát (ako je etyl-2-(p-chlórfenoxy)-2-metyl-propionát, napríklad ATROMID-S® kapsuly, ktoré sú komerčne dostupné od firmy Wyeth-Ayerst); gemfibrozil (ako je kyselina 5-(2,5-dimetylfenoxy)-2,2-dimetylpentánová, napríklad LOPID® tablety, ktoré sú komerčne dostupné od firmy Parke Davis); ciprofibrát (CAS Registry No. 52214-84-3, pozri US patent č. 3 948 973, ktorý je sem zahrnutý odkazom); bezafibrát (CAS Registry No. 41859-67-0, pozri US patent č. 3 781 328, ktorý je sem zahrnutý odkazom); klinofibrát (CAS Registry No. 30299-08-2, pozri US patent č. 3 716 583, ktorý je sem zahrnutý odkazom); binifibrát (CAS Registry No. 69047-39-8, pozri BE 884722, ktorý je sem zahrnutý odkazom); lifibrol (CAS Registry No. 96609-16-4); fenofibrát (ako je TRICOR® mikronizovaný fenofibrát (kyselina 2-[4-(4-chlórbenzoyl)-fenoxy]-2-metyl-propánová, 1-metyletylester), ktorý je komerčne dostupný od firmy Abbott Laboratories, alebo LIPANTHYL®

-59mikronizovaný fenofibrát, ktorý je komerčne dostupný od firmy Laboratoire Founier, France) a ich zmesi. Tieto zlúčeniny sa dajú použiť v rôznych formách vrátane, ale neobmedzujúc sa na kyselinovú formu, soľnú formu, racemáty, enantioméry, zwitterióny a tautoméry.

Ďalšie príklady PPARa aktivátorov, užitočných pri praktizovaní tohto vynálezu, zahrnujú vhodné fluórfenylové zlúčeniny, ako ich opisuje US č. 6 028 109, ktorý je sem zahrnutý odkazom; určité substituované fenylpropiónové zlúčeniny, ako sú opísané vo WO 00/75103, ktorý je sem zahrnutý odkazom; a PPARa aktivátorové zlúčeniny, ako sú opísané vo WO 98/43081, ktorý je sem zahrnutý odkazom.

Neobmedzujúce príklady vhodných PPARy aktivátorov zahrnujú deriváty glitazónov alebo tiazolidíndiónov, ako napríklad troglitazón (ako je REZULIN® troglitazón (-5-[[4-[3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2/7-1-benzopyrán-2-yl)metoxy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndión), komerčne dostupný od firmy Parke-Davis); rosiglitazón (ako je AVANDIA® rosiglitazónmaleát (-5-[[4-[2-(metyl-2-pyridinylamino)etoxy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndión, (Z)-2-buténdioát) (1:1), komerčne dostupný od firmy SmithKline Beecham) a pioglitazón (ako je ACTOS™ pioglitazón, hydrochlorid (5-[[4-[2-(5-etyl-2-pyridinyl)etoxy]fenyl]metyl]-2,4-]-tiazolidíndión, monohydrochlorid), komerčne dostupný od firmy Takeda Pharmaceuticals). Ďalšie užitočné tiazolidíndióny zahrnujú ciglitazón, englitazón, darglitazón a BRL 49653, ako sú opísané vo WO 98/05331, ktorý je sem zahrnutý odkazom; PPARy aktivátorové zlúčeniny, opísané vo WO 00/76488, ktorý je sem zahrnutý odkazom; a PPARy aktivátorové zlúčeniny, opísané v US patente č. 5 994 554, ktorý je sem zahrnutý odkazom.

Ďalšie užitočné PPARy aktivátorové zlúčeniny zahrnujú určité acetylfenoly, ako je opísané v US patente č. 5 859 051, ktorý je sem zahrnutý odkazom; určité chinolínfenylové zlúčeniny, ako je opísané vo WO 99/20275, ktorý je sem zahrnutý odkazom; arylzlúčeniny, ako opisuje WO 99/38845, ktorý je sem zahrnutý odkazom; určité 1,4-disubstituované fenylzlúčeniny, ako je opísané vo WO 00/63161; určité arylzlúčeniny, ako je opísané vo WO 01/00579, ktorý je sem zahrnutý odkazom; zlúčeniny kyseliny benzoovej, ako je opísané vo WO 01/12612 a WO 01/12187,

-60ktoré sú sem zahrnuté odkazom; a substituované zlúčeniny kyseliny 4-hydroxyfenylalkónovej, ako je opísané vo WO 97/31907, ktorý je sem zahrnutý odkazom.

PPARÔ zlúčeniny sú okrem iného užitočné na znižovanie hladín triglyceridov alebo zvyšovanie HDL hladín. Neobmedzujúce príklady PPARô aktivátorov zahrnujú vhodné deriváty tiazolu a oxazolu, ako je CAS Registry No. 317318-32-4, ako je opísané vo WO 01/00603, ktorý je sem zahrnutý odkazom); určité fluór-, chlóralebo tiofenoxyfenyloctové kyseliny, ako je opísané vo WO 97/28149, ktorý je sem zahrnutý odkazom; vhodné β-neoxidovateľné analógy mastných kyselín, ako je opísané v US patente č. 5 093 365, ktorý je sem zahrnutý odkazom; a PPARÔ zlúčeniny, ako je opísané vo WO 99/04815, ktorý je sem zahrnutý odkazom.

Naviac, zlúčeniny, ktoré majú viac funkčných skupín na aktiváciu rôznych kombinácií PPARa, PPARy a PPARô, sú tiež užitočné v praxi podľa tohto vynálezu. Neobmedzujúce príklady zahrnujú určité substituované arylzlúčeniny, ako je opísané v US patente č. 6 248 781; WO 00/23416; WO 00/23415; WO 00/23425; WO 00/23445; WO 00/23451; a WO 00/63153, ktoré sú sem všetky zahrnuté odkazom, ktoré sú opísané ako užitočné PPARa a/alebo PPARy aktivátorové zlúčeniny. Ďalšie neobmedzujúce príklady užitočných PPARa a/alebo PPARy aktivátorových zlúčenín zahrnujú aktivátorové zlúčeniny, ako sú opísané vo WO 97/25042, ktorý je sem zahrnutý odkazom; aktivátorové zlúčeniny, ako sú opísané vo WO 00/63190, ktorý je sem zahrnutý odkazom; aktivátorové zlúčeniny, ako sú opísané vo WO 01/21181, ktorý je sem zahrnutý odkazom; biaryl-oxa(tia)zolzlúčeniny, ako sú opísané vo WO 01/16120, ktorý je sem zahrnutý odkazom; zlúčeniny, ako sú opísané vo WO 00/63196 a WO 00/63209, ktoré sú sem zahrnuté odkazom; substituované 5-aryl-2,4-tiazolidíndiónové zlúčeniny, ako sú opísané v US patente č. 6 008 237, ktorý je sem zahrnutý odkazom; aryltiazolidíndiónové a aryloxazolidíndiónové zlúčeniny, ako sú opísané vo WO 00/78312 a WO 00/78313G, ktoré sú sem zahrnuté odkazom; GW2331 alebo (2-(4-[difluórfenyl]1heptylureido)etyl]fenoxy)-2-metylmaslové zlúčeniny, ako sú opísané vo WO 98/05331, ktorý je sem zahrnutý odkazom; arylzlúčeniny, ako sú opísané v US patente č. 6 166 049, ktorý je sem zahrnutý odkazom; oxazolové zlúčeniny, ako je opísané vo WO 01/17994, ktorý je sem zahrnutý odkazom; a ditiolánové zlúčeniny, ako sú opísané vo WO 01/25225 a WO 01/25226, ktoré sú sem zahrnuté odkazom.

-61 Ďalšie užitočné PPAR aktivátorové zlúčeniny zahrnujú substituované benzyltiazolidín-2,4-diónové zlúčeniny, ako sú opísané vo WO 01/14349, WO 01/14350 a WO/01/04351, ktoré sú sem zahrnuté odkazom; merkaptokarboxylové zlúčeniny, ako sú opísané vo WO 00/50392, ktorý je sem zahrnutý odkazom; askofuranónové zlúčeniny, ako je opísané vo WO 00/53563, ktorý je sem zahrnutý odkazom; karboxylové zlúčeniny, ako je opísané vo WO 99/46232, ktorý je sem zahrnutý odkazom; zlúčeniny, ako sú opísané vo WO 99/12534, ktorý je sem zahrnutý odkazom; benzénové zlúčeniny, ako sú opísané vo WO 99/15520, ktorý je sem zahrnutý odkazom; o-anízamidové zlúčeniny, ako je opísané vo WO 01/21578, ktorý je sem zahrnutý odkazom; a PPAR aktivátorové zlúčeniny, ako sú opísané vo WO 01/40192, ktorý je sem zahrnutý odkazom.

Aktivátor(y) receptora(ov), aktivovaného(ých) peroxizómovým proliferátorom, sa podáva(jú) v terapeuticky účinnom množstve na liečenie špecifikovaného ochorenia, napríklad v dennej dávke, výhodne sa pohybujúcej od asi 50 do asi 3000 mg na deň a výhodnejšie asi 50 až asi 2000 mg na deň, podané v jedinej dávke alebo vo 2 až 4 delených dávkach. Presnú dávku však určí ošetrujúci lekár a táto závisí od takých faktorov, ako sú účinnosť podanej zlúčeniny, vek, hmotnosť, stav a odpoveď pacienta.

V alternatívnom uskutočnení môžu zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu ďalej zahrnovať jeden alebo viaceré inhibítory črevného transportu žlčových kyselín (IBAT) (alebo inhibítory apikálneho súčasne od sodíka závislého transportu, (ASBT)) podávané súčasne alebo v kombinácii s modifikátorom(mi) krvi a inhibítorom(mi) absorpcie sterolov, opísanými vyššie. IBAT inhibítory môžu inhibovať transport žlčových kyselín, aby znížili hladiny LDL cholesterolu. Neobmedzujúce príklady vhodných IBAT inhibítorov zahrnujú benzotiepíny, ako sú terapeutické zlúčeniny, zahrnujúce 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzotiepín 1,1-dioxidovú štruktúru, ako sú opísané v PCT patentovej prihláške WO 00/38727, ktorá je sem zahrnutá odkazom.

Vo všeobecnosti sa celková denná dávka IBAT inhibítora(ov) môže pohybovať od asi 0,01 do asi 1000 mg/deň a výhodne asi 0,1 až asi 50 mg/deň v jedinej alebo vo 2 až 4 delených dávkach.

