KR20040025890A

KR20040025890A - 혈관성 질환을 치료하기 위한 스테롤 흡수 억제제와 혈액조절제의 조합물

Info

Publication number: KR20040025890A
Application number: KR10-2003-7009794A
Authority: KR
Inventors: 코소글로우테디; 레스루드야드죠셉; 스트로니죤; 벨트리엔리코피.
Original assignee: 쉐링 코포레이션
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2004-03-26
Also published as: EP1810693A3; NO20033357L; NO20033357D0; RU2314126C2; WO2002058734A3; PL364178A1; NZ542090A; RU2003126185A; EP1810693A2; AR032403A1; SK9502003A3; AU2002237927B2; SI1353694T1; EP1353694B1; US20020147184A1; JP2004517920A; CZ20032039A3; ES2296894T3; BR0206639A; ATE381347T1

Abstract

본 발명은 혈관성 질환을 치료하고 스테롤의 혈장 농도를 저하시키는데 유용할 수 있는, (a) 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제; 및 (b) 하나 이상의 혈액 조절제를 포함하는 조성물, 치료학적 조합물 및 방법을 제공한다.

Description

혈관성 질환을 치료하기 위한 스테롤 흡수 억제제와 혈액 조절제의 조합물{Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions}

관련 출원 참조

본 출원은 2001년 9월 21일자로 출원된 미국 가특허원 제60/324,124호, 2001년 1월 26일자로 출원된 미국 가특허원 제60/264,396호, 2001년 1월 26일자로 출원된 미국 가특허원 제60/264,600호 및 2001년 1월 26일자로 출원된 미국 가특허원 제60/264,275호(이들 각각이 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다)로부터 우선권의 이권을 청구하고 있다.

혈관성 질병은 소동맥 및 소정맥과 대동맥 및 대정맥을 포함한 혈관, 및 혈류에 대한 모든 장애를 광범위하게 포괄하는 용어이다. 가장 빈번하게 발생되는 혈관성 질병 형태는 동맥벽이 두꺼워져 경화되는 것과 연관된 질환인 동맥경화증이다. 대 혈관(large vessel)의 동맥경화증이 아테롬성 경화증으로 지칭된다. 아테롬성 경화증은 혈관성 장애, 예를 들면, 관상 동맥 질병, 대동맥 동맥류, 하지의 동맥성 질병 및 뇌혈관성 질병에 있어 우위를 차지하는 원(underlying) 요인이다.

동맥경화증에 걸리게 하는 주요 위험 요인중의 하나가 높은 혈청 콜레스테롤 수치이다. 225 내지 250mg/dl을 초과하는 콜레스테롤 총 농도가 혈관성 질병, 특히 관상 심장 질병의 실재적인(상당한) 발병 상승과 연관이 있다.

콜레스테릴 에스테르가 아테롬성 경화증 병변의 주요 성분이고, 이는 동맥벽 세포에서의 콜레스테롤의 주 저장 형태이다. 콜레스테릴 에스테르가 형성되는 것이 또한, 식이성 콜레스테롤의 장내 흡수에 있어서의 한 단계이다. 따라서, 콜레스테릴 에스테르 형성을 억제시키고 혈청 콜레스테롤 농도를 저하시키면, 아테롬성 경화증성 병변 형성의 진행을 억제시킬 수 있고, 동맥벽에 콜레스테릴 에스테르가 축적되는 것을 감소시킬 수 있으며 식이성 콜레스테롤의 장내 흡수를 차단시킬 수 있다.

포유류와 동물에게서 전신 콜레스테롤 항상성(homeostasis)을 조절하는 것은 식이성 콜레스테롤의 조절, 및 콜레스테롤 생합성 조정, 담즙산 생합성 조정 및 콜레스테롤-함유 혈장 지단백질의 이화 작용 조정과 관련이 있다. 콜레스테롤 생합성과 이화 작용에 관여하는 주요 기관이 간(liver)이므로, 이러한 이유로 인해, 간은 혈장내 콜레스테롤 농도의 가장 중요한 결정 인자이다. 간은 극히 저밀도의 지단백질(VLDL)의 합성 및 분비 부위인데, 이러한 VLDL은 후속 순환 동안 저밀도 지단백질(LDL)로 대사된다. LDL은 혈장 내에서 우선적으로 콜레스테롤을 운반해주는 지단백질이고, 이의 농도 증가는 아테롬성 경화증세 악화와 상관이 있다. 어떠한 수단에 의해서든지, 장내 콜레스테롤 흡수를 감소시키면, 보다 적은 양의 콜레스테롤이 간으로 전달된다. 이로 인해, 간내 지단백질(VLDL) 생성이 저하되고, 대개 LDL로서의 혈장 콜레스테롤의 간내 청소율(clearance)이 증가하게 된다. 따라서, 장내 콜레스테롤 흡수 억제에 따른 전반적인 효과는 혈장 콜레스테롤 농도의 감소이다.

미국 특허 제5,767,115호, 제5,624,920호, 제5,668,990호, 제5,656,624호 및 제5,688,787호에는 각각, 포유류 동맥벽에서 콜레스테롤-함유 병변의 형성을 억제시키고/시키거나 콜레스테롤 농도를 저하시키는데 유용한 하이드록시-치환된 아제티딘온 화합물 및 치환된 β-락탐 화합물이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,846,966호 및 제5,661,145호에는 각각, 아테롬성 경화증을 예방 또는 치료하고 혈장 콜레스테롤 수준을 저하시키기 위해 HMG CoA 리덕타제 억제제와 조합하는 하이드록시-치환된 아제티딘온 화합물 또는 치환된 β-락탐 화합물이 기재되어 있다.

PCT 국제공개공보 WO 00/38725에는 피브르산 유도체, 니코틴산 유도체, 마이크로솜성(microsomal) 트리글리세라이드 전이 단백질 억제제, 콜레스테롤 흡수 길항제, 피토스테롤, 스타놀, 혈압 강하제 또는 담즙산 격리제와 조합하여, 회장(ileal) 담즙산 수송 억제제 또는 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 억제제를 포함한 심혈관성 치료학적 조합물이 기재되어 있다.

미국 특허 제5,698,527호에는 고콜레스테롤혈증 및 관련 장애의 치료에 유용한, 단독으로 사용되거나 특정의 기타 콜레스테롤 저하제와 조합하여 사용되는, 콜레스테롤 흡수 억제제로서 디삭카라이드에 의해 치환된 에르고스타논 유도체가 기재되어 있다.

혈관성 질환은 종종 심근 경색증, 뇌졸증 및 허혈성 발작을 유발시키는 혈전증 사건과 연관이 있다. 혈전증 사건은 세포성 요소의 함정에 걸려 혈액 인자, 주로 혈소판 및 피브린이 응집됨으로써 혈전(thrombus)[예: 응혈괴(blood colt)]이 형성 또는 존재(이의 형성 시점에 혈관성 폐색증이 자주 유발된다)하는 것과 연관된 사건이다.

혈액 응고는 각종 혈액 성분 또는 인자들 간의 복잡한 상호작용으로 이루어진 과정인데, 이는 결국에 피브린 응괴를 유발시킨다. 일반적으로, 응고 "캐스케이드(cascade)"로서 지칭되어 온 과정에 관여하는 혈액 성분은 전효소(proenzyme) 또는 자이모젠(zymogen), 효소적 불활성 단백질(이는 활성화제, 활성화된 응괴 인자 자체의 작용에 의해 단백질 분해 효소로 전환된다)이다. 이러한 전환을 진행시켜 온 응고 인자가 일반적으로 "활성 인자"로서 지칭되고, 이는 응고 인자의 명칭에 소문자 "a"를 부가하여 명명하였다(예: fVIIa).

활성화 인자 X(fXa)는 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시키는데 요구되는데, 이는 피브린 응괴를 형성하는데 있어서 최종 단계로서 피브리노겐을 피브린으로 전환시킨다. 인자 X의 활성화를 증진시키는 2가지 시스템 또는 경로가 있다. "내인성 경로"는 혈장 내에서만 존재하는 인자를 활용함으로써 트롬빈 형성을 유발시키는 반응을 지칭한다. 일련의 프로테아제-매개된 활성화 과정은 궁극적으로 인자 IXa를 발생시키며, 이는 인자 VIIIa와 연계해서, 인자 X를 Xa로 절단시킨다. 혈액 응고의 "외인성 경로"에서 fVIIa 및 이의 조인자 TF에 의해서도 동일한 단백질 분해 과정이 일어난다. TF는 막 결합된 단백질이고, 이는 정상적으로 혈장 내에 순환되지 않는다. 그러나, 혈관 파열시, 이는 노출되어 fVIIa와 복합체를 형성하여, Ca²⁺및 인지질의 존재 하에 인자 IX 활성화 또는 인자 X 활성화를 촉매한다. 항상성(hemostasis)에 있어서의 상기 2가지 응고 경로의 상대적인 중요성이 명확히 밝혀지진 않았지만, 최근 수 년간, fVIIa와 TF는 혈액 응고 개시와 조절에 있어서 결정적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.

fVII는 단일-쇄 자이모겐으로서 혈액 내를 순환하는 미량의 혈장 당단백질이다. 상기 자이모겐은 촉매적으로 불활성이다. 단일-쇄 fVII는 시험관 내에서 인자 Xa, 인자 XIIa, 인자 IXa, fVIIa 또는 트롬빈에 의해 이중-쇄 fVIIa로 전환될 수 있다. 인자 Xa는 fVII의 주요 생리학적 활성화 인자인 것으로 여겨진다. 항상성에 관여하는 기타 몇 가지 혈장 단백질과 같이, fVII는 이의 활성을 위해 비타민 K에 의존적인데, 이는 해당 단백질의 아미노 말단에 집중 발생되는 다중 글루탐산 잔기의 감마-카복시화 반응에 요구된다. 이들 감마-카복시화 글루탐산은 fVII와 인지질 간의 금속-관련 상호작용에 필요하다.

자이모겐 fVII를 상기 활성화된 이중-쇄 분자로 전환시키는 것은 내부 Arg 152-Ile 153 펩티드 결합을 절단함으로써 발생된다. TF, 인지질 및 칼슘 이온의존재 하에서는, 이중-쇄 fVIIa가 제한된 단백질 분해 작용에 의해 인자 X 또는 인자 IX를 신속하게 활성화시킨다.

특정 환자에게서 응고 캐스케이드를 선택적으로 차단 또는 억제시키는 것이 종종 요망된다. 헤파린, 쿠마린, 쿠마린의 유도체, 인단디온 유도체, 트롬빈 억제제, 인자 Xa 억제제, 조절된 fVII 또는 기타 제제와 같은 혈액 조절제를 사용할 수 있다.

혈액을 조절하는 약물을 사용하는 것이 아테롬성 경화증을 포함한 수 많은 혈관성 질병 상태에 유리하다. 혈관벽 내에서의 평활근 세포(SMCs)의 증식이 아테롬성 경화증에서, 혈관성 복원 후 또는 기타 혈관성 상해에 반응하여 혈관성 병변을 형성하는데 있어 중요한 사건이다. SMC 증식은 전형적으로, 상해 후 처음 수 주 내지 6개월 정도 내에서 일어난다.

혈관형성술 또는 바이패스 그래프트(bypass grafts)에 의해 치료를 받은 환자의 약 30% 이상에서, 혈전증 및/또는 SMC 증식이 혈관의 재-폐쇄를 유발시킨다. 이와 같이 수술 후에 일어나는 혈관 폐쇄는 재발 협착증(restenosis)으로서 공지되어 있다.

조절된 fVIIa는 수축된 혈관을 치료한 후 초기에 트롬빈 발생과 전응고인자(procoagulant) 활성 저하에 따른 결과로서 재발 협착증 과정을 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다(미국 특허 제5,639,739호 참조).

기타 혈액 조절제는 혈관성 질환과 연관된 혈전증 사건을 치료하기 위해 사용되어 왔다(예를 들어, WO 01/21/21259 참조). 혈관성 질병을 치료하는데 있어서의 최근의 개선 노력에도 불구하고, 당해 분야에서는, 개선된 조성물 및 치료법이 지속적으로 요망된다.

발명의 요약

한 양태에 있어서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제의 프로드럭 또는 이의 염 또는 용매화물의 프로드럭; 및 (b) 상기 성분 (a)와는 상이한 하나 이상의 혈액 조절제를 포함하는 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 치환된 아제티딘온 화합물 또는 치환된 β-락탐 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 하나 이상의 치환된 아제티딘온 화합물 또는 하나 이상의 치환된 β-락탐 화합물의 프로드럭 또는 이의 염 또는 용매화물의 프로드럭; 및 (b) 상기 성분 (a)와는 상이한, 혈관성 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 혈액 조절제를 포함하는 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은

(a) 다음 화학식 II의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 II의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 II의 화합물의 염 또는 용매화물의 프로드럭; 및

(b) 성분 (a)와는 상이한, 혈관성 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 혈액 조절제

를 포함하는 조성물을 제공한다:

치료학적으로 유효한 양의 상기 조성물 또는 치료학적 조합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 혈관성 질환을 치료 또는 예방하거나 또는 포유류의 혈장 중의 스테롤의 농도를 저하시키기 위한 약제학적 조성물이 또한 제공된다.

치료가 필요한 포유류에게, 유효 량의 상기 조성물 또는 치료학적 조합물을 투여하는 단계를 포함하여, 혈관성 질환을 치료 또는 예방하거나 또는 포유류의 혈장 중의 스테롤의 농도를 저하시키는 방법이 또한 제공된다.

작동 실시예에 제시된 것 이외에 또는 달리 지시되는 경우, 해당 성분들, 반응 조건 등의 양을 표현하기 위해 본 명세서 및 청구의 범위에 사용된 모든 숫자는 모든 경우에 있어 "약"이란 용어가 수식되는 것으로 인지해야 한다.

본 발명은 혈액 조절제(blood modifier)와 스테롤 흡수 억제제를 포함하는, 포유류에게서 혈관성 질환을 치료하기 위한 방법, 조성물 및 치료학적 조합물에 관한 것이다.

한 양태에 있어서, 본 발명은 다음에 상세히 논의된 치환된 아제티딘온 스테롤 흡수 억제제 또는 치환된 β-락탐 스테롤 흡수 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제, 및 하나 이상의 혈액 조절제를 포함하는 조성물, 약제학적 조성물, 치료학적 조합물, 키트, 및 이를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 조성물 및 치료학적 조합물은 치료가 필요한 포유류에게, "혈관성 질환", 예를 들어, 아테롬성 경화증, 고지질혈증(고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 시토스테롤혈증이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다), 혈관성 염증, 고혈압, 협심증, 심부전증, 뇌졸증 뿐만 아니라 당뇨병, 비만증을 치료하고/하거나 혈장 중의 스테롤(들)의 수준을 저하시키는데 치료학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다. 당해 조성물 및 치료물은, 이들 화합물을 포유류 또는 사람 신체 중의 작용 부위, 예를 들어, 혈장, 간 또는 소장과 접촉시켜 주는 적합한 어떠한 수단에 의해서도 투여할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 "혈액 조절제"는 소정의 혈액 용적당 혈소판의 수를 변화시킬 수 있거나, 혈소판 기능(혈소판 부착, 응집 또는 인자 방출이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다)을 억제시킬 수 있거나, 또는 특정의 혈액 암에서 비정상적으로 높은 수준을 나타내는 환자의 혈소판 수를, 응혈괴 형성시 음성적으로 영향을 미칠 수 있고 혈액 점도를 감소시킬 수 있는 정상 수준에 근접한 수준으로 감소시킬 수 있는 제제를 지칭한다. 본 발명에 유용한 혈액 조절제에는 항응고제, 항혈전증제, 피브리노겐 수용체 길항제, 혈소판 억제제, 혈소판 응집 억제제, 지단백질 관련 응고 억제제, 혈류성 제제, 인자 VIIa 억제제, 인자 Xa 억제제 및 이들의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않으며, 이는 HMG CoA 리덕타제 억제제는배제시키며, 다음에 논의된 바와 같은 스테롤 흡수 억제제와는 화학적 또는 구조적으로 상이한데, 예를 들어, 이들은 하나 이상의 상이한 원자를 함유하고, 다음에 제시된 스테롤 흡수 억제제와는 상이한 원자 배열 또는 상이한 수의 하나 이상의 원자를 갖는다.

"항응고제"는 응혈괴의 형성에 필수적인 인자의 생성, 침착, 절단 및/또는 활성화시 음성적으로 영향을 미침으로써 응고 경로를 억제시키는 제제이다. 유용한 항응고제에는 아르가트로반(2-피페리딘카복실산, 1-[(2S)-5-[(아미노이미노메틸)아미노]-1-옥소-2-[[(1,2,3,4-테트라하이드로-3-메틸-8-퀴놀리닐)설포닐]아미노]펜틸]-4-메틸-, CAS RN 74863-84-6); 비발리루딘(L-루이신, D-페닐알라닐-L-프롤릴-L-아르기닐-L-프롤릴글리실글리실글리실글리실-L-아스파라기닐글리실-L-알파-아스파르틸-L-페닐알라닐-L-알파-글루타밀-L-알파-글루타밀-L-이소루이실-L-프롤릴-L-알파-글루타밀-L-알파-글루타밀-L-티로실- CAS RN 128270-60-0); 달테파린 나트륨(헤파린)(예를 들면, Pharmacia & Upjohn로부터 입수 가능한 FRAGMIN® 주사제); 데시루딘(히루딘(Hirudo medininalis 이소형 HV1), 63-데설포 CAS RN 120993-53-5)); 디쿠마롤(2H-1-벤조피란-2-온, 3,3'-메틸렌비스[4-하이드록시- CAS RN 66-76-2, 예를 들면, Sanofi-Synthelabo로부터 입수 가능한 MEBARAL® 정제); 리아폴레이트 나트륨(에텐설폰산, 단독중합체, 나트륨 염 CAS RN 25053-27-4); 나파모스타테 메실레이트(벤조산, 4-[(아미노이미노메틸)아미노]-, 6-(아미노이미노메틸)-2-나프탈레닐 에스테르, 디메탄설포네이트 CAS RN 82956-11-4); 펜프로코우몬(2H-1-벤조피란-2-온, 4-하이드록시-8-메톡시-3-(1-페닐프로필)- CAS RN 132605-68-6); 틴자파린 나트륨(헤파린, 나트륨 염, CAS RN 9041-08-1, 예를 들면, DuPont로부터 입수 가능한 INNOHEP® 주사제); 와르파린 나트륨(3-((알파)-아세토닐벤질)-4-하이드록시쿠마린, CAS RN 129-06-6, 예를 들면, DuPont로부터 입수 가능한 주사제용 쿠마딘)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

"항혈전증제"는 혈전의 형성을 방지시키는 제제이다. 혈전은 세포성 요소의 함정에 걸려 혈액 인자, 주로 혈소판 및 피브린이 응집되는 것으로, 이의 형성 시점에 혈관성 폐색증이 자주 유발된다. 항혈전증제의 적합한 예에는 아나그렐리드 하이드로클로라이드(6,7-디클로로-1,5-디하이드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2(3H)-온 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 예를 들면, Shire US로부터 입수 가능한 AGRYLIN®); 상기 언급된 바와 같은 틴자파린 나트륨; 실로스타졸(6-[4-(1-사이클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논, CAS RN 73963-72-1, 예를 들면, PLETAL® 정제(Pharmacia & Upjohn)); 달테파린 나트륨(상기 언급된 바와 같음); 다나파로이드 나트륨(예를 들면, Organon로부터 입수 가능한 ORGARAN® 주사제); 압시시맙(이는 사람 혈소판의 당단백질(GP) IIb/IIIa((알파)_IIb(베타)₃) 수용체와 결합하고 혈소판 응집을 억제시키는 키메라성 사람-뮤린 모노클로날 항체 7E3의 Fab 단편이다. 압시시맙은 또한, 혈소판 및 혈관벽 내피 및 평활근 세포 상에서 발견된 비트로넥틴 ((알파)_v(베타)₃) 수용체와 결합한다, 예를 들면, Lily로부터 입수 가능한 Abciximab, REOPRO®); 이페트로반(벤젠프로파노산, 2-[[(1S,2R,3S,4R)-3-[4-[(펜틸아미노)카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸- CAS RN 143443-90-7); 비발리루딘(상기 언급된 바와 같음); 실로스타졸(상기 언급된 바와 같음); 에페가트란 설페이트(L-프롤린아미드, N-메틸-D-페닐알라닐-N-[(1S)-4-[(아미노이미노메틸)아미노]-1-포밀부틸]-, 설페이트 (1:1) CAS RN 126721-07-1); 다족시벤 하이드로클로라이드(벤조산, 4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]-, 모노하이드로클로라이드 CAS RN 74226-22-5); 다나파로이드 나트륨(저분자량 헤파리노이드, 헤파란 설페이트(대략 84%), 더마탄 설페이트(대략 12%) 및 콘드로이틴 설페이트(대략 4%)의 나트륨 염의 혼합물, 이는 돼지(hog) 장 점막으로부터 유도된다); 로트라피반 하이드로클로라이드(1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산, 7-([4,4'-비피페리딘]-1-일카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-4-메틸-3-옥소-, 모노하이드로클로라이드, (2S)- CAS RN 179599-82-7); 이페트로반 나트륨(벤젠프로파노산, 2-[[(1S,2R,3S,4R)3-[4-[(펜틸아미노)카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-, 일나트륨 염, CAS RN 156715-37-6); 라미피반(아세트산, [[1-[(2S)-2-[[4-(아미노이미노메틸)벤조일]아미노]-3-(4-하이드록시페닐)-1-옥소프로필]-4-피페리디닐]옥시]-, CAS RN 144412-49-7); 플루레토펜(1,1'-비페닐, 4'-에티닐-2-플루오로- CAS RN 56917-29-4); 에녹사파린 나트륨(헤파린, 나트륨 염, CAS RN 9041-08-1); 오르보피반 아세테이트 하이드레이트(베타-알라닌, N-[[[(3S)-1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리디닐]아미노]카보닐]-, 에틸 에스테르, 아세테이트, 하이드레이트 (4:4:1), CAS RN 165800-05-5); 납사가트란(글리신, N-[[(3S)-1-(아미노이미노메틸)-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프탈레닐설포닐)-L-아스파라기닐-N-사이클로프로필-, CAS RN154397-77-0); 록시피반 아세테이트(L-알라닌, 3-[[[(5R)-3-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-4,5-디하이드로-5-이속사졸릴]아세틸]아미노]-N-(부톡시카보닐)-, 메틸 에스테르, 모노아세테이트, CAS RN 176022-59-6); 시브라피반(아세트산, [[1-[(2S)-2-[[4-[(Z)-아미노(하이드록시이미노)메틸]벤조일]아미노]-1-옥소프로필]-4-피페리디닐]옥시]-, 에틸 에스테르, CAS RN 172927-65-0); 졸리모맙 아리톡스(면역글로불린 G1, 항-(사람 CD5(항원) 중쇄)(마우스 모노클로날 H65-RTA 감마 1-쇄), 마우스 모노클로날 H65-RTA 경쇄와의 디설파이드, 이량체, 리신(피마자 대두 A-쇄)와의 디설파이드, CAS RN 141483-72-9); 트리페나그렐(에탄아민, 2-[2-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)페녹시]-N,N-디메틸-, CAS RN 84203-09-8)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

