SK8662000A3 - Triazine angiogenesis inhibitors - Google Patents

Triazine angiogenesis inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK8662000A3
SK8662000A3 SK866-2000A SK8662000A SK8662000A3 SK 8662000 A3 SK8662000 A3 SK 8662000A3 SK 8662000 A SK8662000 A SK 8662000A SK 8662000 A3 SK8662000 A3 SK 8662000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
triazine
diamine
phenyl
biphenyl
triazin
Prior art date
Application number
SK866-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Jack Henkin
Donald J Davidson
George S Sheppard
Keith W Woods
Richard W Mccroskey
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/209,396 external-priority patent/US6150362A/en
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of SK8662000A3 publication Critical patent/SK8662000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa vzťahuje na substituované triaziny, ktoré sú účinné pri ošetrení patologických stavov, ktoré vznikajú alebo sú exacerbované angiogenézou, na farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny a na spôsoby inhibície angiogenézy u cicavcov.
Doterajší stav techniky
Angiogenéza je proces, ktorým vznikajú nové krvné cievy. Je nevyhnutný pre normálnu aktivity tela zahrnujúcu reprodukciu, vývoj a ošetrenie zranení. Aj keď tento proces nie je úplne objasnený, verí sa tomu, že zahrnuje komplexnú interakciu molekúl, ktoré regulujú rast endotelových buniek (primárne bunky kapilárnych krvných ciev). Za normálnych podmienok sa tieto molekuly objavujú na udržanie mikrovaskularity v pokojovom stave (menovite jeden z nekapilárnych rastov) počas dlhodobých periód, ktoré môžu trvať týždne alebo v niektorých prípadoch dekády. Pokiaľ je to nevyhnutné (tak ako počas ošetrenia poranenia), môžu tieto rovnaké bunky podliehať rýchlej proliferácii a premene v rozmedzí 5 dennej periódy (Folkman, J. and Shing, Y., Te Journal of Biological Chemistry, 267(16), 10931-10934, (1992) and Folkman, J. and Klagsbrun, M., Science, 235, 442 - 447 (1987).
Aj keď je angiogéneza za normálnych podmienok vysoko regulovaný proces, mnoho ochorení (charakterizovaných ako angiogenetické ochorenia) je spôsobených perzistentnou neregulovanou angiogenézou. Inak realizovaná, neregulovaná angiogenéza môže buď priamo vyvolávať jednotlivé ochorenia alebo exacerbovať existujúce patologické stavy. Napríklad očná neovaskularizácia bola implikovaná ako najčastejšia príčina slepoty a prevláda približne u dvadsiatich očných ochorení. Pri určitých súčasných stavoch, takých ako artritída, novo tvorené kapilárne krvné cievy napadajú kĺby a ničia chrupavku. Pri diabetes, nové kapiláry formované v sietnici napádajú sklovec, krvácajú a spôsobujú slepotu. Rast a metastázy pevných nádorov závisia tiež na angiogenéze (Folkman, J., Cancer Research, 46, 467 - 473 (1986), Folkman, J., Journal of the National Cancer Inštitúte, 82, 4 - 6(1989). Bolo ukázané, že napr. u nádorov, ktoré sa zväčšujú na veľkosť väčšiu než 2 mm, sa musí objavovať ich vlastné krvné zásobovanie a musia tiež vytvárať indukciou rast nových kapilárnych krvných ciev. Hneď ako sa len raz tieto nové krvné cievy uchytia v nádore, poskytnú prostriedky nádorovým bunkám na vstúpenie do obehu a metastázujú do vzdialených miest, takých ako pečeň, pľúca alebo kosti (Weidner, N., et al., The New England Journal of Medicíne, 324(1), I - 8 (1991).
S niekoľkými inhibítormi angiogenézy sa v súčasnej dobe realizuje výskum na ošetrenie angiogenetických ochorení (Gasparini, G. and Harris, A. L., J. Clin. Oncol., 13(3): 765 - 782, 1995), ale zatiaľ tieto zlúčeniny nie sú výhodné Napríklad Suramin je silný inhibítor angiogenézy, ale v dávkach požadovaných pre protinádorovú aktivitu spôsobuje u ľudí ťažkú sústavnú toxicitu. Zlúčeniny, také ako retinoidy. interferóny a antiestrogény sú relatívne bezpečné pri použití u ľudských subjektov, ale majú slabé protiangiogenetické účinky. Teda je tu stála potreba zlúčenín účinných pri ošetrení angiogenetických ochorení cicavcov.
Podstata vynálezu
V rámci jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sú uvedené zlúčeniny majúce vzorec (I):
N R1 R2
R3R4N
I alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzory liečiv, kde substituenty R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Ci-C2oalkylu a Ci-C20alkanoylu; alebo substituenty R* a R2 spojené dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, formujú kruh nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z morfolinu, piperidinu, piperazínu a pyrolidínu; alebo substituenty R3 a R4 spojené dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, formujú kruh nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z morfolínu, piperidínu, piperazínu a pyrolidínu;
substituent A je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z heterocyklu, (heterocyklus)-C|-C2oalkylu, Cj-Ciocykloalkylu, Ce-Cisspiroalkylu a -B-L-Y;
B a Y sú nezávisle aryl, C3-Ciocykloalkyl, C4-Ciocykloalkenyl, heterocyklus alebo C6Cuspiroalkyl;
L je kovalentná väzba, -C(=W)-, CrC2oalkylén, -NR5-, -NR6C(X)NR7-, C2-C2oalkinylén, C2-C2nalkenylén, -0-, -S(0)r, -NR6C(X)-, -C(X)NR6, -NR6SO2NR7-, -NR6SO2-, -S02NR«- alebo -0(CR*R2);
substituent R5 je atóm vodíka, Ci-C2oalkyl, Ci-C2oalkanoyl a Ci-C2oarylalkyl;
substituenty R6 a R7 sú nezávisle atóm vodíka, C|-C2oalkyl a aryl-Ci-C2o-alkyl;
substituenty R1 a R2 sú definované vyššie;
W je O, S alebo (=N-0-R6);
X je O alebo S;
index t je O - 2;
každé L je uvedené s jeho ľavým koncom pripojeným na B a s jeho pravým koncom pri pojeným na Y; a pri každom výskyte arylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, heterocyklu, spiroalkylu, alkylénu a (heterocyklus)alkylu môžu byť poprípade substituované I - 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z C|-C2oalkoxy skupiny, Ci-C^ialkylu, amino skupiny, arylu, azido skupiny, kyano skupiny, halogénu, Ci-C2ohalogénalkylu, heterocyklu, nitro skupiny alebo zo substituentov R1” a R11, pričom substituenty R10 a R11 spojené dohromady vytvárajú
, kde A a D sú nezávisle kyslík alebo S(0)t a index n je 2 - 3, s výhradou spočívajúcou v tom, že pokiaľ B a Y sú nesubstituovaný fenyl a L je kovalentná väzba, potom aspoň jeden zo substituentov R1, R2, R3 a R4 je iný než atóm vodíka a s výhradou spočívajúcou v tom, že pokiaľ L je kovalentná väzba a jeden z B alebo Y je nesubstituovaný imidazol a ďalší je nesubstituovaný fenyl, potom aspoň jeden zo substituentov R1, R2, R3 a R4 je iný než atóm vodíka.
V rámci ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú uvedené spôsoby ošetrenia ochorení zahrnujúce aplikovanie účinného množstva zlúčeniny majúcej vzorec (I).
V rámci ešte ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú uvedené farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny vzorca (1).
Zlúčeniny predloženého vynálezu zahrnujú, ale nie je to nijak limitované, zlúčeniny vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:
6-[l-(difenylmetyl)-3-azetidinyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-( 1 -fény I-4-piper idinyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, trans-6-(4-fenylcyklohexyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6- [3-(1 H-pyrol-1 -y I )feny I]-1,3,5-triazín-2,4-diamín, cis/trans-6-(3 -fenylcyklobutyl)-1,3,5 -triazín-2,4-diamín,
6-[ l, ľ-bifenyl]-2-yl-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(4'-nitro[ 1,1 ’-bifeny l]-4-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[4-(4-pentylcyklohexyl)fenylJ-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(4-fenoxyfenyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín, N-cyklohexyl-N'-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazín-2-yl)fenyl]močovtna, (4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenylmetanón,
N-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-N'-fenyl močovina, 6-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dek-8-yl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(4'-penty I [ 1,1 *-bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamín,
6-[4'-(pentyloxy)[ 1,1 ’-bifeny l]-4-yl]-1,3,5-triazín-2,4-diamin,
6-(6-metoxy-2-benzotiazolyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(4'-amino[ 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[4-(5-oxazolyl)fenyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[4-[[5-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]oxy]fenyl]-1.3,5-triazín-2,4-diamín,
4'-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-karbonitril, 6-(4'-metoxy[ 1, ľ-bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(4'-fluór[l, l'-bifenyl]-4-yl)-l ,3,5-triazín-2,4-diamin N-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]benzénsulfónamid,
6-[ 1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-4-piperidiny I]-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
N-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-2-naftalénsulfónamid,
2,5-dichlór-N-[4-(4,6-diamino-l,3.5-triazin-2-yl)fenyl]benzénsulfónamid,
6-( I -fenylcyklohexyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamín,
6-[ 1 -(4-metoxyfenyl)-4-piperidinyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
6-[2-[4-(trifluórmetyl)fenyí]-4-tiazolyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[ 1 -(4-metoxyfenyl)cyklohexyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[4-(2-tienyl)fenylj-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[4-(fenyletinyl)fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín,
N,N'-(6-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-1,3,5-triazin-2,4-diyl)bis[acetamid],
N-(4-amino-6-[I,ľ-bifenyl]-4-yl-l,3,5-triazin-2-yl)acetamid,
N-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-1 -naftalénsulfónamid, 6-(4'-azido[ 1, l'-bifenyl]-4-yl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[4-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamin, 6-[4-(2-furanyl)fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín,
N,N'-[6-(4-fenoxyfenyl)-1.3,5-triazín-2,4-diyl]bis[acetamid],
N-[4-amino-6-(4-fenoxyfenyl)-1,3,5-triazin-2-yl]acetamid, 6-(5-fenyl-2-furanyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(5-fenyl-2-tienyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamin,
N,N'-[6-(4-fenylcyklohexyl)-l,3,5-triazín-2,4-diyl]bis[acetamid],
N-[4-amino-6-(4-fenylcyklohexyl)-l,3,5-tiiazin-2-yl]acetamid,
6-(4-fenyl-1 -naftalenyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[4-(fenyltio)fenyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(2-chinoli nyl)-1,3;5-triazín-2,4-diamin,
6-(3-chinolinyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(benzo[b]tién-2-ylmetyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-6-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamín,
6-( I -izochinolinyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin.
(6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-2-yl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(t r icyklo [3,3,1,13'7]dekan-1 -yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, (+/-)-4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)-a-fenylbenzénmetanol,
6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-6-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-( 1 -azabicyklo[2,2,2]oktan-4-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[4-(fenylsulfinyl)fenyl] 1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín, [4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]fenylmetanón oxím,
6-pyrazinyl-l,3,5-triazin-2,4-diamín,
2.4- diamino-6-[(4-fenyletenyl)fenyl]-l,3,5-triazín,
2.4- diamino-6-[(4-(2-nitrofenyl)etenyl)fenylj-1,3,5-triazín,
6-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-N,N'-dimetyl-l ,3,5-triazín-2,4-diamin,
6-[ 1,1 '-bifenylJ-4-yl-N-metyl-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(bicyklo[2,2, l]hept-2-yl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-N,N'-dietyl-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(2'-nitro[ 1,1 ’-bifeny l]-4-y I)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(6-metyl-3-pyridinyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(6-chlór-3-pyridinyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(5-bróm-3-pyridinyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(2,3-dihydro-2,2,3,3-tetrafluór-l,4-benzodioxin-6-yl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[4-[(4-chlórfenyl)metoxy]fenyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[4-(l-piperidinylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-( 1 -benzoyl-4-piperidinyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[ 1 -(fenylmetyl)-4-piperidinylj-1,3,5-triazin-2,4-diamín,
N,N'-diacetyl-6-[4-(fénylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin,
N-acetyl-6-[4-(fenylsulfonyl)fenylj-1,3,5-triazín-2,4-diamin a
6-(2-piperidin- l-yl)fenyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín.
Vysvetlenie termínov
Termín “alkanoyl”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alkylovú skupinu majúcu 1 - 20 atómov uhlíka, pripojenú na východiskovú molekulu cez karbonylovú skupinu.
Termín “alkoxy”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alkylovú skupinu majúcu 1 - 20 atómov uhlíka, pripojenú na východiskovú molekulu cez atóm kyslíka.
Termín “alkyl”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na monovalentnú skupinu majúcu 1 - 20 atómov uhlíka odvodenú z nerozvetveného alebo rozvetveného nasýteného uhľovodíkového reťazca. Alkylové skupiny tohto vynálezu môžu byť substituované 1 - 3 substituentami nezávisle vybranými z arylu alebo heterocyklu.
Termín “alkylén”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na divalentnú skupinu majúcu 1 - 20 atómov uhlíka, odvodenú z nerozvetveného alebo rozvetveného nasýteného uhľovodíkového reťazca. Alkylénové skupiny tohto vynálezu môžu byť poprípade substituované oxo skupinou, tioxo skupinou, (=N-O-R6) alebo -OR6.
Termín “alkenylén”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nenasýtenú divalentnú skupinu majúcu 2-20 atómov uhlíka, odvodenú od nerozvetveného alebo rozvetveného alkenového reťazca.
Termín “alkinylén”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nenasýtenú divalentnú skupinu majúcu 2-20 atómov uhlíka odvodenú od nerozvetveného alebo rozvetveného alkynového reťazca.
Termín “amino”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -NH2.
Termín “aryl”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na monocyklický alebo bicyklický karbocyklický kruh odvodený od jedného alebo dvoch aromatických kruhov. Arylové skupiny tohto vynálezu môžu byť poprípade substituované 1 - 4 substituentami nezávisle vybranými z alkoxy skupiny, alkylu, amino skupiny, arylu, azido skupiny, kyano skupiny, halogénu, halogénalkylu, heterocyklu alebo nitro skupiny.
Termín “arylalkyl”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na arylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulu cez alkylovú skupinu.
Termín “azido”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -N3
Termín “kyano”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -CN
Termín “cykloalkyl”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nasýtenú monovalentnú skupinu majúcu 3-10 atómov uhlíka odvodenú od cyklického alebo bicyklického uhľovodíka. Cykioalkylové skupiny tohto vynálezu môžu byť poprípade substituované 1 - 3 substituentami nezávisle vybranými z alkylu, arylu alebo heterocyklu.
Termín “cykloalkenyl”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nenasýtenú monovalentnú skupinu 4-10 atómov uhlíka odvodenú od cyklického alebo bicyklického alkénu. Cykloalkenylové skupiny tohto vynálezu môžu byť poprípade substituované 1 - 3 substituentami nezávisle vybranými z alkylu, arylu alebo heterocyklu.
Termín “halogén”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na F, Cl, Br alebo I.
Termín “halogénalkyl”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alkylovú skupinu, ku ktorej je pripojený aspoň jeden atóm halogénu.