-62V ďalšom alternatívnom uskutočnení môžu zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu ďalej zahrnovať jeden alebo viaceré inhibítory cholesterylester transferového proteínu (CETP), podávané spolu alebo v kombinácii s modifikátorom(mi) krvi a inhibítorom(mi) absorpcie sterolov, opísanými vyššie. CETP je zodpovedný za výmenu alebo prenos HDL, ktorý nesie cholesterylester, a triglyceridov vo VLDL.

Neobmedzujúce príklady vhodných CETP inhibítorov sú opísané v PCT patentovej prihláške č. WO 00/38721 a v US patente č. 6 147 090, ktoré sú sem zahrnuté odkazom. Inhibítory pankreatickej cholesterylesterhydrolázy (pCEH), ako je WAY-121898, sa tiež môžu podávať súčasne alebo v kombinácii s aktivátorom receptora(ov), aktivovaného(ých) peroxizómovým proliferátorom, a s inhibítorom(mi) absorpcie sterolov, opísanými vyššie.

Vo všeobecnosti sa celková denná dávka CETP inhibítora(ov) môže pohybovať od asi 0,01 do asi 1000 mg/deň a výhodne asi 0,5 až asi 20 mg/kg telesnej hmotnosti/deň v jedinej alebo v delených dávkach.

S týmto vynálezom sú tiež užitočné zmesi alebo terapeutické kombinácie, ktoré ďalej zahrnujú hormonálne substitučné látky a zmesi. Užitočné hormonálne látky a zmesi na hormonálnu substitučnú terapiu podľa tohto vynálezu zahrnujú androgény, estrogény, progestíny, ich farmaceutický prijateľné soli a deriváty. Kombinácie týchto látok a zmesí sú tiež užitočné.

Dávkovanie kombinácií androgénu a estrogénu sa mení žiaduco od asi 1 mg do asi 4 mg androgénu a od asi 1 mg do asi 3 mg estrogénu. Príklady zahrnujú, ale neobmedzujú sa na kombinácie androgénu a estrogénu, ako je kombinácia esterifikovaných estragónov (estrónsulfát sodný a ekvilínsulfát sodný) a metyltestosterónu (17-hydroxy-17-metyl-, (17B)-androst-4-én-3-ón), dostupná od firmy Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, pod obchodným názvom Estratest.

Estrogény a kombinácie estragónov sa môžu meniť v dávkovaní od asi 0,01 mg do 8 mg, žiaduco od asi 0,3 mg do asi 3,0 mg. Príklady užitočných estragónov a kombinácií estragónov zahrnujú:

(a) zmes deviatich (9) syntetických estrogénových látok, vrátane estrónsulfátu sodného, ekvilínsulfátu sodného, 17a-dihydroekvilínsulfátu sodného, 17a

-63estradiolsulfátu sodného, 173-dihydroekvilínsulfátu sodného, 17a-dihydroekvilenínsulfátu sodného, '^-dihydroekvilenínsulfátu sodného, ekvilenínsulfátu sodného a 17p-estradiolsulfátu sodného; dostupné od firmy Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, OH, pod obchodným názvom Cenestin;

(b) etinylestradiol (19-nor-17a-pregna-1,3,5(10)-trién-20-ín-3,17-diol; dostupný od firmy Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, pod obchodným názvom Estinyl;

(c) kombinácie esterifikovaných estragónov, ako je estrónsulfát sodný a ekvilínsulfát sodný; dostupné od firmy Solvay pod obchodným názvom Estratab a od firmy Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, pod obchodným názvom Menest;

(d) estropipát (piperazín-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón, 3-(sulfoxy)-estrónsulfát); dostupný od firmy Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, pod obchodným názvom Ogen a od firmy Women First Health Čare, Inc., San Diego, CA, pod obchodným názvom Ortho-Est; a (e) konjugované estragóny (17a-dihydroekvilín, 17a-estradiol a 17βdihydroekvilín); dostupné od firmy Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, pod obchodným názvom Premarin.

Progestíny a estragóny sa tiež môžu podávať v rôznych dávkach, vo všeobecnosti od asi 0,05 do asi 2,0 mg progestínu a asi 0,001 mg až asi 2 mg estrogénu, žiaduco od asi 0,1 mg do asi 1 mg progestínu a asi 0,01 mg až asi 0,5 mg estrogénu. Príklady kombinácií progestínu a estrogénu, ktoré sa môžu meniť v dávkovaní a dávkovacej schéme, zahrnujú:

(a) kombinácia estradiolu (estra-1,3,5(10)-trién-3,173-diol, hemihydrát) a noretindrónu (17P-acetoxy-19-nor-17a-pregn-4-én-20-ín-3-ón); ktorá je dostupná od firmy Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, pod obchodným názvom Activella;

(b) kombinácia levonorgestrelu (d(-)-13P-etyl-17a-etinyl-17p-hydroxygon-

4-én-3-ón) a etinylestradialu; dostupná od firmy Wyeth-Ayerst pod obchodným názvom Alesse, od firmy Watson Laboratories, Inc., Corona, CA, pod obchodnými názvami Levora a Trivora, od firmy Monarch Pharmaceuticals pod obchodným názvom Nordette, a od firmy Wyeth-Ayerst pod obchodným názvom Triphasil;

(c) kombinácia etynodioldiacetátu (19-nor-17a-pregn-4-én-20-ín-3p,17dioldiacetát) a etinylestradiolu; dostupná od firmy G.D. Searle & Co., Chicago, IL, pod obchodným názvom Demulen a od firmy Watson pod obchodným názvom Zovia;

(d) kombinácia desogestrelu (13-etyl-11-metylén-18,19-dinor-17a-pregn-

4-én-20-ín-17-ol) a etinylestradiolu; dostupná od firmy Organon pod obchodnými názvami Desogen a Mircette, a od firmy Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ, pod obchodným názvom Ortho-Cept;

(e) kombinácia noretindrónu a etinylestradiolu; dostupná od firmy ParkeDavis, Morris Plains, NJ, pod obchodnými názvami Estrostep a femhrt, od firmy Watson pod obchodnými názvami Microgestin, Necon a Tri-Norinyl, od firmy OrthoMcNeil pod obchodnými názvami Modicon a Ortho-Novum, a od firmy Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, pod obchodným názvom Ovcon;

(f) kombinácia norgestrelu ((±)-13-etyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17apregn-4-én-20-ín-3-ón) a etinylestradiolu; dostupná od firmy Wyeth-Ayerst pod obchodnými názvami Ovral a Lo/Ovral, a od firmy Watson pod obchodnými názvami Ogestrel a Low-Ogestrel;

(g) kombinácia noretindrónu, etinylestradiolu a mestranolu (3-metoxy-19nor-17a-pregna-1,3,5(10)-trién-20-ín-17-ol); dostupná od firmy Watson pod obchodnými názvami Brevicon a Norinyl;

(h) kombinácia 173-estradiolu (estra-1,3,5(10)-trién-3,173-diol) a mikronizovaného norgestimatu (17a-17-(acetyloxyl)-13-etyl-18,19-dinorpregn-4-én-20-ín-

3-ón-3-oxím); dostupná od firmy Ortho-McNeil pod obchodným názvom OrthoPrefest;

(i) kombinácia norgestimatu (18,19-dinor-17-pregn-4-én-20-ín-3-ón, 17(acetyloxy)-13-etyl-oxím, (17(a)-(+)-) a etinylestradiolu; dostupná od firmy OrthoMcNeil pod obchodnými názvami Ortho Cyclen a Ortho Tri-Cyclen; a

C) kombinácia konjugovaných estrogénov (estrónsulfát sodný a ekvilínsulfát sodný) a medroxyprogesterónacetátu (20-dión, 17-(acetyloxy)-6-metyl-, (6(a))-pregn-4-én-3); dostupná od firmy Wyeth-Ayerst pod obchodnými názvami Premphase a Prempro.

Vo všeobecnosti sa dávka progestínov môže meniť od asi 0,05 mg do asi 10 mg alebo do asi 200 mg, ak sa podáva mikronizovaný progesterón. Príklady progestínov zahrnujú noretindrón; dostupný od firmy ESI Lederle, Inc., Philadelphia,

-65PA, pod obchodným názvom Aygestin, od firmy Ortho-McNeil pod obchodným názvom Micronor, a od firmy Watson pod obchodným názvom Nor-QD; norgestrel; dostupný od firmy Wyeth-Ayerst pod obchodným názvom Ovrette; mikronizovaný progesterón (pregn-4-én-3, 20-dión); dostupný od firmy Solvay pod obchodným názvom Prometrium; a medroxyprogesterónacetát; dostupný od firmy Pharmacia & Upjohn pod obchodným názvom Provera.

Zmesi, terapeutické kombinácie alebo spôsoby podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať jeden alebo viaceré lieky na kontrolu obezity. Užitočné lieky na kontrolu obezity zahrnujú, ale neobmedzujú sa na liečivá, ktoré znižujú príjem energie alebo potláčajú chuť do jedla, liečivá, ktoré zvyšujú spotrebu energie a látky na rozdeľovanie živín. Vhodné lieky na kontrolu obezity zahrnujú, ale neobmedzujú sa na noradrenergné látky (ako je dietylpropión, mazindol, fenylpropanolamín, fentermín, fendimetrazín, fendamínvínan, metamfetamín, fendimetrazín a vínan); serotonergné látky (ako je sibutramin, fenfluramín, dexfenfluramín, fluoxetín, fluvoxamín a paroxtín); termogénne látky (ako je efedrín, kofeín, teofylín a selektívne p3-adrenergné agonisty); alfa-blokujúcu látku; kainit alebo antagonistu AMPA receptora; leptín-lipolýzou stimulovaný receptor; inhibítor fosfodiesterázového enzýmu; zlúčeninu, ktorá má nukleotidové sekvencie mahoganyového génu; polypeptid fibroblastového rastového faktora-10; inhibítor monoamínovej oxidázy (ako je befloxatón, moklobemid, brofaromín, fenoxatín, esupron, befol, toloxatón, pirlindol, amiflamín, serkloremín, bazinaprín, lazabemid, milacemid a karoxazón); zlúčeninu na zvýšenie metabolizmu lipidov (ako sú evodiamínové zlúčeniny); a lipázový inhibítor (ako je orlistat). Vo všeobecnosti sa celková dávka vyššie opísaných liekov na kontrolu obezity môže pohybovať od 1 do 3000 mg/deň, výhodne od asi 1 to 1000 mg/deň a výhodnejšie od asi 1 do 200 mg/deň v jedinej alebo vo 2 až 4 delených dávkach.