"피브리노겐 수용체 길항제"는 공통의 혈소판 응집 경로를 억제시키는 제제이다. 적합한 피브리노겐 수용체 길항제에는 토록시피반 아세테이트(상기 언급된 바와 같다); 로트라피반 하이드로클로라이드(상기 언급된 바와 같다); 시브라피반(상기 언급된 바와 같다); 모노클로날 항체 7E3(사람 혈소판의 당단백질(GP) IIb/IIIa((알파)_IIb(베타)₃) 수용체와 결합하고 혈소판 응집을 억제시키는 키메라성 사람-뮤린 모노클로날 항체 7E3의 Fab 단편); 오르보피반(베타-알라닌, N-[[[(3S)-1-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2-옥소-3-피롤리디닐]아미노]카보닐]-, 에틸 에스테르, CAS RN 163250-90-6); 제밀로피반(4-펜티노산, 3-[[4-[[4-(아미노이미노메틸)페닐]아미노]-1,4-디옥소부틸]아미노]-, 에틸 에스테르, (3S)-, CAS RN 149820-74-6); 프라다피반(3-피롤리딘아세트산, 5-[[[4'-(아미노이미노메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-옥소-, (3S,5S)-, CAS RN 148396-36-5); 티로피반(L-티로신, N-(부틸설포닐)-O-[4-(4-피페리디닐)부틸]-, CAS RN 144494-65-5, 예를 들면, Merck로부터 입수 가능한 AGGRASTATt® 주사제(예비혼합됨))이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

"혈소판 억제제'는 이들의 정상적인 생리학적 역할(즉, 이들의 정상적인 기능)을 수행하게 하는 성숙한 혈소판의 능력에 손상을 입히는 제제이다. 혈소판은 정상적으로, 수 많은 생리학적 과정, 예를 들면, 세포성 및 비-세포성 실체에 대한 부착, 응혈괴 형성 목적의 응집, 및 성장 인자(예: 혈소판 유도된 성장 인자(PDGF)) 및 혈소판 과립상 성분 등의 인자 방출에 관여한다. 적합한 혈소판 억제제에는 클로피도그렐 비설페이트(티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세트산, 알파-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로-, 메틸 에스테르, (알파 S)-, 설페이트 (1:1), 예를 들면, Sanofi-Synthelabo로부터 입수 가능한 것과 같은 PLAVIX® 정제); 인도메타신(예를 들면, Merck로부터 입수 가능한 INDOCIN® I.V.(인도메타신 나트륨 트리하이드레이트)); 메페나메이트(예를 들면, First Horizan로부터 입수 가능한 Ponstel® Kapseals (메페남산) 2-{(2,3-디메틸페닐)아미노-N-2,3-크실릴안트라닐산); 티클로피딘 하이드로클로라이드(티에노[3,2-c]피리딘, 5-[(2-클로로페닐)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-, 하이드로클로라이드, 예를 들면, Roche Laboratories로부터 입수 가능한 TICLID® 정제); 에포프로스테놀 나트륨(프로스타-5,13-디엔-1-오산, 6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-, 일나트륨염, (5Z,9 알파 11 알파, 13E,15S)- CAS RN 61849-14-7, 예를 들면, Glaxo Wellcome로부터 입수 가능한 FLOLAN® 주사제); 아스피린(벤조산, 2-(아세틸옥시)- CAS RN 50-78-2); 에포프로스테놀(프로스타-5,13-디엔-1-오산, 6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-, (5Z,9알파,11알파,13E,15S)-, CAS RN 35121-78-9); 나프록센(2-나프탈렌아세트산, 6-메톡시-알파-메틸-, (알파 S)- CAS RN 22204-53-1, 예를 들면, Roche Laboratories로부터 입수 가능한 EC-NAPROSYN® 지연-방출형 정제); 부프로펜(벤젠아세트산, 알파-메틸-4-(2-메틸프로필)-, CAS RN 15687-27-1); 드록시캄(2H,5H-1,3-옥사지노[5,6-c][1,2]벤조티아진-2,4(3H)-디온, 5-메틸-3-(2-피리디닐)-, 6,6-디옥사이드, CAS RN 90101-16-9); 디클로페낙(벤젠아세트산, 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]- CAS RN15307-86-5, 예를 들면, Searle로부터 입수 가능한 Arthrotec® 정제); 설핀피라존(3,5-피라졸리딘디온, 1,2-디페닐-4-[2-(페닐설피닐)에틸]- CAS 등록 번호 57-96-5, 예를 들면, Wyeth-Ayerst로부터 입수 가능한 Sectral® 캅셀제); 피록시캄(2H-1,2-벤조티아진-3-카복스아미드, 4-하이드록시-2-메틸-N-2-피리디닐-, 1,1-디옥사이드, CAS 등록 번호 36322-90-4, 예를 들면, Pfizer로부터 입수 가능한 FELDENEC 캅셀제®); 디피리다몰(에탄올, 2,2',2",2'"-[(4,8-디-1-피페리디닐피리미도[5,4-d]피리미딘-2,6-디일)디니트릴로]테트라키스- CAS 등록 번호 58-32-2, 예를 들면, Boehringer Ingelheim로부터 입수 가능한 Aggrenox® 캅셀제); 렉시파판트(L-루이신, N-메틸-N-[[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]페닐]설포닐]-, 에틸 에스테르, CAS 등록 번호 139133-26-9); 아파판트 모르폴린(4-[3-[4-(2-클로로페닐)-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-2-일]-1-옥소프로필]-, CAS 등록 번호 105219-56-5)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 "혈소판 응집 억제제"는 그 자체와 또는 기타 세포성 및 비-세포성 성분과 신체적으로 연합하는 혈소판의 능력을 저하 또는 중지시킴으로써 혈전을 형성시키는 혈소판의 능력을 방해하는 화합물을 지칭한다. 적합한 혈소판 응집 억제제에는 베라프로스트(1H-사이클로펜타[b]벤조푸란-5-부타노산, 2,3,3a,8b-테트라하이드로-2-하이드록시-1-(3-하이드록시-4-메틸-1-옥텐-6-인일)-, CAS RN 88430-50-6); 아카데신(1H-이미다졸-4-카복스아미드, 5-아미노-1-베타-D-리보푸라노실-, CAS RN 2627-69-2); 베라프로스트 나트륨(1H-사이클로펜타[b]벤조푸란-5-부타노산, 2,3,3a,8b-테트라하이드로-2-하이드록시-1-(3-하이드록시-4-메틸-1-옥텐-6-인일)-, 일나트륨 염, CAS RN 88475-69-8); 시프로스텐 칼슘(펜타노산, 5-[(3aS,5R,6R,6aR)-헥사하이드로-5-하이드록시-6-[(1E,3S)-3-하이드록시-1-옥테닐]-3a-메틸-2-(1H)-펜탈레닐리덴]-, 칼슘 염 (2:1), (5Z)- CAS 등록 번호 81703-55-1); 이타지그렐(티아졸, 4,5-비스(4-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)- CAS 등록 번호 70529-35-0); 리파리진(피페라진, 1-(디페닐메틸)-4-[[5-메틸-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-), CAS 등록 번호 119514-66-8); 옥사그렐레이트(6-프탈라진카복실산, 3,4-디하이드로-1-(하이드록시메틸)-5,7-디메틸-4-옥소-, 에틸 에스테르, CAS 등록 번호 56611-65-5)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 "혈류성 제제"는 혈액 점도를 감소시킴으로써 혈류 특성을 개선시키는 화합물을 지칭한다. 본 발명의 적합한 혈류성 제제는 펜톡시필린(1H-푸린-2,6-디온, 3,7-디하이드로-3,7-디메틸-1-(5-옥소헥실)- (9Cl)(CA INDEX NAME) 테오브롬, 1-(5-옥소헥실)-, CAS 등록 번호 6493-05-6, 예를 들면, Aventis로부터 입수 가능한 TRENTALI® 정제)이다.

(본 발명에 유용할 수 있는) 펜톡시필린 및 이의 대사물은 혈액의 점도를 감소시킴으로써 혈류 특성을 개선시킨다. 만성 말초 동맥 질환이 있는 환자에게는, 상기 제제가 병에 걸린 미소순환에 대한 혈류를 증가시키고 조직 산소화를 증강시킨다. 펜톡시필린의 정확한 작용 양상과 임상적 개선을 가져다 주는 일련의 사건은 여전히 규정되어야 한다. 펜톡시필린 투여는 용량-관련된 혈류학적 효과를 유발시키고, 혈액 점도를 저하시키며, 적혈구 유연성을 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 혈류학적으로 중요한 백혈구 성질이 동물 및 시험관내 사람 연구에서 조절되어 왔다. 펜톡시필린은 백혈구 가변형성(deformability)을 증가시키고, 호중구 부착 및 활성화를 억제시키는 것으로 밝혀졌다. 조직 산소 수준은 말초 동맥 질환에 걸린 환자에게서 치료학적 용량의 펜톡시필린에 의해 상당히 증가된 것으로 밝혀졌다.

지단백질-관련 응고 억제제(LACI)는 본 발명의 혈액 조절제로서 유용한, 분자량이 38,000Kd인 혈청 당단백질이다. 이는 트롬보플라스틴(조직 인자) 유도된 응고의 천연 억제제이기 때문에, 조직 인자 억제제로서 공지되기도 한다(미국 특허 제5,110,730호 및 제5,106,833호에는 조직 인자가 기재되어 있고, 이들 특허는 전문이 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다). LACI는 프로테아제 억제제이고 3 쿠니츠(Kunitz) 도메인을 가지고 있는데, 이들 중의 2개가 각각 인자 VII 및 Xa와 상호작용하는 것으로 공지되어 있는 반면, 세 번째 도메인의 기능은 공지되어 있지않다. LACI와 기타 널리 연구된 프로테아제와의 상동성 때문에, LACI의 수 많은 구조적 특징이 추론될 수 있다. LACI는 효소가 아니기 때문에, 이는 이의 프로테아제 표적을 화학량론적 방식으로 억제하는 것으로 예상되는데, 즉 LACI의 도메인 중의 하나가 하나의 프로테아제 분자를 억제한다(본원에 참조문헌으로써 삽입된 미국 특허 제6,063,74호 참조).

본원에 사용된 바와 같은 "인자 VIIa 억제제"는 활성화된 인자 VIIa가 피브린 응괴를 형성시키는 작용을 하지 못하도록 하는 제제이다. 적합한 인자 VIIa 억제제에는 미국 특허 제6,180,625호에 기재된 4H-3,1-벤족사진-4-온, 4H-3,1-벤족사진-4-티온, 퀴나졸린-4-티온, 벤조티아진-4-온; 미국 특허 제5,639,739호에 기재된 이미다졸릴-보론산-유도된 펩티드 동족제; 미국 특허 제6,180,625호에 기재된 TFPI-유도된 펩티드가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

부가의 적합한 인자 VIIa 억제제에는 나프탈렌-2-설폰산 {1-[3-(아미노이미노메틸)-벤질]-2-옥소-피롤리딘-3-(S)-일} 아미드 트리플루오로아세테이트, 디벤조푸란-2-설폰산 {1-[3-(아미노메틸)-벤질]-5-옥소-피롤리딘-3-일}-아미드, 톨루엔-4-설폰산 {1-[3-(아미노이미노메틸)-벤질]-2-옥소-피롤리딘-3-(S)-일}-아미드 트리플루오로아세테이트, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-설폰산 {1-[3-(아미노이미노메틸)-벤질]-2-옥소-피롤린-3-(S)-일}-아미드 트리플루오로아세테이트 또는 이들의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 "인자 Xa 억제제"는 활성화된 인자 X가 피브린 응괴를 형성시키는 작용을 하지 못하도록 하는 제제이다. 인자 Xa 억제제로서 본 발명에 사용하기에 적합한 제제에는 미국 특허 제6,191,159호에 기재된 바와 같은 이치환된 트리아졸린, 이치환된 피라졸린; 지단백질-관련 응고 억제제(LACI)(상기 언급된 바와 같음); 다음에 기재된 바와 같은 저분자량 헤파린; 다음에 기재된 바와 같은 헤파리노이드; 미국 특허 제6,207,697호에 기재된 바와 같은 벤즈이미다졸린, 벤족사졸린온, 벤소피페라진온, 인단온; 문헌[J. Med. Chem. 37:1200-1207 (1994)]에 기재된 바와 같은 2가(아미디노아릴)프로파노산 유도체; 미국 특허 제5,612,378호에 기재된 바와 같은 비스-아릴설포닐아미노벤즈아미드 유도체; 미국 특허 제6,057,342호에 기재된 바와 같은 아미디노페닐-피롤리딘, 아미디노페닐-피롤린, 아미디노페닐-이속사졸리딘; 미국 특허 제6,043,257호에 기재된 바와 같은 아미디노인돌, 아미디노아졸; 다음에 기재된 바와 같은 펩티드성 인자 Xa 억제제; 미국 특허 제6,080,767호에 기재된 바와 같은 치환된 n-[(아미노이미노메틸)페닐]프로필아미드, 치환된 n-[(아미노메틸)페닐]프로필아미드; 또는 이들의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

거머리(leech)-유도된 119-아미노산 단백질 안티스타신 및 연 참진드기(soft tick)-유도된 단백질 TAP(참진드기 항응고 펩티드)와 같은 펩티드성 인자 Xa 억제제는 응괴 용해를 가속시키고, 혈전용해에 대한 보조약으로서 제공될 때 재폐색증을 방지시켰다[참조: Mellott et al., Circulation Research 70:1152-1160 (1992); Sitko et al., Circulation 85:805-815 (1992)]. 미국 특허 제5,385,885호(1995. 1. 31자로 허여됨)에는 참진드기 항응고 펩티드와 안티스타신 둘 다의 평활근 세포 증식 억제 활성이 기재되어 있다. 펩티드 에코틴은 단백질 항응고 활성을 나타내는 인자 Xa의 또 다른 선택적이면서 가역적이고 단단하게 결합되는 억제제이다[참조: Seymour et al., Biochemistry 33:3949-3959 (1994); PCT 국제공개공보 WO 94/20535, 1994. 9. 14]. 이속디대(Ixodidae), 아르가신 및 안실로스토마틴은 혈액을 먹고 사는 동물로부터 분리된 기타 대표적인 펩티드성 인자 Xa 억제제이다[참조: Markwardt, Thrombosis and Hemostasis 72:477-479 (1994)].

본 발명에 사용될 수 있는 펩티드성 인자 Xa 억제제의 비-제한적인 예가 이들의 CAS 등록 번호와 함께 다음에 열거되어 있다. 이들로는 프로테이나제 억제제, 안티스타신, CAS 등록 번호 110119-38-5; 참진드기 항응고 펩티드, (프로테이나제 억제제, TAP) CAS 등록 번호 129737-17-3; 에코틴, (프로테이나제 억제제, 에코틴) CAS 등록 번호 87928-05; 아르가신, CAS 등록 번호 53092-89-0; 안실로스토마틴, CAS 등록 번호 11011-09-9; 이소디대(Markwardt, 1994에 기재된 바와 같음)가 있다.

본원에 사용된 바와 같은 "저분자량 헤파린"은 표준 헤파린과 비교해서 출혈 발생 빈도를 감소시키는 헤파린으로부터 유도된 제제를 지칭한다. 헤파린은 분자량 범위가 2000 내지 10000인 글리코사미노글리칸이다. 이들은 돼지의 장 점막으로부터 생성될 수 있고, 나드로파란을 제외하고는, 모두 나트륨 염이다. 본 발명의 적합한 헤파리노이드에는 에녹사파린, 나르드로파린, 달테파린, 세르트로파린, 파르나파린, 레비파린, 틴자파린 및 이들의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 "헤파리노이드"는 표준 헤파린과 비교해서 출혈 발생 빈도를 감소시키는 변형된 형태의 헤파린을 지칭한다. 본 발명의 적합한 헤파리노이드에는 다나파로이드 CAS 등록 번호 308068-55-5(예를 들면, Orgaran Injection Organon)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

일반적으로, 상기 언급된 혈액 조절제 또는 약제의 총 투여량은 1 내지 3,000mg/일, 바람직하게는 약 1 내지 1,000mg/일, 보다 바람직하게는 약 1 내지 200mg/일로서, 이를 단일 용량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.

치료물은 상기 명시된 질환을 치료하는데 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는데, 예를 들면, 1일 용량은 바람직하게는 약 1 내지 약 1000mg, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 200mg의 범위일 수 있는데, 이를 단일 용량으로 투여하거나 2 내지 4회분으로 나누어 투여한다. 그러나, 정확한 용량은 담당의에 의해 결정되며, 이는 투여된 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응에 좌우된다.

"치료학적 유효량"이란 용어는 치료받고자 하는 질환 또는 질병 증상을 완화시키고, 상기 질환(예를 들면, 상기 논의된 바와 같은 혈관성 질환)을 예방하고, 이의 진행을 느리게 하거나 중지시키는 것을 포함하는, 투여자(예: 연구가, 의사 또는 수의사)가 추구하는 특정 조직, 시스템, 동물 또는 포유류의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발시킬, 당해 조성물의 치료학적 제제의 양, 예를 들면, 혈액 조절제, 스테롤 흡수 억제제, 및 다음에 기재된 기타 약리학적 또는 치료학적 제제의 양을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 "조합 치료법" 또는 "치료학적 조합물"은 혈관성질환을 예방 또는 치료하기 위해, 둘 이상의 치료학적 제제, 예를 들면, 혈액 조절제와 스테롤 흡수 억제제를 투여하는 것을 의미한다. 이러한 투여에는 이들 치료학적 제제를 실질적으로 동시 방식으로, 예를 들면, 고정된 비의 활성 성분을 갖는 단일 정제 또는 캅셀제로 함께 투여하거나, 또는 각각의 치료학적 제제에 대한 별개의 다중 캅셀제로 함께 투여하는 것이 포함된다. 또한, 이러한 투여에는 각 유형의 치료학적 제제를 순차적인 방식으로 사용하는 것이 포함된다. 어느 경우에서든, 조합 치료법을 이용하는 치료는 혈관성 질환 및 상기 언급된 바와 같은 기타 질환을 치료하는데 유리한 결과를 제공해줄 것이다. 본원에 논의된 조합 치료법의 잠재적인 이점은 혈관성 질환을 치료하는데 유효한 치료학적 화합물의 총 량 또는 개개의 치료학적 화합물의 요구 량을 감소시킬 수 있다는 것이다. 치료학적 제제의 조합물을 사용함으로써, 개개 화합물의 부작용이 단일 치료법과 비교해서 감소될 수 있기 때문에, 환자의 승낙을 얻기가 쉽다. 또한, 치료학적 제제는 광범위한 보충 효과 또는 상보적 작용 양식을 제공하도록 선택될 수 있다.

상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 조성물, 약제학적 조성물 및 치료학적 조합물은 다음에 상세히 논의된 치환된 아제티딘온 스테롤 흡수 억제제 또는 치환된 β-락탐 스테롤 흡수 억제제와 같은 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제를 포함한다. 본 원에 사용된 바와 같이, "스테롤 흡수 억제제"는 포유류 또는 사람에게 치료학적으로 유효한(스테롤 흡수를 억제시키는) 양으로 투여되는 경우, 하나 이상의 스테롤[콜레스테롤, 피토스테롤(예: 시토스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤 및 아베노스테롤), 5α-스타놀(예: 콜레스타놀, 5α-캄페스타놀, 5α-시토스타놀) 및 이들의 혼합물이 포함하지만, 이에 제한되지 않는다]의 흡수를 억제시킬 수 있는 화합물을 의미한다.

바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 스테롤 흡수 억제제는 다음 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 이성체, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 I의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 I의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타낸다:

상기식에서,

Ar¹및 Ar²는 아릴 및 R⁴-치환된 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

Ar³는 아릴 또는 R⁵-치환된 아릴이고;

X, Y 및 Z는 -CH₂-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(디-저급 알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R 및 R²은 -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹및 -O(CO)NR⁶R⁷로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹및 R³은 수소, 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

q는 0 또는 1이며;

r는 0 또는 1이고;

m, n 및 p은 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 q 및 r 중의 적어도 하나는 1이고, m, n, p, q 및 r의 합은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; p가 0이고 r이 1이면, m, q 및 n의 합은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

R⁴는 저급 알킬, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(저급 알킬렌)COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶, -CF₃, -CN, -NO₂및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;

R⁵는 -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(저급 알킬렌)COOR⁶및 -CH=CH-COOR⁶로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;

R⁶, R⁷및 R⁸은 수소, 저급 알킬, 아릴 및 아릴-치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R⁹는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이다.

바람직하게는, R⁴는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환체이고, R⁵는 바람직하게는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환체이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬" 또는 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하고, "알콕시"는 유사하게, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹을 지칭한다. 적합한 저급 알킬 그룹의 비-제한적 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 그룹이 있다.

"알케닐"은 공액되거나 공액되지 않은, 쇄 내에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 탄소 직쇄 또는 측쇄를 의미한다. 유사하게, "알키닐"은 쇄 내에 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소 직쇄 또는 측쇄를 의미한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 쇄가 2개의 기타 변수와 결합하여 2가인 경우에는, 용어 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌이 사용된다.

"사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 6의 포화 탄소 환을 의미하는 반면, "사이클로알킬렌"은 상응하는 2가 환을 지칭하는데, 기타 그룹에 대한 부착점에는 모든 위치 이성체가 포함된다.

"할로게노"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼을 지칭한다.

"아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 또는 인다닐을 의미한다.

"페닐렌"은 오르토, 메타 및 파라-치환을 포함한 2가 페닐 그룹을 의미한다.

예를 들어, R, R¹, R²및 R³가 치환체 그룹 중에서 독립적으로 선택된다고 언급한 내용은 R, R¹, R²및 R³가 독립적으로 선택된다는 것을 의미할 뿐만 아니라 R, R¹, R²및 R³변수가 분자 내에 1회 이상 존재하는데, 이때 마다 독립적으로 선택된다는 것을 의미한다(예를 들어, R이 -OR⁶이고 R⁶가 수소인 경우, R²은 -OR⁶이고 R⁶가 저급 알킬일 수 있다). 당업자는 치환체(들)의 크기와 종류가, 존재할 수 있는 치환체의 수에 영향을 받을 것이라는 것을 인식할 것이다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 화학식 I 내지 XI의 화합물의 에난티오머, 입체이성체, 로타머(rotamer), 호변이성체, 라세메이트를 포함한 모든 이성체(존재하는 경우)가 본 발명의 일부로서 고려된다. 본 발명은 순수한 형태의 d 및 l 이성체와 혼합물 형태(라세믹 혼합물 포함) 모두를 포함한다. 이성체는 광학적으로 순수하거나 광학적으로 풍부한 출발 물질을 반응시키거나 또는 화학식 I 내지 XI의 화합물의 이성체를 분리시킴으로써, 통상적인 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이성체는 또한, 예를 들어, 이중 결합이 존재하는 경우에는, 기하 이성체를 포함할 수도 있다.

당업자는 화학식 I 내지 XI의 화합물 중의 몇몇의 경우에는, 하나의 이성체가 다른 이성체 보다 더 큰 약리학적 활성을 나타낼 것이라는 것을 인지할 것이다.

아미노 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 유기 및 무기 산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 염 형성에 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산, 및 당업자에게 널리 공지된 기타 무기 산 및 카복실산이다. 염은 자유 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 제조한다. 이러한 자유 염기 형태는, 상기 염을 적합한 묽은 수성 염기 용액, 예를 들면, 묽은 수성 중탄산나트륨으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 특정한 물리적 성질, 예를 들면, 극성 용매 중에서의 용해도 측면에 있어서 이의 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 상기 염은 본 발명의 목적상 이의 각각의 자유 염기 형태와 등가물이다.