Termín “heterocyklus”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na 4-členný, 5-členný, 6-členný alebo 7-členný kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu dusíka, kyslíka a síry. 4-Členné a 5-členné kruhy majú 0-2 dvojnásobné väzby a 6-členné a 7-členné kruhy majú 0-3 dvojnásobné väzby. Tieto heterocykly zahrnujú benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotiazolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, dihydrotienyl, dihydroindolyl, dihydrofuranyl, dihydropyranyl, ditiazolyl, furyl, homopiperidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, izotiazolyl, izotiazolidinyl, izochinolinyl, indolyl, izoxazolyl, izoxazolidinyl, izotiazolyl, morfolinyl, oxazolidinyl, oxazolyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, pyrolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrimidyl, chinolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydrotienyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, tiazolidinyl, tiazolyl, tienyl, tiomorfolinyl, tiazolyl, oxadiazolyl, apod.
Heterocykly tiež zahrnujú bicyklické, tricyklické a tetracyklické skupiny, v ktorých akékoľvek vyššie uvedené heterocyklické kruhy sú kondenzované na jeden alebo dva kruhy nezávisle vybrané z arylového kruhu, cyklohexánového kruhu, cyklohexénového kruhu, cyklopentánového kruhu, cyklopenténového kruhu alebo z iných monocyklických heterocyklických kruhov.
Tieto heterocykly zahrnujú benzoftiryl, benzotienyl, indolyl, izochinolyl, chinolyl, tetrahydrochinolyl, apod.
Heterocykly tiež zahrnujú zlúčeniny vzorca
kde X* je vybraný z CH2-, -CH2O- a -O- a Y* je vybraný z -C(O)- a -(C(R')2)v-, kde substituent R je atóm vodíka alebo alkyl majúci 1 - 4 atómy uhlíka a index vje 1 - 3. Tieto heterocykly zahrnujú 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, apod. Heterocykly tohto vynálezu môžu byť poprípade substituované 1 - 4 substituentami nezávisle vybranými z alkoxy skupiny, alkylu, amino skupiny, a rylu, azido skupiny, kyano skupiny, halogénu, halogénalkylu, heterocyklu, nitro skupiny alebo zo substituentov R10 a Rn, pričom substituenty R10 a R11 spojené dohromady vytvárajú < (CH2)„ XD ) , pričom A a D sú nezávisle kyslík alebo S(O)t a index n je 2 - 3.
Termín “(heterocyklus)alkyl”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alkylovú skupinu substituovanú heterocyklom. (Heterocyklus)alkyl tohto vynálezu môže byť poprípade substituovaný arylom alebo heterocyklom.
Termín “hydroxy”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -OH.
Termín “nitro”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -NO2.
Termín “oxo”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu (=0).
Termín “farmaceutický prijateľný prekurzor liečiva”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tie prekurzory liečiva zlúčenín predloženého vynálezu, ktoré sú, v rámci rozsahu dôkladného lekárskeho úsudku, vhodné na použitie pri kontakte s ľudským tkanivom alebo nižších zvierat a nespôsobujúci toxicitu, iritáciu, alergické reakcie, apod., úmerné rozumnému pomeru úžitok/riziko a účinné pre ich zamýšľané použitie, ako aj formy zwitteriónových zlúčenín vynálezu, pokiaľ sú možné.
Termín “prekurzor liečiva”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na zlúčeniny, ktoré sú rýchlo transformované in vivo na východiskovú zlúčeninu vyššie uvedeného vzorca, napr. hydrolýzou v krvi. Úplné informácie o tejto problematike je možné nájsť v T Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A C.S. Symposium Šerieš a v Edward B.
Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, oboje je tu doplnené ako odkaz.
Termín “spiroalkyl”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alkylénový diradikál. Oba konce sú viazané ku rovnakému atómu uhlíka materskej skupiny na formovanie spirocyklickej skupiny. Spiroalkylové skupiny tohto vynálezu môžu byť poprípade substituované 1 - 2 substituentami nezávisle vybranými z alkylu, arylu alebo heterocyklu.
Termín “tioxo”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu (=S).
V zlúčeninách predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať chirálne alebo asymetrické centrá. Predložený vynález zamýšľa rôzne stereoizoméry a ich zmesi. Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín predloženého vynálezu sú pripravované synteticky z komerčne dostupných východiskových látok, ktoré obsahujú asymetrické alebo chirálne centrá alebo prípravou zmesí enantiomérnych zlúčenín nasledované štiepením na enantioméry, ktoré je veľmi dobre známe odbornej verejnosti. Tieto spôsoby štiepenia na enantioméry sú znázornené (1) pripojením racemátu enantiomérov, označených (±), na chirálne pomocné prostriedky, separáciou výsledných diastereoizomérov rekryštalizáciou alebo chromatografiou a uvoľnením opticky čistého produktu z pomocného prostriedku alebo (2) priamou separáciou zmesi optických enantiomérov na chirálnych chromatografických stĺpcoch. Čisté enantioméry sú tu označené symbolmi “R” alebo “S” podľa toho, akú majú konfiguráciu substituentov okolo chirálneho atómu uhlíka.
V zlúčeninách predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať tiež geometrické izoméry. Predložený vynález zamýšľa rôzne geometrické izoméry a ich zmesi vzniknuté z usporiadania substituentov okolo uhlík-uhlík dvojnásobnej väzby alebo usporiadaním substituentov okolo karbocyklického kruhu Substituenty okolo uhlík-uhlík dvojnásobnej väzby sú označené ako Z a E konfigurácie, pričom termín “Z” reprezentuje substituenty na rovnakej strane uhlík-uhlík dvojnásobnej väzby a termín “E” reprezentuje substituenty, ktoré sú voči sebe na protiľahlých stranách uhlík-uhlík dvojnásobnej väzby Usporiadanie substituentov okolo karbocyklického kruhu je označené ako cis a trans, kde termín “cis” reprezentuje substituenty na rovnakej strane roviny kruhu a termín “trans” reprezentuje substituenty, ktoré sú voči sebe v protiľahlých rovinách kruhu. Zmesi zlúčenín, kde sú substituenty usporiadané na obidvoch stranách roviny kruhu, tzn. na rovnakej a na protiľahlej majú označenie cis/trans.
Stanovenie migrácie endoteliálnvch buniek
Stanovenie migrácie endoteliálnych buniek bolo vykonané spôsobom opísaným Polverinim a spol., Metods Enzymol, 198: 440 - 450 (1991). Ľudské mikrovaskulárne endoteliálne bunky (angl. skratka HMVEC) boli vložené cez noc do DMEM (Dulbeccovo modifikované Eagle médium), ktoré obsahuje 0,1% hovädzieho sérumalbumínu (BSA). Na bunky sa potom nechal pôsobiť trypsín a resuspendovali sa v DMEM 0,1% BSA na koncentráciu 1,5 x 106 buniek/ml. Bunky sa pridajú na dno modifikovanej Boydenovej komory s 48 skúmavkami (Nucleopore Corporation, Cabin John, MD). Komora sa skompletovala a invertovala a bunky sa po dobu 2 hodín pri teplote 37°C pevne pripojili k polykarbonátovým membránam chemotaxie (veľkosť póru 5 pm), ktoré boli máčané v 0,1% želatíne cez noc a sušené. Komora sa potom reinvertovala a základný rastový faktor fibroblastu (angl. skratka bFGF) a testované zlúčeniny sa pridali do skúmaviek vrchnej komory ( na celkový objem 50 pl); aparatúra sa potom inkubovala po dobu 4 hodín pri teplote 37 °C. Membrány sa izolovali, fixovali a zafarbili (DiffQuick, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) a bol spočítaný počet buniek, ktoré migrovali do vrchnej komory, na 10 silných polí. Primárna migrácia DMEM + 0,1% BSA bola odpočítaná a dáta boli uvedené ako počet buniek zmigrovaných na 10 silných polí (400X) alebo pokiaľ boli výsledky z viacnásobných experimentov spojené, potom boli dáta uvedené ako percentuálna inhibícia v porovnaní so spoľahlivou kontrolou. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1 Inhibičná účinnosť proti bFGF vyvolanej mikrovaskulárnou endoteliálnou migráciou buniek u ľudských subjektov
Príklad % inhibícia pri (nM)
Irsogladin 53 % (600 nM)
1 20(600)
3 100(600)
4 62(600)
6 95(600)
Ί 100(600)
8 30(600)
9 29(600)
10 29(600)
12 36(600)
13 53 % (600 nM)
47 65(600)
48 55(600)
49 14(600)
50 100(600)
51 100(600)
52 100(600)
53 85(600)
55 84(600)
56 30(600)
58 100(600)
60 100(600)
63 79(500)
65 32(200)
68 73(500)
69 39(500)
74 82(500)
75 16(500)
76 33(500)
77 50(500)
Zlúčeniny predloženého vynálezu vrátane, ale nie je to nijak limitované, zlúčenín Špecifikovaných v príkladoch majú protiangiogenetickú aktivitu. Zlúčeniny pôsobiace ako inhibítory angiogenézy sú účinné pri ošetrení primárneho a metastatického tuhého nádoru a karcinómov prsníka; hrubého čreva; konečníku; pľúc; orofarynxu; hypofarynxu; pažeráku; žalúdku; pankreasu; pečene; žlčníka; žlčovodu; tenkého čreva; močových ciest vrátane ľadvín, močového mechúra a urotélia; ženských rodidiel vrátane krčku, maternice, vaječníkov, choriokarcinómu a gestačného trofoblastického ochorenia; mužskej genitálnej cesty vrátane prostaty, semenných váčkov, a zárodkov bunkových nádorov; endokrinných žliaz vrátane štítnej žľazy, nadobličiek a hypofýzy; kože vrátane hemangiómu, melanómu, sarkómu vznikajúcom z kosti alebo z mäkkého tkaniva a Kaposiovmu sarkómu; nádoru mozgu, nervov, očí a meningitídy vrátane astrocytómu, gliómu, glioblastómu, retionblastómu, neurómu, neuroblastómu, Schwannómu a meningiómu; pevného nádoru vznikajúceho z hematopoetického zhubného bujnenia, taký ako leukémia a zahrnujúci chloróm, plasmacytóm, pláty a nádory mykózy fimgoides a kožný lymfóm/leukémiu T-buniek; lymfómu vrátane Hodgkinovského lymfómu a nehodgkinovského lymfómu; profýlaxie autoimúnnej choroby vrátane reumatoidnej artritídy, imunitnej artritídy a degeneratívnej artritídy; očných chorôb vrátane diabetickej retinopatie, retinopatie nedonosených, rejekcie rohovkového štepu, retrolentárnej fibroplazie, neovaskulárneho zeleného zákalu očí, rubeozis, retinálnej neovaskularizácie spôsobenej degeneráciou makuly a nedostatočným prívodom kyslíka; abnormálnych neovaskularizačných stavov oka; ochorenie kože vrátane lupienky; ochorenie krvnej cievy vrátane hemagiómu a kapilárnej proliferácie vo vnútri aterosklerotických plátov; syndróm OslerWebbera; angiogenéza myokardu; neovaskularizačných plátov; teleangiektázie kĺbov hemofilika; angiofibrómu; granulácie rany; ochorenia charakterizované nadmernou alebo abnormálnou stimuláciou endoteliálnych buniek zahrnujúcich intestinálnu adhéziu, Crohnovu chorobu, aterosklerózu, sklerodermiu a hypertrofickú jazvu (menovite keloidnu jazvu) a ochorenia, ktoré majú angiogenézu ako patologický následok vrátane choroby škrabania mačiek (Rochele minalia quintosa) a vredov (Helicobacter pylori). Ďalšie použitie je ako agens regulujúci pôrodnosť, ktorý inhibuje uvoľnenie zrelého vajíčka a upevnenie placenty.
Zlúčeniny predloženého vynálezu môžu byť tiež použiteľné pri prevencii proti metastázy z vyššie opísaných nádorov buď pokiaľ sa použijú samotné alebo v kombinácii s rádioterapiou a/alebo iným chemoterapeutickým ošetrením konvenčné aplikovaným pacientom pri ošetrení karcinómu Napríklad, pokiaľ sa použijú pri ošetrení pevných nádorov, môžu byť zlúčeniny predloženého vynálezu aplikované s chemoterapeutickými agens, takými ako a-interferón, COMP (cyklofosfamid, vincristin, metotrexát a prednizón), etoposid, mBACOD (metortrexát, bleomycín, doxorubicín, cyklofosfamid, vincristin a dexametazón), PRE-MACE/MOPP (prednizón, metotrexát (w/leukovinová záchrana), doxorubicín, cyklofosfamid, taxol, etopozid/mechloretamín, vincristin, prednizón a prokarbazín), vincristin, vinblastín, angioinhibins, TNP-470, pentosanpolysulfát, doštičkový faktor 4, angiostatín, LM-609, SU-101, CM-101, Techgalan, talidomid, SP-PG, apod. Ďalšie chemoterapeutické agens zahrnujú alkylačné činidlá, také ako dusíkatý yperit zahrnujúci mechloetamin, melfán, chlórambucil, cyklofosfamid a ifosfamid, nitrozomočoviny zahrnujúce karmustín, lomustín, semustín a streptozocín; alkylsulfonáty zahrnujúce busulfán, triazíny zahrnujúce dakarbazin; etyenimíny zahrnujúce tiotepu a hexametylmelamin; analóg kyseliny listovej zahrnujúci metotrexát; analóg pyrimidinu zahrnujúci 5fluóruracil, cytozínarabinozid, analóg purínu zahrnujúci 6-merkaptopurín a k-tioguanín; protinádorové antiobiotiká zahrnujúce aktinomycín D; antracykliny zahrnujúce doxorubicín, bleomycín, mitomycín C a metramycín; hormóny a antagonisty hormónov zahrnujúce tamoxifén a kortikosteroidy a rozmanité agens zahrnujúce cisplatín a brechinar.
Zlúčeniny predloženého vynálezu môžu byť používané vo forme farmaceutický prijateľných soli odvodených od anorganických alebo organických kyselín. Termín “farmaceutický prijateľná sol”’, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tie soli, ktoré sú v rozsahu rozumného lekárskeho úsudku, vhodné na použitie pri kontakte s ľudskými tkanivami alebo tkanivami nižších zvierat bez toxického pôsobenia, iritácie, spôsobenia alergických reakcií, apod. a sú úmerné rozumnému pomeru prospešnosť/riziko. Farmaceutický prijateľné soli sú veľmi dobre známe v odbore napr. S. M Berge, et al., podrobne opisuje farmaceutický prijateľné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq. Soli môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a purifikácie zlúčenín vynálezu alebo samostatne reakciou voľnej bázy reagujúcej s vhodnou kyselinou. Reprezentatívne adičné soli s kyselinou zahrnujú, ale nie je to nijak limitované, acetát, adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, chlorovodík, bromovodík, jodovodík, 2-hydroxy-etánsulfonát(izotionát), laktát, maleát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, fosfát, glutamát, hydrogenuhličitan, p-toluénsulfonát a undekanoát. Tiež bázické skupiny obsahujúce dusík môžu byť kvaternizované takým agens ako sú nižšie alkylhalogenidy, také ako metyl. etyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty ako dimetyl.
dietyl, dibutyl a diamylsulfáty; halogenidy s dlhým reťazcom ako decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy ako benzyl a fenetylbromidy a ďalšie. Vo vode alebo v oleji rozpustné alebo dispergovateľné produkty sú týmto spôsobom tiež získané. Príklady kyselín, ktoré môžu byť použité na formovanie farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou zahrnujú také anorganické kyseliny ako kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu sírovú a kyselinu ortofosforečnú a také organické kyseliny ako kyselinu oxalovú, kyselinu maleínovú, kyselinu sukcínovú a kyselinu citrónovú.