Zmesi, terapeutické kombinácie alebo spôsoby podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať jedno alebo viaceré kardiovaskulárne látky, ktoré sa chemicky alebo štruktúrne odlišujú od substituovaných azetidinónových alebo substituovaných β-laktámových zlúčenín (ako sú vyššie uvedené zlúčeniny vzorca I až XI) a modifikátorov krvi, opísaných vyššie, napríklad obsahujú jeden alebo viaceré rôzne atómy, majú odlišné usporiadania atómov alebo odlišný počet jedného alebo

-66viacerých atómov od inhibítora(ov) absorpcie sterolov, uvedeného(ých) ďalej. Užitočné kardiovaskulárne liečivá zahrnujú, ale neobmedzujú sa na blokátory kalciového kanála (klentiazemmaleát, amlodipínbesylát, isradipín, nimodipín, felodipín, nilvadipín, nifedipín, hydrochlorid teludipínu, hydrochlorid diltiazemu, belfosdil, hydrochlorid verapamilu, fostedil); adrenergné blokátory (hydrochlorid fenspiridu, hydrochlorid labetalolu, proroxan, hydrochlorid alfuzosínu, acebutolol, hydrochlorid acebutololu, hydrochlorid alprenololu, atenolol, hydrochlorid bunololu, hydrochlorid karteololu, hydrochlorid celiprololu, hydrochlorid cetamololu, hydrochlorid cicloprololu, hydrochlorid dexpropranololu, hydrochlorid diacetololu, hydrochlorid dilevalolu, hydrochlorid esmololu, hydrochlorid exaprololu, flestololsulfát, hydrochlorid labetalol, hydrochlorid levobetaxololu, hydrochlorid levobunololu, hydrochlorid metalolu, metoprolol, metoprololtartrát, nadolol, pamatololsulfát, penbutololsulfát, praktolol, hydrochlorid propranololu, hydrochlorid sotalolu, timolol, timololmaleát, hydrochlorid tiprenololu, tolamolol, bisoprolol, bisoprololfumarát, nebivolol); adrenergné stimulanciá; inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) (hydrochlorid benazeprilu, benazeprilat, kaptopril, hydrochlorid delaprilu, fosinopril sodný, libenzapril, hydrochlorid moexiprilu, pentopril, perindopril, hydrochlorid chinaprilu, chinaprilat, ramipril, hydrochlorid spiraprilu, spiraprilát, teprotid, enalaprilmaleát, lisinopril, zofenopril vápenatý, perindopril erbumín); antihypertenzíva (altiazid, benztiazid, kaptopril, karvedilol, chlórtiazid sodný, hydrochlorid klonidínu, cyklotiazid, hydrochlorid delaprilu, hydrochlorid dilevalolu, doxazosínmesylát, fosinopril sodný, hydrochlorid guanfacínu, metyldopa, metoprololsukcinát, hydrochlorid moexiprilu, monatepilmaleát, hydrochlorid pelanserínu, hydrochlorid fenoxybenzamínu, hydrochlorid prazosínu, primidolol, hydrochlorid chinaprilu, chinaprilat, ramipril, hydrochlorid terazosínu, kandesartan, kandesartancilexetil, telmisartan, amlodipínbesylát, amlodipínmaleát, hydrochlorid bevantololu); antagonisty receptora angiotenzínu II (kandesartan, irbesartan, losartan draselný, kandesartancilexetil, telmisartan); liečivá proti angíne pektoris (amlodipínbesylát, amlodipínmaleát, hydrochlorid betaxololu, hydrochlorid bevantololu, hydrochlorid butoprozínu, karvedilol, cinepazetmaleát, metoprololsukcinát, molsidomín, monatepilmaleát, primidolol, hydrochlorid ranolazínu, tosifén, hydrochlorid verapamilu); koronárne vazodilatanciá

-67(fostedil, hydrochlorid azaklorzínu, hydrochlorid chromonaru, klonitrát, hydrochlorid diltiazemu, dipyridamol, droprenilamín, erytrityltetranitrát, izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát, lidoflazín, hydrochlorid mioflazínu, mixidín, molsidomín, nikorandil, nifedipín, nisoldipín, nitroglycerín, hydrochlorid oxprenololu, pentrinitrol, perhexilínmaleát, prenylamín, propatylnitrát, hydrochlorid terodilínu, tolamolol, verapamil); diuretiká (kombinácia produktu hydrochlórtiazidu a spirónlaktónu a kombinácia produktu hydrochlórtiazidu a triamterénu).

Zmesi, terapeutické kombinácie alebo spôsoby podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať jeden alebo viaceré antidiabetické lieky na zníženie hladín glukózy v krvi u ľudí. Užitočné antidiabetické lieky zahrnujú, ale neobmedzujú sa na liečivá, ktoré znižujú príjem energie alebo potláčajú chuť do jedla, liečivá, ktoré zvyšujú spotrebu energie a látky na rozdeľovanie živín. Vhodné antidiabetické lieky zahrnujú, ale neobmedzujú sa na sulfonylmočovinu (ako je acetohexamid, chlórpropamid, gliamilid, gliklazid, glimepirid, glipizid, glyburid, glibenklamid, tolazamid a tolbutamid), meglitinid (ako sú repaglinid a nateglinid), biguanid (ako sú metformín a buformín), tiazolidíndión (ako sú troglitazón, rosiglitazón, pioglitazón, ciglitazón, englitazón a darglitazón), inhibítor alfa-glukozidázy (ako sú akarbóza, miglitol, kamiglibóza a voglibóza), určité peptidy (ako je amlintid, pramlintid, exendín a GLP1 agonistické peptidy), a orálne podávateľný inzulín alebo inzulínový prostriedok na jeho intestinálne podanie. Vo všeobecnosti sa celková dávka vyššie opísaných antidiabetických liekov môže pohybovať od 0,1 do 1000 mg/deň v jedinej alebo vo 2 až 4 delených dávkach.

Zmesi a terapeutické kombinácie podľa tohto vynálezu s vyššie opísanými inhibítormi absorpcie sterolov sú tiež užitočné na liečenie alebo prevenciu cievnych zápalov alebo na znižovanie hladín c-reaktívnych proteínov u cicavca, ktorý potrebuje takúto liečbu. Cievne zápaly sa týkajú poškodenia tepien a odpovedí tela na toto poškodenie. Napríklad cholesterylestery sú hlavnou zložkou aterosklerotických lézií, ktoré vedú k cievnamu zápalu a k zvýšeniu hladín c-reaktívnych proteínov v plazme. Inhibícia tvorby cholesterylesteru a zníženie obsahu cholesterolu v sére môžu inhibovať postup tvorby aterosklerotických lézií, čím sa lieči alebo preventívne zabraňuje cievnemu zápalu. Naviac, tieto inhibítory absorpcie sterolov sú užitočné na znižovanie alebo kontrolu hladín c-reaktívnych

-68proteínov u cicavcov na menej než asi 3,4 mg/dl, žiaduco na menej než 1,0 mg/dl a žiaducejšie na menej než 0,4 mg/dl.

Zmesi ktorýchkoľvek z vyššie opísaných farmakologických alebo terapeutických látok sa môžu použiť v zmesiach a terapeutických kombináciách týchto ďalších uskutočnení tohto vynálezu.

Zmesi a terapeutické kombinácie podľa tohto vynálezu sa môžu podávať cicavcovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, v terapeuticky účinnom množstve na liečenie cievnych ochorení. Tieto zmesi a lieky sa môžu podávať akýmikoľvek vhodnými prostriedkami, ktoré vyvolajú styk týchto zlúčenín s miestom pôsobenia v tele, napríklad v plazme, pečeni alebo v tenkom čreve cicavca.

Denná dávka rôznych vyššie opísaných zmesí a terapeutických kombinácií sa pacientovi môže podať v jedinej dávke alebo vo viacerých poddávkach podľa potreby. Poddávky sa môžu podať napríklad 2- až 6-krát denne. Môžu sa použiť dávky s postupným uvoľňovaním. Tam, kde sa modifikátory krvi a inhibítor(y) absorpcie sterolov podávajú v oddelených dávkach, počet dávok každého komponentu nemusí nevyhnutne byť rovnaký, napríklad jeden komponent môže mať dlhšie trvanie účinnosti a preto sa bude musieť podávať menej často.

Farmaceutické liečebné prostriedky a terapeutické kombinácie podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať jeden alebo viaceré farmaceutický prijateľné nosiče, jeden alebo viaceré excipienty a/alebo jednu alebo viaceré prísady. Neobmedzujúce príklady farmaceutický prijateľných nosičov zahrnujú tuhé látky a/alebo kvapaliny, ako sú etanol, glycerol, voda a podobne. Množstvo nosiča v liečebnom prostriedku sa môže pohybovať od asi 5 do asi 99 % hmotnostných z celkovej hmotnosti liečebného prostriedku alebo terapeutickej kombinácie. Neobmedzujúce príklady vhodných farmaceutický prijateľných excipientov a prísad zahrnujú netoxické kompatibilné plnivá, ako je škrob, dezintegračné činidlá, pufre, konzervačné činidlá, antioxidanty, mastivá, príchute, zahusťovadlá, farbivá, emulgátory a podobne. Množstvo excipienta alebo prísady sa môže pohybovať od asi 0,1 do asi 90 hmotnostných percent z celkovej hmotnosti liečebného prostriedku alebo terapeutickej kombinácie. Odborníkovi v tejto oblasti bude jasné, že množstvo nosiča(ov), excipientov a prísad (ak sú prítomné) sa môže meniť.

-69Liečebné prostriedky podľa tohto vynálezu sa môžu podávať v ľubovoľnej bežnej dávkovej forme, výhodne v orálnej dávkovej forme, ako je kapsula, tableta, prášok, kacheta, suspenzia alebo roztok. Formulácie a farmaceutické prostriedky sa dajú pripraviť s použitím bežných farmaceutický prijateľných a bežných spôsobov. Niekoľko príkladov prípravy dávkových formulácií uvádzame ďalej.

Nasledujúce formulácie predstavujú príklady niektorých z dávkových foriem podľa tohto vynálezu. V každej formulácii výraz aktívna zlúčenina I označuje vyššie opísaný(é) inhibítor(y) absorpcie sterolov a výraz aktívna zlúčenina II označuje vyššie opísaný(é) modifikátor(y) krvi.

Príklad

Tablety

č. Prísada mg/tabletu aktívna zlúčenina I10 monohydrát laktózy NF55 mikrokryštalická celulóza NF20 povidón (K29-32) USP4 kroskarmelóza sodná N F8 laurylsulfát sodný2 stearan horečnatý NF1

Celkovo100

V tomto vynáleze sa vyššie opísaná tableta môže podať spoločne s tabletou, kapsulou atď., obsahujúcou dávku aktívnej zlúčeniny II, napríklad modifikátorom krvi, ako je opísané vyššie.