본 발명의 특정의 화합물은 산성(예를 들면, 카복실 그룹을 갖는 화합물)이다. 이들 화합물은 무기 및 유기 염기와 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이러한 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은 염이다. 또한, 약제학적으로 허용되는 아민, 예를 들면, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과 형성된 염이 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "용매화물"은 용매의 분자 또는 이온과, 용질(예를 들면, 하나 이상의 화학식 I 내지 XI의 화합물, 화학식 I 내지 XI의 화합물의 이성체, 및 화학식 I 내지 XI의 화합물의 프로드럭)의 분자 또는 이온과의 분자상 또는 이온상 복합체를 의미한다. 유용한 용매의 비-제한적 예로는 극성의 양성자성 용매, 예를 들면, 물 및 알코올(예: 메탄올)이 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "프로드럭"은 환자에게 투여된 후, 몇몇 화학적 또는 생리적 과정을 통하여 생체내에서 약물을 방출시키는 약물 전구체 화합물을 의미한다(예를 들어, 생리학적 pH로 될 때 또는 효소 작용을 통하여 프로드럭은 목적하는 약물 형태로 전환된다).

Ar¹이 페닐 또는 R⁴-치환된 페닐, 보다 바람직하게는 (4-R⁴)-치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. Ar²는 바람직하게는 페닐 또는 R⁴-치환된 페닐, 보다 바람직하게는 (4-R⁴)-치환된 페닐이다. Ar³은 바람직하게는 R⁵-치환된 페닐, 보다 바람직하게는 (4-R⁵)-치환된 페닐이다. Ar¹이 (4-R⁴)-치환된 페닐인 경우, R⁴은 바람직하게는 할로겐이다. Ar²및 Ar³이 각각 R⁴- 및 R⁵-치환된 페닐인 경우, R⁴는 바람직하게는 할로겐 또는 -OR⁶이고 R⁵는 바람직하게는 -OR⁶이며, R⁶은 저급 알킬 또는 수소이다. Ar¹및 Ar²가 각각 4-플루오로페닐이고, Ar³이 4-하이드록시페닐 또는 4-메톡시페닐인 화합물이 특히 바람직하다.

X, Y 및 Z는 각각 바람직하게는 -CH₂-이다. R¹및 R³은 각각 바람직하게는, 수소이다. R 및 R²이 바람직하게는 -OR⁶이고, R⁶이 수소, 또는 하이드록실로 용이하게 대사 가능한 그룹(예를 들면, 상기 정의된 -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹및 -O(CO)NR⁶R⁷)이다.

m, n, p, q 및 r의 합은 바람직하게는 2, 3 또는 4, 보다 바람직하게는 3이다. m, n 및 r이 각각 0이고, q가 1이며 p가 2인 화합물이 바람직하다.

또한, p, q 및 n이 각각 0이고, r이 1이며, m이 2 또는 3인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. m, n 및 r이 각각 0이고, q가 1이며, p가 2이고, Z가 -CH₂-이며, R이 -OR⁶, 특히 R⁶이 수소인 화합물이 보다 바람직하다.

또한, p, q 및 n이 각각 0이고, r이 1이며, m이 2이고, X가 -CH₂-이며, R²이 -OR⁶, 특히 R⁶이 수소인 화합물이 보다 바람직하다.

바람직한 화학식 I의 화합물 중의 또 다른 그룹은 Ar¹이 페닐 또는 R⁴-치환된 페닐이고, Ar²가 페닐 또는 R⁴-치환된 페닐이며, Ar³이 R⁵-치환된 페닐인 화합물이다. 또한, Ar¹이 페닐 또는 R⁴-치환된 페닐이고, Ar²가 페닐 또는 R⁴-치환된 페닐이며, Ar³이 R⁵-치환된 페닐이고, m, n, p, q 및 r의 합이 2, 3 또는 4, 보다 특히 3인 화합물이 바람직하다. Ar¹이 페닐 또는 R⁴-치환된 페닐이고, Ar²가 페닐 또는 R⁴-치환된 페닐이며, Ar³이 R⁵-치환된 페닐이고, m, n 및 r이 각각 0이고, q가 1이며, p가 2이거나 또는 p, q 및 n이 각각 0이고, r이 1이며, m이 2 또는 3인 화합물이 보다 바람직하다.

바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 화학식 I의 스테롤 흡수 억제제는 다음 화학식 II의 화합물(에제티미베), 상기 화학식 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 II의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 II의 화합물의 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타낸다:

화학식 II

화학식 I의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 각종 방법, 예를 들면, 미국 특허 제5,631,365호, 제5,767,115호, 제5,846,966호, 제6,207,822호, 미국 가특허원 제60/279,288호(2001. 3. 28자로 출원됨) 및 PCT 국제공개공보 WO 93/02048(이들 각각이 본원에 참조문헌으로써 삽입됨), 및 다음 실시예에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 적합한 화학식 I의 화합물은

(a) 다음 구조

[여기에서, R' 및 R^2'는 각각 R 및 R²이거나, 또는 적합하게 보호된 하이드록시 그룹이고; Ar¹⁰은 Ar¹, 적합하게 보호된 하이드록시-치환된 아릴 또는 적합하게 보호된 아미노-치환된 아릴이며; 나머지 변수들은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같으나, 단 구조 B의 락톤에서, n 및 r이 각각 0이면, p는 1 내지 4이다]의 락톤을 강염기로 처리하는 단계;

(b) 단계 (a)의 생성물을 다음 구조

[여기에서, Ar²⁰은 Ar², 적합하게 보호된 하이드록시-치환된 아릴 또는 적합하게 보호된 아미노-치환된 아릴이고; Ar³⁰은 Ar³, 적합하게 보호된 하이드록시-치환된 아릴 또는 적합하게 보호된 아미노-치환된 아릴이다]의 이민과 반응시키는 단계;

(c) 상기 반응물을 산으로 급냉시키는 단계;

(d) 임의로, 존재하는 경우 R', R^2', Ar¹⁰, Ar²⁰및 Ar³⁰으로부터 보호 그룹을 제거하는 단계;

(e) 임의로, R, R², Ar¹, Ar²및 Ar³에서 하이드록시 또는 아미노 치환체를 작용성화하는 단계

를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

상기 제시된 락톤을 사용하여, 다음 구조식 IA 및 IB의 화합물을 다음과 같이 수득한다:

상기식에서, 변수들은 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 또 다른 스테롤 흡수억제제는 다음 화학식 III의 화합물, 화학식 III의 화합물의 이성체, 상기 화학식 III의 화합물 또는 이의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 III의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 III의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타낸다:

상기식에서,

Ar¹은 R³-치환된 아릴이고;

Ar²는 R⁴-치환된 아릴이며;

Ar³는 R⁵-치환된 아릴이고;

Y 및 Z는 -CH₂-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(디-저급 알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

A는 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이고;

R¹은 -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹및 -O(CO)NR⁶R⁷로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; R²는 수소, 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 R¹과 R²는 함께, =O이고;

q는 1, 2 또는 3이며;

p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R⁵는 -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂-저급 알킬, -NR⁶SO₂-아릴, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2-알킬, S(O)_0-2-아릴, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, o-할로게노, m-할로게노, o-저급 알킬, m-저급 알킬, -(저급 알킬렌)-COOR⁶및 -CH=CH-COOR⁶로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;

R³및 R⁴는 독립적으로, R⁵, 수소, p-저급 알킬, 아릴, -NO₂, -CF₃및 p-할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;

R⁹는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이다.

바람직한 화학식 III의 화합물에는 Ar¹이 R³-치환된 페닐, 특히 (4-R³)-치환된 페닐인 화합물이 포함된다. Ar²가 바람직하게는 R⁴-치환된 페닐, 특히 (4-R⁴)-치환된 페닐이다. Ar³이 바람직하게는 R⁵-치환된 페닐, 특히 (4-R⁵)-치환된 페닐이다. Ar¹, Ar²및 Ar³각각의 일치환이 바람직하다.

Y 및 Z는 각각, 바람직하게는 -CH₂-이다. R²가 바람직하게는 수소이다. R¹이 바람직하게는 -OR⁶이고, R⁶이 수소, 또는 하이드록실로 용이하게 대사 가능한 그룹(예를 들면, 상기 정의된 -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹및 -O(CO)NR⁶R⁷)이다. 또한, R¹과 R²가 함께 =O인 화합물이 바람직하다.

q와 p의 합이 바람직하게는 1 또는 2, 보다 바람직하게는 1이다. p가 0이고 q가 1인 화합물이 바람직하다. p가 0이고, q가 1이며, Y가 -CH₂-이고 R¹이 -OR⁶, 특히 R⁶이 수소인 화합물이 보다 바람직하다.

또 다른 바람직한 화합물 그룹은 Ar¹이 R³-치환된 페닐이고, Ar²가 R⁴-치환된 페닐이며, Ar³이 R⁵-치환된 페닐인 화합물이다.

또한, Ar¹이 R³-치환된 페닐이고, Ar²가 R⁴-치환된 페닐이며, Ar³이 R⁵-치환된 페닐이고, p와 q의 합이 1 또는 2, 특히 1인 화합물이 바람직하다. Ar¹이 R³-치환된 페닐이고, Ar²가 R⁴-치환된 페닐이며, Ar³이 R⁵-치환된 페닐이며, p가 0이고 q가1인 화합물이 보다 바람직하다.

A는 바람직하게는 -O-이다.

R³이 바람직하게는 -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2-알킬, S(O)_0-2-아릴, NO₂또는 할로게노이다. R³에 대한 보다 바람직한 정의는 할로게노, 특히 플루오로 또는 클로로이다.

R⁴가 바람직하게는 수소, 저급 알킬, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(C0)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, COR⁶또는 할로게노이고, R⁶및 R⁷이 바람직하게는, 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, R⁹가 바람직하게는 저급 알킬이다. R⁴에 대한 보다 바람직한 정의는 수소 또는 할로게노, 특히 플루오로 또는 클로로이다.

R⁵가 바람직하게는 -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(C0)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -(저급 알킬렌)-COOR⁶또는 -CH=CH-COOR⁶이고, R⁶및 R⁷이 바람직하게는, 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, R⁹가 바람직하게는 저급 알킬이다. R⁵에 대한 보다 바람직한 정의는 -OR⁶, -(저급 알킬렌)-COOR⁶또는 -CH=CH-COOR⁶이고, R⁶이 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬이다.

화학식 III의 화합물의 제조 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 적합한 방법의 비-제한적 예가 미국 특허 제5,688,990호(이는 본원에 참조문헌으로써삽입됨)에 기재되어 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 스테롤 흡수 억제제는 다음 화학식 IV의 화합물, 화학식 IV의 화합물의 이성체, 상기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 IV의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 IV의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타낸다:

상기식에서,

A는 R²-치환된 헤테로사이클로알킬, R²-치환된 헤테로아릴, R²-치환된 벤조융합된 헤테로사이클로알킬, 및 R²-치환된 벤조융합된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

Ar¹은 아릴 또는 R³-치환된 아릴이고;

Ar²는 아릴 또는 R⁴-치환된 아릴이며;

Q는 결합이거나, 또는 해당 아제티딘온의 3-위치 환 탄소와 함께, 스피로 그룹을 형성하고;

R¹은

-(CH₂)_q-[여기서, q는 2 내지 6인데, 단 Q가 스피로 환을 형성하면, q는 0 또는 1일 수도 있다];

-(CH₂)_e-G-(CH₂)_r-[여기서, G는 -O-, -C(O)-, 페닐렌, -NR⁸- 또는 -S(O)_0-2-이고, e는 0 내지 5이며 r은 0 내지 5인데, 단 e와 r의 합은 1 내지 6이다];

-(C₂-C₆알케닐렌)-; 및

-(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-[여기서, V는 C₃-C₆사이클로알킬렌이고, f는 1 내지 5이며 g는 0 내지 5인데, 단 f와 g의 합은 1 내지 6이다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

중에서 선택되며;

R⁶및 R⁷은 -CH₂-, -CH(C₁-C₆알킬)-, -C(디-(C₁-C₆) 알킬), -CH=CH- 및 -C(C₁-C₆알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R⁵는 인접한 R⁶과 함께 또는 R⁵는 인접한 R⁷과 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(C₁-C₆알킬)- 그룹을 형성하고;

a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단 둘 다가 0은 아니며; R⁶이 -CH=CH- 또는 -C(C₁-C₆알킬)=CH-이면, a는 1이고; R⁷이 -CH=CH- 또는 -C(C₁-C₆알킬)=CH-이면, b는 1이며; a가 2 또는 3이면, R⁶은 동일하거나 상이할 수 있고; b가 2 또는 3이면, R⁷이 동일하거나 상이할 수 있으며;

Q가 결합이면, R¹은 또한

중에서 선택될 수 있고;

M은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이며;

X, Y 및 Z는 -CH₂-, -CH(C₁-C₆알킬)- 및 -C(디-(C₁-C₆) 알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R¹⁰및 R¹²은 -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶및 -O(CO)NR¹⁴R¹⁵로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹¹및 R¹³은 수소, (C₁-C₆)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R¹⁰과 R¹¹은 함께, =O이거나 또는 R¹²와 R¹³은 함께, =O이며;

d는 1, 2 또는 3이고;

h는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;

s는 0 또는 1이고; t는 0 또는 1이며; m, n 및 p는 독립적으로 0 내지 4인데, 단 s와 t 중의 적어도 하나는 1이고, m, n, p, s 및 t의 합은 1 내지 6이며; p가 0이고 t가 1이면, m, s 및 n의 합은 1 내지 5이고; p가 0이고 s가 1이면, m, t 및 n의 합은 1 내지 5이며;

v는 0 또는 1이고;

j 및 k는 독립적으로 1 내지 5인데, 단 j, k 및 v의 합은 1 내지 5이며;

R²는 수소, (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐, (C₂-C₁₀)알키닐, (C₃-C₆)사이클로알킬, (C₃-C₆)사이클로알케닐, R¹⁷-치환된 아릴, R¹⁷-치환된 벤질, R¹⁷-치환된 벤질옥시, R¹⁷-치환된 아릴옥시, 할로게노, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵(C₁-C₆알킬렌)-, NR¹⁴R¹⁵C(O)(C₁-C₆알킬렌)-, -NHC(O)R¹⁶, OH, C₁-C₆알콕시, -OC(O)R¹⁶, -COR¹⁴, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)알킬, NO₂, -S(O)_0-2R¹⁶, -SO₂NR¹⁴R¹⁵및 -(C₁-C₆알킬렌)COOR¹⁴로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 환 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 치환체이고; R²가 헤테로사이클로알킬 환 상의 치환체인 경우, R²는 정의된 바와 같거나 또는 =O 또는이고; R²가 치환 가능한 환 질소 상의 치환체인 경우, 이는 수소, (C₁-C₆)알킬, 아릴, (C₁-C₆)알콕시, 아릴옥시, (C₁-C₆)알킬카보닐, 아릴카보닐, 하이드록시, -(CH₂)_1-6CONR¹⁸R¹⁸,이며; J는 -O-, -NH-, -NR¹⁸- 또는 -CH₂-이고;

R³및 R⁴는 (C₁-C₆)알킬, -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶, -O(CH₂)_1-5OR¹⁴, -O(CO)NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴(CO)R¹⁵, -NR¹⁴(CO)OR¹⁶, -NR¹⁴(CO)NR¹⁵R¹⁹, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -COOR¹⁴, -CONR¹⁴R¹⁵, -COR¹⁴, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, S(O)_0-2R¹⁶, -O(CH₂)_1-10-COOR¹⁴, -O(CH₂)_1-10CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₆알킬렌)-COOR¹⁴, -CH=CH-COOR¹⁴, -CF₃, -CN, -NO₂및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R⁸은 수소, (C₁-C₆)알킬, 아릴(C₁-C₆)알킬, -C(O)R¹⁴또는 -COOR¹⁴이며;

R⁹및 R¹⁷은 독립적으로, 수소, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, -COOH, NO₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;

R¹⁴및 R¹⁵는 수소, (C₁-C₆)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R¹⁶은 (C₁-C₆)알킬, 아릴 또는 R¹⁷-치환된 아릴이고;

R¹⁸은 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이며;

R¹⁹는 수소, 하이드록시 또는 (C₁-C₆)알콕시이다.

상기 화학식 IV에서 사용된 바와 같이, "A"는 바람직하게는, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는, R²-치환된 6원의 헤테로사이클로알킬 환이다. 바람직한 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐 그룹이다. 환 "A"는 바람직하게는, 환 질소를 통하여 페닐 환에 연결된다. 바람직한 R²치환체는 수소 및 저급 알킬이다. R¹⁹는 바람직하게는 수소이다.

Ar²는 바람직하게는 페닐 또는 R⁴-페닐, 특히 (4-R⁴)-치환된 페닐이다. R⁴에 대한 바람직한 정의는 저급 알콕시, 특히 메톡시, 및 할로게노, 특히 플루오로이다.

Ar¹는 바람직하게는 페닐 또는 R³-치환된 페닐, 특히 (4-R³)-치환된 페닐이다.

-R¹-Q- 조합 변수에 대해 다음과 같이 몇 가지 바람직하게 정의된다:

Q가 결합이고 R¹이 저급 알킬렌, 바람직하게는 프로필렌이고;

Q가 상기 정의된 바와 같은 스피로 그룹이고, 바람직하게는 R⁶및 R⁷이 각각 에틸렌이며 R⁵가이며;

Q가 결합이고 R¹이[여기서, 변수들은 R¹이 -O-CH₂-CH(OH)-이 되도록 선택된다]이며;

Q가 결합이고 R¹이[여기서, 변수들은 R¹이 -CH(OH)-(CH₂)₂-이 되도록 선택된다]이고;

Q가 결합이고 R¹이[여기서, 변수들은 R¹이 -CH(OH)-CH₂-S(O)_0-2-이 되도록 선택된다]이다.

화학식 IV의 화합물의 제조 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 적합한 방법의 비-제한적 예가 미국 특허 제5,656,624호(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재되어 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 스테롤 흡수 억제제는 다음 화학식 V의 화합물, 화학식 V의 화합물의 이성체, 상기 화학식 V의 화합물 또는 이의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 V의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 V의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타낸다:

상기식에서,

Ar¹은 아릴, R¹⁰-치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

Ar²는 아릴 또는 R⁴-치환된 아릴이며;

Ar³는 아릴 또는 R⁵-치환된 아릴이고;

X 및 Y는 -CH₂-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(디-저급 알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R은 -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹또는 -O(CO)NR⁶R⁷이고; R¹은 수소, 저급 알킬 또는 아릴이거나 또는 R과 R¹은 함께, =O이고;

q는 0 또는 1이며;

r는 0, 1 또는 2이고;

m 및 n은 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인데, 단 m, n 및 q의 합은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;

R⁴는 저급 알킬, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(저급 알킬렌)COOR⁶및 -CH=CH-COOR⁶로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;

R⁵는 -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -CF₃, -CN, -NO₂, 할로겐, -(저급 알킬렌)COOR⁶및 -CH=CH-COOR⁶로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;

R⁹는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이고;

R¹⁰은 저급 알킬, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -CF₃, -CN, -NO₂및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이다.

화학식 V의 범위 내에는 2가지 바람직한 구조가 있다. 화학식 VA에서는, q가 0이고 나머지 변수가 상기 정의된 바와 같고, 화학식 VB에서는, q가 1이고 나머지 변수가 상기 정의된 바와 같다:

R⁴, R⁵및 R¹⁰은 각각 바람직하게는, 상기 제시된 바와 같은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환체이다. Ar¹이 페닐, R¹⁰-치환된 페닐 또는 티에닐, 특히 (4-R¹⁰)-치환된 페닐 또는 티에닐인 화학식 V의 화합물이 바람직하다. Ar²는 바람직하게는 R⁴-치환된 페닐, 특히 (4-R⁴)-치환된 페닐이다. Ar³은 바람직하게는 페닐 또는 R⁵-치환된 페닐, 특히 (4-R⁵)-치환된 페닐이다. Ar¹이 R¹⁰-치환된 페닐인 경우, R¹⁰은 바람직하게는 할로게노, 특히 플루오로이다. Ar²이 R⁴-치환된 페닐인 경우, R⁴는 바람직하게는 -OR⁶, 특히 R⁶이 수소 또는 저급 알킬이다. Ar³이 R⁵-치환된 페닐인 경우, R⁵은 바람직하게는 할로게노, 특히 플루오로이다. Ar¹이 페닐, 4-플루오로페닐 또는 티에닐이고, Ar²이 4-(알콕시 또는 하이드록시)페닐이며 Ar³이 페닐 또는 4-플루오로페닐인 화학식 V의 화합물이 특히 바람직하다.

X 및 Y는 각각 바람직하게는 -CH₂-이다. m, n 및 q의 합은 바람직하게는 2, 3 또는 4, 보다 바람직하게는 2이다. q가 1인 경우, n은 바람직하게는 1 내지 5이다.

X, Y, Ar¹, Ar²및 Ar³에 대한 바람직한 정의는 화학식 VA 및 VB 각각에 대해 동일하다.

화학식 VA의 화합물에서, m 및 n의 합은 바람직하게는 2, 3 또는 4, 보다 바람직하게는 2이다. m 및 n의 합이 2이고 r이 0 또는 1인 화합물이 또한 바람직하다.

화학식 VB의 화합물에서, m 및 n의 합은 바람직하게는 1, 2 또는 3, 보다 바람직하게는 1이다. m이 0이고 n이 1인 화합물이 특히 바람직하다. R¹이 바람직하게는 수소이고, R이 바람직하게는 -OR⁶이고, R⁶이 수소, 또는 하이드록실로 용이하게 대사 가능한 그룹(예를 들면, 상기 정의된 -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹및 -O(CO)NR⁶R⁷)이거나, 또는 R과 R¹이 함께 =O 그룹을 형성한다.