Adičné soli s bázou môžu byť pripravené in situ počas finálnej izolácie a purifikácie zlúčenín tohto vynálezu reakciou časti obsahujúcej karboxylovú kyselinu s vhodnou bázou, takou ako hydroxid, uhličitan alebo hydrogenuhličitan farmaceutický prijateľného katiónu kovu alebo s amoniakom alebo organickým primárnym, sekundárnym alebo terciárnym amínom. Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú, ale nie je to nijak limitované, katióny alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, také ako lítne, sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli apod. a netoxické kvartérne amónne a amínové katióny zahrnujúce amónium, tetrametylamónium, tetraetylamónium, metylamin, dimetylamín, trimetylamín, trietylamin, dietylamín, etylamin, apod. Ďalšie reprezentatívne organické amíny použiteľné na formovanie adičných solí s bázou zahrnujú etyléndiamín, etanolamín, dietanolamín, piperidín, piperazín, apod. Preferované soli zlúčenín vynálezu zahrnujú fosfát, tris a acetát.
Zlúčeniny tohto vynálezu môžu byť kombinované s farmaceutický prijateľnou trvalé uvoľňujúcou sa matricou, takou ako biodegradovateľné polyméry, na formovanie terapeutického prípravku. Trvalé uvoľňujúca sa matrix, ako je používaná tu, je matrix vyrobená z látok, bežne polymérov, ktoré sú degradovateľné enzymaticky alebo acidobazickou hydrolýzou alebo rozpustením Hneď ako je raz matrix vpravená do tela, pôsobí podľa enzýmov a telových tekutín Trvalé uvoľňujúca sa matrix je vybraná podľa potreby z biologicky znášanlivých látok, takých ako lipozómy, polylaktidy (polymliečna kyselina), polyglykolidy (polymér kyseliny glykolovej), polylaktid ko-glykolid (kopolymér kyseliny mliečnej a glykolovej) polyanhydridy, poly(orto)estery, polypeptidy, hyalurónová kyselina, kolagén, chondroitinsulfát, karboxylové kyseliny, mastné kyseliny, fosfolipidy, polysacharidy, nukleové kyseliny, polyaminokyseliny, aminokyseliny, také ako fenylalanín, tyrozin, izoleucin, polynukleotidy, polyvinylpropylén, polyvinylpyrolidón a silikón. Výhodné biologicky degradovateľné matrix sú buď polylaktid alebo polyglykolid alebo polylaktid ko-glykolidu (ko-polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej).
Zlúčeniny tohto vynálezu alebo ich kombinácie môžu byť kombinované s farmaceutický prijateľnými excipientami alebo nosičmi na tvorbu terapeutických prípravkov. Farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient sa vzťahuje na netoxické tuhé, polotuhé alebo tekuté plnivo, rozpúšťadlo, látku tvoriacu povlak alebo pomocnú formuláciu akéhokoľvek typu. Prípravok môže byť aplikovaný parenterálne, subligválne, intracisternálne, intravaginálne, intraperitoneálne, rektálne, bukálne alebo miestne (pomocou prášku, masti, kvapiek, transdermálnej náplasti alebo iónoforézovým prístrojom).
Termín “parenterálny”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na spôsoby aplikácie, ktoré zahrnujú intravenózne, intramuskuláme, intraperitoneálne, intrastemálne, subkutánne a intraartikulárne injekcie a infúzie. Farmaceutické prípravky pre parenterálnu injekciu obsahujú farmaceutický prijateľné sterilné vodné alebo bezvodé roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie, ako i sterilné zásypy pre rekonštitúciu do sterilných injikovateľných roztokov alebo disperzií tesne pred použitím. Príklady vhodných vodných alebo bezvodých nosičov, riediacich roztokov, rozpúšťadiel alebo prenášačov zahrnujú vodu, etanol, polyoly (také ako glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol, apod.), karboxymetylcelulózu a ich vhodné zmesi, rastlinné oleje (také ako olivový olej) a injikovateľné organické estery také ako etyloleát. Vlastná tekutosť môže byť udržiavaná napr. použitím krycích látok, takých ako lecitin, udržovaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzií a použitím surfaktantov. Tieto prípravky môžu tiež obsahovať adjuvans, také ako konzervačné látky, detergenty, emulgátory a dispergátory. Prevencia proti pôsobeniu mikroorganizmov môže byť docielená inklúziou rôznych antibakteriálnych a antifungálnych agens, takých ako parabén, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová, apod. Môže byť tiež požadované zahrnutie izotonických agens, takých ako cukry, chlorid sodný, apod. Prolongovaná absorpcia injikovateľných farmaceutických foriem môže byť vyvolaná inklúziou agens, takých ako monostearát hlinitý a želatína, ktoré oneskorujú absorpciu. Injikovateľné depotné formy sú vyrobené formovaním mikrozapúzdrených matríc liečiva v biodegradovateľných polyméroch, takých ako polylaktid-polyglykolid, poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Miera uvoľňovania liečiva môže byť riadená podľa v závislosti na pomere liečiva ku polyméru a pôvodu používaných jednotlivých polymérov. Depotné injikovateľné formulácie sú tiež pripravené zachytením liečiva v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú znášanlivé s telovými tkanivami. Injikovateľné formulácie môžu byť sterilizované napr. filtráciou cez bakteriálne zadržujúci filter alebo inkorporáciou sterilačných agens vo forme sterilných tuhých prípravkov, ktoré môžu byť rozpustené alebo dispergované v sterilnej vode alebo iných sterilných injikovateľných médiách tesne pred použitím.
Miestne podanie zahrnuje aplikáciu do kože, sliznice a povrchu pľúc. Prípravky na miestne podanie, vrátane tých na inhaláciu, môžu byť pripravené ako suché prášky, ktoré môžu byť stlačené alebo nestlačené. V nestlačených práškových prípravkoch môže byť aktívna zložka v jemne rozpojenej forme používaná pri prídavku s farmaceutický prijateľným inertným nosičom obsahujúcim čiastočky majúce veľkosť napr. až do 100 mikrometrov v priemere. Vhodné inertné nosiče zahrnujú cukry, také ako laktóza. Vhodne, aspoň 95% váhy častíc aktívnej zložky má účinnú veľkosť častíc v rozpätí 0,01 až 10 mikrometrov. Pre miestne podanie do očí je zlúčenina vynálezu doručená vo farmaceutický prijateľnom oftalmickom prenášači tak, že zlúčenina je udržiavaná v kontakte s očným povrchom po dobu postačujúcu na umožnenie zlúčeniny prestúpiť korneálne a interné krajiny oči ako napr. prednú komoru očnú, zadnú komoru očnú, sklovec, komorovú vodu, rohovku, dúhovku/ciliare, šošovky, cievnatka/sietnica a skléra. Farmaceutické prijateľné oftalmické prenášače môžu byť napr. masti, rastlinné oleje alebo obaľujúce látky. Alebo iným spôsobom môžu byť zlúčeniny vynálezu injektované priamo do sklovca a komorovej vody.
Prípravok môže byť stlačený a obsahovať stlačený plyn, taký ako dusík alebo skvapalnenú plynnú hnaciu látku. Médium skvapalnenej hnacej látky a celkový prípravok je naozaj výhodne taký, že aktívna zložka sa v tomto nerozpustí na akýkoľvek výrazný rozmer. Stlačený prípravok môže tiež obsahovať povrchovo aktívne agens, také ako tekuté alebo pevné povrchovo aktívne neionogénne agens alebo môže byť tuhá povrchovo aktívna aniónová látka. Je výhodné použiť tuhú povrchovo aktívnu aniónovú látku vo forme sodnej soli.
Prípravky pre rektálnu alebo vaginálnu aplikáciu sú výhodne rektálne čipky, ktoré môžu byť pripravené zmiešaním zlúčeniny tohto vynálezu s vhodnými nedráždivými excipientami alebo nosičmi, takými ako kakaové maslo, polyetylénglykol alebo voskové rektálne čipky, ktoré sú tuhé pri izbovej teplote, ale tekuté pri telovej teplote a preto sa rozpustia v konečníku alebo vaginálnej kavite a uvoľnia tak aktívnu zlúčeninu.
Prípravky predloženého vynálezu môžu byť tiež aplikované vo forme lipozómov. Ako je známe v odbore, sú lipozómy odvodené všeobecne od fosfolipidov alebo iných lipidových látok Lipozómy sú formované monolamerálnymi alebo viaclamelárnymi hydratovanými tekutými kryštálmi, ktoré sú dispergované vo vodnom médiu. Môže byť použitý akýkoľvek netoxický, fyziologicky prijateľný a metabolizovateľný lipid schopný formovania lipozómov. Predložené prípravky v lipozomálnej forme môžu obsahovať, podľa zlúčeniny predloženého vynálezu, stabili začne prostriedky, konzervačné prostriedky, excipienty, apod. Výhodné lipidy sú fosfolipidy a fosfatidylcholíny (lecitíny) ako prírodné, tak aj syntetické. Spôsoby formovania lipozómov sú známe v odbore. K nahliadnutiu napr. Prescott, Ed., Metods in Celí Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), 33 et seq., čo je tu doplnené ako odkaz.
Pokiaľ sa používa pri vyššie uvedených alebo iných ošetreniach, môže byť terapeuticky účinné množstvo jednej zo zlúčenín predloženého vynálezu použité v čistej forme alebo tam, kde je to možné, vo forme farmaceutický prijateľnej soli a spoločne alebo bez farmaceutický prijateľného excipientu. Termínom “terapeuticky účinné množstvo” zlúčeniny vynálezu sa myslí dostačujúce množstvo zlúčeniny vynálezu na ošetrenie angiogenetických ochorení ( napr. na obmedzenie rastu nádoru alebo na spomalenie alebo zastavenie metastázy nádoru) v rozumnom pomere prospech/riziko použiteľné na akékoľvek lekárske ošetrenie. Viac-menej je jasné, že celkové denné užívanie zlúčenín a prípravkov predloženého vynálezu záleží na rozhodnutí ošetrujúceho lekára po rozumnom lekárskom úsudku. Špecifická, terapeuticky účinná hladina dávky pre akéhokoľvek jednotlivého pacienta bude záležať na rôznych faktoroch zahrnujúcich ochorenie, ktoré je ošetrované a silu tohto ochorení; aktivite používanej špecifickej zlúčeniny; používanie špecifického prípravku; veku, telesnej váhy, celkovom zdraví, pohlaví a životospráve pacienta; dobe aplikácie, spôsobu aplikácie a miere exkrécie používanej špecifickej zlúčeniny; dobe trvania ošetrenia; liekov používaných v kombinácii alebo v zhode s používanou špecifickou zlúčeninou, a podobných faktoroch dobre známych v lekárskej praxi. Napríklad je dobre známe v odbore, že sa začína s nižšími dávkami zlúčeniny než je vyžadované na dosiahnutie terapeutického účinku a postupne sa hladina týchto dávok zvyšuje dokiaľ sa nedostaví požadovaný účinok.
Celková denná dávka zlúčenín tohto vynálezu aplikovaná miestne alebo sústavne ľuďom alebo iným cicavcom v jedinej alebo delených dávkach môže byť v množstve napríklad od 0,01 do 200 mg/kg telesnej váhy denne alebo bežnejšie od I do 300 mg/kg telesnej váhy. Pokiaľ je požadované, môže byť účinná denná dávka za účelom aplikácie rozdelená do viacerých dávok. Jednotlivé dávky prípravkov môžu obsahovať také množstvá alebo ich zlomky na vytvorenie dennej dávky. Je jasné, že agens, ktorý môžu byť kombinovaný so zlúčeninou predloženého vynálezu na inhibovanie, ošetrenie alebo prevenciu proti angiogenetickým ochoreniam nie sú limitované tými, ktoré sú uvedené vyššie, ale zahrnujú v podstate akékoľvek agens účinné na ošetrenie alebo prevenciu proti angiogenetickým ochoreniam.
Príprava zlúčenín vynálezu
Skratky
Skratky, ktoré boli použité v opisoch schém a príkladoch, ktoré nasledujú, sú: DMSO pre dimetylsulfoxid, DME pre dimetoxyetán, EtOAc pre etylacetát a THF pre tetrahydrofurán.
Spôsoby syntézy
Zlúčeniny a postupy predloženého vynálezu budú lepšie pochopené v súvislosti s nasledujúcimi schémami syntéz, ktoré ilustrujú spôsoby, ktorými môžu byť zlúčeniny vynálezu pripravené.
Schéma 1
NH NH
2B
R3
Reakcia 2: A-CN + Κ2Ε,ΝγΝαΝ ----1
NH
Ako je uvedené v schéme 1, bol triazínový kruh zlúčenín vzorca (I) pripravený kondenzáciou esterov s biguanidom (reakcia 1) alebo kondenzáciou nitrilov a kyanoguanidu (reakcia 2).
Reakcia 2 sa vykonala v polárnom rozpúšťadle, ktoré vrie pri vysokej teplote, takým ako 2metoxyetanol, a za prítomnosti silnej bázy, takej ako hydroxid draselný. Reakcia 1 sa vykonala v alkohole, výhodne v metanole. Prekurzory esteru a nitrilu boli zakúpené z komerčných zdrojov alebo pripravené použitím známych chemických transformácii.
Schéma 2
Rt. R2. R3. a R4 sú HRi. R2. R3. a R4 sú H: R2 je alkanoyl
R|. R2. R3. a R4 sú H
Rl a R3 sú H ; R2 a R4 sú alkanoyl
Ako je uvedené v schéme 2, bola selektívna monoacylácia na získanie zlúčenín vzorca (I) docielená zahrievaním prekurzora diaminotriazinu s anhydridom karboxylovej kyseliny pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote 80 - 90 °C. Bolo možné postupovať iným spôsobom a to 2,4diacyláciou zahrievaním prekurzora diaminotriazinu s anhydridom kyseliny karboxylovej za vysokých teplôt, výhodne pri teplote 140 - 160°C.
SnCCHjh
Schéma 3
Aje-B-L-Y;
B a Y sú voliteľne substituovaný Aryl alebo heterocyklus; a
L je kovalentná väzba alebo alkinyl
Ako je uvedené v schéme 3, boli 2,4-diamino-6-bromaryl-triazíny konvertované na zlúčeniny vzorca (1) použitím prechodných reakcii kríženého kuplovania katalyzovaných kovom (katalyzátor paládium, taký ako tetrakis(trífenylfosfin)paládium). Tiež konverzia príkladu 20A na 2,4-diamino-6-(trialkylstannyl)aryl-triazínu reakciou s organocínom, výhodne hexametyldicínom, za prítomnosti katalyzátora paládia, takého ako tetrakis(trifenylfosfín)paládium, nasledované kríženým kuplovaním s arylbromidmi poskytne alternatívny spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I). Reakcia príkladu 20A s etinylcínom, takým ako trimetyl(fenyletylyl)cín za prítomnosti katalyzátora paládia, takého ako tetrakis(trifenylfosfín)paládium, poskytne zlúčeniny vzorca (I).