Spôsob prípravy

Zmiešame položku č. 4 s čistenou vodou vo vhodnej miešačke, aby sa vytvoril spojivový roztok. Spojivový roztok a potom voda sa nastrieka na položky 1, 2, 6 a časť položky 5 v spracovateľskom zariadení s fluidizovaným lôžkom, aby sa

-70prísady granulovali. Pokračujeme vo fluidizácii, aby sa vlhké granuly vysušili. Vysušené granuly sa preosejú a zmiešajú s položkou č. 3 a zvyškom položky 5. Pridá sa položka č. 7 a mieša sa. Zmes sa zlisuje na vhodnom tabletovacom stroji na vhodnú veľkosť a hmotnosť.

Na spoločné podávanie v oddelených tabletách alebo kapsulách sú reprezentatívne formulácie, ktoré obsahujú inhibítor absorpcie sterolov, ako sme opísali vyššie, dobre známe v doterajšom stave techniky, a reprezentatívne formulácie, ktoré obsahujú modifikátor krvi, ako sme opísali vyššie, sú dobre známe v doterajšom stave techniky. Predpokladá sa, že tam, kde sa obe účinné zložky podávajú ako jediný prostriedok, sa dávkové formy, opísané vyššie pre inhibítor absorpcie sterolov, dajú ľahko modifikovať s využitím znalostí odborníka v tejto oblasti.

Pretože sa tento vynález týka liečenia cievnych ochorení alebo znižovania koncentrácií alebo hladín sterolov (najmä cholesterolu) v plazme alebo kontroly vlastností krvi, ako je viskozita, liečením kombináciou účinných prísad, pričom účinné prísady sa môžu podávať oddelene, vynález sa tiež týka kombinovania oddelených farmaceutických prostriedkov do formy súpravy. To znamená, že sa predpokladá súprava, v ktorej sú skombinované dve oddelené jednotky: farmaceutický prostriedok, zahrnujúci najmenej jeden modifikátor krvi, a oddelený farmaceutický prostriedok, zahrnujúci najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov, ako sme opísali vyššie. Súprava bude výhodne zahrnovať pokyny na podávanie oddelených komponentov. Forma súpravy je zvlášť výhodná, keď sa oddelené komponenty musia podávať v rôznych dávkových formách (napríklad orálne a parenterálne), alebo sa podávajú v rôznych dávkových (časových) intervaloch.

Liečebné prostriedky a terapeutické kombinácie podľa tohto vynálezu môžu inhibovať črevnú absorpciu cholesterolu u cicavcov a môžu byť užitočné pri liečení a/alebo prevencii cievnych ochorení, ako sú cievny zápal, ateroskleróza, hypercholesterolémia a sitosterolémia, mŕtvica, cievne ochorenia a znižovanie hladín cholesterolu v plazme u cicavcov, najmä u ľudí.

V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu môžu zmesi a terapeutické kombinácie podľa tohto vynálezu inhibovať absorpciu sterolov alebo znižovať koncentráciu v plazme prinajmenšom jedného sterolu, vybraného zo skupiny, ktorá pozostáva z

-71 fytosterolov (ako je sitosterol, kampesterol, stigmasterol a avenosterol), 5a-stanolov (ako je cholestanol, 5a-kampestanol, 5a-sitostanol), cholesterolu a ich zmesí. Koncentrácia v plazme sa dá znížiť podaním cicavcovi, ktorý potrebuje takúto liečbu, účinného množstva najmenej jedného liečebného prostriedku alebo terapeutickej kombinácie, zahrnujúcej najmenej jeden modifikátor krvi a najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov, ktoré sme opísali vyššie. Zníženie koncentrácie sterolov v plazme sa môže pohybovať od asi 1 do asi 70 percent a výhodne od asi 10 do asi 50 percent. Spôsoby merania celkového krvného cholesterolu v sére a celkového LDL cholesterolu sú odborníkom v tejto oblasti dobre známe a napríklad zahrnujú spôsoby, ktoré sú opísané v PCT WO 99/38498 na strane 11, ktorá je sem zahrnutá odkazom. Spôsoby stanovenia hladín iných sterolov v sére sú opísané v práci H. Gylling a ďalší, Sérum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population, J. Lipid Res. 40, 593-600, 1999, ktorá je sem zahrnutá odkazom.

Vynález ilustruje nasledujúci príklad, ktorý sa však nemá chápať ako obmedzujúci vynález v jeho detailoch. Pokiaľ nie je uvedené ináč, všetky diely a percentuálne obsahy v nasledujúcich príkladoch, ako aj v celom opise sú uvedené ako hmotnostné.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava zlúčeniny vzorca II

Krok 1): K roztoku (S)-4-fenyl-2-oxazolidinónu (41 g, 0,25 mol) v CH2CI2 (200 ml), sa pridal 4-dimetylaminopyridín (2,5 g, 0,02 mol) a trietylamín (84,7 ml, 0,61 mol) a reakčná zmes sa ochladila na 0 °C. Po kvapkách v priebehu 1 h sa pridal metyl-4-(chloroformyl)butyrát (50 g, 0,3 mol) ako roztok v CH₂CI₂ (375 ml) a reakčná zmes sa nechala zahriať na 22 °C. Po 17 h sa pridali voda a H₂SO₄ (2N, 100 ml), vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa postupne premyla NaOH (10%), NaCI (nasýtený) a vodou. Organická vrstva sa sušila nad MgSO₄ a skoncentrovala, aby sa získal semikryštalický produkt.

Krok 2): K roztoku TiCI₄ (18,2 ml, 0,165 mol) v CH₂CI₂ (600 ml) pri 0 °C sa pridal izopropoxid titánu (16,5 ml, 0,055 mol). Po 15 min. sa pridal produkt z kroku

-721 (49,0 g, 0,17 mol) ako roztok v CH2CI2 (100 ml). Po 5 min. sa pridal diizopropyletylamín (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mol) a reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 1 h, reakčná zmes sa ochladila na -20 °C a pridal sa 4-benzyloxybenzylidín(4-fluór)anilín (114,3 g, 0,37 mol) ako tuhá látka. Reakčná zmes sa prudko miešala 4 h pri -20 °C, potom sa pridala kyselina octová ako roztok v CH2CI2 po kvapkách v priebehu 15 min., reakčná zmes sa nechala zahriať na 0 °C a pridala sa H2SO4 (2N). Reakčná zmes sa miešala ďalšiu 1 h, vrstvy sa oddelili, premyli vodou, oddelili a organická vrstva sa vysušila. Surový produkt sa nechal kryštalizovať z etanolu/vody, aby sa získal čistý medziprodukt.

Krok 3): K roztoku produktu z kroku 2 (8,9 g, 14,9 mmol) v toluéne (100 ml) pri 50 °C sa pridal A/,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmol). Po 0,5 h sa pridal tuhý TBAF (0,39 g, 1,5 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri 50 °C ďalšie 3 h. Reakčná zmes sa ochladila na 22 °C, pridal sa CH3OH (10 ml). Reakčná zmes sa premyla HCI (1N), NaHCO3 (1N) a NaCI (nasýteným), a organická vrstva sa sušila nad MgSO₄.

Krok 4): K roztoku produktu z kroku 3 (0,94 g, 2,2 mmol) v CH3OH (3 ml) sa pridala voda (1 ml) a LiOH-FbO (102 mg, 2,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 22 °C 1 h a potom sa pridal ďalší LiOHH₂O (54 mg, 1,3 mmol). Po celkovo 2 h sa pridali HCI (1N) a EtOAc, vrstvy sa oddelili, organická vrstva sa sušila a skoncentrovala in vacuo. K roztoku výsledného produktu (0,91 g, 2,2 mmol) v CH2CI2 pri 22 °C sa pridal CICOCOCI (0,29 ml, 3,3 mmol) a zmes sa miešala 16 h. Rozpúšťadlo sa odstránilo in vacuo.

Krok 5): K účinne miešanej suspenzii chloridu 4-fluórfenylzinočnatého (4,4 mmol), pripraveného z bromidu 4-fluórfenylhorečnatého (1M v THF, 4,4 ml, 4,4 mmol), a ZnCI₂ (0,6 g, 4,4 mmol) pri 4 °C sa pridalo tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0,25 g, 0,21 mmol) a po ňom produkt z kroku 4 (0,94 g, 2,2 mmol) ako roztok v THF (2 ml). Reakčná zmes sa miešala 1 h pri 0 °C a potom 0,5 h pri 22 °C. Pridala sa HCI (1N, 5 ml) a zmes sa extrahovala EtOAc. Organická vrstva sa skoncentrovala na olej a čistila sa silikagélovou chromatografiou, aby sa získal 1-(4fluórfenyl)-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-3(R)-(3-oxo-3-fenylpropyl)-2-azetidinón: HRMS: vypočítané pre Ο24Η!9Ρ₂ΝΟ3 = 408,1429, zistené 408,1411.

-73Krok 6): K produktu z kroku 5 (0,95 g, 1,91 mmol) v THF (3 ml) sa pridal (/?)tetrahydro-1-metyl-3,3-difenyl-1/7,3/-/-pyrolo-[1,2-c][1,3,2]-oxazaborol (120 mg, 0,43 mmol) a zmes sa ochladila na -20 °C. Po 5 min. sa pridal komplex bórhydridudimetylsulfidu (2M v THF, 0,85 ml, 1,7 mmol) po kvapkách v priebehu 0,5 h. Po celkovo 1,5 h sa pridal CH3OH, po ňom HCI (1 N) a reakčná zmes sa extrahovala EtOAc, aby sa získal 1-(4-fluórfenyl)-3(F?)-[3(S)-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl)]4(S)-[4-(fenylmetoxy)fenyl]-2-azetidinón (zlúčenina 6A-1) ako olej. ¹H v CDCI3 d H3 = 4,68. J = 2,3 Hz. Cl (M⁺H) 500.

Použitie (S)-tetrahydro-l -metyl-3,3-difenyl-1 H,3H-pyrolo-[1,2-c] [1,3,2]-oxazaborolu poskytuje zodpovedajúci 3(/?)-hydroxypropylazetidinón (zlúčenina 6B-1). ¹H v CDCI3 d H3 = 4,69. J = 2,3 Hz. Cl (M⁺H) 500.

K roztoku zlúčeniny 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) v etanole (2 ml) sa pridalo 10% Pd/C (0,03 g) a reakčná zmes sa miešala pri tlaku (413 kPa (60 psi)) plynu H₂16 h. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa skoncentrovalo, aby sa získala zlúčenina 6A. T. t. 164 až 166 °C; Cl (M⁺H) 410. l^ab =-28.1° (c 3, CH₃OH) Prvková analýza: vypočítané pre C₂4H₂-|F₂NO3: C 70,41; H 5,17; N 3,42; zistené C 70,25; H 5,19; N 3,54.