화학식 V의 화합물의 제조 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 적합한 방법의 비-제한적 예가 미국 특허 제5,624,920호(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재되어 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 스테롤 흡수 억제제는 다음 화학식 VI의 화합물, 화학식 VI의 화합물의 이성체, 상기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 VI의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 VI의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타낸다:

상기식에서,

R₂및 R₃은 -CH₂-, -CH(저급 알킬)-, -C(디-저급 알킬), -CH=CH- 및 -C(저급 알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R₁는 인접한 R₂과 함께 또는 R₁는 인접한 R₃과 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(저급 알킬)- 그룹을 형성하고;

u 및 v는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단 둘 다가 0은 아니며;

단, R₂이 -CH=CH- 또는 -C(저급 알킬)=CH-이면, v는 1이고;

R₃이 -CH=CH- 또는 -C(저급 알킬)=CH-이면, u는 1이며;

v가 2 또는 3이면, R₂은 동일하거나 상이할 수 있고;

u가 2 또는 3이면, R₃은 동일하거나 상이할 수 있으며;

R₄는 B-(CH₂)_mC(O)-[여기서, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다];

B-(CH₂)_q-[여기서, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다];

B-(CH₂)_e-Z-(CH₂)_r-[여기서, Z는 -O-, -C(O)-, 페닐렌, -N(R₈)- 또는 -S(O)_0-2-이고, e는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며 r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인데, 단 e와 r의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다];

B-(C₂-C₆알케닐렌)-;

B-(C₄-C₆알카디에닐렌)-;

B-(CH₂)_t-Z-(C₂-C₆알케닐렌)-[여기서, Z는 상기 정의된 바와 같고, t는 0, 1, 2 또는 3인데, 단 상기 알케닐렌 쇄 중의 탄소 원자의 수와 t의 합은 2, 3, 4, 5 또는 6이다];

B-(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-[여기서, V는 C₃-C₆사이클로알킬렌이고, f는 1, 2, 3, 4 또는 5이며 g는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인데, 단 f와 g의 합은 1, 2, 3, 4, 5 또는6이다];

B-(CH₂)_t-V-(C₂-C₆알케닐렌)- 또는

B-(C₂-C₆알케닐렌)-V-(CH₂)_t-[여기서, V 및 t는 상기 정의된 바와 같은데, 단 상기 알케닐렌 쇄 중의 탄소 원자의 수와 t의 합은 2, 3, 4, 5 또는 6이다];

B-(CH₂)_a-Z-(CH₂)_b-V-(CH₂)_d-[여기서, Z 및 V는 상기 정의된 바와 같고, a, b 및 d는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인데, 단 a, b 및 d의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다]; 또는

T-(CH₂)_s-[여기서, T는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이고, s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다] 중에서 선택되거나; 또는

R₁및 R₄는 함께, 그룹을 형성하고;

B는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 헤테로아릴 또는 W-치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 옥사졸릴 및 푸라닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 질소-함유 헤테로아릴의 경우에는, 이의 N-옥사이드 또는이며;

W는 저급 알킬, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시카보닐알콕시, (저급 알콕시이미노)-저급 알킬, 저급 알칸디오일, 저급 알킬 저급 알칸디오일, 알릴옥시, -CF₃, -OCF₃, 벤질, R₇-벤질, 벤질옥시, R₇-벤질옥시, 페녹시, R₇-페녹시, 디옥솔라닐, NO₂, -N(R₈)(R₉), N(R₈)(R₉)-저급 알킬렌-, N(R₈)(R₉)-저급 알킬레닐옥시-, OH, 할로게노, -CN, -N₃, -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, R₁₁O₂SNH-, (R₁₁O₂S)₂N-, -S(O)₂NH₂, -S(O)_0-2R₈, 3급-부틸디메틸실릴옥시메틸, -C(O)R₁₂, -COOR₁₉, -CON(R₈)(R₉), -CH=CHC(O)R₁₂, -저급 알킬렌-C(O)R₁₂, R₁₀C(O)(저급 알킬레닐옥시)-, N(R₈)(R₉)C(O)(저급 알킬레닐옥시)- 및(환 탄소 원자 상의 치환인 경우)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, 상기 치환된 헤테로아릴 환 질소 원자 상의 치환체는 존재하는 경우, 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)OR₁₀, -C(O)R₁₀, OH, N(R₈)(R₉)-저급 알킬렌-, N(R₈)(R₉)-저급 알킬레닐옥시-, -S(O)₂NH₂및 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R₇은 저급 알킬, 저급 알콕시, -COOH, NO₂, -N(R₈)(R₉), OH 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;

R₈및 R₉는 H 또는 저급 알킬 중에서 독립적으로 선택되며;

R₁₀은 저급 알킬, 페닐, R₇-페닐, 벤질 또는 R₇-벤질 중에서 선택되고;

R₁₁은 OH, 저급 알킬, 페닐, 벤질, R₇-페닐 또는 R₇-벤질 중에서 선택되며;

R₁₂는 H, OH, 알콕시, 페녹시, 벤질옥시,, -N(R₈)(R₉), 저급 알킬, 페닐 또는 R₇-페닐 중에서 선택되고;

R₁₃은 -O-, -CH₂-, -NH-, -N(저급 알킬)- 또는 -NC(O)R₁₉중에서 선택되며;

R₁₅, R₁₆및 R₁₇은 H; 및 W에 대해 정의된 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R₁₅는 수소이고 R₁₆및 R₁₇은 이들에 부착된 인접한 탄소 원자와 함께, 디옥솔라닐 환을 형성하고;

R₁₉는 H, 저급 알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이며;

R₂₀및 R₂₁은 페닐, W-치환된 페닐, 나프틸, W-치환된 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조디옥솔릴, 헤테로아릴, W-치환된 헤테로아릴, 벤조융합된 헤테로아릴, W-치환된 벤조융합된 헤테로아릴 및 사이클로프로필(여기서, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.

바람직한 화학식 VI의 화합물 중의 한 그룹은 R₂₁이 페닐, W-치환된 페닐, 인다닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로나프틸, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀릴 또는 사이클로프로필이고,

W가 저급 알킬, 저급 알콕시, OH, 할로게노, -N(R₈)(R₉), -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, NO₂, -CN, -N₃, -SH, -S(O)_0-2-(저급 알킬), -COOR₁₉, -CON(R₈)(R₉), -COR₁₂, 페녹시, 벤질옥시, -OCF₃, -CH=C(O)R₁₂또는 3급-부틸디메틸실릴옥시이며, R₈, R₉, R₁₀, R₁₂및 R₁₉가 화학식 VI에 대해 정의된 바와 같은 화합물이다. W가 2 또는 3개의 치환체인 경우, 이러한 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.

바람직한 화학식 VI의 화합물 중의 또 다른 그룹은 R₂₀이 페닐 또는 W-치환된 페닐이고, W의 바람직한 의미가 상기 R₂₁의 바람직한 정의에 대해 정의된 바와 같은 화합물이다.

보다 바람직한 화학식 VI의 화합물은 R₂₀이 페닐 또는 W-치환된 페닐이고, R₂₁이 페닐, W-치환된 페닐, 인다닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로나프틸, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀릴 또는 사이클로프로필이며, W가 저급 알킬, 저급 알콕시, OH, 할로게노, -N(R₈)(R₉), -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, NO₂, -CN, -N₃, -SH, -S(O)_0-2-(저급 알킬), -COOR₁₉, -CON(R₈)(R₉), -COR₁₂, 페녹시, 벤질옥시, -CH=CHC(O)R₁₂, -OCF₃또는 3급-부틸디메틸실릴옥시이며, W가 2 또는 3개의 치환체인 경우, 이러한 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, R₈, R₉, R₁₀, R₁₂및 R₁₉가 화학식 VI에 대해 정의된 바와 같은 화합물이다.

또한, 바람직한 화학식 VI의 화합물은 R₁이인 화합물이다.

바람직한 화학식 VI의 화합물 중의 또 다른 그룹은 R₂및 R₃이 각각 -CH₂-이고, u와 v의 합이 2, 3 또는 4이며, 보다 바람직하게는 u=v=2인 화합물이다.

R₄는 바람직하게는 B-(CH₂)_q- 또는 B-(CH₂)_e-Z-(CH₂)_r-[여기서, B, Z, q, e 및 r은 상기 정의된 바와 같다]이다. B는 바람직하게는[여기서, R₁₆및 R₁₇은 각각 수소이고, R₁₅는 바람직하게는 H, OH, 저급 알콕시, 특히 메톡시, 또는 할로게노, 특히 클로로이다]이다.

바람직하게는, Z가 -O-이고, e가 0이며 r이 0이다.

바람직하게는, q가 0 내지 2이다.

R₂₀은 바람직하게는 페닐 또는 W-치환된 페닐이다.

R₂₀에 대한 바람직한 W 치환체는 저급 알콕시, 특히 메톡시 및 에톡시, OH 및 -C(O)R₁₂이고, R₁₂는 바람직하게는 저급 알콕시이다.

R₂₁에 대한 바람직한 정의는 페닐, 저급 알콕시-치환된 페닐 및 F-페닐이다.

특히 바람직한 화학식 VI의 화합물은 R₁이이고, R₂및 R₃이 각각 -CH₂-이며, u=v=2이고, R₄가 B-(CH₂)_q-이며, B가 페닐, 또는 저급 알콕시 또는 클로로에 의해 치환된 페닐이고, q가 0 내지 2이며, R₂₀이 페닐, OH-페닐, 저급 알콕시-치환된 페닐 또는 저급 알콕시카보닐-치환된 페닐이고, R₂₁이 페닐, 저급 알콕시-치환된 페닐 또는 F-페닐인 화합물이다.

화학식 VI의 화합물의 제조 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 적합한 방법의 비-제한적 예가 미국 특허 제5,698,548호(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재되어 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 스테롤 흡수 억제제는 다음 화학식 VIIA 및 VIIB의 화합물, 화학식 VIIA 또는 VIIB의 화합물의 이성체, 상기 화학식 VIIA 또는 VIIB의 화합물 또는 이의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 VIIA 또는 VIIB의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 VIIA 또는 VIIB의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타낸다:

상기식에서,

A는 -CH=CH-, -C≡C- 또는 -(CH₂)_p-[여기서, p는 0, 1 또는 2이다]이고;

D는 -(CH₂)_mC(O)- 또는 -(CH₂)_q-[여기서, m은 1, 2, 3 또는 4이고, q는 2, 3 또는 4이다]이며;

E는 C₁₀내지 C₂₀알킬 또는 -C(O)-(C₉내지 C₁₉)-알킬이고, 여기서 알킬은 직쇄 또는 측쇄의 포화되거나 또는 1개 이상의 이중 결합을 함유하며;

R은 수소, C₁-C₁₅알킬(직쇄 또는 측쇄의 포화되거나 또는 1개 이상의 이중 결합을 함유한다), 또는 B-(CH₂)_r-[여기서, r은 0, 1, 2 또는 3이다]이고;

R₁, R₂, R₃, R_1', R_2'및 R_3'는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, NO₂, NH₂, OH, 할로게노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, -NHC(O)OR₅, R₆O₂SNH- 및 -S(O)₂NH₂로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

[여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다]이고;

R₅는 저급 알킬이며;

R₆은 OH, 저급 알킬, 페닐, 벤질 또는 치환된 페닐[여기서, 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, NO₂, NH₂, OH, 할로게노, 저급 알킬아미노 및 디-저급 알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이다]이다.

R이 수소, 포화 또는 모노-불포화 C₁-C₁₀알킬 또는 페닐인 화학식 VIIA의 화합물이 바람직하다. 바람직한 화학식 VIIA의 화합물 중의 또 다른 그룹은 D가 프로필[즉, -(CH₂)_q-(여기서, q는 3이다)]인 화합물이다. 바람직한 화학식 VIIA의 화합물 중의 제3의 그룹은 R₄가 p-메톡시페닐 또는 2,4,6-트리메톡시페닐인 화합물이다. 바람직한 화학식 VIIA의 화합물 중의 또 다른 그룹은 A가 에틸렌 또는 결합[즉, -(CH₂)_p-(여기서, p는 0이다)]인 화합물이다. R_1', R_2'및 R_3'는 바람직하게는 각각, 수소이고, 바람직하게는, R₁이 수소, 하이드록시, 니트로, 저급 알콕시, 아미노 또는 t-부톡시카보닐-아미노이며 R₂및 R₃이 각각 수소이다.

R_1', R_2'및 R_3'이 각각 수소이고; R₁이 수소, 하이드록시, 니트로, 저급 알콕시, 아미노 또는 t-부톡시카보닐-아미노이며 R₂및 R₃이 각각 수소이고; R이 수소, 에틸 또는 페닐이며; D가 프로필이고; R₄가 p-메톡시페닐 또는 2,4,6-트리메톡시페닐이며; A가 에틸렌 또는 결합인 화학식 VIIA의 화합물이 특히 바람직하다.

B'가 페닐인 바람직한 화학식 VIIA의 화합물이 다음 표에 제시되어 있다:

(3R,4S) 절대 입체화학을 지닌 상기 표의 제1-열거된 화합물이 보다 바람직하다.

바람직한 화학식 VIIB의 화합물은 R이 수소, 메틸, 에틸, 페닐 또는 페닐프로필인 화합물이다. 바람직한 화학식 VIIB의 화합물 중의 또 다른 그룹은 R₄가 p-메톡시페닐 또는 2,4,6-트리메톡시페닐인 화합물이다. 바람직한 화학식 VIIB의 화합물 중의 또 다른 그룹은 A가 에틸렌 또는 결합인 화합물이다. 바람직한 화학식VIIB의 화합물 중의 또 다른 그룹은 E가 데실, 올레오일 또는 7-Z-헥사데세닐인 화합물이다. 바람직하게는, R₁, R₂및 R₃이 각각 수소이다.

특히 바람직한 화학식 VIIB의 화합물은 R이 수소, 메틸, 에틸, 페닐 또는 페닐프로필이고; R₄가 p-메톡시페닐 또는 2,4,6-트리메톡시페닐이며; A가 에틸렌 또는 결합이고; E가 데실, 올레오일 또는 7-Z-헥사데세닐이며; R₁, R₂및 R₃이 각각 수소인 화합물이다.

특히 바람직한 화학식 VIIB의 화합물은 E가 데실이고, R이 수소이며, B-A가 페닐이고, R₄가 p-메톡시페닐인 화합물이다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 스테롤 흡수 억제제는 다음 화학식 VIII의 화합물, 화학식 VIII의 화합물의 이성체, 상기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 VIII의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 VIII의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타낸다:

상기식에서,

R²⁶는 H 또는 OG¹이고;

G 및 G¹은

로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 R²⁶이 H 또는 OH인 경우, G는 H가 아니며;

R, R^a및 R^b는 H, -OH, 할로게노, -NH₂, 아지도, (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)알콕시 또는 -W-R³⁰으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

W는 -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- 및 -O-C(S)-N(R³¹)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R²및 R⁶은 H, (C₁-C₆)알킬, 아릴 및 아릴(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a및 R^4a는 H, (C₁-C₆)알킬, 아릴(C₁-C₆)알킬, -C(O)(C₁-C₆)알킬 및 -C(O)아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R³⁰은 R³²-치환된 T, R³²-치환된-T-(C₁-C₆)알킬, R³²-치환된-(C₂-C₄)알케닐, R³²-치환된-(C₁-C₆)알킬, R³²-치환된-(C₃-C₇)사이클로알킬 및 R³²-치환된-(C₃-C₇)사이클로알킬(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R³¹은 H 및 (C₁-C₄)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

T는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R³²는 할로게노, (C₁-C₄)알킬, -OH, 페녹시, -CF₃, -NO₂, (C₁-C₄)알콕시, 메틸렌디옥시, 옥소, (C₁-C₄)알킬설파닐, (C₁-C₄)알킬설피닐, (C₁-C₄)알킬설포닐, -N(CH₃)₂, -C(O)-NH(C₁-C₄)알킬, -C(O)-N((C₁-C₄)알킬)₂, -C(O)-(C₁-C₄)알킬, -C(O)-(C₁-C₄)알콕시 및 피롤리디닐카보닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R³²는 공유 결합이고, 질소가 부착된 R³¹은 R³²와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피페라지닐, 인돌리닐또는 모르폴리닐 그룹, 또는 (C₁-C₄)알콕시카보닐-치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성하며;

Ar¹은 아릴 또는 R¹⁰-치환된 아릴이고;

Ar²은 아릴 또는 R¹¹-치환된 아릴이며;

Q는 결합이거나, 또는 아제티딘온의 3-위치 환 탄소와 함께, 스피로 그룹을 형성하고;

R¹은

-(CH₂)_e-E-(CH₂)_r-[여기서, E는 -O-, -C(O)-, 페닐렌, -NR²²- 또는 -S(O)_0-2-이고, e는 0 내지 5이며 r은 0 내지 5인데, 단 e와 r의 합은 1 내지 6이다];

-(C₂-C₆)알케닐렌-; 및

이며;

R¹³및 R¹⁴는 -CH₂-, -CH(C₁-C₆알킬)-, -C(디-(C₁-C₆)알킬), -CH=CH- 및 -C(C₁-C₆알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R¹²는 인접한 R¹³과 함께, 또는 R¹²는 인접한 R¹⁴와 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(C₁-C₆알킬)- 그룹을 형성하며;

a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단 둘 다가 0은 아니고;

단, R¹³이 -CH=CH- 또는 -C(C₁-C₆알킬)=CH-인 경우, a는 1이며;

R¹⁴이 -CH=CH- 또는 -C(C₁-C₆알킬)=CH-인 경우, b는 1이고;

a가 2 또는 3인 경우, R¹³은 동일하거나 상이할 수 있고;

b가 2 또는 3인 경우, R¹⁴는 동일하거나 상이할 수 있으며;

Q가 결합인 경우, R¹은 또한

일 수 있고;

M은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이며;

X, Y 및 Z는 -CH₂-, -CH(C₁-C₆)알킬- 및 -C(디-(C₁-C₆)알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹⁰및 R¹¹은 (C₁-C₆)알킬, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -O(CH₂)_1-5OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁰R²⁵, -NR¹⁹SO₂R²¹, -COOR¹⁹, -CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹, -SO₂NR¹⁹R²⁰, S(O)_0-2R²¹, -O(CH₂)_1-10-COOR¹⁹, -O(CH₂)_1-10CONR¹⁹R²⁰, -(C₁-C₆알킬렌)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF₃, -CN, -NO₂및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R¹⁵및 R¹⁷은 -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹및 -O(CO)NR¹⁹R²⁰로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹⁶및 R¹⁸은 H, (C₁-C₆)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R¹⁵과 R¹⁶은 함께, =O이거나 또는 R¹⁷와 R¹⁸은 함께, =O이며;

d는 1, 2 또는 3이고;

h는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;

s는 0 또는 1이고; t는 0 또는 1이며; m, n 및 p는 독립적으로 0 내지 4인데,

단 s와 t 중의 적어도 하나는 1이고, m, n, p, s 및 t의 합은 1 내지 6이며;

p가 0이고 t가 1이면, m, s 및 n의 합은 1 내지 5이고;

p가 0이고 s가 1이면, m, t 및 n의 합은 1 내지 5이며;

v는 0 또는 1이고;

Q가 결합이고, R¹이이면, Ar¹은 또한, 피리딜, 이속사졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐일 수 있고;

R¹⁹및 R²⁰은 H, (C₁-C₆)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R²¹은 (C₁-C₆)알킬, 아릴 또는 R²⁴-치환된 아릴이고;

R²²는 H, (C₁-C₆)알킬, 아릴(C₁-C₆)알킬, -C(O)R¹⁹또는 -COOR¹⁹이며;

R²³및 R²⁴는 독립적으로, H, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, -COOH, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;

R²⁵는 H, -OH 또는 (C₁-C₆)알콕시이다.

Ar²는 바람직하게는 페닐 또는 R¹¹-페닐, 특히 (4-R¹¹)-치환된 페닐이다. R¹¹의 바람직한 정의는 저급 알콕시, 특히 메톡시, 및 할로게노, 특히 플루오로이다.

Ar¹은 바람직하게는 페닐 또는 R¹⁰-치환된 페닐, 특히 (4-R¹⁰)-치환된 페닐이다. R¹⁰의 바람직한 정의는 할로게노, 특히 플루오로이다.

Q가 상기 정의된 바와 같은 스피로 그룹이고, 바람직하게는 R¹³및 R¹⁴이 각각 에틸렌이며, R¹²가이고 R¹이 -(CH₂)_q[여기서, q는 0 내지 6이다]이며;

따라서, 바람직한 화학식 VIII의 화합물은, G 및 G¹이 상기 정의된 바와 같고, 나머지 변수가 다음 정의를 갖는 화합물이다:

Ar¹이 페닐 또는 R¹⁰-치환된 페닐이고, R¹⁰이 할로게노이며;

Ar²가 페닐 또는 R¹¹-페닐이고, R¹¹이 C₁-C₆알콕시 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;

Q가 결합이고 R¹이 저급 알킬렌이거나; Q가 아제티딘온의 3-위치 환 탄소와 함께, 그룹을 형성하고, 바람직하게는 R¹³및 R¹⁴는 각각 에틸렌이며, a 및 b는 각각 1이고, R¹²는이거나; Q가 결합이고 R¹이 -O-CH₂-CH(OH)-이거나; Q가 결합이고 R¹이 -CH(OH)-(CH₂)₂-이거나; 또는 Q가 결합이고 R¹이 -CH(OH)-CH₂-S(O)_0-2-이다.

다음 구조

의 G 및 G¹그룹에 대한 바람직한 변수는 다음과 같다:

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 H, (C₁-C₆)알킬, 벤질 및 아세틸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.

다음 구조

의 G 및 G¹그룹에 대한 바람직한 변수는 다음과 같다:

R³, R^3a, R⁴및 R^4a은 H, (C₁-C₆)알킬, 벤질 및 아세틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R, R^a및 R^b는 H, -OH, 할로게노, -NH₂, 아지도, (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)-알콕시 및 -W-R³⁰으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

W는 -O-C(O)- 또는 -O-C(O)-N(R³¹)-이며, R³¹은 H이고, R³⁰은 (C₁-C₆)알킬, -C(O)-(C₁-C₄)알콕시(C₁-C₆)알킬, T, T-(C₁-C₆)알킬, 또는 T 또는 T-(C₁-C₆)알킬[여기서, T는 1개 또는 2개의 할로게노 또는 (C₁-C₆)알킬 그룹에 의해 치환된다]이다.

바람직한 R³⁰치환체는 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-메틸페닐, 2-티에닐메틸, 2-메톡시-카보닐에틸, 티아졸-2-일-메틸, 2-푸릴, 2-메톡시카보닐부틸 및 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

R, R^a및 R^b의 바람직한 조합은 다음과 같다:

1) R, R^a및 R^b는 독립적으로 -OH 또는 -O-C(O)-NH-R³⁰이고, 특히 R^a는 -OH이고 R 및 R^b는 -O-C(O)-NH-R³⁰이며, R³⁰은 상기 명시된 바람직한 치환체 중에서 선택되거나 또는 R 및 R^a는 각각 -OH이고, R^b는 -O-C(0)-NH-R³⁰이고, R³⁰은 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐이고;

2) R^a는 -OH, 할로게노, 아지도 또는 (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)알콕시이고, R^b는H, 할로게노, 아지도 또는 (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)알콕시이며, R은 -O-C(O)-NH-R³⁰인데, 특히 R^a가 -OH이고, R^b가 H이며, R³⁰이 2-플루오로페닐이며;

3) R, R^a및 R^b는 독립적으로 -OH 또는 -O-C(O)-R³⁰이고, R³⁰은 (C₁-C₆)알킬, T, 또는 1개 또는 2개의 할로게노 또는 (C₁-C₆)알킬 그룹에 의해 치환된 T이며, 특히 R이 -OH이고, R^a및 R^b가 -O-C(O)-R³⁰이고, R³⁰이 2-푸릴이며;

4) R, R^a및 R^b는 독립적으로 -OH 또는 할로게노이다. 3가지 부가 부류의 바람직한 화합물은 C^1'아노머성 옥시가 베타이고, C^2'아노머성 옥시가 베타이며, R 그룹이 알파인 화합물이다.

G 및 G¹그룹은 바람직하게는, 다음 구조 중에서 선택된다:

상기 구조에서,

Ac는 아세틸이고 Ph는 페닐이다.

바람직하게는, R²⁶이 H 또는 OH, 보다 바람직하게는 H이다. -O-G 치환체는바람직하게는, 이에 부착된 페닐 환의 4-위치에 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 스테롤 흡수 억제제는 다음 화학식 IX의 화합물, 화학식 IX의 화합물의 이성체, 상기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 IX의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 IX의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타낸다:

상기식에서,

R²⁶은

(a) OH;

(b) OCH₃;

(c) 불소 및

(d) 염소

로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R¹은

, -SO₃H; 천연 아미노산 및 천연이 아닌 아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R, R^a및 R^b는 H, -OH, 할로게노, -NH₂, 아지도, (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)-알콕시 및 -W-R³⁰으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R³⁰은 R³²-치환된 T, R³²-치환된-T-(C₁-C₆)알킬, R³²-치환된-(C₂-C₄)알케닐, R³²-치환된-(C₁-C₆)알킬, R³²-치환된-(C₃-C₇)사이클로알킬 및 R³²-치환된-(C₃-C₇)사이클로알킬(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R³¹은 H 및 (C₁-C₄)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

T는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R³²는 H, 할로게노, (C₁-C₄)알킬, -OH, 페녹시, -CF₃, -NO₂, (C₁-C₄)알콕시, 메틸렌디옥시, 옥소, (C₁-C₄)알킬설파닐, (C₁-C₄)알킬설피닐, (C₁-C₄)알킬설포닐, -N(CH₃)₂, -C(O)-NH(C₁-C₄)알킬, -C(O)-N((C₁-C₄)알킬)₂, -C(O)-(C₁-C₄)알킬, -C(O)-(C₁-C₄)알콕시 및 피롤리디닐카보닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R³²는 공유 결합이고, 질소가 부착된 R³¹은 R³²와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹, 또는 (C₁-C₄)알콕시카보닐-치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성하며;

Ar¹은 아릴 또는 R¹⁰-치환된 아릴이고;

Ar²은 아릴 또는 R¹¹-치환된 아릴이며;

Q는 -(CH₂)_q-[여기서, q는 2 내지 6이다]이거나, 또는 아제티딘온의 3-위치 환 탄소와 함께, 스피로 그룹을 형성하고;

이며;

R¹³및 R¹⁴는 -CH₂-, -CH(C₁-C₆알킬)-, -C(디-(C₁-C₆)알킬), -CH=CH- 및 -C(C₁-C₆알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R¹²는 인접한 R¹³과 함께, 또는 R¹²는 인접한 R¹⁴와 함께, -CH=CH- 또는 -CH-C(C₁-C₆알킬)- 그룹을 형성하며;

a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단 둘 다가 0은 아니고; R¹³이 -CH=CH- 또는 -C(C₁-C₆알킬)=CH-인 경우, a는 1이며; R¹⁴이 -CH=CH- 또는 -C(C₁-C₆알킬)=CH-인 경우, b는 1이고; a가 2 또는 3인 경우, R¹³은 동일하거나 상이할 수 있고; b가 2 또는 3인 경우, R¹⁴는 동일하거나 상이할 수 있으며;

Ar¹은 또한, 피리딜, 이속사졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐일 수 있고;

R²¹은 (C₁-C₆)알킬, 아릴 또는 R²⁴-치환된 아릴이고;

R²⁵는 H, -OH 또는 (C₁-C₆)알콕시이다.