Schéma 4
A je -B-L-Y,
B je cyklohexyl
Y je voliteľne substituovaný aryl a L je kovalentná väzba
Ako je uvedené v schéme 4, boli zlúčeniny vzorca (I) pripravené Friedel-Craftsovou alkyláciou arylových skupín cykloalkenylnitrilom nasledované spracovaním nitrilového medziproduktu podľa vyššie uvedenej schémy 1 (reakcie 2)
OCH2CH3
Schéma 5
Aje-B-L-Y;
B je voliteľne substituovaný heterocyklu;, Y je voliteľne substituovaný aryl a
L je kovalentná väzba
Ako je uvedené v schéme 5, boli piperidinylarylestery konvertované na zlúčeniny vzorca (I) aryláciou esterov izonipecotínovej kyseliny pomocou triarylbizmutia za prítomnosti meďnatých acylátov.
Schéma 6
Aje-B-L-Y;
B je cyklobutyl
Y je aryl a
L je kovalentná väzba
Ako je uvedené v schéme 6, boli zlúčeniny vzorca (I) pripravené kondenzáciou bistosylátov s estermi kyseliny malónovej na cykloalkánové kruhy, monodekarboxylované za zvýšenej teploty a ďalej spracovávané podľa schémy 1 (reakcia 1)
Schéma 7
Suzukiho kuplovanie
Aje-B-L-Y;
B je aryl alebo heterocyklus
L je kovalentná väzba a
Y je aryl
Ako je uvedené v schéme 7, môžu byť diaminotriazíny majúce alkylové substituenty na amino skupinách pripravené regulovaným a určitým spôsobom sekvenčným nahradením chlórov z triazínového kruhu. Substituenty heteroarylu, 6-arylu alebo cykloalkylu môžu byť zavedené najprv nukleofilnou adíciou, napr. Grignardovým Činidlom na kyánurchlorid, alebo po zavedení dusíka, napr. Suzukiho kríženým kuplovaním katalyzovaným Pd s kyselinou boritou.
Predložený vynález bude lepšie pochopený v spojení s nasledujúcimi príkladmi, ktoré ilustrujú spôsoby, pomocou ktorých môžu byť zlúčeniny vynálezu pripravené a nemajú nijak limitovať rozsah vynálezu, ktorý je plne definovaný v priložených patentových nárokoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
6-[l-(difenylmetyl)-3-azetidinyI]-l,3,5-triazín-2,4-diamín
Roztok l-(difenylmetyl)-3-azetidínkarbonitľilu (500 mg, 2,01 mmol), dikyándiamidu (220 mg, 2,62 mmol) a KOH (34 mg, 0,604 mmol) v 2-metoxyetanole (10 ml) sa zahrieva pri refluxe po dobu 4 hodín, zriedi vodou a ochladí na izbovú teplotu. Precipitát sa preplachuje vodou a suší vo vákuu na získanie požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 126-128 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 333 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,3 (d, 4H), 7,2 (t, 4H), 7,05 (t, 2H), 6,5-6,7 (br s, 4H), 4,35 (s, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,1-3,15 (m, 2H);
Analyticky vypočítané pre Οι9Η2οΝ6θ·0,75Η20: C, 65,97; H, 6,26; N, 24,29. Zistené: C, 65,67; H, 5,65; N, 23,84.
Príklad 2
6-( 1 -fenyl-4-piperid i nyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Príklad 2A
Roztok trifenylbizmutia (5,02 g, 11,4 mmol), octanu meďnatého (1,79 g, 9,85 mmol) a etylizonipecotátu (1,5 ml, 9,7 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa mieša pri izbovej teplote po dobu 18 hodín, zriedi vodou a filtruje cez Celíte®. Organická vrstva sa suší (MgSO4) a koncentruje. Zvyšok sa purifikuje rýchlou chromatografiou (“flash chromotography”) na stĺpci silikagélu (0 - 2% acetón/dichlórmetán) na získanie požadovanej zlúčeniny.
MS (DC1/NH3) m/e 234 (M+H)T.
Príklad 2B
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v Inorganic Syntesis, Volume 7, 56 -58 (1963).
Príklad 2C
6-(l-fenyl-4-piperidinyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín
Roztok z príkladu 2A (0,464 g, 1,99 mmol) a 2B (0,211 g, 2,09 mmol) v metanole (4 ml) sa mieša pri izbovej teplote po dobu 16 hodín. Precipitát sa preplachuje metanolom, suší vo vákuu a rekryštalizuje z dioxán/etanolu na získanie požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia. 202-204 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 271 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,19 (t, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,72 (t, 1H), 6,56 (br s, 4H), 4,11 (q, 2H), 3,77 (m, 2H), 2,75 (dt, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,79 (m, 2H);
Analyticky vypočítané pre Ci4HigN6*0,67H2O: C, 59,58; H, 6,90; N, 27,78. Zistené: C, 59,27; H, 6,79; N, 25,51.
Príklad 3
Trans-6-(4-fenylcyklohexyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Príklad 3A
4-fenylhexénkarbonitril
Roztok cyklohexénkarbonitrilu (9 ml, 80,6 mmol) a benzénu (75 ml) sa nechá po častiach reagovať pri teplote s AICI3 (13 g, 97 mmol), potom sa mieša pri izbovej teplote po dobu 2 hodín. Zmes sa naleje do ľadu a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa postupne premyje vodou a soľankou, suší (MgSO4) a koncentruje. Zvyšok sa destiluje pri teplote 125 °C (0,6 mm Hg) na získanie požadovanej zlúčeniny.
MS (DCl/NH,) m/e 203 (M+NH4)‘,
Príklad 3Β trans-6-(4-fenylcyklohexyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva zlúčenina z príkladu 3A podľa postupu z príkladu 1.
MS (DC1/NH3) m/e 270 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,20-7,32 (m, 4H), 7,12-7,18 (m, 1H), 6,57 (br s, 4H), 2,46 (tt, 1H), 2,32 (tt, 1H), 1,80-1,93 (m, 4H), 1,41-1,66 (m, 4H);
Analyticky vypočítané pre C15H19N5: C, 66,88; H, 7,11; N, 26,00. Zistené: C, 66,85; H, 7,00; N, 26,08
Príklad 4
6-[3-( 1 H-pyrol-1 -yl)fenyl] -1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 3-(lHpyrol-l-yl)benzonitril.
Teplota topenia: 164-170 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 253 (M+H)\ 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,6-7,5 (m, 1H), 7,3 (t, 3I-I), 7,0-6,8 (br s, 4H), 6,3-6,25 (m, 2H);
Analyticky vypočítané pre C|3H|2N6 C, 61,89; H, 4,79; N, 33,31. Zistené: C, 62,20; H, 4,56; N,
32,39
Príklad 5 cis/trans-6-(3-fenylcyklobutyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Roztok cis/trans-metyl-(3-fenylcyklobután-l-karboxylátu), pripraveného podľa spôsobu uvedeného v J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 7247-7257, sa spracováva podľa postupu z príkladu 2C na získanie požadovaných zlúčenín.
Teplota topenia: 98-102 °C;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,31 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 6,60 (m, 4H), 3,62 (m, 0,4H), 3,43 (m, 0,4H), 3,18 (m, 0,8H), 2,88 (m, 0,8H), 2,56 (m, 1,2H), 2,38 (m, 2,4H);
Analyticky vypočítané pre CisHisNs^O.SCHjCOaC^CHj. C, 63,14; H, 6,71; N, 24,54. Zistené: C, 62,75; H, 6,73; N, 24,48.
Príklad 6
6-[ 1,1 ’-bifenyl]-2-yl-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva [l,ľbifenyl]-2-karbonitril.
MS (DCI/NH3) m/e 264 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,63-7,2 (m, 5H), 7,37-7,27 (m, 4H), 6,6 (br s, 4H); Analyticky vypočítané pre CiSH|3Ns: C, 68,42, H, 4,97; N, 26,59. Zistené: C, 67,85; H, 4,94 ; N, 26,50.
Príklad 7
6-(4'-nitro[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva podľa postupu z príkladu 1 4’-nitro[1,1 ’-bifenyl ] -4-karbonitril.
Teplota topenia >250 °C;
MS (DCI/NH?) m/e 309 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,5-8,4 (m, 4Η), 8,1 (d, 2H), ,7,95 (d, 2H), 6,85 (br s, 4H);
Analyticky vypočítané pre C|5Hi2NcO2'. C, 58,43; H, 3,92; N, 27,42. Zistené: C, 58,46; H, 3,76; N, 27,12.
Príklad 8 tľans-6-[4-(4-pentylcyklohexyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 4-(trans-4pentylcyklohexyl)benzonitril.
Teplota topenia >250 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 340 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,2 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 6,75 (bs, 4H), 1,85 (d, 4H), 1,55-1,4 (m, 2H), 1,37-1,2 (m, 10H), 1,1-1,05 (m, 2H), 0,85 (t, 3H);
Analyticky vypočítané pre C20H29N5: C, 70,76; H, 8,61; N, 20,62. Zistené: C, 70,71; H, 8,73; N, 20,67.
Príklad 9
6-(4-fenoxyfenyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamin
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva podľa postupu z príkladu 1 4fenoxybenzonitril.
Teplota topenia 198-200 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 280 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d0) δ 8,3-8,2 (m, 2H), 7,5-7,4 (m, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,17-7,0 (m, 4H), 6,9-6,65 (br s, 4H);
Analyticky vypočítané pre C]5H13NSO: C, 64,51; H, 4,69; N, 25,07. Zistené: C, 63,84; H, 4,67; N, 24,90.
Príklad 10
N-cyklohexyl-N'-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]močovina
Príklad 10A
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 4aminobenzonitril.
MS (DCI/NHa) m/e 203 (M+H)+.
Príklad 10B
N-cyklohexyl-N'-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]močovina
Zmes z príkladu 10A (1,0 g; 4,9 mmol), cyklohexylizokyanát (610 mg, 4,9 mmol) a trietyiamín (0,68 ml, 4,9 mmol) v dioxáne sa miešajú cez noc pri izbovej teplote. Precipitát sa premyje vodou a suší vo vákuu na získanie požadovanej zlúčeniny.
MS (DCl/NH?,) m/e 328 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,4 (s, IH), 8,23 (t, IH), 8,8-8,75 (m, IH), 7,55-7,45 (m, 1 H), 7,25-7,2 (t, 1 H), 7,0-6,8 (br s, 4H), 6,0 (d, 1 H), 3,55-3,4 (m, 1 H), 1,9-1,8 (m, 2H), 1,71,6 (m, 2H), 1,59-1,5 (m, IH), 1,2-0,5 (m, 5H);
Analyticky vypočítané pre C15H21N7O C, 58,70; H, 6,47; N, 29,95. Zistené: C, 58,49; H, 6,59;
N, 29,49
Príklad 11 (4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenylmetenón
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 4kyanobenzofenón
Teplota topenia >250 °C;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,4 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,6 (t, 2H), 6,9 (br s, 4H);
MS (DCI/NH3) m/e 292 (M+H)+;
Analyticky vypočítané pre Ci6Hi3N5O:C, 65,97; H, 4,50; N, 24,04. Zistené: C, 65,74; H, 4,32; N, 23,93.
Príklad 12
N-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-N'-fenylmočovina
Zlúčenina z príkladu 10A sa spracováva podľa postupu z príkladu 10B, ale na získanie požadovanej zlúčeniny sa nahradí fenylizokyanát za cyklohexylizokyanát.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,35 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,6-7,5 (m, 1 H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,35 (t, 1 H), 7,29 (t, 2H), 7,0 (t, 1 H), 6,8-6,7 ( br s, 4H); Analyticky vypočítané pre Ci6H15N7O: C, 59,80; H, 4,70; N, 30,51. Zistené: C, 59,61; H, 4,72; N, 29,91.
Príklad 13
6-( 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dek-8-yl)-1,3,5-triazin-2,4-dianiin
Zmes 2,4-diamino-6-chlór-l,3,5-triazínu (2 g, 14 mmol), l,4-dioxa-8azaspiro[4,5]dekánu (3 g, 21 mmol) a KOH (100 mg, 1,8 mmol) v dioxáne (10 ml) a etanol (40 ml) sa zahrievajú pri refluxe cez noc, zriedia vodou a filtrujú. Precipitát sa preplachuje vodou a suší vo vákuu na získanie požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia 209-211 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 253 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,14 (br s, 4H), 3,90 (s, 4H), 3,75-3,68 (m, 4H), 1,58-1,51 (m, 4H);
Analyticky vypočítané pre CioHi6Nfi02 C, 47,61; H, 6,39; N, 33,31. Zistené: C, 47,45; H, 6,34; N, 33,24.
Príklad 14
6-(4'-pentyl[ 1,1 '-bifenyi]-4-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 41pentyl [ 1,1 '-bifenylJ-4-karbonitril.
Teplota topenia 242-244 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 334 (M+H)f;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,3 (d, 2H), 8,75 (d, 2H), 8,65 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 6,756,82 (br s, 4H), 2,6 (t, 2H), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 4H), 0,95 (t, 3H);
Analyticky vypočítané pre C2oH23N5«0,25H20: C, 71,61; H, 7,09; N, 20,03 Zistené: C, 71,80; H, 7,00; N, 20,45.
Príklad 15
6-[4'-pentyloxy[l,l'-bifenyl]4-yl]-l,3,5-tľiazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 4'(pentyloxy)[ 1,1 '-bifenyll-4-karbonitril.
Teplota topenia 246-249 °C;
MS (DCI/NHj) m/e 350 (M+H)\
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,3 (d, 2H), 7,75-7,65 (m, 4H), 7,07 (d, 2H), 6,85-6,7 (br s, 4H), 4,05 (t, 2H), 1,8-1,7 (m, 2H), 1,5-1,3 (m, 4H), 0,9 (t, 3H);
Analyticky vypočítané pre C20H23N5O: C, 68,75; H, 6,63; N, 20,04. Zistené: C, 68,64; H, 6,77; N, 19,94.
Príklad 16
6-(6-metoxy-2-benzotiazolyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu I spracováva 6-metoxy2-benzotiazolkarbonitril.
Teplota topenia >250°C;
MS (DCI/NH3) m/e 275 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Ô 7,98 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,16 (br s, 2H), 6,95 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H);
Analyticky vypočítané pre ChHi0N6OS: C, 48,17; H, 3,67; N, 30,64. Zistené: C, 48,07; H, 3,75; N, 30,72.
Príklad 17
6-(4'-amino[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 4'aminofl, ľ-bifeny 1] -4-karbonitril.
Teplota topenia >250 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 279 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,8-6,6 (m, 6H), 5,3 (s, 2H),
Analyticky vypočítané pre CisHuNe: C, 64,73; H, 5,07; N, 30,20. Zistené: C, 64,34; H, 5,18; N, 29,91.
Príklad 18
6-[4-(5-oxazolyl)fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 4-(5oxazolyl)benzonitril,
MS (DCI/NH3) m/e 255 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (s, 1H), 8,37 (d, 2H), 7,9-7,8 (t, 3H), 6,9-6,7 (br s, 4H);
Analyticky vypočítané pre ΟρΗιοΝβΟ: C, 56,69; H, 3,96; N, 33,05. Zistené: C, 56,40; H, 4,02; N 33,11.
Príklad 19
6-[4-[[5-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]oxy]fenyl]-l,3,5-triazín-2 4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 4-[[5(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]oxy]benzonitril.