Podobne sa pôsobí na zlúčeninu 6B-1, aby sa získala zlúčenina 6B.

T. t. 129,5 až 132,5 °C; Cl (M⁺H) 410. Prvková analýza: vypočítané pre C₂₄H₂iF₂NO₃: C 70,41; H 5,17; N 3,42; zistené C 70,30; H 5,14; N 3,52.

Krok 6' (alternatíva): K roztoku produktu z kroku 5 (0,14 g, 0,3 mmol) v etanole (2 ml) sa pridalo 10% Pd/C (0,03 g) a reakčná zmes sa miešala pri tlaku (60 psi) plynu H₂16 h. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa skoncentrovalo, aby poskytlo 1:1 zmes zlúčenín 6A a 6B.

Odborníkom v tejto oblasti techniky bude zrejmé, že vo vyššie uvedených uskutočneniach možno robiť zmeny bez odchýlenia sa od ich širokej vynálezcovskej koncepcie. Preto si treba uvedomiť, že tento vynález sa neobmedzuje na opísané konkrétne uskutočnenia, ale má pokrývať modifikácie, ktoré spadajú do podstaty a rámca vynálezu, ako sú určené priloženými nárokmi.

Claims

1. Zmes, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že zahrnuje:

(a) najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát, alebo prekurzor najmenej jedného inhibítora absorpcie sterolov alebo jeho soľ alebo solvát; a (b) najmenej jeden modifikátor krvi pre cievne ochorenia, ktorý sa odlišuje od vyššie uvedenej zložky (a).

2. Zmes podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov je reprezentovaný všeobecným vzorcom I

R R² (I) alebo jeho izomérmi alebo farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich izomérov, alebo prekurzormi zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich izomérov, ich soľami alebo solvátmi, kde:

12 4

*35

Ar je aryl alebo R -substituovaný aryl;

X, Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje -CH2-, -CH-(nižší alkyl)- a -C-(di-nižší alkyl)-;

2 6 6 R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z -OR , -O(CO)R ,

-O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷;

1 3

q je O alebo 1;

r je 0 alebo 1;

m, n a p sú nezávisle vybrané z 0, 1, 2, 3 alebo 4; za predpokladu, že najmenej jedno z q a r je 1 a súčet m, n, p, q a r je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; a za predpokladu, že keď p je 0 a r je 1, súčet m, q a n je 1,2, 3, 4 alebo 5;

R znamená 1 až 5 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z nižšieho alkylu, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH2)1.5OR⁶, -O(CO)nr⁶r⁷, -nr⁶r⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)0.2R⁹, -O(CH2)₁.₁₀-COOR⁶, -OÍCH^.-kj-CONR⁶R⁷, -(nižší alkylén)-COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶, -CF₃, -CN, -NO₂ a halogénu;

R znamená 1 až 5 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH2)1.5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R^?, -nr⁶(co)r⁷, -nr⁶(co)or⁹, -nr⁶(co)nr⁷r⁸, -nr⁶so2r⁹, -coor⁶, -conr⁶r⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)0.2R⁹, -O(CH2)₁.₁₀-COOR⁶, -O(CH₂)₁.₁₀CONR⁶R⁷, -(nižší alkylén)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶;

6 7 8

R je nižší alkyl, aryl alebo aryl-substituovaný nižší alkyl.

3. Zmes podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že inhibítor absorpcie sterolov je reprezentovaný vzorcom II (H)

-76alebo jeho farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi, alebo prekurzormi zlúčeniny vzorca II alebo ich soľami alebo solvátmi.

4. Zmes podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov je reprezentovaný všeobecným vzorcom lll (Hl) alebo jeho izomérmi alebo farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi zlúčenín všeobecného vzorca lll alebo ich izomérov, alebo prekurzormi zlúčenín všeobecného vzorca lll alebo ich izomérov, ich soľami alebo solvátmi, kde:

Ar je R -substituovaný aryl;

2 4

Ar je R -substituovaný aryl;

3 5

Ar je R -substituovaný aryl;

Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje -CH₂-, -CH-(nižší alkyl)- a -C-(di-nižší alkyl)-;

A je vybrané z -0-, -S-, -S(0)- alebo -S(0)₂-;

1 6 6 9

R je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z -OR , -O(CO)R , -O(CO)OR a

6 7 2

-O(CO)NR R ; R je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, nižšieho alkylu a arylu; alebo R¹ a R² spolu sú =0;

q je 1,2 alebo 3;

p je 0,1,2, 3 alebo 4;

R znamená 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH2)1.5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2-nižší alkyl, -NR⁶SO2-aryl, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)₀.₂-alkyl, S(O)₀.₂-aryl, -O(CH₂)₁.₁₀-COOR⁶,

-776 7

-O(CH₂)₁.₁₀CONR R , o-halogénu, m-halogénu, o-nižší alkyl, m-nižší alkyl, -(nižší alkylén)-COOR⁶, a -CH=CH-COOR⁶;

3 4

6 7 8

R je nižší alkyl, aryl alebo aryl-substituovaný nižší alkyl.

5. Zmes podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov je reprezentovaný všeobecným vzorcom IV (IV) alebo jeho izomérmi alebo farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi zlúčenín vzorca IV alebo ich izomérov, alebo prekurzormi zlúčenín všeobecného vzorca IV alebo ich izomérov, ich soľami alebo solvátmi, kde:

A je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z R -substituovaného

2 2 heterocykloalkylu, R -substituovaného heteroarylu, R -substituovaného benzo2 kondenzovaného heterocykloalkylu, a R -substituovaného benzokondenzovaného heteroarylu;

Ar je aryl alebo R -substituovaný aryl;

Q je väzba alebo s uhlíkom kruhu v polohe 3 azetidinónu tvorí spiroskupinu R?— (R⁶)a (r⁷);—¹.

-78R je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z:

-(CH₂)_e-G-(CH₂)_r-, kde G je -0-, -C(O)-, fenylén, -NR⁸- alebo -S(O)₀.₂_, e je O až 5 a r je O až 5, za predpokladu, že súčet e a r je 1 až 6;

-(C₂-C₆)-alkenylén)-; a

R je vybrané z:

^{11 11 1}„ I J

-CH-, -C(C.|-C₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R⁹)-,-N-, al.-⁺NO- ;

R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z -CH₂-, -CH(C·^ C₆)-alkyl-, -C(di-(C₁-C₆)-alkyl, -CH=CH- a -CCC^Cgj-alky^CH-; alebo R⁵ spolu so 6 57 susediacim R , alebo R spolu so susediacim R tvoria -CH=CH- alebo -(^=0((^C₆)-alkyl-skupinu;

a a b sú nezávisle O, 1, 2 alebo 3, za predpokladu, že oba nie sú nula; za g predpokladu, že keď R je -CH=CH- alebo -C(C₁-C₆)-alkyl)=CH-, a je 1; za predpokladu, že keď R⁷ je -CH=CH- alebo -C(C₁-C₆)-alkyl)=CH-, b je 1; za g predpokladu, že keď a je 2 alebo 3, substituenty R môžu byť rovnaké alebo odlišné; a za predpokladu, že keď b je 2 alebo 3, substituenty R⁷ môžu byť rovnaké alebo odlišné;

a keď Q je väzba, R môže byť vybraný tiež z:

_R10 R¹² R¹⁰ R¹⁰

-M-Y_d-C-Z -, -X_m-(C)_s-Y_n-(C)_t-Z_p-alebo-x_r(C)_v-Y_k-_S(O)₀.₂-; R¹¹ R¹³ r¹¹ R¹¹ kde M je -0-, -S-, -S(0)- alebo -S(0)₂-;

X, Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje -CH₂-, -CHCC^Cg)alkyl)- a -Cídi-^-Cgj-alkyl);

10 12 14

R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z -OR ,

-O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶ a -O(CO)NR¹⁴R¹⁵;

11 13

R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, (C^ C₆)alkylu a arylu; alebo R¹° a R¹¹ spolu sú =0, alebo R¹² a R¹³ spolu sú =0;

d je 1,2 alebo 3;

h je 0,1,2, 3 alebo 4;

s je O alebo 1; t je O alebo 1; m, n a p sú nezávisle O až 4; za predpokladu, že prinajmenšom jedno z s a t je 1 a súčet m, n, p, s a t je 1 až 6; za predpokladu, že keď p je O a t je 1, súčet m, s a n je 1 až 5; a za predpokladu, že keď p je O a s je 1, súčet m, t a n je 1 až 5;

v je O alebo 1;

j a k sú nezávisle 1 až 5, za predpokladu, že súčet j, k a v je 1 až 5;

2 R znamená 1 až 3 substituenty na uhlíkových atómoch kruhu, vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, (C^C^j-alkylu, (C₂-C₁₀)-alkenylu, (C₂-C₁₀)17 17 alkinylu, (C₃-C₆)-cykloalkylu, (C₃-C₆)-cykloalkenylu, R -substituovaného arylu, R 17 17 substituovaného benzylu, R -substituovaného benzyloxy, R -substituovaného aryloxy, halogénu, -NR¹⁴R¹⁵, NR^R^C^-C^-alkylén-, NR^R^CÍOXC^CgJ-alkylén-, -NHC(O)R¹⁶, OH, (CrC6)-alkoxy, -OC(O)R¹⁶, -COR¹⁴, hydroxy-^-Cgj-alkylu, (Cr C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkylu, N0₂, -S(O)₀.₂R¹⁶, -SO2NR¹⁴R¹⁵ a -(CrC₆)-alkylén)14 2 2

COOR ; keď R je substituent na heterocykloalkylovom kruhu, R je, ako bol °Λ\η₂)ι-2 ₂ určený, alebo je =0 alebo ; a tam, kde R je substituent na substituovateľnom dusíku kruhu, je to vodík, (C^CgJ-alkyl, aryl, (C^CgJ-alkoxy,

18 18 aryloxy, (C^CJ-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxy, -(CH₂)₁.₆CONR R , kde J je -Ο-, -NH-, -NR¹⁸- alebo -CH₂-;

-80R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z 1 až 3 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z (C^Cgj-alkylu,

14 14 16 14 14 15 1415

-OR , -O(CO)R , -O(CO)OR , -O(CH₂)₁.₅OR , -O(CO)NR R , -NR R ,

14 15 14 16 14 15 19 14 1614

-NR (CO)R , -NR (CO)OR , -NR (CO)NR R , -NR SO2R , -COOR ,

14 15 14 14 15 1614

-CONR R , -COR , -SO2NR R , S(O)₀.₂R , -OÍCH^.^-COOR , -0(0-^. ₁₀CONR¹⁴R¹⁵, -(C^Cgj-alkylén-COOR¹⁴, -CH=CH-COOR¹⁴, -CF₃, -CN, -N0₂ a halogénu;

R⁸ je vodík, (C^CgJ-alkyl, aryl-ÍC^CgJ-alkyl, -C(O)R¹⁴ alebo -COOR¹⁴;

917

R a R sú nezávisle 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, (C^CgJ-alkylu, (C^C^-alkoxy, -COOH, N0₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH a halogénu;

1415

R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, (C^ C₆)-alkylu, arylu a aryl-substituovaného (C^CgJ-alkylu;

16*17

R J^e (C^CgJ-alkyl, aryl alebo R -substituovaný aryl;

R je vodík alebo (C^CgJ-alkyl; a

R je vodík, hydroxy alebo (C^CgJ-alkoxy.