바람직하게는, Q가 저급 알킬 또는 상기 정의된 바와 같은 스피로 그룹이고, 바람직하게는 R¹³및 R¹⁴가 각각 에틸렌이고 R¹²가이다.

따라서, 바람직한 화학식 IX의 화합물은, R¹이 상기 정의된 바와 같고, 나머지 변수가 다음 정의를 갖는 화합물이다:

Q가 저급 알킬(즉, C-1 내지 C-2)인데, Q=C-2가 바람직하거나, 또는 Q가 아제티딘온의 3-위치 환 탄소와 함께, 그룹을 형성하고, 바람직하게는 R¹³및 R¹⁴가 각각 에틸렌이며, a 및 b가 각각 1이고, R¹²가이다.

다음 구조

의 R¹그룹에 대한 바람직한 변수는 다음과 같다:

다음 구조

의 R¹그룹에 대한 바람직한 변수는 다음과 같다:

R, R^a및 R^b는 H, -OH, 할로게노, -NH₂, 아지도, (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)-알콕시 및 -W-R³⁰으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, W는 -O-C(O)- 또는 -O-C(O)-N(R³¹)-이며, R³¹은 H이고, R³⁰은 (C₁-C₆)알킬, -C(O)-(C₁-C₄)알콕시(C₁-C₆)알킬, T, T-(C₁-C₆)알킬, 또는 T 또는 T-(C₁-C₆)알킬[여기서, T는 1개 또는 2개의 할로게노 또는 (C₁-C₆)알킬 그룹에 의해 치환된다]이다.

바람직한 R³⁰치환체는 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-메틸페닐, 2-티에닐메틸, 2-메톡시-카보닐에틸, 티아졸-2-일-메틸, 2-푸릴, 2-메톡시카보닐부틸 및 페닐이다. R, R^a및 R^b의 바람직한 조합은 다음과 같다: 1) R, R^a및 R^b는 독립적으로 -OH 또는 -O-C(O)-NH-R³⁰이고, 특히 R^a는 -OH이고 R 및 R^b는 -O-C(O)-NH-R³⁰이며, R³⁰은 상기 명시된 바람직한 치환체 중에서 선택되거나 또는 R 및 R^a는 -OH이고, R^b는 -O-C(0)-NH-R³⁰이고, R³⁰은 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐이고; 2) R^a는 -OH, 할로게노, 아지도 또는 (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)알콕시이고, R^b는 H, 할로게노, 아지도 또는 (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)알콕시이며, R은 -O-C(O)-NH-R³⁰인데, 특히 R^a가 -OH이고, R^b가 H이며, R³⁰이 2-플루오로페닐이며; 3) R, R^a및 R^b는 독립적으로 -OH 또는 -O-C(O)-R³⁰이고, R³⁰은 (C₁-C₆)알킬, T, 또는 1개 또는 2개의 할로게노 또는 (C₁-C₆)알킬 그룹에 의해 치환된 T이며, 특히 R이 -OH이고, R^a및 R^b는 -O-C(O)-R³⁰이고, R³⁰은 2-푸릴이며; 4) R, R^a및 R^b는 독립적으로 -OH 또는 할로게노이다. 3가지 부가 부류의 바람직한 화합물은 C^1'아노머성 옥시가 베타이고, C^2'아노머성 옥시가 베타이며, R 그룹이 알파인 화합물이다.

R¹은 바람직하게는, 다음 구조 중에서 선택된다:

상기 구조에서,

Ac는 아세틸이고 Ph는 페닐이다.

본 발명의 유용한 화합물의 한 예는 다음 화학식 X의 화합물, 상기 화학식 X의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 X의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 X의 화합물의 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타낸 것이다:

상기식에서,

R¹은 상기 정의된 바와 같다.

보다 바람직한 화합물은 다음 화학식 XI의 화합물, 상기 화학식 XI의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 XI의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 XI의 화합물의 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타낸 것이다:

또 다른 양태에서, (a) 제1 량의 하나 이상의 혈액 조절제; 및 (b) 제2 량의 하나 이상의 치환된 아제티딘온 화합물 또는 하나 이상의 치환된 β-락탐 화합물, 이의 이성체, 상기 하나 이상의 치환된 아제티딘온 화합물 또는 하나 이상의 치환된 β-락탐 화합물 또는 이의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 하나 이상의 치환된 아제티딘온 화합물 또는 하나 이상의 치환된 β-락탐 화합물의 프로드럭 또는 하나 이상의 치환된 아제티딘온 화합물 또는 하나 이상의 치환된 β-락탐 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭을 포함하는[여기서, 제1 량과 제2 량은 함께(동시에 투여되든지 아니면 연속해서 투여되든지 간에), 혈관성 질환, 당뇨병, 비만증을 치료 또는 예방하거나 또는 포유류의 혈장 중의 스테롤의 농도를 저하시키는데 치료학적으로 유효한 양을 포함한다], 상기 언급된 바와 같은 조성물, 약제학적 조성물, 치료학적 조합물, 키트 및 치료 방법이 제공된다. 적합한 치환된 아제티딘온 화합물 또는 치환된 β-락탐 화합물은 상기 언급된 화학식 I 내지 XI의 화합물 중의 어느 것으로부터도 선택할 수 있다. 기타 유용한 치환된 아제티딘온 화합물에는 미국 특허 제4,983,597호에 기재된 바와 같은 N-설포닐-2-아제티딘온, 및 문헌[참조: Ram et al., Indian J. Chem. Sect. B. 29B, 12(1990), p. 1134-7; 본원에 참조문헌으로써 삽입됨]에 기재된 바와 같은 에틸 4-(2-옥소아제티딘-4-일)페녹시-알카노에이트가 포함된다.

화학식 I 내지 XI의 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있는데, 예를 들어, WO 93/02048에는 -R¹-Q-가 알킬렌; 헤테로 원자에 의해 차단된 알케닐렌 또는 알킬렌; 페닐렌; 또는 사이클로알킬렌인 화합물의 제조 방법이 기재되어 있고; WO 94/17038에는 Q가 스피로사이클릭 그룹인 화합물의 제조 방법이 기재되어 있으며; WO 95/08532에는 -R¹-Q-가 하이드록시-치환된 알킬렌 그룹인 화합물의 제조 방법이 기재되어 있고; PCT/US 95/03196에는 -R¹-Q-가, -O- 또는 S(O)_0-2- 그룹을 통하여 Ar¹잔기에 부착된 하이드록시-치환된 알킬렌인 화합물이 기재되어 있으며; 미국 특허원 제08/463,619호(1995. 6. 5자 출원)에는 -R¹-Q-가, -S(O)_0-2- 그룹에 의해 아제티딘온 환에 부착된 하이드록시-치환된 알킬렌 그룹인 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다.

스테롤 흡수 억제제의 1일 용량은 약 0.1 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약0.25 내지 약 50mg, 보다 바람직하게는 약 10mg의 범위일 수 있는데, 이를 단일 용량으로 투여하거나 2 내지 4회분으로 나누어 투여한다. 그러나, 정확한 용량은 담당의에 의해 결정되며, 이는 투여된 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응에 좌우된다.

상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 경우, 상기 지시된 중량은 이러한 염으로부터 유도된 치료학적 화합물의 산 등가물 또는 염기 등가물의 중량을 지칭한다.

본 발명의 한 양태에서, 당해 조성물 또는 치료학적 조합물은 한 가지 이상의 약리학적 또는 치료학적 제제 또는 약물, 예를 들면, 다음에 논의된 콜레스테롤 생합성 억제제 및/또는 지질 저하제를 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 양태에서, 당해 조성물 또는 치료물은 하나 이상의 콜레스테롤 생합성 억제제를, 상기 논의된 혈액 조절제 및 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 사용하기 위한 콜레스테롤 생합성 억제제의 비-제한적 예에는 콜레스테롤 생합성의 속도-제한 단계인 HMG CoA 리덕타제의 경쟁적 억제제, 스쿠알렌 신타제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 HMG CoA 리덕타제 억제제의 비-제한적 예에는 스타틴, 예를 들면, 로바스타틴(예: Merck & Co.로부터 입수 가능한 MEVACOR®), 프라바스타틴(Bristol Meyers Squibb로부터 입수 가능한 PRAVACHOL®), 플루바스타틴, 심바스타틴(Merck & Co.로부터 입수 가능한ZOCOR®), 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴, 리바스타틴(나트륨 7-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-5-메톡시메틸피리딘-3-일)-3,5-디하이드록시-6-헵타노에이트), CI-981 및 피타바스타틴(예: Negma Kowa of Japan의 NK-104); HMG CoA 신테타제 억제제, 예를 들면, L-659,699((E,E)-11-[3'R-(하이드록시-메틸)-4'-옥소-2'R-옥세타닐]-3,5,7R-트리메틸-2,4-운데카디에노산); 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들면, 스쿠알레스타틴 1; 및 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 예를 들면, NB-598((E)-N-에틸-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-3-[(3,3'-바이티오펜-5-일)메톡시]벤젠-메탄아민 하이드로클로라이드), 및 기타 스테롤 생합성 억제제, 예를 들면, DMP-565가 포함된다. 바람직한 HMG CoA 리덕타제 억제제에는 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴이 포함된다. 가장 바람직한 HMG CoA 리덕타제 억제제는 심바스타틴이다.

일반적으로, 콜레스테롤 생합성 억제제의 총 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 160mg/일, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 80mg/일로서, 이를 단일 용량으로 투여하거나 또는 2 내지 3회분으로 나누어 투여할 수 있다.

또 다른 바람직한 양태에서, 당해 조성물 또는 치료물은 화학식 II의 화합물을, 하나 이상의 혈액 조절제 및 하나 이상의 콜레스테롤 생합성 억제제와 조합하여 포함한다. 바람직하게는, 콜레스테롤 생합성 억제제가 하나 이상의 HMG CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 로바스타틴, 프라바스타틴 및/또는 심바스타틴을 포함한다.

또 다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료물은 니코틴산(니아신)및/또는 이의 유도체를, 상기 논의된 혈액 조절제 및 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 "니코틴산 유도체"는 이용 가능한 경우, 산 형태, 염, 에스테르, 쯔비터이온 및 호변이성체를 포함한, 피리딘-3-카복실레이트 구조 또는 피라진-2-카복실레이트 구조를 포함하는 화합물을 의미한다. 니코틴산 유도체의 예에는 니세리트롤, 니코푸라노즈 및 아시피목스(5-메틸 피라진-2-카복실산 4-옥사이드)가 포함된다. 니코틴산 및 이의 유도체는 VLDL 및 이의 대사물 LDL의 간에서의 생성을 억제시키고, HDL 및 아포 A-1 수준을 증가시킨다. 적합한 니코틴산 생성물의 예는 Kos로부터 입수 가능한 NIASPAN®(니아신 연장된-방출 정제)이다.

일반적으로, 니코틴산 또는 이의 유도체의 총 1일 투여량은 약 500 내지 약 10,000mg/일, 바람직하게는 약 1000 내지 약 8000mg/일, 보다 바람직하게는 약 3000 내지 약 6000mg/일로서, 이를 단일 용량으로 투여하거나 또는 수회분으로 나누어 투여할 수 있다.

또 다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료물은 LDL 및 VLDL 수준을 저하시킬 수 있는 하나 이상의 아실CoA:콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제("ACAT") 억제제를, 상기 논의된 혈액 조절제 및 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다. ACAT는 과량의 세포내 콜레스테롤을 에스테르화하는데 관여하는 효소이고, 이는 콜레스테롤 에스테르화 산물인 VLDL의 합성과, 아포 B-100-함유 지단백질의 과생성을 저하시킬 수있다.

유용한 ACAT 억제제의 비-제한적 예에는 아바시미베([[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]설팜산, 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르; 전자는 CI-1011로서 공지됨), HL-004, 레시미비드(DuP-128) 및 CL-277082(N-(2,4-디플루오로페닐)-N-[[4-(2,2-디메틸프로필)페닐]메틸]-N-헵틸우레아)가 포함된다[참조: P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul; 60(1); 55-93; 본원에 참조문헌으로써 삽입됨].

또 다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료물은 LDL 수준을 저하시킬 수 있는 프로부콜 또는 이의 유도체(예: 미국 특허 제6,121,319호 및 제6,147,250호에 기재된 AGI-1067 및 기타 유도체)를, 상기 논의된 혈액 조절제 및 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다.

일반적으로, 프로부콜 또는 이의 유도체의 총 1일 투여량은 약 10 내지 약 2000mg/일, 바람직하게는 약 500 내지 약 1500mg/일로서, 이를 단일 용량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.

또 다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료물은 저밀도 지단백질(LDL) 수용체 활성화제를, 상기 논의된 혈액 조절제 및 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다. 적합한 LDL-수용체 활성화제의 비-제한적 예에는 LDL 수용체 활성을 직접적으로 자극하는 이미다졸리디닐-피리미딘 유도체인 HOE-402가 포함된다[참조: M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-42 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12].

일반적으로, LDL 수용체 활성화제의 총 1일 투여량은 약 1 내지 약 1000mg/일로서, 이를 단일 용량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.

또 다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료물은 VLDL 및 트리글리세라이드 수준을 저하시킬 수 있는, 오메가 3 지방산(3-PUFA)를 함유하는 어유(fish oil)를 , 상기 논의된 혈액 조절제 및 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 어유 또는 오메가 3 지방산의 총 1일 투여량은 약 1 내지 약 30g/일로서, 이를 단일 용량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.

또 다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료물은 콜레스테롤 수준을 저하시킬 수 있는 천연 수용성 섬유, 예를 들면, 사일륨(psyllium), 구아, 귀리 및 펙틴을, 상기 논의된 혈액 조절제 및 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 천연 수용성 섬유의 총 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 10g/일로서, 이를 단일 용량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.

또 다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료물은 콜레스테롤 수준을저하시킬 수 있는, 식물 스테롤, 식물 스타놀 및/또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르, 예를 들면, BENECOL® 마가린에 사용된 시토스타놀 에스테르를, 상기 논의된 혈액 조절제 및 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 식물 스테롤, 식물 스타놀 및/또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르의 총 1일 투여량은 약 0.5 내지 약 20g/일로서, 이를 단일 용량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.

또 다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료물은 산화방지제, 예를 들면, 프로부콜, 토코페롤, 아스코르브산, β-카로텐 및 셀레늄, 또는 비타민, 예를 들면, 비타민 B₆또는 비타민 B₁₂를, 상기 논의된 혈액 조절제 및 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 산화방지제 또는 비타민의 총 1일 투여량은 약 0.05 내지 약 10g/일로서, 이를 단일 용량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.

또 다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 또는 방법은 하나 이상의 담즙산 격리제(불용성 음이온 교환 수지)를, 상기 논의된 혈액 조절제 및 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다.

담즙산 격리제는 장 내의 담즙산과 결합하여, 담즙산의 장간순환(enterohepatic circulation)을 방해하고 스테로이드의 대변(fecal) 배출을 증가시킨다. 담즙산 격리제는 이의 비-전신 작용 양상 때문에 이를 사용하는 것이 요망된다. 담즙산 격리제는 간내 콜레스테롤 농도를 저하시킬 수 있고, 혈장으로부터의 LDL과 결합하여 혈중 콜레스테롤 농도를 추가로 저하시키는 아포(apo) B/E(LDL) 수용체의 합성을 증진시킬 수 있다.

적합한 담즙산 격리제의 비-제한적 예에는 콜레스티라민[담즙산과 결합할 수 있는 4급 암모늄 양이온성 그룹을 함유하는 스티렌-디비닐벤젠 공중합체, 예를 들면, Bristol-Myers Squibb로부터 입수 가능한 QUESTRAN® 또는 QUESTRAN LIGHT®], 콜레스티폴[디에틸렌트리아민과 1-클로로-2,3-에폭시프로판의 공중합체, 예를 들면, Pharmacia로부터 입수 가능한 COLESTID® 정제], 콜레세벨람 하이드로클로라이드[예를 들면, Sankyo로부터 입수 가능한 WelChol® 정제(에피클로로하이드린과 가교결합되고 1-브로모데칸 및 (6-브로모헥실)-트리메틸암모늄 브로마이드로 알킬화시킨 폴리(알릴아민 하이드로클로라이드)], 수용성 유도체, 예를 들면, 3,3-이오엔, N-(사이클로알킬) 알킬아민 및 폴리글루삼, 불용성 4급화 폴리스티렌, 사포닌 및 이들의 혼합물이 포함된다. 기타 유용한 담즙산 격리제가 PCT 국제공개공보 WO 97/11345 및 WO 98/57652, 및 미국 특허 제3,692,895호 및 제5,703,188호(이들은 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다)에 기재되어 있다. 적합한 무기 콜레스테롤 격리제에는 비스무트 살리실레이트 + 몬모릴로나이트 점토, 수산화알루미늄 및 탄산칼슘 제산제가 포함된다.

일반적으로, 담즙산 격리제의 총 1일 투여량은 약 1 내지 약 50g, 바람직하게는 1일 약 2 내지 약 16g으로서, 이는 단일 용량 또는 2 내지 4회분으로 나눈 용량으로 투여한다.

또한, 페록시솜 증식인자-활성화 수용체(PPAR)에 대한 하나 이상의 활성화제를 추가로 포함할 수 있는 조성물 및 치료학적 조합물이 본 발명에 유용하다. 이들 활성화제는 페록시솜 증식인자-활성화 수용체에 대한 효능제로서 작용한다. 3가지 아유형의 PPAR이 동정되었는데, 이들은 페록시솜 증식인자-활성화 수용체 알파(PPARα), 페록시솜 증식인자-활성화 수용체 감마(PPARγ) 및 페록시솜 증식인자-활성화 수용체 델타(PPARδ)로서 명명된다. PPARδ가 PPARβ로서 및 NUC1로서 당해 분야의 문헌에 지칭되기도 하고, 이들 명칭 각각이 동일한 수용체를 지칭한다는 것을 인지해야 한다.

PPARα는 지질 대사를 조절한다. PPARα는 피브레이트(fibrate)와 수 많은 중쇄 및 장쇄 지방산에 의해 활성화되고, 이는 지방산의 β-산화 반응을 자극하는데 관여한다. PPARγ 수용체 아유형은 지방세포 분화 프로그램을 활성화하는데 관여하지만, 간에서의 페록시솜 증식을 자극하는데에는 관여하지 않는다. PPARδ는 사람에게서 고밀도 지단백질(HDL) 수준을 증가시키는데 유용한 것으로 동정되었다[참조: WO 97/28149].

PPARα 활성화제 화합물은 특히, 트리글리세라이드 수준을 저하시키고, LDL 수준을 적당히 저하시키며 HDL 수준을 증가시키는데 유용하다. PPARα 활성화제의 유용한 예에는 피브레이트가 포함된다.

적합한 피브르산 유도체("피브레이트")의 비-제한적 예에는 클로피브레이트[예를 들면, 에틸 2-(p-클로로페녹시)-2-메톡시-프로피오네이트, 예를 들어, Wyeth-Ayerst로부터 시판중인 ATROMID-S® 캅셀제]; 겜피브로질[예를 들면, 5-(2,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸펜타노산, 예를 들어, Parke Davis로부터 시판중인 LOPID® 정제]; 시프로피브레이트[C.A.S. 등록번호 52214-84-3; 본원에 참조문헌으로써 삽입된 미국 특허 제3,948,973호 참조]; 벤자피브레이트[C.A.S. 등록번호 41859-67-0; 본원에 참조문헌으로써 삽입된 미국 특허 제3,781,328호 참조]; 클리노피브레이트[C.A.S. 등록번호 30299-08-2; 본원에 참조문헌으로써 삽입된 미국 특허 제3,716,583호 참조]; 비니피브레이트[C.A.S. 등록번호 69047-39-8; 본원에 참조문헌으로써 삽입된 BE 884722 참조]; 리피브롤[C.A.S. 등록번호 96609-16-4]; 페노피브레이트[예를 들면, Abbott Laboratories로부터 시판중인 TRICOR®미분된 페노피브레이트 (2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로파노산, 1-메틸에틸 에스테르), 또는 Labortoire Founier, France로부터 시판중인 LIPANTHYL®미분된 페노피브레이트]; 및 이들의 혼합물이 포함된다. 이들 화합물은 산 형태, 염 형태, 라세메이트, 에난티오머, 쯔비터이온 및 호변이성체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 각종 형태로 사용될 수 있다.

본 발명의 실시에 유용한 PPARα 활성화제의 기타 예에는 미국 특허 제6,028,109호(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 적합한 플루오로페닐 화합물; WO 00/75103(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 특정의 치환된 페닐프로피온성 화합물; 및 WO 98/43081(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 PPARα 활성화제 화합물이 포함된다.

적합한 PPARγ 활성화제의 비-제한적 예에는 글리타존 또는 티아졸리딘디온의 적합한 유도체, 예를 들면, 트로글리타존[예: Parke-Davis로부터 시판중인 REZULIN® 트로글리타존 (-5-[[4-[3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온)]; 로시글리타존[예: SmithKline Beecham으로부터 시판중인 AVANDIA® 로시글리타존 말레에이트 (-5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온, (Z)-2-부텐디오에이트)(1:1)]; 및 피오글리타존[예: Takeda Pharmaceuticals로부터 시판중인 ACTOS™ 피오글리타존 하이드로클로라이드 (5-[[4-[2-(5-에틸-2-피리디닐)에톡시]페닐]메틸]-2,4-] 티아졸리딘디온 모노하이드로클로라이드)]이 포함된다. 기타 유용한 티아졸리딘디온에는 WO 98/05331(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 시글리타존, 엔글리타존, 다르글리타존 및 BRL 49653; WO 00/76488(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 PPARγ 활성화제 화합물; 및 미국 특허 제5,994,554(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 PPARγ 활성화제 화합물이 포함된다.

기타 유용한 PPARγ 활성화제 화합물에는 미국 특허 제5,859,051호(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 특정의 아세틸페놀; WO 99/20275(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 특정의 퀴놀린 페닐 화합물; WO 99/38845(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 아릴 화합물; WO 00/63161에 기재된 바와 같은 특정의 1,4-이치환된 페닐 화합물; WO 01/00579(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 특정의아릴 화합물; WO 01/12612 및 WO 01/12187(이들은 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 벤조산 화합물; 및 WO 97/31907(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 치환된 4-하이드록시-페닐알콘산 화합물이 포함된다.