MS (DCI/NH3) m/e 349 (M+H)+;
'H NMR (300 ΜΗζ, DMSO-d6) δ 8,6 (s, 1Η), 8,6-8,5 (m, 3H), 7,4-7,3 (m, 3H), 6,9-6,7 (br s, 4H);
Analyticky vypočítané pre CisHnFjNňO: C, 51,73, H, 3,18; N, 24,13. Zistené: C, 51,67; H, 3,20; N, 23,83.
Príklad 20
4'-(4,6-diamin-l ,3,5-triazin-2-yl)[ 1, l'-bifenyl]-4-karbonitril
Príklad 20A
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 4brómbenzonitril.
MS (DCI/NH3) m/e 267 (M+H)+.
Príklad 20B
Roztok z príkladu 20A (0,76 g, 2,9 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paládium (0,17 g, 0,15 mmol) v suchom, odplynenom dimetylacetamide (45 ml) sa zahrieva pri teplote 100°C, nechá reagovať s hexametyldicínom (1,0 g, 3,1 mmol), zahrieva pri teplote 100°C po dobu 3 hodín, nechá reagovať s etylacetátom, premyje postupne 1M NaOH a soľankou, suší (MgSO4) a koncentruje na získanie požadovanej zlúčeniny.
MS (DCI/NHj) m/e 352 (M+H)+.
Príklad 20C
4'-(4,6-diamino-1,3,5-triazi η-2-yl) [ 1,1 '-bifenylj-4-karbonitri!
Roztok z príkladu 20B (0.95 g, 2,7 mmol), 4-brómbenzonitril (0,55 g, 3,0 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paládium (0,20 g, 0,17 mmol) v suchom, odplynenom dimetylacetamide (45 ml) sa zahrievajú pri teplote 100 °C po dobu 3 hodín, ochladia sa na izbovú teplotu, nechajú reagovať s etylacetátom, premyjú postupne IM NaOH a soľankou, sušia (MgSO^ a koncentrujú. Zvyšok sa rekryštalizuje z dioxán/etanolu na získanie požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 289 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (d, 2H), 7,96 (s, 4H), 7,88 (d, 2H), 6,81 (br s, 4H);
Analyticky vypočítané pre Ci6Hi2N6*0,75H2O: C, 63,67; H, 4,51; N, 27,84. Zistené: C, 64,06; H, 4,38; N, 27,17.
Príklad 21
6-(4'-metoxy[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Roztok z príkladu 20A (0,749 g, 2,8 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paládium (0,15 g, 0,13 mmol) v suchom, odplynenom dimetylacetamide (45 ml) sa zahrieva na teplotu 100 °C, nechá postupne reagovať s 4-metoxyfenylboritovou kyselinou (0,648 g, 4,3 mmol) v absolútnom etanole ( 15 ml) a nasýtenom NaHCO3 (30 ml), zahrieva pri teplote 100 °C po dobu 3 hodín, ochladí na izbovú teplotu, nechá sa reagovať s etylacetátom, premyje soľankou, suší (MgSOí) a koncentruje. Zvyšok sa rekryštalizuje z dioxán/etanolu na získanie požadovanej zlúčeniny
Teplota topenia >260 °C;
MS (DC1/NH3) m/e 294 (M+H)\ 'H NMR (300 MHz, DMSO-d0) δ 8,31 (d, 2H), 7,72 (t, 4H), 7,03 (d, 2H), 6,86 (br s, 4H), 3,81 (s, 3H);
Analyticky vypočítané pre C|6Hi5N5O*0,33H2O: C, 64,21, H, 5,27, N, 23,40. Zistené: C, 64,26, H, 5,35, N, 23,43,
Príklad 22
6-(4 '-fluór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva zlúčenina z príkladu 20A a 4fluórfenylboritá kyselina podľa spôsobu z príkladu 24
Teplota topenia >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 282 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,32 (d, 2H), 7,77 (m, 4H), 7,32 (t, 2H), 6,75 (br s, 4H);
Analyticky vypočítané pre CisH|2FN5O*0,25H2O: C, 63,04; H, 4,41; N, 24,50. Zistené: C, 63,41; H, 4,49; N, 24,17.
Príklad 23
N-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]benzénsulfónamid
Roztok z príkladu 10A (575 mg, 2,8 mmol) a benzénsulfonylchlorid (554 mg, 3,1 mmol) v pyridíne (5 ml) sa zahrievajú pri refluxe po dobu 4 hodín, miešajú cez noc pri izbovej teplote, nechajú reagovať s vodou a extrahujú etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje. Zvyšok sa rekryštalizuje z etanolu na získanie požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia 197-199 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 343 (M+H)\ 'H NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 10,20 (br s, 1H), 8,03-8,01 (m, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,807,78 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,34-7,25 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H);
Analyticky vypočítané pre CuHuNfiChS^HsOH C, 52,56; H, 5,18; N, 21,63. Zistené: C,
52,47; H, 5,24, N, 21,54
Príklad 24
6-[ 1 -([ 1,1 '-bifeny!]-4-y l)-4-piperidiny!]-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Príklad 24A
Zmes 4-brómbifenylu (19,16 g, 82 mmol) v THF (820 ml) pri teplote -78°C sa nechá reagovať s tert-butyllítiom (100 ml of a 1,7 M roztok v pentáne, 170 mmol), mieša po dobu 8 minúť, nechá reagovať s bizmutiumtrichloridom (8,62 g, 27,4 mmol) v THF (100 ml), mieša ďalšie 3 hodiny, nechá reagovať s nasýteným vodným NH4CI a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a soľankou, suší nad (MgSO4) a koncentruje. Zvyšok sa suší vo vákuovej peci na získanie požadovanej zlúčeniny.
I3C NMR (300 MHz, CDC13) δ 153,83, 141,04, 140,69, 138,07, 129,21, 128,75, 127,33, 127,07.
Príklad 24B
6-[ 1 -([ 1,1 ’-bifeny I] -4-yl)-4-piperidinylJ-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva zlúčenina z príkladu 24A a etylizonipecotát podľa spôsobu z príkladu 2A a 2C.
Teplota topenia >260 °C;
MS (DCl/NH3) m/e 347 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-dĎ) δ 7,58 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,59 (br s, 4H), 3,61 (m, 1H), 1,78 (m, 4H), 1,58 (m, 4H).
Príklad 25
N-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-2-naftalénsulfónamid
6-(4-Aminofenyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín sa spracováva podľa postupu z príkladu 23, ale na získanie požadovanej zlúčeniny sa nahradí 2-naftalénsulfonylchlorid za benzénsulfonylchlorid.
Teplota topenia 230-233 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 393 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,55 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,2-8,05 (m, 3H), 8,0 (d, 1H), 7,97,85 (m, 1H), 7,8-7,75 (m, 1H), 7,74-7,6 (m, 2H), 7,3-7,2 (m, 2H), 6,9-6,65 (br s, 4H);
Analyticky vypočítané pre C^HisNeChS^l.SCíHgC^: C, 57,23; H, 5,37; N, 16,02. Zistené: C, 57,11; H, 5,33; N, 16,28.
Príklad 26
2,5-dichlór-N-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]benzénsulfónamid
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva zlúčenina z príkladu 10A podľa postupu z príkladu 23, ale nahradí sa 2,5-dichlórbenzénsulfonylchloríd za benzénsulfonylchlorid.
Teplota topenia 230-233 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 411 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,5 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,75-7,7 (m, 2H), 7,35 (t, 1 H), 7,25-7,2 (m, 1 H), 6,8-6,7 (br s, 4H);
Analyticky vypočítané pre CisHi2CI2N6O2S«0,5CH3CH2OH C, 44,24; H, 3,48; N, 19,35. Zistené. C, 44,43, H, 3,26, N, 19,44.
Príklad 27
6-( I -fenylcyklohexyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 1fenylcyklohexánkarbonitril.
Teplota topenia 153-155 °C;
MS (DCl/NHj) m/e 270 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-dĎ) δ 7.4-7,3 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,2-7,1 (m, IH), 6,6-6,5 (br s, 4H), 2,7-2,6 (m, 2H), 1,75-1,6 (m, 2H), 1,6-1,2 (m, 6H);
Analyticky vypočítané pre C15H19N5: C, 66,89; H, 7, 1 1; N, 26,00. Zistené: C, 66,94; H, 7,20; N, 26,04.
Príklad 28
6-[ 1 -(4-metoxyfenyl)-4-piperidinyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Tris(4'-metoxy[l,ľ-bifenyl]bizmutium, pripravené spôsobom uvedeným v príklade 24A, a etylizonipecotát sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2A a 2C na získanie požadovanej zlúčeniny
Teplota topenia 204-205 °C;
MS (DCl/NHj) m/e 301 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,92 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,58 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,35 (m, 1 H), 1,82 (m, 4H).
Príklad 29
6-[2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-4-tiazolyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracovávajú etyl-(2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]tiazol4-karboxylát) a zlúčenina z príkladu 2B spôsobom podľa príkladu 2C.
Teplota topenia >260 °C;
MS (DCI/NH,) m/e 339 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Ô 8,42 (s, 1H), 8,19 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 6,82 (br s, 4H);
Analyticky vypočítané pre C13H9F3N6S: C, 46,15; H, 2,68; N, 24,84. Zistené: C, 45,85; H, 2,64; N, 24,44.
Príklad 30
6-[ I -(4-metoxyfenyl)cyklohexyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva l-(4metoxyfenyl)cyklohexánkarbonitril.
Teplota topenia 159-163 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 300 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,15 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,6 (br s, 4H), 3,7 (s, 3H), 2,7-2,6 (m, 2H), 1,7-1,6 (m, 2H), 1,6-1,2 (m, 6H);
Analyticky vypočítané pre C16H21N5O: C, 64,19; H, 7,07; N, 23,39. Zistené: C, 64,13; H, 7,07; N, 23,25.
Príklad 31
6-[4-(2-tienyl)fenylJ-1,3,5-triazin-2,4-diamin
Roztok z príkladu 20A (500 mg, 1,9 mmol) a 2-tri-n-butylcintiofén (840 mg, 2,2 mmol) v suchom, odplynenom dimetylacetamide (15 ml) sa nechajú reagovať s tetrakis(trifenylfosfín)paládiom (115 mg, 0,1 mmol), sa zahrievajú pri teplote 100°C po dobu 3 hodín, ochladia sa, nechajú reagovať s IN NaOH a extrahujú etylacetátom. Extrakt sa premyje soľan kou, suší (MgSCh) a koncentruje sa. Zvyšok sa rekryštalizuje z etanol/dioxánu na získanie požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia >260“C;
MS (DCI/NHj) m/e 270 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,31-8,24 (m, 2H), 7,8-7,72 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,27,16 (m, 1 H), 6,92 (br s, 4H);
Analyticky vypočítané pre Ci3HnN5S: C, 57,97; H, 4,11; N, 26,00. Zistené: C, 57,91; H, 4,06; N, 25,83.
Príklad 32
6-[4-(fenyletinyl)feny I]-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Príklad 32A
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva spôsobom podľa príkladu 31 4brómbenzonitril a trimetyl(fenyletinyl)cín.
MS (DCI/NHj) m/e 221 (M+NHO*.
Príklad 32B
6-[4-(fenyletinyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 4(fenyletinyl)benzonitril.
Teplota topenia 248-249 °C,
MS (DCI/NHj) m/e 289 (M+H)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,5-7,43 (m, 3H), 6,82 (br s, 4H);
Analyticky: vypočítané pre C17H13N5: C, 71,06; H, 4,56; N, 24,37. Zistené: C, 70,79; H, 4,73; N, 24,08.
Príklad 33
N,N'-(6-[l, ľ-'bifenyl]-4-yl-1,3,5-triazin-2,4-diyl)bis[acetamid]
Príklad 33 A
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 4fenylbenzonitril.
MS (DCI/NH3) m/e 264 (M+H)+.
Príklad 33B
N,N'-(6-[ 1,1 '-'bifenylj-4-yl-1,3,5-triazin-2,4-diyl)bis[acetamid]
Roztok z príkladu 33A (0,26g, 0,99 mmol) v anhydride kyseliny octovej (10 ml) sa refluxuje po dobu 20 hodín a ochladí na izbovú teplotu. Precipitát sa preplachuje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a suší vo vákuu na získanie požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 348 (M+H)\ 'H NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 10,79 (s, 2H), 8,43 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 2,41 (s, 6H).
Analyticky vypočítané pre C19H17N5O2: C, 65,70; H, 4,93; N, 20,16. Zistené: C, 65,63; H, 4,84; N, 20,18.
Príklad 34
N-(4-amino-6-[ l, 1 ’-bifenyl] -4-y I-1,3,5-triazin-2-yl)acetamid
Roztok z príkladu 33A (0,38g,l,4 mmol) v anhydride kyseliny octovej (4 ml) sa zahrieva pri teplote 80 °C po dobu 20 hodín, nechá reagovať s etylacetátom a ochladí na izbovú teplotu. Precipitát sa spojí vákuovou filtráciou, preplachuje vodným uhličitanom sodným a suší vo vákuu na získanie požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 306 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 8,39 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 2,36 (s, 3H);
Analyticky vypočítané pre Ci7Hi5N5O*0,2CH3CO2H: C, 65,86; H, 5,02; N, 22,07. Zistené: C, 65,82; H, 4,97; N, 22,37
Príklad 35
N-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-l-naftalénsulfónamid
Zlúčenina z príkladu 10A sa spracováva podľa postupu z príkladu 23, ale na získanie požadovanej zlúčeniny sa nahradí 1-naftalénsulfonylchlorid za benzénsulfonylchlorid.
Teplota topenia >250 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 393 (M+H)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,83-7,6 (m, 4H), 7,2 (t, IH), 7,15-7,1 (m, 1H), 6,83-6,7 (m, 4H); Analyticky vypočítané pre C19H16N6O2S»H2O: C, 55,59; H, 4,42; N, 20,47. Zistené: C, 55,57; H, 4,42; N, 20,52
Príklad 36
6-(4'-azido[l,ľ-bifenyl]-4-yl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín
Príklad 36A
Roztok 4'-amino[l,ľ-bifenyl]-4-karbonitrilu (0,490 g, 2,53 mmol) v trifluoroctovej kyseline (12,5 ml) sa postupne nechá reagovať s dusitanom sodným (0,338 g, 4,90 mmol) a azidom sodným (0,33 g, 5,1 mmol), mieša pri izbovej teplote po dobu 10 minút, nechá reagovať s vodou a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa suší (MgSO4) a koncentruje na získanie požadovanej zlúčeniny
MS (DCI/NH3) m/e 238 (M+NH,/.
Príklad 36B
6-(4'-azido[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva zlúčenina z príkladu 3 6A.
Teplota topenia 230 °C (rozkladná tepl.),
MS (DCI/NH?) m/e 305 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d, 2H), 7,79 (m, 4H), 7,24 (d, 2H), 6,74 (bds, 4H);
Analyticky vypočítané pre C|5HI2Ns*0,33H2O: C, 58,07, H; 4,11; N, 36,12. Zistené: C, 58,15; H, 3,84; N, 33,09.
Príklad 37
6-[4-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín
Príklad 37A
Roztok 4-kyanobenzénsulfonylchloridu (600 mg, 2,98 mmol), morfolínu (300 mg, 3,44 mmol) a pyridínu (350 μΙ, 342 mg, 4,33 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa mieša cez noc pri izbovej teplote, nechá reagovať s nasýteným NH4CI a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a soľankou, suší (MgSCh) a koncentruje na získanie požadovanej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 270 (M+NH,)+.