6. Zmes podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov je reprezentovaný všeobecným vzorcom V (V) alebo jeho izomérmi alebo farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi zlúčenín vzorca V alebo ich izomérov, alebo prekurzormi zlúčenín všeobecného vzorca V alebo ich izomérov, ich soľami alebo solvátmi, kde:

Ar je aryl, R -substituovaný aryl alebo heteroaryl;

2. 4

Ar je aryl alebo R -substituovaný aryl;

3 5

Ar je aryl alebo R -substituovaný aryl;

X a Y sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z -CH₂-, -CH(nižší alkyl)- a -C(di-nižší alkyl)-;

R je -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ alebo -O(CO)NR⁶R⁷; R¹ je vodík, nižší 1 alkyl alebo aryl; alebo R a R spolu sú =0;

q je O alebo 1;

r je O, 1 alebo 2;

m a n sú nezávisle O, 1,2, 3, 4 alebo 5; za predpokladu, že súčet m, n a q je 1,2, 3, 4 alebo 5;

R znamená 1 až 5 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z nižšieho alkylu, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH2)1.5OR⁶, -o(co)nr⁶r⁷, -nr⁶r⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R^?, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)0.2R⁹, -O(CH2)₁.₁₀-COOR⁶, -O(CH₂)₁.₁₀CONR⁶R⁷, -(nižší alkylén)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶;

R znamená 1 až 5 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH2)1.5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -nr⁶(co)r⁷, -nr⁶(co)or⁹, -nr⁶(co)nr⁷r⁸, -nr⁶so2r⁹, -coor⁶, -conr⁶r⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)0.2R⁹, -O(CH2)₁.₁₀-COOR⁶, -O(CH₂)₁.₁₀CONR⁶R⁷, -cf₃,

6 6

-CN, -N0₂, halogénu, -(nižší alkylén)-COOR a -CH=CH-COOR ;

6 7 8

R je nižší alkyl, aryl alebo aryl-substituovaný nižší alkyl; a

R¹° znamená 1 až 5 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z nižšieho alkylu, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH2)1.5OR⁶, -o(co)nr⁶r⁷, -nr⁶r⁷, -nr⁶(co)r⁷, -nr⁶(co)or⁹, -nr⁶(co)nr⁷r⁸, -nr⁶so2r⁹,

-82-COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R^?, -S(O)0.₂R⁹, -O(CH2)1.10-COOR⁶, -O(CH2)i.

₁₀-CONR⁶R⁷, -CF₃, -CN, -NO₂ a halogénu.

7. Zmes podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov je reprezentovaný všeobecným vzorcom VI (VI) alebo jeho izomérmi alebo farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi zlúčenín vzorca VI alebo ich izomérov, alebo prekurzormi zlúčenín všeobecného vzorca VI alebo ich izomérov, ich soľami alebo solvátmi, kde:

R¹ je

-CH-, -C(nižšf alkyl)-, -tF-, -Ó(OH)-, -fc(C₆H₅)-, -b(C₆H₄-R₁₅)-,

I I “N“ al. ^JN0‘ ;

R² a R³ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z: -CH2-, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CH-; alebo R¹ spolu so susediacim R², alebo R¹ spolu so susediacim R³ tvoria -CH=CH- alebo -CH=C(nižší alkyl)-skupinu;

u a v sú nezávisle 0, 1, 2 alebo 3, za predpokladu, že oba nie sú nula; za predpokladu, že keď R² je -CH=CH- alebo -C-(nižší alkyl)=CH-, v je 1; za predpokladu, že keď R³ je -CH=CH- alebo -C-(nižší alkyl)=CH-, u je 1; za predpokladu, že keď v je 2 alebo 3, R² môžu byť rovnaké alebo odlišné; a za predpokladu, že keď u je 2 alebo 3, R³ môžu byť rovnaké alebo odlišné;

R⁴ je vybraný z B-(CH₂)_mC(O)-, kde m je 0, 1,2, 3, 4 alebo 5; B-(CH₂)_q-, kde q je 0, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6;

-83B-(CH2)_e-Z-(CH2)_r-, kde Z je -0-, -C(0)-, fenylén, -N(R₈)- alebo -S(0)o.₂-, e je O, 1, 2,

3, 4 alebo 5 a r je 0,1,2, 3, 4 alebo 5, za predpokladu, že súčet e a r je O, 1,2, 3, 4,

5 alebo 6;

B-(C₂-C6)-alkenylén)-;

B-(C4-C6)-alkadienylén)-;

B-(CH₂)t-Z-(C2-C6)-alkenylén)-, kde Z je určené vyššie a kde t je O, 1,2 alebo 3, za predpokladu, že súčet t a počtu atómov uhlíka v alkenylénovom reťazci je 2, 3, 4, 5 alebo 6;

B-(CH₂)f-V-(CH₂)_g-, kde V je (C3-C6)-cykloalkylén, f je 1,2, 3, 4 alebo 5 a g je O, 1, 2, 3, 4 alebo 5, za predpokladu, že súčet f a g je 1,2, 3,4, 5 alebo 6;

B-(CH₂)_t-V-(C₂-C6)-alkenylén- alebo B-(C₂-C6)-alkenylén-V-(CH₂)_t-, kde V a t sú určené vyššie, za predpokladu, že súčet t a počtu atómov uhlíka v alkenylénovom reťazci je 2, 3, 4, 5 alebo 6;

B-(CH₂)a-Z-(CH₂)b-V-(CH2)d-, kde Z a V sú určené vyššie a a, b a d sú nezávisle O, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, za predpokladu, že súčet a, b a d je O, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; alebo T-(CH2)_S-, kde T je cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka a s je O, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; alebo

R¹ a R⁴ spolu tvoria skupinu B-CH=C- ;

B je vybrané z indanylu, indenylu, naftylu, tetrahydronaftylu, heteroarylu alebo W-substituovaného heteroarylu, kde heteroaryl je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z pyrolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, triazinylu, imidazolylu, tiazolylu, pyrazolylu, tienylu, oxazolylu a furanylu, a pre heteroaryly, ktoré obsahujú dusík, z ich N-oxidov, alebo

W znamená 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z nižšieho alkylu, hydroxy-nižšieho alkylu, nižšieho alkoxy, alkoxyalkylu, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, (nižší alkoxyimino)-nižšieho alkylu, nižšieho alkándioylu, nižší alkyl-nižšieho alkándioylu, alyloxy, -CF₃, -OCF₃, benzylu, R⁷benzylu, benzyloxy, R⁷-benzyloxy, fenoxy, R⁷-fenoxy, dioxolanylu, NO2, -N(R⁸)(R⁹),

-84N(R⁸)(R⁹)-nižší alkylén-, N(R⁸)(R⁹)-nižší alkylenyloxy-, OH, halogénu, -CN, -N3, -NHC(O)OR¹⁰, -NHC(O)R¹⁰, R¹¹O2SNH-, (R¹¹O₂S)₂N-, -S(O)₂NH₂, -S(O)₀.₂R⁸, tercbutyldimetyl-silyloxymetylu, -C(O)R¹², -COOR¹⁹, -CON(R⁸)(R⁹), -CH=CHC(O)R¹², -nižší alkylén-C(O)R¹², R¹²C(O)(nižší alkylenyloxy)-, N(R⁸)(R⁹)C(O)(nižší ch₂- n R¹³ alkylenyloxy)- a '—^f pre substitúciu na atómoch uhlíka kruhu, a substituenty na substituovaných atómoch dusíka heteroarylového kruhu, ak sú prítomné, sú vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z nižšieho alkylu, nižšieho alkoxy, -C(O)OR¹⁰, -C(O)R¹⁰, OH, N(R⁸)(R⁹)-nižší alkylén-, N(R⁸)(R⁹)-nižší alkylényloxy-, -S(O)₂NH₂ a 2-(trimetylsilyl)-etoxymetylu;

R⁸ a R⁹ sú nezávisle vybrané z H alebo nižšieho alkylu;

R¹² je vybraný z H, OH, alkoxy, fenoxy, benzyloxy,

-N^R¹³ '—' , -N(R⁸)(R⁹), nižšieho alkylu, fenylu alebo R⁷-fenylu;

R¹³ je vybraný z -0-, -CH₂-, -NH-, -N(nižší alkyl)- alebo -NC(O)R¹⁹;

R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H a skupín, určených pre W; alebo R¹⁵ je vodík a R¹⁵ a R¹⁷, spolu so susediacimi atómami uhlíka, na ktoré sú viazané, tvoria dioxolanylový kruh;

R¹⁹ je H, nižší alkyl, fenyl alebo fenyl-nižší alkyl; a

8. Zmes podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov je reprezentovaný všeobecným vzorcom VIIA alebo VIIB (VIIA) alebo (VIIB) alebo ich izomérmi alebo farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi zlúčenín vzorca VIIA alebo VIIB alebo ich izomérov, alebo prekurzormi zlúčenín všeobecného vzorca VIIA alebo VIIB alebo ich izomérov, ich soľami alebo solvátmi, kde:

A je -CH=CH-, -C=C- alebo -(CH2)_P-, kde p je 0,1 alebo 2; B je

R¹

B’je

D je -(CH₂)_mC(O)- alebo -(CH₂)_q-, kde m je 1,2, 3 alebo 4 a q je 2, 3 alebo 4;

-86E je C₁₀- až C₂o-alkyl alebo -C(O)-(C_g až Ci_g)-alkyl, kde tento alkyl je nerozvetvený alebo rozvetvený, nasýtený, alebo obsahuje jednu alebo viac dvojitých väzieb;

R je vodík, (Ci-Ci5)-alkyl, nerozvetvený alebo rozvetvený, nasýtený, alebo obsahuje jednu alebo viac dvojitých väzieb, alebo B-(CH2)_r-, kde r je 0, 1,2, alebo 3;

R¹, R², R³, R¹', R²' a R³' sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, nižšieho alkylu, nižšieho alkoxy, karboxy, NO2, NH2, OH, halogénu, nižšieho alkylamino, di-nižšieho alkylamino, -NHC(O)OR5, R6O2SNH- a -S(O)2NH₂;

R⁴ je kde n je 0,1,2 alebo 3;

R⁵ je nižší alkyl; a

R⁶ je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl alebo substituovaný fenyl, kde substituenty sú 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z nižšieho alkylu, nižšieho alkoxy, karboxy, NO₂, NH₂, OH, halogénu, nižšieho alkylamino a dinižšieho alkylamino.