PPARδ 화합물은 트리글리세라이드 수준을 저하시키거나 HDL 수준을 증가시키는데 특히 유용하다. 본 발명의 조성물에 유용한 적합한 PPARδ 활성화제의 비-제한적 예에는 WO 01/00603(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 적합한 티아졸 및 옥사졸 유도체(예: C.A.S. 등록번호 317318-32-4); WO 97/28149(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 특정의 플루오로, 클로로 또는 티오 페녹시 페닐아세트산; 미국 특허 제5,093,365호(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 적합한 비-β-산화 가능한 지방산 동족체; 및 WO 99/04815(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 PPARδ 활성화제 화합물이 포함된다.

더우기, PPARα, PPARγ 및 PPARδ의 각종 조합물을 활성화시키기 위한 다중 작용기를 갖는 화합물이 또한, 본 발명의 조성물에 유용하다. 비-제한적 예에는 미국 특허 제6,248,781호; WO 00/23416; WO 00/23415; WO 00/23425; WO 00/23445; WO 00/23451; 및 WO 00/63153(이들 모두가 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 특정의 치환된 아릴 화합물이 포함되고, 이는 유용한 PPARα 및/또는 PPARγ 활성화제 화합물로서 기재되어 있다. 유용한 PPARα 및/또는 PPARγ 활성화제 화합물의 기타 비-제한적 예에는 WO 97/25042(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 활성화제 화합물; WO 00/63190(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 활성화제 화합물; WO 01/21181(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 활성화제 화합물; WO 01/16120(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 비아릴-옥사(티아)졸 화합물; WO 00/63196 및 WO 00/63209(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 화합물; 미국 특허 제6,008,237호(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 치환된 5-아릴-2,4-티아졸리딘디온 화합물; WO 00/78312 및 WO 00/78313G(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 아릴티아졸리딘디온 및 아릴옥사졸리딘디온 화합물; WO 98/05331(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 GW2331 또는 (2-(4-[디플루오로페닐]-1-헵틸우레이도)에틸]페녹시)-2-메틸부티르산 화합물; 미국 특허 제6,166,049호(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 아릴 화합물; WO 01/17994(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 옥사졸 화합물; 및 WO 01/25225 및 WO 01/25226(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 디티올란 화합물이 포함된다.

기타 유용한 PPAR 활성화제 화합물에는 WO 01/14349, WO 01/14350 및 WO 01/04351(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 화합물; WO 00/50392(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 머캅토카복실성 화합물; WO 00/53563(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 아스코푸란온 화합물; WO 99/46232(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 카복실성 화합물; WO 99/12534(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 화합물; WO 99/15520(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 벤젠 화합물; WO 01/21578(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 o-아니사미드 화합물; 및 WO 01/40192(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 PPAR 활성화제 화합물이 포함된다.

페록시솜 증식인자-활성화 수용체 활성화제는 상기 명시된 질환을 치료하는데 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는데, 예를 들어, 바람직하게는 1일 약 50 내지 약 3000mg, 보다 바람직하게는 1일 약 50 내지 약 2000mg을 단일 용량 또는 2 내지 4회분으로 나눈 용량으로 투여한다. 그러나, 정확한 용량은 담당의에 의해 결정되며, 이는 투여된 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응과 같은 요인에 좌우된다.

본 발명의 조성물 또는 치료물은 한 가지 이상의 회장 담즙산 수송("IBAT") 억제제(또는 첨단(apical) 나트륨 공-의존적 담즙산 수송("ASBT") 억제제)를 상기 논의된 혈액 조절제 및 스테롤 흡수 억제제(들)와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다. IBAT 억제제는 담즙산 수송을 억제하여 LDL 콜레스테롤 수준을 저하시킬 수 있다. 적합한 IBAT 억제제의 비-제한적 예에는 벤조티에핀, 예를 들면, PCT 국제공개공보 WO 00/38727(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재된 바와 같은 2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀 1,1-디옥사이드 구조를 포함하는 치료학적 화합물이 포함된다.

일반적으로, IBAT 억제제의 총 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 1000mg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50mg/일로서, 이를 단일 용량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 조성물 또는 치료물은 하나 이상의 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질("CETP") 억제제를, 상기 논의된 혈액 조절제 및 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다. CETP는 VLDL 중의 트리글리세라이드 및 HDL을 운반하는 콜레스테릴 에스테르의 교환 또는 전이에 관여한다.

적합한 CETP 억제제의 비-제한적 예는 PCT 공개특허공보 WO 00/38721 및 미국 특허 제6,147,090호(이는 본원에 참조문헌으로써 삽입됨)에 기재되어 있다. 췌장성 콜레스테릴 에스테르 하이드롤라제(pCEH) 억제제, 예를 들면, WAY-121898을 또한, 상기 논의된 페록시솜 증식인자-활성화 수용체 활성화제 및 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다.

일반적으로, CETP 억제제의 총 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 1000mg/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20mg/일로서, 이를 단일 용량으로 투여하거나 또는 수회분으로 나누어 투여할 수 있다.

호르몬 대체제 및 호르몬 대체 조성물을 추가로 포함하는 조성물 또는 치료학적 조합물이 또한 본 발명에 유용하다. 본 발명의 호르몬 대체 요법에 유용한 호르몬 제제 및 조성물에는 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스틴, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체가 포함된다. 이들 제제 및 조성물의 조합물도 또한 유용하다.

안드로겐과 에스트로겐 조합물의 투여량은 바람직하게는, 안드로겐 약 1mg 내지 약 4mg 및 에스트로겐 약 1mg 내지 약 3mg으로 다양하다. 이의 예에는 에스트라테스트(Estratest)란 상표명으로 Solvay Pharmaceuticals, Inc.(Marietta, GA)로부터 입수 가능한, 에스테르화 에스트로겐(나트륨 에스트론 설페이트 및 나트륨 에퀼린 설페이트)와 메틸테스토스테론(17-하이드록시-17-메틸-, (17B)-안드로스트-4-엔-3-온)의 조합물과 같은 안드로겐과 에스트로겐의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

에스트로겐 및 에스트로겐 조합물은 0.01 내지 8mg 이하, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 3.0mg의 투여량으로 다양할 수 있다. 유용한 에스트로겐 및 에스트로겐 조합물의 예에는 다음이 포함된다:

(a) 세네스틴(Cenestin)이란 상표명으로 Duramed Pharmaceuticals, Inc.(Cincinnati, OH)로부터 입수 가능한, 나트륨 에스트론 설페이트, 나트륨 에퀼린 설페이트, 나트륨 17α-디하이드로에퀼린 설페이트, 나트륨 17α-에스트라디올 설페이트, 나트륨 17β-디하이드로에퀼린 설페이트, 나트륨 17α-디하이드로에퀼레닌 설페이트, 나트륨 17β-디하이드로에퀼레닌 설페이트, 나트륨 에퀼레닌 설페이트 및 나트륨 17β-에스트라디올 설페이트를 포함한, 9개의 합성 에스트로겐성 물질의 블렌드;

(b) 에스티닐(Estinyl)이란 상표명으로 Schering Plough Corporation(Kenilworth, NJ)로부터 입수 가능한 에티닐 에스트라디올(19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3,17-디올;

(c) 에스트라탑(Estratab)이란 상표명으로 Solvay로부터 입수 가능하고 메네스트(Menest)란 상표명으로 Monarch Pharmaceuticals(Bristol, TN)으로부터 입수 가능한, 에스테르화 에스트로겐 조합물, 예를 들면, 나트륨 에스트론 설페이트 및 나트륨 에퀼린 설페이트;

(d) 오겐(Ogen)이란 상표명으로 Pharmacia & Upjohn(Peapack, NJ)로부터 입수 가능하고 오르토-에스트(Ortho-Est)란 상표명으로 Women First Health Care, Inc.(San Diego, CA)로부터 입수 가능한, 에스트로피페이트(피페라진 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온, 3-(설포옥시)-에스트론 설페이트); 및

(e) 프레마린(Premarin)이란 상표명으로 Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals(Philadelphia, PA)로부터 입수 가능한 공액 에스트로겐(17α-디하이드로에퀼린, 17α-에스트라디올, 및 17β-디하이드로에퀼린).

프로게스틴 및 에스트로겐은 일반적으로 약 0.05 내지 약 2.0mg 프로게스틴 및 약 0.001 내지 약 2mg 에스트로겐, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1mg 프로게스틴 및 약 0.01 내지 약 0.5mg 에스트로겐의 각종 투여량으로 투여할 수도 있다. 투여량 및 섭생에서 다양할 수 있는 프로게스틴 및 에스트로겐 조합물의 예에는 다음이 포함된다:

(a) 악티벨라(Activella)란 상표명으로 Pharmacia & Upjohn(Peapack, NJ)로부터 입수 가능한, 에스트라디올(에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 헤미하이드레이트)과 노르에틴드론(17β-아세톡시-19-노르-17α-프레근-4-엔-20-인-3-온)의조합물;

(b) 알레세(Alesse)란 상표명으로 Wyeth-Ayerst로부터 입수 가능하고, 레보라(Levora) 및 트리보라(Trivora)란 상표명으로 Watson Laboratories, Inc.(Corona, CA)로부터 입수 가능하며, 노르데테(Nordette)란 상표명으로 Monarch Pharmaceuticals로부터 입수 가능하고 트리파실(Triphasil)이란 상표명으로 Wyeth-Ayerst로부터 입수 가능한, 레보노르게스트렐(d(-)-13β-에틸-17α-에티닐-17β-하이드록시곤-4-엔-3-온)과 에티닐 에스트라디알의 조합물;

(c) 데물렌(Demulen)이란 상표명으로 G.D. Searle & Co.(Chicago, IL)로부터 입수 가능하고 조비아(Zovia)란 상표명으로 Watson으로부터 입수 가능한, 에티노디올 디아세테이트(19-노르-17α-프레근-4-엔-20-인-3β,17-디올 디아세테이트)와 에티닐 에스트라디올의 조합물;

(d) 데소겐(Desogen) 및 미르세테(Mircette)란 상표명으로 Organon으로부터 입수 가능하고 오르토-셉트(Ortho-Cept)란 상표명으로 Ortho-McNeil Pharmaceutical(Raritan, NJ)로부터 입수 가능한, 데소게스트렐(13-에틸-11-메틸렌-18,19-디노르-17α-프레근-4-엔-20-인-17-올)과 에티닐 에스트라디올의 조합물;

(e) 에스트로스텝(Estrostep) 및 펨흐르트(femhrt)란 상표명으로 Parke-Davis(Morris Plains, NJ)로부터 입수 가능하고, 미크로게스틴(Micrgestin), 네콘(Necon) 및 트리-노리닐(Tri-Norinyl)이란 상표명으로 Watson으로부터 입수 가능하며 모디콘(Modicon) 및 오르토-노붐(Ortho-Novum)이란 상표명으로 Ortho-McNeil로부터 입수 가능하고 오브콘(Ovcon)이란 상표명으로 Warner Chilcott Laboratories(Rockaway, NJ)로부터 입수 가능한, 노르에틴드론과 에티닐 에스트라디올의 조합물;

(f) 오브랄(Ovral) 및 로/오브랄(Lo/Ovral)이란 상표명으로 Wyeth-Ayerst로부터 입수 가능하고 오게스트렐(Ogestrel) 및 로우-오게스트렐(Low-Ogestrel)이란 상표명으로 Watson으로부터 입수 가능한, 노르게스트렐((±)-13-에틸-17-하이드록시-18,19-디노르-17α-프레그-4-엔-20-인-3-온)과 에티닐 에스트라디올의 조합물;

(g) 브레비콘(Brevicon) 및 노리닐(Norinyl)이란 상표명으로 Watson으로부터 입수 가능한, 노르에틴드론, 에티닐 에스트라디올 및 메스트라놀(3-메톡시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-17-올)의 조합물;

(h) 오르토-프레페스트(Ortho-Prefest)란 상표명으로 Ortho-McNeil로부터 입수 가능한, 17β-에스트라디올(에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올)과 미분된 노르게스티메이트(17α-17-(아세틸옥시)-13-에틸-18,19-디노르프레근-4-엔-20-인-3-온-3-옥심)의 조합물;

(i) 오르토 사이클렌(Ortho Cyclen) 및 오르토 트리-사이클렌(Ortho Tri-Cyclen)이란 상표명으로 Ortho-McNeil로부터 입수 가능한, 노르게스티메이트(18,19-디노르-17-프레근-4-엔-20-인-3-온, 17-(아세틸옥시)-13-에틸-, 옥심, (17(α)-(+)-)과 에티닐 에스트라디올의 조합물; 및

(j) 프렘파세(Premphase) 및 프렘프로(Prempro)란 상표명으로 Wyeth-Ayerst로부터 입수 가능한, 공액 에스트로겐(나트륨 에스트론 설페이트 및 나트륨 에퀼린 설페이트)과 메드록시프로게스테론 아세테이트(20-디온, 17-(아세틸옥시)-6-메틸-, (6(α))-프레근-4-엔-3)의 조합물.

일반적으로, 프로게스틴의 투여량은, 미분된 프로게스테론이 투여된 경우에는, 약 0.05 내지 약 10mg 또는 약 200mg 이하로 다양할 수 있다. 프로게스틴의 예에는 아이게스틴(Aygestin)이란 상표명으로 ESI Lederle, Inc.(Philadelphia, PA)로부터 입수 가능하고, 미크로노르(Micronor)이란 상표명으로 Ortho-McNeil로부터 입수 가능하며, 노르(Nor)-QD이란 상표명으로 Watson로부터 입수 가능한 노르에틴드론; 오브레트(Ovrette)란 상표명으로 Wyeth-Ayerst로부터 입수 가능한 노르게스트렐; 프로메트륨(Prometrium)이란 상표명으로 Solvay로부터 입수 가능한 미분된 프로게스테론(프레근-4-엔-3,20-디온); 및 프로베라(Provera)란 상표명으로 Pharmacia & Upjohn으로부터 입수 가능한 메드록시프로게스테론 아세테이트가 포함된다.

본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 또는 방법은 하나 이상의 비만 제어 약물을 추가로 포함할 수 있다. 유용한 비만 제어 약물에는 에너지 흡수를 감소시키거나 식욕을 억제시키는 약물, 에너지 소모를 증가시키는 약물 및 영양소-분배제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 비만 제어 약물에는 노르아드레날린 작동성 제제(예: 디에틸프로피온, 마진돌, 페닐프로파놀아민, 펜테르민, 펜디메트라진, 펜다민 타르트레이트, 메탐페타민, 펜디메트라진 및 타르트레이트); 세로토닌 작동성 제제(예: 시부트라민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 플루오세틴, 플루복사민 및 파록스틴); 발열제(예: 에페드린, 카페인, 테오필린 및 선택적인 β3-아드레날린 작동성 효능제); 알파-차단제; 카이나이트 또는 AMPA 수용체 길항제; 렙틴 지질분해 자극된 수용체; 포스포디에스테라제 효소 억제제; 마호가니(mahogany) 유전자의 뉴클레오티드 서열을 갖는 화합물; 섬유아세포 성장 인자-10 폴리펩티드; 모노아민 옥시다제 억제제(예: 베플록사톤, 모클로베미드, 브로파로민, 페녹사틴, 에수프론, 베폴, 톨록사톤, 피를린돌, 아미플라민, 세르클로레민, 바지나프린, 라자베미드, 밀라세미드 및 카록사존); 및 지질 대사를 증가시키기 위한 화합물(예: 에보디아민 화합물); 및 리파제 억제제(예: 오를리스타트)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 상기 언급된 비만 제어 약물의 총 1일 투여량은 1 내지 3,000mg/일, 바람직하게는 약 1 내지 1,000mg/일, 보다 바람직하게는 약 1 내지 200mg/일로서, 이를 단일 용량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 또는 방법은 상기 논의된 치환된 아제티딘온 또는 치환된 β-락탐 화합물(예: 상기 화학식 I 내지 XI의 화합물) 및 혈액 조절제와는 화학적 또는 구조적으로 상이한 하나 이상의 심혈관성 제제를 추가로 포함할 수 있는데, 예를 들어, 이들은 하나 이상의 상이한 원자를 함유하고, 다음에 제시된 스테롤 흡수 억제제와는 상이한 원자 배열 또는 상이한 수의 하나 이상의 원자를 갖는다. 유용한 심혈관성 제제에는 칼슘 채널 차단제(클렌티아젬 말레에이트, 암로디핀 베실레이트, 이스라디핀, 니모디핀, 펠로디핀, 닐바디핀, 니페디핀, 텔루디핀 하이드로클로라이드, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 베라파밀 하이드로클로라이드, 포스테딜); 아드레날린 작동성 차단제(펜스피리드 하이드로클로라이드, 라베탈롤 하이드로클로라이드, 프로록산, 알푸조신 하이드로클로라이드, 아세부톨롤, 아세부톨롤 하이드로클로라이드, 알프레놀롤 하이드로클로라이드, 아테놀롤, 부놀롤 하이드로클로라이드, 카르테올롤 하이드로클로라이드, 셀리프롤롤 하이드로클로라이드, 세타몰롤 하이드로클로라이드, 시클로프롤롤 하이드로클로라이드, 덱스프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 디아세톨롤 하이드로클로라이드, 딜레발롤 하이드로클로라이드, 에스몰롤 하이드로클로라이드, 엑사프롤롤 하이드로클로라이드, 플레스톨롤 설페이트, 라베탈롤 하이드로클로라이드, 레보베탁솔롤 하이드로클로라이드, 레보부놀롤 하이드로클로라이드, 메탈롤 하이드로클로라이드, 메토프롤롤, 메토프롤롤 타르트레이트, 나돌롤, 파마톨롤 설페이트, 펜부톨롤 설페이트, 프락톨롤, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 소탈롤 하이드로클로라이드, 티몰롤, 티몰롤 말레에이트, 티프레놀롤 하이드로클로라이드, 톨라몰롤, 비소프롤롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 네비볼롤); 아드레날린 작동성 자극제; 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(베나제프릴 하이드로클로라이드, 베나제프릴라트, 캅토프릴, 델라프릴 하이드로클로라이드, 포시노프릴 나트륨, 리벤자프릴, 모엑시프릴 하이드로클로라이드, 펜토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴 하이드로클로라이드, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 스피라프릴 하이드로클로라이드, 스피라프릴라트, 테프로티드, 에날라프릴 말레에이트, 리시노프릴, 조페노프릴 칼슘, 페린도프릴 에르부민); 혈압 강하제(알티아지드, 벤즈티아지드, 캅토프릴, 카르베딜롤, 클로로티아지드 나트륨, 클로니딘 하이드로클로라이드, 사이클로티아지드, 델라프릴 하이드로클로라이드,딜레바롤 하이드로클로라이드, 독사조신 메실레이트, 포시노프릴 나트륨, 구안파신 하이드로클로라이드, 메틸도파, 메토프롤롤 석시네이트, 모엑시프릴 하이드로클로라이드, 모나테필 말레에이트, 펠란세린 하이드로클로라이드, 페녹시벤자민 하이드로클로라이드, 프라조신 하이드로클로라이드, 프리미돌롤, 퀴나프릴 하이드로클로라이드, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 테라조신 하이드로클로라이드, 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 텔미사르탄, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트, 베반톨롤 하이드로클로라이드); 안지오텐신 II 수용체 길항제(칸데사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄 칼륨, 칸데사르탄 실렉세틸, 텔미사르탄); 항협심증제(암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트, 베탁솔롤 하이드로클로라이드, 베반톨롤 하이드로클로라이드, 부토프로진 하이드로클로라이드, 카르베딜롤, 시네파제트 말레에이트, 메토프롤롤 석시네이트, 몰시도민, 모나테필 말레에이트, 프리미돌롤, 라놀라진 하이드로클로라이드, 토시펜, 베라파밀 하이드로클로라이드); 관상 혈관확장제(포스테딜, 아자클로르진 하이드로클로라이드, 크로모나르 하이드로클로라이드, 클로니트레이트, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 디피리다몰, 드로프레닐라민, 에리트리틸 테트라니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 리도플라진, 미오플라진 하이드로클로라이드, 믹시딘, 몰시도민, 니코란딜, 니페디핀, 니솔디핀, 니트로글리세린, 옥스프레놀롤 하이드로클로라이드, 펜트리니트롤, 퍼헥실린 말레에이트, 프레닐아민, 프로파틸 니트레이트, 테로딜린 하이드로클로라이드, 톨라몰롤, 베라파밀); 이뇨제(하이드로클로로티아지드와 스피로놀락톤의 조합 생성물 및 하이드로클로로티아지드와 트리암테렌의 조합 생성물)이 포함되지만, 이에제한되지 않는다.

본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 또는 방법은 사람에게서 혈중 글루코즈 농도를 저하시키기 위한 하나 이상의 항당뇨병제를 추가로 포함할 수 있다. 유용한 항당뇨병제에는 에너지 흡수를 감소시키거나 식욕을 억제시키는 약물, 에너지 소모를 증가시키는 약물 및 영양소-분배제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 항당뇨병제에는 설포닐우레아(예: 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리아밀리드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 글리벤클라미드, 톨라자미드 및 톨부타미드); 메글리티니드(예: 레파글리니드 및 나테글리니드), 비구아니드(예: 메트포르민 및 부포르민), 알파-글루코시다제 억제제(예: 아카르보즈, 미글리톨, 카미글리보즈 및 보글리보즈), 특정 펩티드(예: 암린티드, 프람린티드, 엑센딘, 및 GLP-1 효능성 펩티드), 및 이들의 장내 전달을 위한 경구 투여용 인슐린 또는 인슐린 조성물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 상기 언급된 항당뇨병제의 총 투여량은 0.1 내지 1,000mg/일로서, 이를 단일 용량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.

상기 언급된 스테롤 흡수 억제제를 갖는 본 발명의 조성물 및 치료학적 조합물은 또한, 치료가 필요한 포유류에게서 c-반응성 단백질 농도를 저하시키거나 또는 혈관성 염증을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 혈관성 염증은 동맥 손상 및 이에 대한 신체 상의 반응을 지칭한다. 예를 들면, 콜레스테릴 에스테르가 아테롬성 경화증성 병변의 주요 성분이고, 이는 혈관성 염증을 유발시키고 혈장 내의 c-반응성 단백질 농도를 증가시킨다. 콜레스테릴 에스테르 형성을 억제시키고 혈청중의 콜레스테롤 농도를 저하시키면, 아테롬성 경화증성 병변 형성의 진행을 억제시킬 수 있고, 이로 인해 혈관성 염증을 치료 또는 예방할 수 있다. 더우기, 이들 스테롤 흡수 억제제는 포유류 중의 혈중 c-반응성 단백질 농도를 약 3.4mg/dl 미만, 바람직하게는 1.0mg/dl 미만, 더욱 바람직하게는 0.4mg/dl 미만으로 저하시키거나 제어시키는데 유용하다.

상기 언급된 약리학적 또는 치료학적 제제의 모든 혼합물을 본 발명의 이들 기타 양태의 조성물 및 치료학적 조합물에 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물 및 치료학적 조합물은 치료가 필요한 포유류에게, 혈관성 질환을 치료하는데 치료학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 치료물은, 이들 화합물을 포유류 신체 중의 작용 부위, 예를 들어, 혈장, 간 또는 소장과 접촉시켜 주는 적합한 어떠한 수단에 의해서도 투여할 수 있다.

상기 언급된 각종 조성물 및 치료학적 조합물에 대한 1일 용량은 환자에게 단일 용량으로 투여하거나, 경우에 따라 수회분으로 나누어 투여할 수 있다. 소용량은, 예를 들어, 1일 2 내지 6회 투여할 수 있다. 지속 방출 투여형을 사용할 수 있다. 혈액 조절제와 스테롤 흡수 억제제를 별개의 투여형으로 투여하는 경우에는, 1일 제공된 각 성분의 투여 횟수가 반드시 동일할 필요는 없는데, 예를 들면, 한 가지 성분의 활성 기간이 보다 길 경우에는, 이를 자주 투여할 필요는 없을 것이다.