Príklad 37B
4-(2,4-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)-N-(4-morfolinyl)benzénsulfónamid
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva zlúčenina z príkladu 37A.
Teplota topenia >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 337 (M+H)\ ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 6,91 (br s, 4H), 3,65-3,60 (m, 4H), 2,94-2,88 (m, 4H);
Analyticky vypočítané pre CuHjôNôOjS: C, 46,42; H, 4,79; N, 24,98. Zistené: C, 46,21; H, 4,69, N, 25,24.
Príklad 38
6-[4-(2-furanyl)fenyl-l,3,5-triazín-2,4-diamín
6-(4-Brómfenyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín sa spracováva podľa postupu z príkladu 31, ale na získanie požadovanej zlúčeniny sa nahradí 2-tri-n-butylcínfúrán za 2-tri-n-butylcintiofén.
MS (DCI/NH3) m/e 254 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,3 (d, 2H), 7,8 (d, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,8-6,7 (br s, 4H), 6,65-6,6 (m, 1H);
Analyticky vypočítané pre C13H11N5O: C, 60,30; H, 5,57; N, 24,30. Zistené: C, 59,83; H, 5,44; N, 24,86.
Príklad 39
N,N'-[6-(4-fenoxyfenyl)-1,3,5-triazín-2,4-diyl]bis[acetamid]
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva podľa postupu z príkladu 33B zlúčenina z príkladu 9.
Teplota topenia 243-245 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 364 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 2H), 8,38 (d, 2H), 7,47 (t, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,14 (dd, 4H), 2,38 (s, 6H);
Analyticky vypočítané pre C19H17N5O3: C, 62,80; H, 4,72; N, 19,27. Zistené: C, 62,56; H, 4,82; N, 19,40.
Príklad 40
N-[4-amino-6-(4-fenoxyfenyl)-1,3,5-triazin-2-yl]acetamid
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva podľa postupu z príkladu 34 zlúčenina z príkladu 9.
Teplota topenia >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 322 (M+H)\ ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (s, IH), 8,32 (d, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,37 (bds, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 2,32 (s, 3H),
Analyticky vypočítané pre CnHisNsOj: C, 63,54; H, 4,71; N, 21,79. Zistené: C, 63,25; H, 4,79; N, 21,84.
Príklad 41
6-(5-fenyl-2-furanyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín
Príklad 41 A
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva metyl-(5-bróm-2-fluorát), fenylboritá kyselina a tetrakis(trifenylfosfin)paládium spôsobom podľa príklad 21.
MS (DCI/NH3) m/e 203 (M+H)+.
Príklad 41B
6-(5-fenyl-2-furanyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracovávajú zlúčeniny z príkladu 41A a 2B spôsobom podľa príklad 2C.
Teplota topenia >260 °C;
MS (DCI/NH?) m/e 254 (M+H)';
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (d, 2H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,23 (dd, 1 H), 7,16 (dd, 1 H), 6,78 (br s, 4H);
Analyticky vypočítané pre C13H11N5O: C, 61,65; H, 4,37; N, 27,65. Zistené: C, 61,33; H, 4,37; N, 27,42.
Príklad 42
6-(5-fenyl-2-tienyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva metyl-(5-fenyltiofén-2-karboxylát) podľa postupu z príkladu s 41A a 41 B.
Teplota topenia >250 °C,
MS (DCI/NH3) m/e 270 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (d, 1H), 7,71-7,76 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,31-7,49 (m, 3H), 6,78 (bds, 4H);
Analyticky vypočítané pre Ci3HnN5S*0,5H2O: C, 56,09; H, 4,34; N, 25,16. Zistené: C, 56,35; H, 4,01; N, 25,27.
Príklad 43
N,N'-[6-(4-fenylcyklohexyl)-l,3,5-triazin-2,4-diyl]bis[acetamid]
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva zlúčenina z príklad 3 podľa postupu z príkladu 33B
Teplota topenia 235-236 °C;
MS (DCI/NHj) m/e 354 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,18 (m, 1H), 2,63 (m, 1H),
2,56 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 1,98 (m, 4H), 1,63 (m, 4H);
Analyticky vypočítané pre Ci9H23NsO2*0,25H2O: C, 63,76; H, 6,62; N, 19,57. Zistené: C, 63,83; H, 6,52; N, 19,27.
Príklad 44
N-[4-amino-6-(4-fenylcyklohexyl)-l,3,5-triazin-2-yl]acetamid
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva zlúčenina z príkladu 3 podľa postupu z príkladu 34.
Teplota topenia > 260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 312 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,02 (s, 1H), 7,28 (m, 7H), 2,54 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,96 (m, 4H), 1,59 (m, 4H);
Analyticky vypočítané pre C17H21N5O: C, 65,57; H, 6,80; N, 22,49. Zistené: C, 65,37; H, 6,85; N, 22,74.
Príklad 45
6-(4-fenyl-1 -naftalenyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Príklad 45 A
Roztok 4-metoxy-l-naftalénkarbonitrilu (3,5 g, 19 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) pri teplote -78 °C sa nechá reagovať s BBr, (5 g, 20 mmol) v dichlórmetáne (15 ml), mieša pri izbovej teplote po dobu 18 hodín, nechá sa reagovať s A1CI? (5 g, 38 mmol), mieša pri izbovej teplote po dobu 18 hodín, nechá sa reagovať s vodou a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a soľankou, suší (MgSO4) a koncentruje Zvyšok sa purifikuje rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu (30% etylacetát/hexány) na získanie požadovanej zlúčeniny
MS (DCI/NH3) m/e 187 (M+NH0+.
Príklad 45B
Roztok z príkladu 45A (1,0 g, 5,9 mmol), trietylamín (I ml, 7,2 mmol) a N-fenyltrifluórmetánsulfónamid (2,1 g, 5,9 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) pri teplote 0 °C sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Reakcia sa potom nechá reagovať s etylacetátom a postupne sa premyje 10% HC1, 20% KOH, vodou a soľankou, suší (MgSO4) a koncentruje na získanie požadovanej zlúčeniny.
MS (DC1/NH3) m/e 319 (M+NH4)+.
Príklad 45C
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva zlúčenina z príkladu 45B a fenylboritá kyselina spôsobom podľa príkladu 21.
MS (DC1/NH3) m/e 247 (Μ+ΝΉ/
Príklad 45D
6-(4-fenyl-1 -naftalenyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva zlúčenina z príkladu 45C podľa postupu z príkladu I.
Teplota topenia 239-240 °C;
MS (DC1/NH3) m/e 3 14 (M+H)+, 'H NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 8,84-8,80 (m, IH), 7,97 (d, 1H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,697,48 (m, 8H), 6,84 (bds, 4H);
Analyticky vypočítané pre CigH^Ns. C, 72,82; H, 4,82; N, 22,34. Zistené: C, 72,68; H, 4,77; N, 22,35
Príklad 46
6-[4-(fenyltio)fenylJ-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Príklad 46A
Roztok 4-brómbenzonitrilu (1,0 g, 5,5 mmol), tiofenolu (644 mg, 5,8 mmol), K2CO3 (1,9 g, 13,7 mmol) a Cul (1,05 g, 5,5 mmol) v DMF (20 ml) sa zahrieva pri refluxe po dobu 24 hodín, nechá reagovať s etylacetátom a filtruje cez Celite®. Filtrát sa premyje vodou a soľankou, suší (MgSCh) a koncentruje. Zvyšok sa purifíkuje zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu (5% etylacetát/hexány) na získanie požadovanej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 229 (M+NH4)+.
Príklad 46B
6-[4-(fenyltio)fenyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva zlúčenina z príkladu 46A.
Teplota topenia 213-215 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 296 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (d, 2H), 7,44-7,41 (m, 5H), 7,32 (d, 2H), 6,77 (bds, 4H);
Analyticky vypočítané pre CisH13N}S: C, 60,99; H, 4,43; N, 23,71. Zistené: C, 60,70; H, 4,32; N, 23,55
Príklad 47
6-(2-chinolinyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 2chinolinkarbonitril.
MS (DCI/NH3) m/e 239 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,5 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,15-8,0 (m, 2H), 7,9-7,8 (m, 1 H), 7,75-7,7 (m, 1 H), 7,1-7,0 (br s, 2H), 7,0-6,9 (br s, 2H);
Analyticky vypočítané pre CnHioNe: C, 60,49; H, 4,23; N, 35,27. Zistené: C, 60,24; H, 3,94; N, 35,12.
Príklad 48
6-(3-chinoli ny I)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 3chinolínkarbonitril.
Teplota topenia > 250 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 239 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 9,7 (d, 1H), 9,1 (d, 1H), 8,2-8,1 (m, 2H), 6,9-6,85 (m, 1H), 6,8-6,7 (m, 1H), 7,05-6,9 (br s, 4H);
Analyticky vypočítané pre C22H10N6: C, 60,49; H, 4.23; N, 35,27. Zistené: C, 60,32; H, 4,06; N, 35,54
Príklad 49
6-(benzo[b]tien-2-ylmetyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva podľa postupu z príkladu 1 benzo[b]tiofén-2-acetonitril.
Teplota topenia 216-218 °C;
MS (DCl/NHj) m/e 258 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,97-7,92 (m, IH), 7,87-7,80 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,4-7,32 (m„ 2H), 6,65 (br s, 4H), 3,90 (s, 2H),
Analyticky vypočítané pre CnHnNjS. C, 56,01; H, 4,30; N, 27,21. Zistené: C, 55,97; H, 4,19; N, 27,31.
Príklad 50
6-(2,2-dimetyl-2H-l -benzopyran-6-yl)-l ,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 2,2dimetyl-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitril.
MS (DCI/NH3) m/e 270 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (dd, 1H), 7,95 (d, IH), 6,9 (d, IH), 6,78-6,75 (br s, 4H), 6,70 (d, IH), 5,80 (d, IH), 1,20 (s, 6H);
Analyticky vypočítané pre C14H15N5O· C, 62,44; H, 5,61; N, 26,00. Zistené: C, 62,19; H, 5,70; N, 25,54.
Príklad 51
6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 2,3dihydro-1,4-benzodioxin-2-karbonitril.
MS (DCI/NH3) m/e 246 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,0-6,75 (m, 8H), 3,5 (t, 1H), 3,3 (d, 2H);
Analyticky vypočítané pre C11H11N5O2: C, 53,81; H, 4,52; N, 28,55. Zistené: C, 53,80; H, 4,36; N, 28,40.
Príklad 52
6-(tricyklo[3,3,1,13,7]dekan-1 -yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracovávajú metyl-(tricyklo[3,3,1,13,7]dekan-lkarboxylát a zlúčenina z príkladu 2B spôsobom podľa príkladu 2C.
Teplota topenia 261-262 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 246 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,47 (br s, 4H), 2,05-1,95 (m, 3H), 1,9-1,88 (m, 6H), 1,771,60 (m, 6H);
Analyticky vypočítané pre C13Hi9N5: C, 63,64; H, 7,80; N, 28,54. Zistené: C, 63,48; H, 7,66; N, 28,34.
Príklad 53
6-( 1 -izochinolinyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 1izochinolinkarbonitril.
Teplota topenia >250 °C;
MS (DC1/NH3) m/e 239 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,7 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (dt, 1H), 7,65 (dt, 1H), 6,9 (bs, 4H);
Analyticky vypočítané pre Ci2HioN6*0,3H20: C, 60,49; H, 4,23; N, 35,27. Zistené: C, 59,55; H, 4,35; N, 34,03.
Príklad 54 (+/-)-4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)-a-fenylbenzénmetanol
Zmes z príkladu 11 ( 150 mg, 0,515 mmol) a borohydrid sodný (6 mg, 0,15 mmol) v etanole (5 ml) sa zahrievajú pri refluxe po dobu 30 minút, potom sa miešajú cez noc pri izbovej teplote. Precipitát sa preplachuje vodou a suší vo vákuu na získanie požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia 214-216 °C;
MS (DCl/NHj) m/e 294 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,2 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,2 (m, 1H), 6,7 (br s, 4H), 6,0 (d, 1H), 5,75 (d, 1H);
Analyticky vypočítané pre CieHisNsO: C, 65,51; H, 5,15; N, 23,87. Zistené: C, 65,33; H, 4,91; N, 23,65.
Príklad 55
6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 2,3dihydro-1,4-benzodioxín-6-karbonitril.
Teplota topenia 241-244 °C;
MS (DCl/NHj) m/e 246 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,8-8,75 (m, 2H), 6,95-6,9 (m, 1H), 6,9-6,8 (br s, 4H), 4,254,33 (m, 4H);
Analyticky vypočítané pre CnHnN5O2: C, 53,87; H, 4,52; N, 28,56. Zistené: C, 53,93; H, 4,27; N, 28,41.
Príklad 56
6-( 1 -azabicyklo[2,2,2]oktan-4-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 1azabicyklo[2,2,2]oktán-4-karbonitril.
Teplota topenia >245 °C;
MS (DCI/NHj) m/e 221 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,6-6,5 (br s, 4H), 3,35 (s, 2H), 2,9 (t, 5H), 1,7 (t, 5H); Analyticky vypočítané pre CioHjeNe: C, 54,53; H, 7,32; N, 38,15. Zistené: C, 54,40; H, 7,38; N, 38,25.
Príklad 57
6-[4-(fenylsulfinyl)fenyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Zmes z príkladu 49 (102 mg, 0,34 mmol) a Oxon® (106 mg, 0,17 mmol) v octovej kyseline (2 ml) sa mieša cez noc pri izbovej teplote, nechá sa reagovať s nasýteným NaHCO3 a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje. Zvyšok sa rekryštalizuje z etanolu na získanie požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia 253-255 °C;
MS (DC1/NH3) m/e 312 (M+H)\ *H NMR (300 MHz, DMSO-dĎ) Ô 8,36 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,607,52 (m, 3H), 6,82 (br s, 4H);
Analyticky vypočítané pre CisHi3N5OS»0,25H2O: C, 57,03; H, 4,30; N, 22,17. Zistené: C, 57,47; H, 4,04; N, 21,81.
Príklad 58
6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva 4-(fenylsulfonyl)benzonitril podľa postupu z príkladu 1 (J. Org. Chem. 1989, 54, 4691).
Teplota topenia >250 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 328 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 7,71-7,60 (m, 3H), 6,92 (br s, 4H);
Analyticky vypočítané pre Ci5Hi3NsO2S«0,25H2O: C, 54,28; H, 4,10; N, 21,10. Zistené: C, 54,28; H, 3,92; N, 20,82.
Príklad 59
E/Z-[4-(4,6-diamíno-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]fenylmetanón, oxím
Zmes z príkladu 11 (300 mg, 1,03 mmol) a hydroxylamínhydrochlorid (70 mg, 1,0 mmol) v 1:1 etanol/pyridíne (10 ml) sa zahrieva pri refluxe po dobu 3 hodín, mieša cez noc pri izbovej teplote, nechá sa reagovať s vodou a filtruje. Precipitát sa preplachuje vodou a suší na získanie požadovanej zlúčeniny
Teplota topenia- 97-107 °C,
MS (DC1/NH3) m/e 307 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,42 (s, 0,5H), 11,41 (s, 0,5H), 8,35 (d, 1H), 8,2 (d, 1H),
7.3- 7,5 (m, 7H), 6,8 (br s, 4H);
Analyticky vypočítané pre Ci6H|4N6O*CH3CH2OH: C, 61,35; H, 5,72; N, 23,84. Zistené: C, 61,67; H, 5,29, N, 23,37.