9. Zmes podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov je reprezentovaný všeobecným vzorcom VIII (VIII) alebo jeho izomérmi alebo farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi zlúčenín vzorca VIII alebo ich izomérov, alebo prekurzormi zlúčenín vzorca VIII alebo ich izomérov, ich soľami alebo solvátmi, kde:

R²⁶ je H alebo OG¹;

G a G¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z za predpokladu, že keď R²⁶ je H alebo

OH, G nie je H;

R, R^a a R^b sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, -OH, halogénu, -NH₂, azido, (Ci-C₆)-alkoxy-(Ci-C6)-alkoxy alebo -W-R³⁰;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (Ci-C₆)-alkylu, aryl-(Ci-C₆)-alkylu, -C(O)(Ci-C₆)-alkylu a -C(O)-arylu;

R³⁰ je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z R³²-substituovaného T, R³²substituovaného-T-(Ci-C6)-alkylu, R³²-substituovaného-(C2-C4)-alkenylu, R³²-substituovaného-(CrC6)-alkylu, R³²-substituovaného-(C3-C7)-cykloalkylu a R³²substituovaného-(C3-C₇)-cykloalkyl-(Ci-C₆)-alkylu;

R³¹ je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z H a (Ci-C₄)-alkýlu;

R³² je nezávisle vybraný z 1 až 3 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z halogénu, (CrC4)alkylu, -OH, fenoxy, -CF₃, -NO₂, (C_rC4)-alkoxy, metyléndioxy, oxo, (Ci-C4)-alkylsulfanylu, (CrC4)-alkylsulfinylu, (C1-C4)alkylsulfonylu, -N(CH₃)₂, -C(O)-NH-(C_rC₄)-alkylu, -C(O)-N((Ci-C₄)alkyl)₂, -C(O)-(CiC₄)-alkylu, -C(O)-(Ci-C₄)-alkoxy a pyrolidinylkarbonylu; alebo R³² je kovalentná

-88väzba a R³¹, ku ktorému je viazaný dusík, a R³² tvoria pyrolidinylovú, piperidinylovú, /V-metyl-piperazinylovú, indolinylovú alebo morfolinylovú skupinu, alebo (C1-C4)alkoxykarbonyl-substituovanú pyrolidinylovú, piperidinylovú, /V-metylpiperazinylovú, indolinylovú alebo morfolinylovú skupinu;

Ar¹ je aryl alebo R¹⁰-substituovaný aryl;

Ar² je aryl alebo R¹¹-substituovaný aryl;

R¹ je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z

-(CH₂)e-E-(CH₂)r-, kde E je -0-, -C(0)-, fenylén, -NR²²- alebo -S(O)₀-₂-, e je O až 5 a r je O až 5, za predpokladu, že súčet e a r je 1 až 6;

-(C₂-C6)-alkenylén-; a

-(CH₂)f-V-(CH₂)_g-, kde V je (C₃-C₆)-cykloalkylén, f je 1 až 5 a g je O až

5, za predpokladu, že súčet f a g je 1 až 6; R¹² je

R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny, zahrnujúcej -CH2-, -CH(Ci-Ce)alkyl)-, -C(di-(CrC6)-alkyl), -CH=CH- a -C(C1-C6)-alkyl)=CH-; alebo R¹² spolu so susediacim R¹³, alebo R¹² spolu so susediacim R¹⁴ tvoria -CH=CH- alebo -CH=C(Ci-C6)-alkyl)-skupinu;

a a b sú nezávisle 0,1,2 alebo 3, za predpokladu, že obe nie sú nula;

za predpokladu, že keď R¹³ je -CH=CH- alebo -C(Ci-C6)-alkyl)=CH-, a je 1; za predpokladu, že keď R¹⁴ je -CH=CH- alebo -C(Ci-C6)-alkyl)=CH-, b je 1; za predpokladu, že keď a je 2 alebo 3, R¹³ môžu byť rovnaké alebo odlišné;

a za predpokladu, že keď b je 2 alebo 3, R¹⁴ môžu byť rovnaké alebo odlišné; a keď Q je väzba, R¹ tiež môže byť:

-89r15 R¹⁷ R¹⁵ R¹⁵

-M-Y_d-C-Z -, -X_m-(C)_s-Y-(C)_t-Z_p-alebo-X_r(C)_v-Y_k-S(O)₀.₂-;

R¹⁶ R¹⁸ r16 r16

M je -0-, -S-, -S(0)- alebo -S(0)₂-;

X, Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje -CH₂-, -CH(Ci-Cs)alkyl- a -C(di-(C₁-C₆)-alkyl);

R¹⁰ a R¹¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z 1 až 3 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z (Ci-C6)-alkylu, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -0(C0)0R²¹, -O(CH2)i.5OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁰R²⁵, -NR¹⁹SO2R²¹, -COOR¹⁹,

-CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹, -SO2NR¹⁹R²⁰, S(0)o.2R²¹, -0(CH2)1.1o-COOR¹⁹, -OÍCH^.ioCONR¹⁹R²⁰, -(Ci-C6 alkylén)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF₃, -CN, -N0₂ a halogénu;

R¹⁶ a R¹⁸ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (C-i-Ce)alkylu a arylu; alebo R¹⁵ a R¹⁶ spolu sú =0, alebo R¹⁷ a R¹⁸ spolu sú =0;

d je 1, 2 alebo 3;

h je 0,1,2, 3 alebo 4;

s je O alebo 1; t je O alebo 1; m, n a p sú nezávisle O až 4;

za predpokladu, že keď p je O a t je 1, súčet m, s a n je 1 až 5; a za predpokladu, že keď p je O a s je 1, súčet m, t a n je 1 až 5;

v je O alebo 1;

j a k sú nezávisle 1 až 5, za predpokladu, že súčet j, k a v je 1 až 5;

R¹⁵

-X_r(C)_v-Y_k-S(O)₀.₂a keď Q je väzba a R¹ je R¹⁶ , Ar¹ môže tiež byť pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;

R¹⁹ a R²⁰ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (C-i-Ce)alkylu, arylu a aryl-substituovaného (Ci-Ce)-alkylu;

-90R²¹ je (Ci-C₆)-alkyl, aryl alebo R²⁴-substituovaný aryl;

R²³ a R²⁴ sú nezávisle 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (Ci-C6)-alkylu, (Ci-C6)-alkoxy, -COOH, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a halogénu; a

R²⁵ je H, -OH alebo (CrC6)alkoxy.

10. Zmes podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov je reprezentovaný všeobecným vzorcom IX (IX) alebo jeho izomérmi alebo farmaceutický prijateľnými soľami alebo solvátmi zlúčenín vzorca IX alebo ich izomérov, alebo prekurzormi zlúčenín všeobecného vzorca IX alebo ich izomérov, ich soľami alebo solvátmi, kde: R²⁶ je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z:

a) OH;

b) OCH₃;

c) fluóru a

d) chlóru;

R¹ je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z

OR⁵ .OR⁴ OR⁵ .OR⁴ OR⁷ A A Y'iIOR³ , —( /HOR³ > -CH₂-< Y'iIOR⁵ H, OH f ¹ o-C v ^vco₂r² CH₂OR⁶ OR^{3 0R}

-91 0R^3a

-SO3H; prírodných a neprírodných aminokyselín.

R, R^a a R^b sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, -OH, halogénu, -NH2, azido, (Ci-C6)-alkoxy-(Ci-C6)-alkoxy a -W-R³⁰;

R² a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (Ci-C₆)-alkylu, arylu a aryl-(Ci-C₆)-alkylu;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (Ci-C6)-alkylu, aryl-(Ci-C6)-alkylu, -C(O)(Ci-C6)-alkylu a -C(O)-arylu;

R³⁰ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z R³²-substituovaného T, R³²-substituovaný T-(CrC6)-alkylu, R³²-substituovaného (C2-C4)-alkenylu, R³²substituovaného (Ci-C6)-alkylu, R³²-substituovaného (C3-Cz)-cykloalkylu a R³²substituovaného (C3-C7)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkylu;

R³¹ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z H a (Ci-C4)-alkylu;

R³² je nezávisle vybraný z 1 až 3 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z H, halogénu, (Ci-C4)-alkylu, -OH, fenoxy, -CF₃, -NO₂, (CrC4)-alkoxy, metyléndioxy, oxo, (Ci-C4)-alkylsulfanylu, (C-i-C4)-alkylsulfinyl, (C1C₄)-alkylsulfonylu, -N(CH₃)₂, -C(O)-NH(C₁-C₄)-alkylu, -C(O)-N((C₁-C₄)-alkyl)₂, -C(O)(Ci-C4)-alkylu, -C(O)-(C-i-C4)-alkoxy a pyrolidinylkarbonylu; alebo R³² je kovalentná väzba a R³¹, dusík, ku ktorému je viazaný, a R³² tvoria pyrolidinylovú, piperidinylovú, /V-metylpiperazinylovú, indolinylovú alebo morfolinylovú skupinu alebo (C1-C4)alkoxykarbonyl-substituovanú pyrolidinylovú, piperidinylovú, /V-metylpiperazinylovú, indolinylovú alebo morfolinylovú skupinu;

-92Ar¹ je aryl, R¹⁰-substituovaný aryl; pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;

Ar² je aryl alebo R¹¹-substituovaný aryl;

Q je -(CH₂)_q-, kde q je 2 až 6, alebo s uhlíkom kruhu v polohe 3 azetidinónu tvorí spiroskupinu (^R )b' R¹² je