본 발명의 약제학적 치료 조성물 및 치료학적 조합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 하나 이상의 부형제 및/또는 하나 이상의 부가제를 추가로포함할 수 있다. 약제학적으로 적합한 담체의 비-제한적 예에는 고형물 및/또는 액상물, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 물 등이 포함된다. 당해 치료 조성물 중의 담체의 양은 치료 조성물 또는 치료학적 조합물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 99중량%의 범위일 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제 및 부가제의 비-제한적 예에는 비독성의 상용성 충진제, 결합제, 예를 들면, 전분, 붕해제, 완충제, 방부제, 산화방지제, 윤활제, 향미제, 점증제, 착색제, 유화제 등이 포함된다. 부형제 또는 부가제의 양은 치료 조성물 또는 치료학적 조합물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 90중량%의 범위일 수 있다. 당업자는 담체, 부형제 및 부가제(존재하는 경우)의 양이 다양할 수 있다는 것을 인지할 것이다.

본 발명의 치료 조성물은 통상적인 모든 투여형, 바람직하게는 캅셀제, 정제, 산제, 카셋, 현탁제 또는 용제 등의 경구 투여형으로 투여할 수 있다. 제형 및 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적으로 허용되는 및 통상적인 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 투여 제형의 제조 방법에 관한 몇 가지 예가 다음에 제공된다.

다음 제형이 본 발명의 몇몇 투여형을 예시해준다. 각 제형에서, 용어 "활성 화합물 I"은 상기 언급된 스테롤 흡수 억제제를 지칭하고, 용어 "활성 화합물 II"은 상기 언급된 혈액 조절제를 지칭한다.

실시예 - 정제

번호 성분 mg/정제

1 활성 화합물 I 10

2 락토즈 모노하이드레이트 NF 55

3 미세결정성 셀룰로즈 NF 20

4 포비돈(K29-32) USP 4

5 크로스카멜로즈 나트륨 NF 8

6 나트륨 라우릴 설페이트 2

7 마그네슘 스테아레이트 NF 1

총 100

본 발명에서는, 상기 언급된 정제를, 활성 화합물 II, 예를 들면, 상기 언급된 바와 같은 혈액 조절제의 투여량을 포함하는 정제, 캅셀제 등과 함께 투여할 수 있다.

제조 방법:

항목 4를 적합한 혼합기에서 정제수와 혼합하여 결합제 용액을 형성시킨다. 이러한 결합제 용액에 이어 물을, 항목 1, 2, 6 및 일정 부분의 항목 5 상에 유동화상 처리기로 분무하여 상기 성분들을 과립화시킨다. 지속적으로 유동화 처리하여 축축한 과립을 건조시킨다. 이와 같이 건조시킨 과립을 스크리닝하고 항목 3과 나머지 량의 항목 5와 혼합한다. 항목 7을 가하고 혼합한다. 이 혼합물을 적당한 크기로 압착시키고, 적합한 정제기 상에서 칭량한다.

별개의 정제 또는 캅셀제로 함께 투여하기 위한, 상기 논의된 바와 같은 스테롤 흡수 억제제를 포함하는 대표적인 제형이 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 상기 논의된 바와 같은 혈액 조절제를 포함하는 대표적인 제형이 당해 분야에 널리공지되어 있다. 2가지 활성 성분을 단일 조성물로서 투여하는 경우, 스테롤 흡수 억제제에 대한 투여형은 당업자의 지식을 이용하여 용이하게 변형시킬 수 있는 것으로 고려된다.

본 발명은 활성 성분의 조합물로 처리함으로써(여기서, 활성 성분은 별개로 투여될 수 있다) 혈장 스테롤(특히, 콜레스테롤) 농도 또는 수준을 저하시키거나 또는 혈액의 성질, 예를 들면, 점도를 조절하는 것에 관한 것이기 때문에, 본 발명은 또한, 별개의 약제학적 조성물을 키트 형태로 조합하는 것에 관한 것이다. 즉, 2개의 별개의 유니트, 즉 하나 이상의 혈액 조절제를 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제를 포함하는 별개의 약제학적 조성물을 조합한 키트가 고려된다. 상기 키트는 바람직하게는, 상기 별개의 성분의 투여에 대한 지시사항을 포함할 것이다. 키트 형태는 별개의 성분을 상이한 투여형(예: 경구 및 비경구)으로 투여해야만 하거나 또는 상이한 투여 간격으로 투여하는 경우에 특히 유리하다.

본 발명의 치료 조성물 및 치료학적 조합물은 포유류에게서 콜레스테롤의 장내 흡수를 억제시킬 수 있고, 혈관성 질환, 예를 들면, 혈관성 염증, 아테롬성 경화증, 고콜레스테롤혈증 및 시토스테롤혈증, 뇌졸증, 혈관성 질환을 치료 및/또는 예방하고 포유류, 특히 사람에게 있어서 콜레스테롤 혈장 수준을 저하시키는데 유용할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물 및 치료학적 조합물은 피토스테롤(예: 시토스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤 및 아베노스테롤), 5α-스타놀(예: 콜레스타놀, 5α-캄페스타놀, 5α-시토스타놀), 콜레스테롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 스테롤의 혈장 농도를 저하시킬 수 있거나 스테롤 흡수를 억제시킬 수 있다. 상기 혈장 농도는 상기 논의된 하나 이상의 혈액 조절제 및 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제를 포함하는 한 가지 이상의 치료 조성물 또는 치료학적 조합물의 유효량을, 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써 저하시킬 수 있다. 혈장 중에서의 스테롤 농도 감소율은 약 1 내지 약 70%, 바람직하게는 약 10 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 혈청 총 혈중 콜레스테롤치와 총 LDL 콜레스테롤치를 측정하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들면, 본원에 참조문헌으로써 삽입된 PCT WO 99/38498(page 11)에 기재된 것이 포함된다. 혈청 중의 기타 스테롤의 수준을 결정하는 방법이 다음 문헌에 기재되어 있다[참조: H. Gylling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40:593-600 (1999); 본원에 참조문헌으로써 삽입됨].

본 발명이 다음 실시예로 예시되긴 하지만, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지는 않는다. 달리 지시되지 않는 한, 다음 실시예 뿐만 아니라 명세서 전반에 걸쳐 언급된 모든 부 및 퍼센트는 중량을 기준한 것이다.

화학식 II의 화합물의 제조

단계 1): CH₂Cl₂(200ml) 중의 (S)-4-페닐-2-옥사졸리딘온(41g, 0.25mol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(2.5g, 0.02mol) 및 트리에틸아민(84.7ml, 0.61mol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 메틸-4-(클로로포밀)부티레이트(50g, 0.3mol)를 CH₂Cl₂(375ml) 중의 용액으로서 1시간에 걸쳐 적가하고, 반응물을 22℃로 가온시킨다. 17시간 후, 물 및 H₂SO₄(2N, 100ml)를 가하고, 충을 분리시키며, 유기 층을 NaOH(10%), NaCl(포화) 및 물로 순차적으로 세척한다. 유기 층을 MgSO₄상으로 건조시키고 농축시켜 반결성성 생성물을 수득한다.

단계 2): 0℃에서 CH₂Cl₂(600ml) 중의 TiCl₄(18.2ml, 0.165mol)의 용액에 티타늄 이소프로폭사이드(16.5ml, 0.055mol)를 가한다. 15분 후, 단계 1의 생성물(49.0g, 0.17mol)을 CH₂Cl₂(100ml) 중의 용액으로서 가한다. 5분 후, 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(65.2ml, 0.37mol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키며, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 4-벤질옥시벤질리딘(4-플루오로)아닐린(114.3g, 0.37mol)을 고체로서 가한다. 이 반응 혼합물을 -20℃에서 4시간 동안 격렬하게 교반시킨 다음, 아세트산을 CH₂Cl₂중의 용액으로서 15분에 걸쳐 적가하며, 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, H₂SO₄(2N)을 가한다. 상기 반응 혼합물을 1시간 더 교반시키고, 층을 분리시키며, 물로 세척하고, 분리시키며, 유기 층을 건조시킨다. 조 생성물을 에탄올/물로부터 결정화하여 순수한 중간체를 수득한다.

단계 3): 50℃ 하에 톨루엔(100ml) 중의 단계 2의 생성물(8.9g, 14.9mmol)의 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA)(7.50ml, 30.3mmol)를 가한다. 0.5시간 후, 고형의 TBAF(0.39g, 1.5mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 22℃로 냉각시키고, CH₃OH(10ml)를 가한다. 반응 혼합물을 HCl(1N), NaHCO₃(1N) 및 NaCl(포화)로 세척하고, 유기 층을 MgSO₄상으로 건조시킨다.

단계 4): CH₃OH(3ml) 중의 단계 3의 생성물(0.94g, 2.2mmol)의 용액에 물(1ml) 및 LiOH·H₂O(102mg, 2.4mmol)을 가한다. 이 반응 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 부가의 LiOH·H₂O(54mg, 1.3mmol)를 가한다. 총 2시간 후, HCl(1N) 및 EtOAc를 가하고, 층을 분리시키며, 유기 층을 건조시키고 진공 하에 농축시킨다. 이로써 생성된, 22℃ 하의 CH₂Cl₂중의 생성물(0.91g, 2.2mmol)의 용액에 ClCOCOCl(0.29ml, 3.3mmol)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공 하에 제거한다.

단계 5): 4℃에서 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M, 4.4ml, 4.4mmol) 및 ZnCl₂(0.6g, 4.4mmol)로부터 제조된, 효과적으로 교반된 4-플루오로페닐아연 클로라이드(4.4mmol)의 현탁액에 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0.25g, 0.21mmol)을 가한 다음, THF(2ml) 중의용액으로서 단계 4의 생성물(0.94g, 2.2mmol)을 가한다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 22℃에서 0.5시간 동안 교반시킨다. HCl(1N, 5ml)을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 층을 오일로 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 1-(4-플루오로페닐)-4(S)-(4-하이드록시페닐)-3(R)-(3-옥소-3-페닐프로필)-2-아제티딘온을 수득한다: C₂₄H₁₉F₂NO₃에 대한 HRMS 계산치: 408.1429, 실측치: 408.1411.

단계 6): THF(3ml) 중의 단계 5의 생성물(0.95g, 1.91mmol)에 (R)-테트라하이드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로-[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤(120mg, 0.43mmol)을 가하고, 혼합물을 -20℃로 냉각시킨다. 5분 후, 보로하이드라이드-디메틸설파이드 착물(THF 중의 2M, 0.85ml, 1.7mmol)을 0.5시간에 걸쳐 적가한다. 총 1.5시간 후, CH₃OH를 가한 다음, HCl(1N)을 가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하여 1-(4-플루오로페닐)-3(R)-[3(S)-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)]-4(S)-[4-(페닐메톡시)페닐]-2-아제티딘온(화합물 6A-1)을 오일로서 수득한다.¹H(CDCl₃d 중) H3=4.68. J=2.3Hz. Cl(M+H) 500.

(S)-테트라하이드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로-[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤을 사용하여 상응하는 3(R)-하이드록시프로필 아제티딘온(화합물 6B-1)을 수득한다.¹H(CDCl₃d 중) H3=4.69. J=2.3Hz. Cl(M+H) 500.

에탄올(2ml) 중의 화합물 6A-1(0.4g, 0.8mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.03g)을가하고, 반응 혼합물을 H₂기체 압력(60psi) 하에 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 농축시켜 화합물 6A를 수득한다: 융점 164-166℃; Cl(M+H) 410.

[α]_D ²⁵= -28.1°(c 3, CH₃OH). C₂₄H₂₁F₂NO₃에 대한 원소 분석: 계산치: C 70.41; H 5.17; N 3.42; 실측치: C 70.25; H 5.19; N 3.54.

화합물 6B-1을 유사하게 처리하여 화합물 6B를 수득한다: 융점 129.5-132.5℃; Cl(M+H) 410. C₂₄H₂₁F₂NO₃에 대한 원소 분석: 계산치: C 70.41; H 5.17; N 3.42; 실측치: C 70.30; H 5.14; N 3.52.

단계 6'(대안): 에탄올(2ml) 중의 단계 5의 생성물(0.14g, 0.3mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.03g)을 가하고, 반응물을 H₂기체 압력(60psi) 하에 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 농축시켜 화합물 6A와 6B의 1:1 혼합물을 수득한다.

당업자는 본 발명의 광범위한 발명 상의 개념을 벗어나지 않고서도 상기 언급된 양태에 대한 변화가 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 언급된 특정한 양태로 제한되지 않고, 첨부된 청구의 범위로써 규정된 바와 같은 본 발명의 범위 및 요지 내에의 변형을 포괄한다.

Claims

(a) 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제의 프로드럭 또는 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제의 염 또는 용매화물의 프로드럭; 및

(b) 상기 성분(a)와는 상이한, 혈관성 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 혈액 조절제

를 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제가 다음 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 이성체, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 I의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 I의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타나는 조성물:

화학식 I

상기식에서,

Ar¹및 Ar²는 아릴 및 R⁴-치환된 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

Ar³는 아릴 또는 R⁵-치환된 아릴이고;

X, Y 및 Z는 -CH₂-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(디-저급 알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R 및 R²은 -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹및 -O(CO)NR⁶R⁷로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹및 R³은 수소, 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

q는 0 또는 1이며;

r는 0 또는 1이고;

m, n 및 p은 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 q 및 r 중의 적어도 하나는 1이고, m, n, p, q 및 r의 합은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; p가 0이고 r이 1이면, m, q 및 n의 합은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

R⁴는 저급 알킬, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶,-SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(저급 알킬렌)COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶, -CF₃, -CN, -NO₂및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;

R⁵는 -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(저급 알킬렌)COOR⁶및 -CH=CH-COOR⁶로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;

R⁶, R⁷및 R⁸은 수소, 저급 알킬, 아릴 및 아릴-치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R⁹는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이다.
제2항에 있어서, 스테롤 흡수 억제제가 다음 화학식 II의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 II의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 II의 화합물의 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타나는 조성물:

화학식 II
제1항에 있어서, 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제가 다음 화학식 III의 화합물, 화학식 III의 화합물의 이성체, 상기 화학식 III의 화합물 또는 이의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 III의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 III의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타나는 조성물:

화학식 III

상기식에서,

Ar¹은 R³-치환된 아릴이고;

Ar²는 R⁴-치환된 아릴이며;

Ar³는 R⁵-치환된 아릴이고;

Y 및 Z는 -CH₂-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(디-저급 알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

A는 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이고;

R¹은 -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹및 -O(CO)NR⁶R⁷로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; R²는 수소, 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 R¹과 R²는 함께, =O이고;

q는 1, 2 또는 3이며;

p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R⁵는 -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂-저급 알킬, -NR⁶SO₂-아릴, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2-알킬, S(O)_0-2-아릴, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, o-할로게노, m-할로게노, o-저급 알킬, m-저급 알킬, -(저급 알킬렌)-COOR⁶및 -CH=CH-COOR⁶로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;

R³및 R⁴는 독립적으로, R⁵, 수소, p-저급 알킬, 아릴, -NO₂, -CF₃및 p-할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;

R⁶, R⁷및 R⁸은 수소, 저급 알킬, 아릴 및 아릴-치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R⁹는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이다.
제1항에 있어서, 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제가 다음 화학식 IV의 화합물, 화학식 IV의 화합물의 이성체, 상기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 IV의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 IV의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타나는 조성물:

화학식 IV

상기식에서,

A는 R²-치환된 헤테로사이클로알킬, R²-치환된 헤테로아릴, R²-치환된 벤조융합된 헤테로사이클로알킬, 및 R²-치환된 벤조융합된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

Ar¹은 아릴 또는 R³-치환된 아릴이고;

Ar²는 아릴 또는 R⁴-치환된 아릴이며;

Q는 결합이거나, 또는 해당 아제티딘온의 3-위치 환 탄소와 함께, 스피로 그룹을 형성하고;

R¹은

-(CH₂)_q-[여기서, q는 2 내지 6인데, 단 Q가 스피로 환을 형성하면, q는 0 또는 1일 수도 있다];

-(CH₂)_e-G-(CH₂)_r-[여기서, G는 -O-, -C(O)-, 페닐렌, -NR⁸- 또는 -S(O)_0-2-이고, e는 0 내지 5이며 r은 0 내지 5인데, 단 e와 r의 합은 1 내지 6이다];

-(C₂-C₆알케닐렌)-; 및

-(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-[여기서, V는 C₃-C₆사이클로알킬렌이고, f는 1 내지 5이며 g는 0 내지 5인데, 단 f와 g의 합은 1 내지 6이다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R⁶및 R⁷은 -CH₂-, -CH(C₁-C₆알킬)-, -C(디-(C₁-C₆) 알킬), -CH=CH- 및 -C(C₁-C₆알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R⁵는 인접한 R⁶과 함께 또는 R⁵는 인접한 R⁷과 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(C₁-C₆알킬)- 그룹을 형성하고;

a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단 둘 다가 0은 아니며; R⁶이 -CH=CH- 또는 -C(C₁-C₆알킬)=CH-이면, a는 1이고; R⁷이 -CH=CH- 또는 -C(C₁-C₆알킬)=CH-이면, b는 1이며; a가 2 또는 3이면, R⁶은 동일하거나 상이할 수 있고; b가 2 또는 3이면, R⁷이 동일하거나 상이할 수 있으며;

Q가 결합이면, R¹은 또한

중에서 선택될 수 있고;

M은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이며;

X, Y 및 Z는 -CH₂-, -CH(C₁-C₆알킬)- 및 -C(디-(C₁-C₆) 알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R¹⁰및 R¹²은 -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶및 -O(CO)NR¹⁴R¹⁵로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹¹및 R¹³은 수소, (C₁-C₆)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R¹⁰과 R¹¹은 함께, =O이거나 또는 R¹²와 R¹³은 함께, =O이며;

d는 1, 2 또는 3이고;

h는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;

s는 0 또는 1이고; t는 0 또는 1이며; m, n 및 p는 독립적으로 0 내지 4인데, 단 s와 t 중의 적어도 하나는 1이고, m, n, p, s 및 t의 합은 1 내지 6이며; p가 0이고 t가 1이면, m, s 및 n의 합은 1 내지 5이고; p가 0이고 s가 1이면, m, t 및 n의 합은 1 내지 5이며;

v는 0 또는 1이고;

j 및 k는 독립적으로 1 내지 5인데, 단 j, k 및 v의 합은 1 내지 5이며;

R²는 수소, (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐, (C₂-C₁₀)알키닐, (C₃-C₆)사이클로알킬, (C₃-C₆)사이클로알케닐, R¹⁷-치환된 아릴, R¹⁷-치환된 벤질, R¹⁷-치환된 벤질옥시, R¹⁷-치환된 아릴옥시, 할로게노, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵(C₁-C₆알킬렌)-, NR¹⁴R¹⁵C(O)(C₁-C₆알킬렌)-, -NHC(O)R¹⁶, OH, C₁-C₆알콕시, -OC(O)R¹⁶, -COR¹⁴, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)알킬, NO₂, -S(O)_0-2R¹⁶, -SO₂NR¹⁴R¹⁵및 -(C₁-C₆알킬렌)COOR¹⁴로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 환 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 치환체이고; R²가 헤테로사이클로알킬 환 상의 치환체인 경우, R²는 정의된 바와 같거나 또는 =O 또는이고; R²가 치환 가능한 환 질소 상의 치환체인 경우, 이는 수소, (C₁-C₆)알킬, 아릴, (C₁-C₆)알콕시, 아릴옥시, (C₁-C₆)알킬카보닐, 아릴카보닐, 하이드록시, -(CH₂)_1-6CONR¹⁸R¹⁸,이며; J는 -O-, -NH-, -NR¹⁸- 또는 -CH₂-이고;

R³및 R⁴는 (C₁-C₆)알킬, -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶, -O(CH₂)_1-5OR¹⁴, -O(CO)NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴(CO)R¹⁵, -NR¹⁴(CO)OR¹⁶, -NR¹⁴(CO)NR¹⁵R¹⁹, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -COOR¹⁴, -CONR¹⁴R¹⁵, -COR¹⁴, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, S(O)_0-2R¹⁶, -O(CH₂)_1-10-COOR¹⁴, -O(CH₂)_1-10CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₆알킬렌)-COOR¹⁴, -CH=CH-COOR¹⁴, -CF₃, -CN, -NO₂및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R⁸은 수소, (C₁-C₆)알킬, 아릴(C₁-C₆)알킬, -C(O)R¹⁴또는 -COOR¹⁴이며;

R⁹및 R¹⁷은 독립적으로, 수소, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, -COOH, NO₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;

R¹⁴및 R¹⁵는 수소, (C₁-C₆)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R¹⁶은 (C₁-C₆)알킬, 아릴 또는 R¹⁷-치환된 아릴이고;

R¹⁸은 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이며;

R¹⁹는 수소, 하이드록시 또는 (C₁-C₆)알콕시이다.
제1항에 있어서, 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제가 다음 화학식 V의 화합물, 화학식 V의 화합물의 이성체, 상기 화학식 V의 화합물 또는 이의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 V의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 V의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타나는 조성물:

화학식 V

상기식에서,

Ar¹은 아릴, R¹⁰-치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

Ar²는 아릴 또는 R⁴-치환된 아릴이며;

Ar³는 아릴 또는 R⁵-치환된 아릴이고;

X 및 Y는 -CH₂-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(디-저급 알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R은 -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹또는 -O(CO)NR⁶R⁷이고; R¹은 수소, 저급 알킬또는 아릴이거나 또는 R과 R¹은 함께, =O이고;

q는 0 또는 1이며;

r는 0, 1 또는 2이고;

m 및 n은 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인데, 단 m, n 및 q의 합은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;

R⁴는 저급 알킬, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(저급 알킬렌)COOR⁶및 -CH=CH-COOR⁶로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;

R⁵는 -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -CF₃, -CN, -NO₂, 할로겐, -(저급 알킬렌)COOR⁶및 -CH=CH-COOR⁶로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;

R⁶, R⁷및 R⁸은 수소, 저급 알킬, 아릴 및 아릴-치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R⁹는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이고;

R¹⁰은 저급 알킬, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -CF₃, -CN, -NO₂및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이다.
제1항에 있어서, 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제가 다음 화학식 VI의 화합물, 화학식 VI의 화합물의 이성체, 상기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 VI의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 VI의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타나는 조성물:

화학식 VI

상기식에서,

R₂및 R₃은 -CH₂-, -CH(저급 알킬)-, -C(디-저급 알킬), -CH=CH- 및 -C(저급 알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R₁는 인접한 R₂과 함께 또는 R₁는 인접한 R₃과 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(저급 알킬)- 그룹을 형성하고;

u 및 v는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단 둘 다가 0은 아니며;

단, R₂이 -CH=CH- 또는 -C(저급 알킬)=CH-이면, v는 1이고;

R₃이 -CH=CH- 또는 -C(저급 알킬)=CH-이면, u는 1이며;

v가 2 또는 3이면, R₂은 동일하거나 상이할 수 있고;

u가 2 또는 3이면, R₃은 동일하거나 상이할 수 있으며;

R₄는 B-(CH₂)_mC(O)-[여기서, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다];

B-(CH₂)_q-[여기서, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다];

B-(CH₂)_e-Z-(CH₂)_r-[여기서, Z는 -O-, -C(O)-, 페닐렌, -N(R₈)- 또는 -S(O)_0-2-이고, e는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며 r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인데, 단 e와 r의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다];

B-(C₂-C₆알케닐렌)-;