Príklad 60
6-pyrazinyl-l,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva pyrazínkarbonitril.
Teplota topenia>250 °C;
MS (DCl/NHa) m/e 190 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,9 (br s, 2H), 7,1 (br s, 2H), 8,75-8,8 (m, 2H), 9,3 (s, 1H);
Analyticky vypočítané pre C7H7N7: C, 44,44; H, 3,72; N, 51,82. Zistené: C, 44,40; H, 3,62; N, 51,79.
Príklad 61
2.4- diamino-6-[(4-fenyletenyl)fenyl]-l,3,5-triazín
Príklad 61A
Roztok benzyltrifenylfosfóniumchloridu (22,8 g, 58 mmol) v THF (100 ml) pri izbovej teplote sa nechá reagovať s hexametyldisilazidom lítnym (IM v toluénu, 53 ml, 53 mmol), zahrieva sa pri refluxe po dobu 15 minút, ochladí na izbovú teplotu, nechá reagovať s 4kyanobenzaldehydom (7 g, 53 mmol) v THF (40 ml), mieša cez noc pri izbovej teplote, okysli
10% HCI a filtruje. Filtrát sa extrahuje etylacetátom, suší (MgSO4) a koncentruje. Zvyšok sa rozpustí v horúcom etylacetáte a filtruje cez stĺpec siiikagélu na získanie požadovanej zlúčeniny.
Príklad 61B
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva zlúčenina z príkladu 61 A.
Teplota topenia 216-217 °C;
MS (DCI/NHj) m/e 290 (M+H)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 6,75 (br s, 4H);
Analyticky vypočítané pre CnHisNs’O^CHjCChCHíCHj: C, 68,45; H, 5,74; N, 21,00. Zistené: C, 68,50; H, 5,49; N, 21,43.
Príklad 62
2,4-diamino-6-[(4-(2-nitrofenyl)etenyl)fenyl]-1,3,5-triazín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva 4-nitrobenzyltrifenylfosfóniumbromid podľa postupu z príkladu s 61A a 61B.
Teplota topenia >250 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 335 (M+H)\ 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (t, 4H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (m, 2H), 6,8 (br s, 4H);
Analyticky vypočítané pre CpHuNeCh: C, 61,07; H, 4,22; N, 25,14. Zistené: C, 60,78; H, 4,12;
N, 24,89.
Príklad 63
6-[l, ľ-bifenyl]-4-yl-N,N'-dimetyl-l ,3,5-triazín-2,4-diamín
Príklad 63A
2-[ 1,1 ’-bifenyl] -4-yl-4,6-di chlór-1,3,5-triazín
Zmes 4-fenyl-fenylmagnéziumbromidu (pripraveného z 4-brómbifenylu (7,75 g, 33 mmol) a hoblín horčíka (0,83 g, 35 mmol) v 40 ml éteru) a kyánurchlorid (4,00 g, 21,7 mmol) v benzéne (90 ml) sa mieša pri teplote 0°C po dobu 90 minút. Reakčná zmes sa odparuje do sucha a zvyšok sa purifikuje rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu (50% hexány/metylénchlorid) na získanie požadovanej zlúčeniny (2,80 g, 43%).
MS (DCI/NHj) m/e 301 (M+H)+.
Príklad 63B
6-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-N,N'-dimetyl-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Zmes z príkladu 63A (0,52 g, 1,72 mmol) a N-metylamín (30 mmol) v tetrahydrofuránu (25 ml) sa mieša pri izbovej teplote po dobu 72 hodín. Reakčná zmes sa objemovo zredukuje a zriedi vodou. Precipitát sa spojí, prepláchne vodou a éterom a suší. Purifikácia HPLC s reverznou fázou poskytne požadovanú zlúčeninu.
Teplota topenia 198-200 °C;
MS (DC1/NH,) m/e 292 (M+H)4;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (m, 2H), 7,74 (m, 4H), 7,51 (m, 2H), 7,39 (m, IH), 7,22 (bdm, 2H), 2,82 (m, 6H);
Analyticky vypočítané pre Ci7HI7Ns*0,25H2O. C, 69,01; H, 5,96; N, 23,67. Zistené: C, 69,37; H, 5,85;N, 23,63.
Príklad 64
6-(1,1 '-bifenyl]-4-yl-N-metyl-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Príklad 64A
4-[l,ľ-bifenyl]-4-yl-6-chlór-l,3,5-triazín-2-amín
Zmes 2-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-4,6-dichlór-1,3,5-triazínu (príklad 63A) (0,804 g, 2,67 mmol) v 40 ml éteru a koncentrovaný hydroxid amónny (2 ml, 30 mmol) v tetrahydrofúráne (30 ml) sa mieša pri teplote 0 °C po dobu 60 minút a pri izbovej teplote po dobu 20 minút. Reakčná zmes sa objemovo zredukuje, zriedi vodou a precipitát sa spojí, prepláchne vodou a éterom a suší na získanie požadovanej zlúčeniny (0,090 g, 12%).
MS (DCI/NH3) m/e 282 (M+H)+.
Príklad 64B
6-(1,1 '-bifenylJ-4-yl-N-metyl-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Zlúčenina z príkladu 64A (0,090 g, 0,32 mmol) a N-mehylamín (6 mmol) v tetrahydrofuráne (9 ml) sa miešajú pri izbovej teplote po dobu 24 hodín. Reakčná zmes sa objemovo zredukuje a zriedi vodou. Precipitát sa spojí, prepláchne vodou a éterom a suší na získanie požadovanej zlúčeniny. (0,062 g, 70%).
Teplota topenia: 237-238 °C;
MS (DC1/NH3) m/e 278 (M+H)*;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,51 (t, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,25 (q, 1H), 6,79 (bds, 2H), 2,79 (d, 3H),
Analyticky vypočítané pre CieHuNs-OÄHgCh: C, 67,27; H, 5,96; N, 21,79. Zistené. C, 67,20;
H, 5,71; N, 22,05.
Príklad 65
6-(bicyklo[2,2,1 ] hept-2-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamin
Príklad 65A
6-(bicyklo[2,2,1 ]hept-2-en-5-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva bicyklo[2,2,1 ]hept-2-én-5-karbonitril.
MS (DCI/NH3) m/e 204 (M+H)+.
Príklad 65B
6-(bicyklo[2,2,1 ] hept-2-y I)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Roztok z príkladu 65A v metanole sa redukuje plynným vodíkom a paládiom na aktívnom uhlí, filtruje a odparuje na získanie požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia 216-217 °C;
MS (DCI/NHj) m/e 206 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,52 (bds, 4H), 2,83 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,6-1,2 (m, 5H), 6,52 (m, 1H);
Analyticky vypočítané pre CiOH|5N5: C; 58,52, H; 7,37, N; 34,12. Zistené: C; 58,59, H; 7,40, N; 34,00
Príklad 66
6-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yI-N,N'-dietyl-1,3,5-triazin-2 4-diamín
Zmes 2,4-di-N-etylamino-6-chlór-l,3,5-triazínu (0,55 g, 2,7 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0,19 g, 0,16 mmol) v suchom, odplynenom dimetylacetamide (45 ml) sa zahrieva pri teplote 100°C, nechá postupne reagovať s 4-(fenyl)fenylboritou kyselinou (Yabroff et al, Journal of the Američan Chemical Society, Volume 56,1934, 1850-1856) (0,80 g, 4,0 mmol) v absolútnom etanole (15 ml) a nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (30 ml) a reakčná zmes sa udržuje pri teplote 100 °C po dobu 3 dní. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší (MgSO^, koncentruje a suší vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizuje z 2:1 dioxán/etanolu na získanie 0,15 g (17%) požadovanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia 183-184 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (m, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 1,16 (m, 6H);
Analyticky vypočítané pre Ci9H2iN5*0,2C4H8O2: C, 70,91; H, 6,55; N, 8,28. Zistené: C, 71,21; H, 6,50, N, 21,13.
Príklad 67
6-(2'-nitro-[ 1,1 -bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 4-kyano-2'nitrobifenyl.
Teplota topenia >250 °C;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,3 (d, 2H, J=9 Hz), 8,05 (dd, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,8 (br s, 4H);
MS (DCI/NHj) m/e 309 (M+H)+;
Analyticky vypočítané pre Ci5Hi2N6O2: C, 58,44, H, 3,92; N, 27,26. Zistené: C, 58,46; H, 3,99; N, 27,15.
Príklad 68
6-(6-metyl-3-pyridinyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 6metylnikotínonitril.
Teplota topenia >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 203 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H, J=11), 7,38 (d, 1H), 6,81 (br s, 4H), 2,56 (s, 3 H);
Analyticky vypočítané pre CqHioNô: C, 53,45; H, 4,98; N, 41,55. Zistené: C, 53,46; H, 4,94; N, 41,84.
Príklad 69
6-(6-chlór-3-pyridinyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva metyl-(6-chlórnikotinát) a imidodikarbonimidový diamid (2B) podľa postupu z príkladu 2C.
Teplota topenia >260 °C;
MS (DCI/NH,) m/e 223, 225 (M+H)*;
*H NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 9,17 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H, 7=11), 7,62 (d, 1H), 6,91 (br s, 4H);
Analyticky vypočítané pre C8H7CIN6: C, 43,15; H, 3,16; N, 37,74. Zistené: C, 43,05; H, 3,08; N,
37,50.
Príklad 70
6-(5-bróm-3-pyridinyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva 5-brómnikotinonitril podľa postupu z príkladu 1.
Teplota topenia >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 267 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,3 (d, 1H), 8,82 (d, 1H, J=3 Hz), 8,62-8,64 (m, 1H), 6,8-7,1 (br s, 1H);
Analyticky vypočítané pre C8H7BrN6: C, 35,98; H, 2,64-, N, 31,47. Zistené: C, 35,89; H, 2,53; N, 31,22.
Príklad 71
6-(2,3-dihydro-2,2,3,3-tetrafluór-l,4-benzodioxin-6-yl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 6-kyano-
2,3-dihydro-2,2,3,3-tetrafluór-l,4-benzodioxán.
Teplota topenia 176-179 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 275 (M+H)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,16 (br s, 2H), 6,95 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H);
Analyticky vypočítané pre C11H7F4N5O2: C; 41,65, H, 2,22, N; 22,08 Zistené: C; 41,55, H; 2,10, N, 22,09
Príklad 72
6-[4-[(4-chlórfenyl)metoxy]fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamin
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 4-((4chlórfenyl)metoxy]benzonitril.
Teplota topenia 246-248 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 342 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (s, 4H), 7,25 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,6 (br s, 4H), 5,05 (s, 2H), 3,55 (s, 2H);
Analyticky vypočítané pre C17H16CIN5O: C, 59,74; H, 4,72; N, 20,49. Zistené. C, 59,64; H, 4,64; N, 20,49.
Príklad 73
6-(4-(1-piperidinylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín
Príklad 73 A l-((4-kyanofenyl)sulfonyl]piperidín
Zmes 4-kyanobenzénsulfonylchloridu (0,51 g, 2,5 mmol) a piperidínu (0,60 ml, 517 mg, 6,04 mmol) v 10 ml metylénchloridu sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Organická vrstva sa postupne premyje vodou, 5% HCI a soľankou, suší (Na2SO<i) a koncentruje. Výsledná biela tuhá látka (0,61 g, 96%) sa použije bez ďalšej purifikácie.
Príklad 73B
6-(4-( 1 -piperidinyl sulfonyl)fenyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva produkt z príkladu 73 A spôsobom podľa príkladu 1.
Teplota topenia >260 °C;
MS (DCl/NH3) m/e 335 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 6,90 (bds, 4H), 2,90-2,97 (m, 4H), 1,50-1,59 (m, 4H), 1,32-1,42 (m, 2H);
Analyticky vypočítané pre C14H18N6O2S: C, 50,28; H, 5,42; N, 25,13. Zistené: C, 50,43; H, 5,32; N, 25,12.
Príklad 74
6-( 1 -benzoyl-4-piperidinyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín
Príklad 74A
-benzoyl-4-piperidínkarbonitril
Zmes l-benzoyl-4-piperidónu (2,0 g, 9,8 mmol), tosylmetylizokyanidu (2,5 g, 12,8 mmol) a etanolu (1,0 ml, 17,1 mmol) v 30 ml DME sa ochladí vo vodnom kúpeli etanol/ľad a pridá sa tert-butoxid v takom množstve, aby sa udržala teplota < 10°C. Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Tuhé látky sa odstránia filtráciou, prepláchnu DME a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vEtOAc, premyje vodou a soľankou, suší (MgSO4), filtruje cez stĺpec silikagélu a koncentruje na získanie 2,14 g (66%) slabo žltého oleja
Príklad 74B
6-(l-benzoyl-4-piperidinyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva produkt z príkladu 74A spôsobom podľa príkladu 1.
Teplota topenia 246-248 °C,
MS (DCI/NH3) ml 299 (M+Hf;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,43-7,49 (m, 3H), 7,33-7,39 (m, 2H), 6,58 (bds, 4H), 4,444,52 (bm, IH), 3,55-3,67 (bm, IH), 2,79-3,27 (bm, 2H), 1,53-1,94 (bm, 5H);
Analyticky vypočítané pre CuHuNeO: C, 60,38; H, 6,08; N, 28,16. Zistené: C, 60,09; H, 6,02; N, 28,29.
Príklad 75
6-[ 1 -(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-l ,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva N-Benzyl-4-piperidón podľa postupu z príkladu 74A a 74B.
Teplota topenia >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 285 (M+H)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,19-7,32 (m, 5H), 6,50 (bds, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,78-2,86 (m, 2H), 2,16-2,28 (m, IH), 1,90-1,99 (m, 2H), 1,63-1,76 (m, 4H);
Analyticky vypočítané pre Ci5H2oN6»H20: C, 59,58; H, 7,33; N, 27,79. Zistené: C, 60,06; H, 7,19; N, 27,94.
Príklad 76
N,N'-diacetyl-6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-1,3,5-tri azí n-2 4-diamin
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva 6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazín-
2,4-diamin (príklad 58) podľa postupu z príkladu 33B.
Teplota topenia > 260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 412 (M+H)+, 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, 2H, J=8 Hz), 8,18 (d, 2H, J=8 Hz), 8,01 (m, 2H), 7,73 (m, 1 H), 7,68 (m, 2H), 2,37 (s. 6H);
Analyticky vypočítané pre C19H17N5O4: C, 55,47; H, 4,16; N, 17,02. Zistené: C, 55,47; H, 4,19; N, 17,11.
Príklad 77
N-acetyl-6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa spracováva 6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl] 1,3,5-triazín-
2,4-diamín (príklad 58) podľa postupu z príkladu 34.
Teplota topenia > 260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 370 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,5 1 (d, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,68 (t, 2H), 2,56 (s, 3H);
Analyticky vypočítané pre Ci7H|5N5O3»0,5H2O: C, 53,96; H, 4,26; N, 18,51. Zistené: C, 53,75, H, 3,91; N, 18,83.
Príklad 78
6-(2-( l-piperidinyl)fenyl)]-l ,3,5-triazín-2,4-diamin
Na získanie požadovanej zlúčeniny sa podľa postupu z príkladu 1 spracováva 2-(lpiperidinyl)benzonitril.