R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje -CH2-, -CH(Ci-C6)alkyl-, -C(di-(Ci-C6)-alkyl), -CH=CH- a -C(Ci-C6)-alkyl)=CH-; alebo R¹² spolu so susediacim R¹³, alebo R¹² spolu so susediacim R¹⁴ tvoria -CH=CH- alebo -CH=C(Ci-C₆)-alkyl-skupinu;

a a b sú nezávisle 0, 1, 2 alebo 3, za predpokladu, že obe nie sú nula; za predpokladu, že keď R¹³ je -CH=CH- alebo -C(Ci-C6)-alkyl=CH-, a je 1; za predpokladu, že keď R¹⁴ je -CH=CH- alebo -C(Ci-C6)-alkyl=CH-, b je 1; za predpokladu, že keď a je 2 alebo 3, R¹³ môžu byť rovnaké alebo odlišné; a za predpokladu, že keď b je 2 alebo 3, R¹⁴ môžu byť rovnaké alebo odlišné;

R¹⁰ a R¹¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z 1 až 3 substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z (Ci-C6)-alkylu, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -O(CH2)i.5OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁰R²⁵, -NR¹⁹SO2R²¹, -COOR¹⁹,

-CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹, -SO2NR¹⁹R²⁰, S(0)o.2R²¹, -0(CH2)i-io-COOR¹⁹, -0(CH2)i-ioCONR¹⁹R²⁰, -(Ci-C6)-alkylén-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF3, -CN, -NO₂ a halogénu;

R¹⁹ a R²⁰ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (C1-C6)alkylu, arylu a aryl-substituovaného (Ci-Ce)-alkylu;

R²¹ je (CrC₆)-alkyl, aryl alebo R²⁴-substituovaný aryl;

R²² je H, (Ci-C₆)-alkyl, aryl-(CrC₆)-alkyl, -C(O)R¹⁹ alebo -COOR¹⁹;

-93R²³ a R²⁴ sú nezávisle 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, (Ci-C₆)-alkylu, (CpC^-alkoxy, -COOH, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a halogénu; a

R²⁵ je H, -OH alebo (Ci-C6)-alkoxy.

11. Zmes podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že najmenej jeden modifikátor krvi je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria antikoagulanciá, antitrombotiká, antagonisty fibrinogénového receptora, inhibítory doštičiek, inhibítory agregácie doštičiek, hemoreologické látky, inhibítor s lipoproteínmi spojenej koagulácie, inhibítory faktora Vila, inhibítory faktora Xa a ich kombinácie.

12. Zmes podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že najmenej jedným modifikátorom krvi je antikoagulant.

13. Zmes podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že antikoagulant je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria argatroban, bivalirudín, dalteparín sodný, desirudín, dikumarol, lyapolát sodný, nafamostatmešylát, fenprokumón, tinzaparín sodný, warfarín sodný a ich kombinácie.

14. Zmes podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že najmenej jedným modifikátorom krvi je antitrombotikum.

15. Zmes podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že antitrombotikum je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria hydrochlorid anagrelidu, bivalirudín, cilostazol, dalteparín sodný, danaparoid sodný, , hydrochlorid dazoxibénu, efegatransulfát, enoxaparín sodný, fluretofén, ifetrobán, ifetrobán sodný, lamifiban, hydrochlorid lotrafibanu, napsagatran, orbofibanacetát, roxifibanacetát, sibrafiban, inzaparín sodný, trifenagrel, abciximab, zolimomab aritox a ich kombinácie.

16. Zmes podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že najmenej jedným modifikátorom krvi je antagonista fibrinogénového receptora.

17. Zmes podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že antagonista fibrinogénového receptora je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria roxifibanacetát, fradafiban, orbofiban, hydrochlorid lotrafibanu, tirofiban, xemilofiban, monoklonálna protilátka 7E3, sibrafiban a ich kombinácie.

18. Zmes podľa nároku 11,vyznačuj úca sa tým, že najmenej jedným modifikátorom krvi je inhibítor doštičiek.

19. Zmes podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že inhibítor doštičiek je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria cilostazol, klopidogrelbisulfát, epoprostenol, epoprostenol sodný, hydrochlorid tiklopidínu, aspirín, ibuprofén, naproxén, sulindae, indometacín, mefenamát, droxikam, diklofenak, sulfínpyrazón, piroxikam, dipyridamol a ich kombinácie.

20. Zmes podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom doštičiek je aspirín.

21. Zmes podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že najmenej jedným modifikátorom krvi je inhibítor agregácie doštičiek.

22. Zmes podľa nároku 21,vyznačujúca sa tým, že inhibítor agregácie doštičiek je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria akadezín, beraprost, beraprost sodný, ciprostén vápenatý, itazigrel, lifarizín, hydrochlorid lotrafibanu, orbofibanacetát, oxagrelát, fradafiban, orbofiban, tirofiban, xemilofiban a ich kombinácie.

23. Zmes podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že najmenej jedným modifikátorom krvi je hemoreologické činidlo.

24. Zmes podľa nároku 23, vyznačujúca sa tým, že hemoreologickým činidlom je pentoxifylín.

25. Zmes podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že najmenej jedným modifikátorom krvi je inhibítor s lipoproteínom spojenej koagulácie.

26. Zmes podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že najmenej jedným modifikátorom krvi je inhibítor faktora Xa.

27. Zmes podľa nároku 26, vyznačujúca sa tým, že inhibítor faktora Xa je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria disubstituované pyrazolíny, disubstituované triazolíny, substituované n-[(aminoiminometyl)fenyl]-propylamidy, substituované n-[(aminometyl)fenyl]propylamidy, inhibítor dráhy tkanivového faktora (TFPI), heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, heparinoidy, benzimidazolíny, benzoxazolinóny, benzopiperazinóny, indanóny, deriváty dvojsýtnych (amidinoaryl)propánových kyselín, amidinofenyl-pyrolidíny, amidinofenyl-pyrolíny, amidinofenylizoxazolidíny, amidinoindoly, amidinoazoly, bis-arylsulfonylaminobenzamidové deriváty, inhibítory peptidického faktora Xa a ich kombinácie.

28. Zmes podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že najmenej jedným modifikátorom krvi je heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou.

29. Zmes podľa nároku 28, vyznačujúca sa tým, že heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou je vybraný zo skupiny enoxaparínu, nardroparínu, dalteparínu, certroparínu, parnaparínu, reviparínu, tinzaparínu a ich kombinácií.

30. Zmes podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že najmenej jedným modifikátorom krvi je heparinoid.

31. Zmes podľa nároku 30, vyznačujúca sa tým, že heparinoidom je danaparoid.

32. Zmes podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že najmenej jedným modifikátorom krvi je inhibítor faktora Vila.

33. Zmes podľa nároku 32, vyznačujúca sa tým, že inhibítor faktora Vila je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria 4H-3,1-benzoxazín-4-óny, 4/-/-3,1benzoxazín-4-tióny, chinazolín-4-óny, chinazolín-4-tióny, benzotiazín-4-óny, od kyseliny imidazolyl-borónovej odvodené peptidové analógy, od TFPI odvodené peptidy a ich kombinácie.

34. Zmes podľa nároku 32, vyznačujúca sa tým, že inhibítor faktora Vila je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria {1-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2oxo-pyrolidín-3-(S)-yl}amid kyseliny naftalén-2-sulfónovej, trifluóracetát; {1-[3(aminometyl)benzyl]-5-oxo-pyrolidín-3-yl}amid kyseliny dibenzofurán-2-sulfónovej, {1 -[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oxo-pyrolidín-3-(S)-yl}amid kyseliny toluén-4sulfónovej, trifluóracetát; {1 -[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oxo-pyrolín-3-(S)-yl}amid kyseliny 3,4-dihydro-1/-/-izochinolín-2-sulfónovej, trifluóracetát; a ich kombinácie.

35. Zmes podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje najmenej jeden inhibítor biosyntézy cholesterolu.

36. Zmes podľa nároku 35, vyznačujúca sa tým, že najmenej jeden inhibítor biosyntézy cholesterolu zahrnuje najmenej jeden inhibítor HMG CoA reduktázy.

37. Zmes podľa nároku 36, vyznačujúca sa tým, že najmenej jedným inhibítorom HMG CoA reduktázy je simvastatín.

38. Zmes podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje najmenej jeden sekvestrant žlčových kyselín.

39. Zmes podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje najmenej jeden aktivátor receptora lipoproteínov s nízkou hustotou.

40. Zmes podľa nároku 1,vyznačujúca sa najmenej jednu omega 3 mastnú kyselinu.

41. Zmes podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m, že ďalej obsahuje najmenej jednu prírodnú, vo vode rozpustnú vlákninu.

42. Zmes podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m, že ďalej obsahuje t ý m, že ďalej obsahuje najmenej jeden antioxidant alebo vitamín.

43. Zmes podľa nároku 1,vyznačuj úca sa tým, že najmenej jeden modifikátor krvi sa podáva cicavcovi v množstve, ktoré sa pohybuje od asi 1 do asi 1000 miligramov modifikátora krvi na deň.

44. Zmes podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov sa podáva cicavcovi v množstve, ktoré sa pohybuje od asi 0,1 do asi 1000 miligramov inhibítora absorpcie sterolov na deň.

45. Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo prevenciu cievnych ochorení, cukrovky, obezity alebo na zníženie koncentrácie sterolu v plazme cicavca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zmesi podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.

46. Spôsob liečenia alebo prevencie cievnych ochorení, cukrovky, obezity alebo zníženia koncentrácie sterolu v plazme cicavca, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje krok podania cicavcovi, ktorý potrebuje takúto liečbu:

(a) účinného množstva najmenej jedného inhibítora absorpcie sterolov alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, alebo prekurzora uvedeného najmenej jedného inhibítora absorpcie sterolov alebo jeho soli alebo solvátu; a (b) účinného množstva najmenej jedného modifikátora krvi pre cievne ochorenia, ktorý sa odlišuje od uvedeného inhibítora absorpcie sterolov.

47. Terapeutická kombinácia, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že obsahuje:

(a) prvé množstvo najmenej jedného inhibítora absorpcie sterolov alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, alebo prekurzora uvedeného najmenej jedného inhibítora absorpcie sterolov alebo jeho soli alebo solvátu; a (b) druhé množstvo najmenej jedného modifikátora krvi, ktorý sa odlišuje od uvedeného inhibítora absorpcie sterolov, pričom prvé množstvo a druhé množstvo spolu tvoria terapeuticky účinné množstvo na liečenie alebo prevenciu cievnych ochorení, cukrovky, obezity alebo na zníženie koncentrácie sterolu v plazme cicavca.

48. Spôsob liečenia alebo prevencie cievnych ochorení, cukrovky, obezity alebo zníženia koncentrácie sterolu v plazme cicavca, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje krok podania cicavcovi, ktorý potrebuje takúto liečbu, účinného množstva terapeutickej kombinácie podľa nároku 47.