B-(C₄-C₆알카디에닐렌)-;

B-(CH₂)_t-Z-(C₂-C₆알케닐렌)-[여기서, Z는 상기 정의된 바와 같고, t는 0, 1, 2 또는 3인데, 단 상기 알케닐렌 쇄 중의 탄소 원자의 수와 t의 합은 2, 3, 4, 5 또는 6이다];

B-(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-[여기서, V는 C₃-C₆사이클로알킬렌이고, f는 1, 2, 3, 4 또는 5이며 g는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인데, 단 f와 g의 합은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다];

B-(CH₂)_t-V-(C₂-C₆알케닐렌)- 또는

B-(C₂-C₆알케닐렌)-V-(CH₂)_t-[여기서, V 및 t는 상기 정의된 바와 같은데, 단 상기 알케닐렌 쇄 중의 탄소 원자의 수와 t의 합은 2, 3, 4, 5 또는 6이다];

B-(CH₂)_a-Z-(CH₂)_b-V-(CH₂)_d-[여기서, Z 및 V는 상기 정의된 바와 같고, a, b 및 d는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인데, 단 a, b 및 d의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다]; 또는

T-(CH₂)_s-[여기서, T는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이고, s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다] 중에서 선택되거나; 또는

R₁및 R₄는 함께, 그룹을 형성하고;

B는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 헤테로아릴 또는 W-치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 옥사졸릴 및 푸라닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 질소-함유 헤테로아릴의 경우에는, 이의 N-옥사이드 또는이며;

W는 저급 알킬, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시카보닐알콕시, (저급 알콕시이미노)-저급 알킬, 저급 알칸디오일, 저급 알킬 저급 알칸디오일, 알릴옥시, -CF₃, -OCF₃, 벤질, R₇-벤질, 벤질옥시, R₇-벤질옥시, 페녹시, R₇-페녹시, 디옥솔라닐, NO₂, -N(R₈)(R₉), N(R₈)(R₉)-저급 알킬렌-, N(R₈)(R₉)-저급 알킬레닐옥시-, OH, 할로게노, -CN, -N₃, -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀,R₁₁O₂SNH-, (R₁₁O₂S)₂N-, -S(O)₂NH₂, -S(O)_0-2R₈, 3급-부틸디메틸실릴옥시메틸, -C(O)R₁₂, -COOR₁₉, -CON(R₈)(R₉), -CH=CHC(O)R₁₂, -저급 알킬렌-C(O)R₁₂, R₁₀C(O)(저급 알킬레닐옥시)-, N(R₈)(R₉)C(O)(저급 알킬레닐옥시)- 및(환 탄소 원자 상의 치환인 경우)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, 상기 치환된 헤테로아릴 환 질소 원자 상의 치환체는 존재하는 경우, 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)OR₁₀, -C(O)R₁₀, OH, N(R₈)(R₉)-저급 알킬렌-, N(R₈)(R₉)-저급 알킬레닐옥시-, -S(O)₂NH₂및 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R₇은 저급 알킬, 저급 알콕시, -COOH, NO₂, -N(R₈)(R₉), OH 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;

R₈및 R₉는 H 또는 저급 알킬 중에서 독립적으로 선택되며;

R₁₀은 저급 알킬, 페닐, R₇-페닐, 벤질 또는 R₇-벤질 중에서 선택되고;

R₁₁은 OH, 저급 알킬, 페닐, 벤질, R₇-페닐 또는 R₇-벤질 중에서 선택되며;

R₁₂는 H, OH, 알콕시, 페녹시, 벤질옥시,, -N(R₈)(R₉), 저급 알킬, 페닐 또는 R₇-페닐 중에서 선택되고;

R₁₃은 -O-, -CH₂-, -NH-, -N(저급 알킬)- 또는 -NC(O)R₁₉중에서 선택되며;

R₁₅, R₁₆및 R₁₇은 H; 및 W에 대해 정의된 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R₁₅는 수소이고 R₁₆및 R₁₇은 이들에 부착된 인접한 탄소 원자와 함께, 디옥솔라닐 환을 형성하고;

R₁₉는 H, 저급 알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이며;

R₂₀및 R₂₁은 페닐, W-치환된 페닐, 나프틸, W-치환된 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조디옥솔릴, 헤테로아릴, W-치환된 헤테로아릴, 벤조융합된 헤테로아릴, W-치환된 벤조융합된 헤테로아릴 및 사이클로프로필(여기서, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제가 다음 화학식 VIIA 또는 VIIB의 화합물, 화학식 VIIA 또는 VIIB의 화합물의 이성체, 상기 화학식 VIIA 또는 VIIB의 화합물 또는 이의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 VIIA 또는 VIIB의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 VIIA 또는 VIIB의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타나는 조성물:

화학식 VIIA

화학식 VIIB

상기식에서,

A는 -CH=CH-, -C≡C- 또는 -(CH₂)_p-[여기서, p는 0, 1 또는 2이다]이고;

D는 -(CH₂)_mC(O)- 또는 -(CH₂)_q-[여기서, m은 1, 2, 3 또는 4이고, q는 2, 3 또는 4이다]이며;

E는 C₁₀내지 C₂₀알킬 또는 -C(O)-(C₉내지 C₁₉)-알킬이고, 여기서 알킬은 직쇄 또는 측쇄의 포화되거나 또는 1개 이상의 이중 결합을 함유하며;

R은 수소, C₁-C₁₅알킬(직쇄 또는 측쇄의 포화되거나 또는 1개 이상의 이중 결합을 함유한다), 또는 B-(CH₂)_r-[여기서, r은 0, 1, 2 또는 3이다]이고;

R₁, R₂, R₃, R_1', R_2'및 R_3'는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, NO₂, NH₂, OH, 할로게노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, -NHC(O)OR₅, R₆O₂SNH- 및 -S(O)₂NH₂로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

[여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다]이고;

R₅는 저급 알킬이며;

R₆은 OH, 저급 알킬, 페닐, 벤질 또는 치환된 페닐[여기서, 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, NO₂, NH₂, OH, 할로게노, 저급 알킬아미노 및 디-저급 알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이다]이다.
제1항에 있어서, 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제가 다음 화학식 VIII의 화합물, 화학식 VIII의 화합물의 이성체, 상기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 VIII의 화합물의프로드럭 또는 화학식 VIII의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타나는 조성물:

화학식 VIII

상기식에서,

R²⁶는 H 또는 OG¹이고;

G 및 G¹은

로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 R²⁶이 H 또는 OH인 경우, G는 H가 아니며;

R, R^a및 R^b는 H, -OH, 할로게노, -NH₂, 아지도, (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)알콕시또는 -W-R³⁰으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

W는 -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- 및 -O-C(S)-N(R³¹)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R²및 R⁶은 H, (C₁-C₆)알킬, 아릴 및 아릴(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a및 R^4a는 H, (C₁-C₆)알킬, 아릴(C₁-C₆)알킬, -C(O)(C₁-C₆)알킬 및 -C(O)아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R³⁰은 R³²-치환된 T, R³²-치환된-T-(C₁-C₆)알킬, R³²-치환된-(C₂-C₄)알케닐, R³²-치환된-(C₁-C₆)알킬, R³²-치환된-(C₃-C₇)사이클로알킬 및 R³²-치환된-(C₃-C₇)사이클로알킬(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R³¹은 H 및 (C₁-C₄)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

T는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R³²는 할로게노, (C₁-C₄)알킬, -OH, 페녹시, -CF₃, -NO₂, (C₁-C₄)알콕시, 메틸렌디옥시, 옥소, (C₁-C₄)알킬설파닐, (C₁-C₄)알킬설피닐, (C₁-C₄)알킬설포닐, -N(CH₃)₂, -C(O)-NH(C₁-C₄)알킬, -C(O)-N((C₁-C₄)알킬)₂, -C(O)-(C₁-C₄)알킬, -C(O)-(C₁-C₄)알콕시 및 피롤리디닐카보닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R³²는 공유 결합이고, 질소가 부착된 R³¹은 R³²와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹, 또는 (C₁-C₄)알콕시카보닐-치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성하며;

Ar¹은 아릴 또는 R¹⁰-치환된 아릴이고;

Ar²은 아릴 또는 R¹¹-치환된 아릴이며;

Q는 결합이거나, 또는 아제티딘온의 3-위치 환 탄소와 함께, 스피로 그룹을 형성하고;

R¹은

-(CH₂)_q-[여기서, q는 2 내지 6인데, 단 Q가 스피로 환을 형성하면, q는 0 또는 1일 수도 있다];

-(CH₂)_e-E-(CH₂)_r-[여기서, E는 -O-, -C(O)-, 페닐렌, -NR²²- 또는 -S(O)_0-2-이고, e는 0 내지 5이며 r은 0 내지 5인데, 단 e와 r의 합은 1 내지 6이다];

-(C₂-C₆)알케닐렌-; 및

-(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-[여기서, V는 C₃-C₆사이클로알킬렌이고, f는 1 내지 5이며 g는 0 내지 5인데, 단 f와 g의 합은 1 내지 6이다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

이며;

R¹³및 R¹⁴는 -CH₂-, -CH(C₁-C₆알킬)-, -C(디-(C₁-C₆)알킬), -CH=CH- 및 -C(C₁-C₆알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R¹²는 인접한 R¹³과 함께, 또는 R¹²는 인접한 R¹⁴와 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(C₁-C₆알킬)- 그룹을 형성하며;

a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단 둘 다가 0은 아니고;

단, R¹³이 -CH=CH- 또는 -C(C₁-C₆알킬)=CH-인 경우, a는 1이며;

R¹⁴이 -CH=CH- 또는 -C(C₁-C₆알킬)=CH-인 경우, b는 1이고;

a가 2 또는 3인 경우, R¹³은 동일하거나 상이할 수 있고;

b가 2 또는 3인 경우, R¹⁴는 동일하거나 상이할 수 있으며;

Q가 결합인 경우, R¹은 또한

일 수 있고;

M은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이며;

X, Y 및 Z는 -CH₂-, -CH(C₁-C₆)알킬- 및 -C(디-(C₁-C₆)알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹⁰및 R¹¹은 (C₁-C₆)알킬, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -O(CH₂)_1-5OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁰R²⁵, -NR¹⁹SO₂R²¹, -COOR¹⁹, -CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹, -SO₂NR¹⁹R²⁰, S(O)_0-2R²¹, -O(CH₂)_1-10-COOR¹⁹, -O(CH₂)_1-10CONR¹⁹R²⁰, -(C₁-C₆알킬렌)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF₃, -CN, -NO₂및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R¹⁵및 R¹⁷은 -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹및 -O(CO)NR¹⁹R²⁰로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹⁶및 R¹⁸은 H, (C₁-C₆)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R¹⁵과 R¹⁶은 함께, =O이거나 또는 R¹⁷와 R¹⁸은 함께, =O이며;

d는 1, 2 또는 3이고;

h는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;

s는 0 또는 1이고; t는 0 또는 1이며; m, n 및 p는 독립적으로 0 내지 4인데,

단 s와 t 중의 적어도 하나는 1이고, m, n, p, s 및 t의 합은 1 내지 6이며;

p가 0이고 t가 1이면, m, s 및 n의 합은 1 내지 5이고;

p가 0이고 s가 1이면, m, t 및 n의 합은 1 내지 5이며;

v는 0 또는 1이고;

j 및 k는 독립적으로 1 내지 5인데, 단 j, k 및 v의 합은 1 내지 5이며;

Q가 결합이고, R¹이이면, Ar¹은 또한, 피리딜, 이속사졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐일 수 있고;

R¹⁹및 R²⁰은 H, (C₁-C₆)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R²¹은 (C₁-C₆)알킬, 아릴 또는 R²⁴-치환된 아릴이고;

R²²는 H, (C₁-C₆)알킬, 아릴(C₁-C₆)알킬, -C(O)R¹⁹또는 -COOR¹⁹이며;

R²³및 R²⁴는 독립적으로, H, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, -COOH, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;

R²⁵는 H, -OH 또는 (C₁-C₆)알콕시이다.
제1항에 있어서, 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제가 다음 화학식 IX의 화합물, 화학식 IX의 화합물의 이성체, 상기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 IX의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 IX의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타나는 조성물:

화학식 IX

상기식에서,

R²⁶은

(a) OH;

(b) OCH₃;

(c) 불소 및

(d) 염소

로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R¹은

, -SO₃H; 천연 아미노산 및 천연이 아닌 아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R, R^a및 R^b는 H, -OH, 할로게노, -NH₂, 아지도, (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)-알콕시 및 -W-R³⁰으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

W는 -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- 및 -O-C(S)-N(R³¹)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R²및 R⁶은 H, (C₁-C₆)알킬, 아릴 및 아릴(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a및 R^4a는 H, (C₁-C₆)알킬, 아릴(C₁-C₆)알킬, -C(O)(C₁-C₆)알킬 및 -C(O)아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R³⁰은 R³²-치환된 T, R³²-치환된-T-(C₁-C₆)알킬, R³²-치환된-(C₂-C₄)알케닐, R³²-치환된-(C₁-C₆)알킬, R³²-치환된-(C₃-C₇)사이클로알킬 및 R³²-치환된-(C₃-C₇)사이클로알킬(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R³¹은 H 및 (C₁-C₄)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

T는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R³²는 H, 할로게노, (C₁-C₄)알킬, -OH, 페녹시, -CF₃, -NO₂, (C₁-C₄)알콕시, 메틸렌디옥시, 옥소, (C₁-C₄)알킬설파닐, (C₁-C₄)알킬설피닐, (C₁-C₄)알킬설포닐, -N(CH₃)₂, -C(O)-NH(C₁-C₄)알킬, -C(O)-N((C₁-C₄)알킬)₂, -C(O)-(C₁-C₄)알킬, -C(O)-(C₁-C₄)알콕시 및 피롤리디닐카보닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R³²는 공유 결합이고, 질소가 부착된 R³¹은 R³²와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹, 또는 (C₁-C₄)알콕시카보닐-치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성하며;

Ar¹은 아릴, R¹⁰-치환된 아릴; 피리딜, 이속사졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐이고;

Ar²은 아릴 또는 R¹¹-치환된 아릴이며;

Q는 -(CH₂)_q-[여기서, q는 2 내지 6이다]이거나, 또는 아제티딘온의 3-위치환 탄소와 함께, 스피로 그룹을 형성하고;

R¹³및 R¹⁴는 -CH₂-, -CH(C₁-C₆알킬)-, -C(디-(C₁-C₆)알킬), -CH=CH- 및 -C(C₁-C₆알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R¹²는 인접한 R¹³과 함께, 또는 R¹²는 인접한 R¹⁴와 함께, -CH=CH- 또는 -CH-C(C₁-C₆알킬)- 그룹을 형성하며;

a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단 둘 다가 0은 아니고; R¹³이 -CH=CH- 또는 -C(C₁-C₆알킬)=CH-인 경우, a는 1이며; R¹⁴이 -CH=CH- 또는 -C(C₁-C₆알킬)=CH-인 경우, b는 1이고; a가 2 또는 3인 경우, R¹³은 동일하거나 상이할 수 있고; b가 2 또는 3인 경우, R¹⁴는 동일하거나 상이할 수 있으며;

R¹⁰및 R¹¹은 (C₁-C₆)알킬, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -O(CH₂)_1-5OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁰R²⁵, -NR¹⁹SO₂R²¹, -COOR¹⁹, -CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹, -SO₂NR¹⁹R²⁰, S(O)_0-2R²¹, -O(CH₂)_1-10-COOR¹⁹, -O(CH₂)_1-10CONR¹⁹R²⁰, -(C₁-C₆알킬렌)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF₃, -CN, -NO₂및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R¹⁹및 R²⁰은 H, (C₁-C₆)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R²¹은 (C₁-C₆)알킬, 아릴 또는 R²⁴-치환된 아릴이고;

R²²는 H, (C₁-C₆)알킬, 아릴(C₁-C₆)알킬, -C(O)R¹⁹또는 -COOR¹⁹이며;

R²³및 R²⁴는 독립적으로, H, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, -COOH, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;

R²⁵는 H, -OH 또는 (C₁-C₆)알콕시이다.
제1항에 있어서, 하나 이상의 혈액 조절제가 항응고제, 항혈전증제, 피브리노겐 수용체 길항제, 혈소판 억제제, 혈소판 응집 억제제, 혈류성 제제, 지단백질관련 응고 억제제, 인자 VIIa 억제제, 인자 Xa 억제제 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
제11항에 있어서, 하나 이상의 혈액 조절제가 항응고제인 조성물.
제12항에 있어서, 항응고제가 아르가트로반, 비발리루딘, 달테파린 나트륨, 데시루딘, 디쿠마롤, 리아폴레이트 나트륨, 나파모스타트 메실레이트, 펜프로코우몬, 틴자파린 나트륨, 와르파린 나트륨 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
제11항에 있어서, 하나 이상의 혈액 조절제가 항혈전증제인 조성물.
제14항에 있어서, 항혈전증제가 아나그렐리드 하이드로클로라이드, 비발리루딘, 실로스타졸, 달테파린 나트륨, 다나파로이드 나트륨, 다족시벤 하이드로클로라이드, 에페가트란 설페이트, 에녹사파린 나트륨, 플루레토펜, 이페트로반, 이페트로반 나트륨, 라미피반, 로트라피반 하이드로클로라이드, 납사가트란, 오르보피반 아세테이트, 록시피반 아세테이트, 시브라피반, 틴자파린 나트륨, 트리페나그렐, 압시시맙, 졸리모맙 아리톡스 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
제11항에 있어서, 하나 이상의 혈액 조절제가 피브리노겐 수용체 길항제인 조성물.
제16항에 있어서, 피브리노겐 수용체 길항제가 록시피반 아세테이트, 프라다피반, 오르보피반, 로트라피반 하이드로클로라이드, 티로피반, 셈밀로피반, 모노클로날 항체 7E3, 시브라피반 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
제11항에 있어서, 하나 이상의 혈액 조절제가 혈소판 억제제인 조성물.
제18항에 있어서, 혈소판 억제제가 실로스타졸, 클로피도그렐 비설페이트, 에포프로스테놀, 에포프로스테놀 나트륨, 티클로피딘 하이드로클로라이드, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 설린대, 이도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 설핀피라존, 피록시캄, 디피리다몰 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
제19항에 있어서, 혈소판 억제제가 아스피린인 조성물.
제11항에 있어서, 하나 이상의 혈액 조절제가 혈소판 응집 억제제인 조성물.
제21항에 있어서, 혈소판 응집 억제제가 아카데신, 베라프로스트, 베라프로스트 나트륨, 시프로스텐 칼슘, 이타지그렐, 리파리진, 로트라피반 하이드로클로라이드, 오르보피반 아세테이트, 옥사그렐레이트, 프라다피반, 오르보피반, 티로피반, 셈밀로피반 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
제11항에 있어서, 하나 이상의 혈액 조절제가 혈류성 제제인 조성물.
제23항에 있어서, 혈류성 제제가 펜톡시필린인 조성물.
제11항에 있어서, 하나 이상의 혈액 조절제가 지단백질 관련 응고 억제제인 조성물.
제11항에 있어서, 하나 이상의 혈액 조절제가 인자 Xa 억제제인 조성물.
제26항에 있어서, 인자 Xa 억제제가 이치환된 피라졸린, 이치환된 트리아졸린, 치환된 n-[(아미노이미노메틸)페닐]프로필아미드, 치환된 n-[(아미노메틸)페닐]프로필아미드, 조직 인자 경로 억제제(TFPI), 저분자량 헤파린, 헤파리노이드, 벤즈이미다졸린, 벤족사졸린온, 벤조피페라진온, 인단온, 2가 (아미디노아릴)프로파노산 유도체, 아미디노페닐-피롤리딘, 아미디노페닐-피롤린, 아미디노페닐-이속사졸리딘, 아미디노인돌, 아미디노아졸, 비스-아릴설포닐아미노벤즈아미드 유도체,펩티드성 인자 Xa 억제제 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 혈액 조절제가 저분자량 헤파린인 조성물.
제28항에 있어서, 저분자량 헤파린이 에녹사파린, 나르드로파린, 달테파린, 세르트로파린, 파르나파린, 레비파린, 틴자파린 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 혈액 조절제가 헤파리노이드인 조성물.
제30항에 있어서, 헤파리노이드가 다나파로이드인 조성물.
제11항에 있어서, 하나 이상의 혈액 조절제가 인자 VIIa 억제제인 조성물.
제32항에 있어서, 인자 VIIa 억제제가 4H-3,1-벤족사진-4-온, 4H-3,1-벤족사진-4-티온, 퀴나졸린-4-온, 퀴나졸린-4-티온, 벤조티아진-4-온, 이미다졸릴-보론산-유도된 펩티드 유사 TFPI-유도된 펩티드 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
제32항에 있어서, 인자 VIIa 억제제가 나프탈렌-2-설폰산 {1-[3-(아미노이미노메틸)-벤질]-2-옥소-피롤리딘-3-(S)-일} 아미드 트리플루오로아세테이트, 디벤조푸란-2-설폰산 {1-[3-(아미노메틸)-벤질]-5-옥소-피롤리딘-3-일}-아미드, 톨루엔-4-설폰산 {1-[3-(아미노이미노메틸)-벤질]-2-옥소-피롤리딘-3-(S)-일}-아미드 트리플루오로아세테이트, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-설폰산 {1-[3-(아미노이미노메틸)-벤질]-2-옥소-피롤린-3-(S)-일}-아미드 트리플루오로아세테이트 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 콜레스테롤 생합성 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
제35항에 있어서, 하나 이상의 콜레스테롤 생합성 억제제가 하나 이상의 HMG CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 조성물.
제36항에 있어서, 하나 이상의 HMG CoA 리덕타제 억제제가 심바스타틴인 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 담즙산 격리제를 추가로 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 저밀도 지단백질 수용체 활성화제를 추가로 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 오메가 3 지방산을 추가로 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 천연 수용성 섬유를 추가로 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 산화방지제 또는 비타민을 추가로 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 혈액 조절제가, 포유류에게 1일 약 1 내지 약 1000mg 범위의 양으로 투여되는 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제가, 포유류에게 1일 약 0.1 내지 약 1000mg 범위의 양으로 투여되는 조성물.
치료학적 유효량의 제1항의 조성물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 혈관성 질환, 당뇨병, 비만증을 치료 또는 예방하거나, 또는 포유류의 혈장 중의 스테롤의 농도를 저하시키기 위한 약제학적 조성물.
치료가 필요한 포유류에게,

(a) 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제의 프로드럭 또는 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제의 염 또는 용매화물의 프로드럭의 유효량; 및

(b) 상기 스테롤 흡수 억제제와는 상이한, 혈관성 질환에 유효한 양의 하나 이상의 혈액 조절제

을 투여하는 단계를 포함하여, 혈관성 질환, 당뇨병, 비만증을 치료 또는 예방하거나, 또는 포유류의 혈장 중의 스테롤의 농도를 저하시키는 방법.
(a) 제1 량의 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제의 프로드럭 또는 이의 염 또는 용매화물의 프로드럭; 및

(b) 제2 량의, 상기 스테롤 흡수 억제제와는 상이한 하나 이상의 혈액 조절제를 포함하는(여기서, 상기 제1 량과 제2 량은 함께, 혈관성 질환, 당뇨병, 비만증을 치료 또는 예방하거나 또는 포유류의 혈장 중의 스테롤의 농도를 저하시키는데 치료학적으로 유효한 양을 포함한다) 치료학적 조합물.
치료가 필요한 포유류에게, 유효량의 제47항의 치료학적 조합물을 투여하는 단계를 포함하여, 혈관성 질환, 당뇨병, 비만증을 치료 또는 예방하거나, 또는 포유류의 혈장 중의 스테롤의 농도를 저하시키는 방법.