Teplota topenia >250 °C;
MS (DC1/NH3) m/e 271 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,27 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,63 (bds, 4H), 3,88 (m, 4H), 1,47 (bdm, 6H);
Analyticky vypočítané pre CuHigNe: C; 62,20, H; 6,71, N; 31,09. Zistené: C; 61,88, H; 6,36, N;
31,37.

Claims (30)

1. Zlúčeniny majúce vzorec (I):
N R1 R2
R3R4N
I alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzory liečiv, kde substituenty R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Ci-C2oalkylu a Ci-C2oalkanoylu; alebo substituenty R1 a R2 spojené dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú kruh nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z morfolínu, piperidínu, piperazínu a pyrolidínu; alebo substituenty R3 a R4 spojené dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria kruh nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z morfolínu, piperidínu, piperazínu a pyrolidínu;
substituent A je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z heterocyklu, (heterocyklus)-Ci-C2oalkylu, C3-Ciocykloalkylu, Ce-Cisspiroalkylu a -B-L-Y;
B a Y sú nezávisle aryl, Cj-Cmcykloalkyl, C^Ciocykloalkenyl, heterocyklus alebo CďCisspiroalkyl;
L je kovalentná väzba, -C(=W)-, Ci-C2oalkylén, -NR5-, -NR6C(X)NR7-, C2-C2oalkinylén, Cz-Czoalkenylén, -0-, -S(0)r, -NR6C(X)-, -C(X)NR6, -NR6SO2NR7-, -NR6SO2-, SO2NR6- alebo -O(CR'R2);
substituent R5 je atóm vodíka, Ci-Caialkyl, Ci-Czoalkanoyl a Ci-C2oarylalkyl;
substituenty R6 a R7 sú nezávisle atóm vodíka, Ci-C2oalkyl a aryl-Ci-C2o-alkyl;
substituenty R1 a R2 sú definované vyššie;
W je O, S alebo (=N-O-R6);
X je O alebo S;
index t je 0 - 2;
každé L je uvedené s jeho ľavým koncom pripojeným na B a jeho pravým koncom pripojeným na Y; a pri každom výskyte, arylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, heterocyklu, spiroalkylu, alkylénu a (heterocyklus)alkylu môžu byť poprípade substituované 1 - 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z Ci-C2oalkoxy skupiny, Ci-C2oalkylu, amino skupiny, arylu, azido skupiny, kyano skupiny, halogénu, Ci-C2ohalogénalkylu, heterocyklu, nitro skupiny alebo zo substituentov R10 a R11, pričom substituenty R10 a R11 spojené dohromady vytvárajú , kde A a D sú nezávisle kyslík alebo S(O)t a index n je 2 - 3, s výhradou spočívajúcou v tom, že pokiaľ B a Y sú nesubstituovaný fenyl a L je kovalentná väzba, potom aspoň jeden zo substituentov R1, R2, R-' a R4 je iný než atóm vodíka s výhradou spočívajúcou v tom, že pokiaľ L je kovalentná väzba a jeden z B alebo Y je nesubstituovaný imidazol a ďalší je nesubstituovaný fenyl, potom aspoň jeden zo substituentov R1, R2, R3 a R4 je iný než atóm vodíka.
Zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
6-[ 1 -(difenylmetyl)-3-azetidinyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(l-fenyl-4-piperidinyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín, trans-6-(4-fenylcyklohexyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[3-( 1 H-pyrol-1 -y l)fenyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín, cis/trans-6-(3-fenyIcyklobutyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[ 1,1 ’-bifenylJ-2-yl-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(4'-nitro[ 1,1 ’-bifenyl] -4-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[4-(4-pentylcyklohexyl)fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(4-fenoxyfenyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, N-cyklohexyl-N'-[4-(4,6-diamíno-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]močovina, (4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenylmetenón,
N-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-N'-fenyl močovina, 6-( 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dek-8-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(4'-pentyl[ 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[4'-(pentyloxy)[ 1,1 ’-bifenyl]-4-yl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(6-metoxy-2-benzotiazolyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(4,-amino[l,ľ-bifenyl]-4-yl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[4-(5-oxazolyl)fenyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[4-[[5-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]oxy]fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín, 4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)[ 1,1 ’-bifenyl] -4-karbonitril, 6-(4'-metoxy[ 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(4'-fluór[ 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín N-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]benzénsulfónamid,
6-[ 1 -([ 1,1 ’-bifenyl] -4-yl)-4-piperidi nyl] -1,3,5-triazín-2,4-diamín, N-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-2-naftalénsulfónamid,
2,5-dichlór-N-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]benzénsulfónamid, 6-( I -fenylcyklohexyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamin,
6-[ I -(4-metoxyfenyl)-4-piperidinyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-4-tiazolyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[l-(4-metoxyfenyl)cyklohexyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamín, 6-[4-(2-tienyl)fenyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[4-(fenyletinyl)fenyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamín,
N,N'-(6-[ 1, i ’-bifenyl]-4-yl-1,3,5-triazin-2,4-diyl)bis[acetamid], N-(4-amino-6-[ 1,1 ’-bifenyl]-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)acetamid,
N-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-1 -naftalénsulfónamid, 6-(4'-azido[ 1,1 -bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[4-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[4-(2-furanyl)fenyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
N,N'-[6-(4-fenoxyfenyl)-l,3,5-triazin-2,4-diyl]bis[acetamid], N-[4-amino-6-(4-fenoxyfenyl)-1,3,5-triazin-2-yl]acetamid, 6-(5-fenyl-2-furanyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamm, 6-(5-fenyl-2-tienyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín,
N,N'-[6-(4-fenylcyklohexyl)-l,3,5-triazin-2,4-diyl]bis[acetamid], N-[4-amino-6-(4-fenylcyklohexyl)-1,3,5-triazin-2-yl]acetamid, 6-(4-fenyl-1 -naftalenyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamín, 6-[4-(fenyltio)fenyi]-1,3,5-triazín-2,4-diamin, 6-(2-chinolinyl)-1,3 ;5 -triazín-2,4-diamín, 6-(3-chinolinyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(benzo[b]tien-2-ylmetyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-yl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-( 1 -izochinolinyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, (6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-l,3,5-triazín-2,4-diamin, 6-(tricyklo[3,3,l,l3'7]dekan-l-yl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín, (+/-)-4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)-a-fenylbenzénmetanol, 6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-( 1 -azabicyklo[2,2,2]oktan-4-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[4-(fenylsulfinyl)fenyl] 1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín, [4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]fenylmetanón, oxím, 6-pyrazinyl-1,3,5-triazín-2,4-diamin,
2.4- diamino-6-[(4-fenyletenyl)fenyl]-1,3,5-triazín,
2.4- diamino-6-[(4-(2-nitrofenyI)etenyl)fenyl]-1,3,5-triazín,
6-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-N,N'-dimetyl-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[ 1,1 ’-bifeny l]-4-y]-N-metyl-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(bicyklo[2,2, l]hept-2-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,
6-[ 1,1 '-bifeny l]-4-y Ι-Ν,Ν'-diety 1-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(2'-nitro[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(6-metyl-3-pyridinyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(6-chlór-3-pyridinyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(5-bróm-3-pyridinyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(2,3-dihydro-2,2,3,3-tetrafluór-l,4-benzodioxin-6-yl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[4-[(4-chlórfenyl)metoxy]fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[4-( 1 -piperi dinylsu lfonyl)fenyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(l-benzoyl-4-piperidinyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamin, N,N'-diacetyl-6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín, N-acetyl-6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín a 6-(2-piperidin-1 -ylfenyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituenty R1, R2, R3 a R4 sú vodík.
4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde A je heterocyklus, (heterocyklus)-Ci-C2o-alkyl, C3-C2ocykloalkyl a Ce-Cuspiroalkyl, pričom heterocyklus, (heterocyklus)-Ci-C2o-alkyl, cykloalkyl, (heterocyklus)alkyl a spiroalkyl môžu byť poprípade substituované.
5. Zlúčenina podľa nároku 4 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z-
6-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dek-8-yl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(2-chinolinyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(3-chinolinyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(benzo[b]tien-2-ylmetyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-6-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(tricyklo[3,3,l,l3'5 * 7]dekan-l-yl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-( 1 -izochinolinyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-( 1 -azabicyklo[2,2,2]oktan-4-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamin.
6-pyrazinyl-1,3,5-triazín-2,4-diamin,
6-(6-metoxy-2-benzotiazolyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(5-bróm-3-pyridinyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(6-chlór-3-pyridinyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(2,3-dihydro-2,2,3,3-tetrafluór-l,4-benzodioxin-6-yl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín a 6-(6-metyl-3-pyridinyl)-l ,3,5-triazín-2,4-diamín.
t
6. Zlúčenina podľa nároku 3, kde A je -B-L-Y alebo C3-Cio-cykloalkyl, B a Y sú nezávisle aryl, C3-Ciocykloalkyl, Ca-Ciocykloalkenyl, C6-Ci5spiroalkyl alebo heterocyklus a aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, spiroalkyl alebo heterocyklus môžu byť poprípade substituované.
7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde L je a kovalentná väzba alebo alkylén.
8. Zlúčenina podľa nároku 7 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
6-[ 1 -(difenylmetyl)-3 -azetid inyl] -1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-( 1 -fenyl-4-piperidinyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, trans-6-(4-fenylcyklohexyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamín, 6-[3-( 1 H-pyrol-1 -yl)fenylj-1,3,5-triazin-2,4-diamín, * cis/trans-6-(3-fenylcyklobutyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[ 1,1 '-bifeny 1]-2-yl-1,3,5-triazín-2,4-diamín, t
6-(4'-nitro[ 1,1 '-bifeny 1] -4-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamín, 6-[4-(4-pentylcyklohexyl)fenylj-1,3,5-triazin-2,4-diamín, 6-(4'-pentyl[ 1,1 '-bifenylJ-4-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[4'-(pentyloxy)[ 1,1 '-bifeny 1]-4-yl]-1,3,5-triazín-2,4-diamin, 6-(4'-amino[ 1,1 '-bifenyl]-4-y I)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[4-(5-oxazolyl)fenyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamín, 4'-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-karbonitril, 6-(4'-metoxy[ 1,1 '-bifeny 1 ]-4-y I)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(4'-fluór[ 1,1 '-bifenyl]-4-y I)-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[ 1 -([ 1,1 '-bifeny I] -4-yl)-4-piperidinyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(l-fenylcyklohexyl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[l-(4-metoxyfenyl)-4-piperidinyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-4-tiazolyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[ 1 -(4-metoxyfenyl)cyklohexylJ-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[4-(2-tienyl)fenylJ-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6- (4'-azido[l, l'-bifenyl]-4-yl)-l,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[4-(2-fúranyl)fenyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(5-fenyl-2-fúranyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(5-fenyl-2-tienyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamín, 6-(4-fenyl-1 -naftalenyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamin, 6-(bicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-(2-piperidin-1 -ylfenyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín, 6-[ 1 -(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamin a 6-(2'-nitro[ 1,1 '-bifenylJ-4-yl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín.
9. Zlúčenina podľa nároku 6, kde L je -O- alebo -O(CR'R2)-, pričom substituenty R1 a R2 sú definované vyššie.
10 Zlúčenina podľa nároku 9 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
6-(4-fenoxyfenyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamín,
6-[4-[[5-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]oxy]fenyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín a 6-[4-[(4-chlórfenyl)metoxy]fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamín.
11. Zlúčenina podľa nároku 6, kde L je -NR6SO2- a substituent R6 je vodík.
12. Zlúčenina podľa nároku 11 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
N-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl)benzénsulfónamid,
N-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl)-2-naftalénsulfónamid,
2,5-dichlór-N-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]benzénsulfónamid a
N-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-1 -naftalénsulfónamid.
13. Zlúčenina podľa nároku 6, kde L je -NR6C(X)NR7-, X je O a substituenty R6 a R7 sú vodík.
14. Zlúčenina podľa nároku 13 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
N-cyklohexyl-N'-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyI]močovina a
N-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-N'-fenylmočovina.
15. Zlúčenina podľa nároku 6, kde L je C2-C2oalkinylén.
16. Zlúčenina podľa nároku 15 vzorca 6-[4-(fenyletinyl)fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamin.
17. Zlúčenina podľa nároku 6, kde L je C2-C2oalkenylén.
18. Zlúčenina podľa nároku 17 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
(E)-2,4-diamino-6-[4-(2-(4-nitrofenyl)etenyl)fenyl]-l,3,5-triazín a (E)-2,4-diamino-6-[4-(2-fenyletenyl)fenyl]-1,3,5-triazín.
19 Zlúčenina podľa nároku 6, kde L je -S(O)t- a index t je 0 - 2.
20. Zlúčenina podľa nároku 19 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
6-[4-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[4-(fenyltio)fenyl]-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[4-(fenylsuIfinyl)fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[4-(fenylsulfonyl)fenylJ-1,3,5-triazín-2,4-diamín a
6-[4-( 1 -piperid inylsulfonyl)fenyl]- i ,3,5-triazín-2,4-diamín.
21. Zlúčenina podľa nároku 6, kde L je -C(W)- a W je (=0), (=S) alebo (=N-0-R6).
22. Zlúčenina podľa nároku 21 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
(E/Z)-2,4-diamino-6-[(4-benzoyl)fenyl]-l,3,5-triazín oxím, (4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenylmetenón, (+/-)-4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl )-a-fenylbenzénmetanol a
6-( 1 -benzoyl-4-piperidinyl)-1,3,5-triazín-2,4-diamín.
23. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituenty R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle vodík, C|-
Cíoalkyl alebo Ci-C2oalkanoyl.
24. Zlúčenina podľa nároku 23, kde A je -B-L-Y, B a Y sú nezávisle aryl, Cí-Ciocykloalkyl, C4-Ci0cykloalkenyl, C6-Ci5spiroalkyl alebo heterocyklus, a aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, spiroalkyl alebo heterocyklus môžu byť poprípade substituované.
25. Zlúčenina podľa nároku 24, kde L je kovalentná väzba.
26. Zlúčenina podľa nároku 25 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
N,N'-(6-[ 1,1 ’-bifenyl] -4-yl-1,3,5-triazin-2,4-diyl)bis[acetamid],
N-(4-amino-6-[ 1,1 ’-bifenyl]-4 -y I-1,3,5-triazin-2-yl)acetamid,
N,N'-[6-(4-fenylcyklohexyl)-l,3,5-triazin-2,4-diyl]bis[acetamid],
N-[4-amino-6-(4-fenylcyklohexyl)-l,3,5-triazin-2-yl]acetamid,
6-[l, l'-bifenyl]-4-yl-N,N'-dietyl-l,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-N,N'-dimetyl-1,3,5-triazín-2,4-diamín,
6-[ 1,1 '-bifenylJ-4-yl-N-metyl-1,3,5-triazin-2,4-diamín,
N,N'-diacetyl-6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-tríazin-2,4-diamín a
N-acetyl-6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazín-2,4-diamín.
27. Zlúčenina podľa nároku 23, kde L je -O-.
28. Zlúčenina podľa nároku 27 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
N,N'-[6-(4-fenoxyfenyl)-1,3,5-triazin-2,4-diyl]bis[acetamid] a
N-[4-amino-6-(4-fenoxyfenyl)-1,3,5-triazin-2-yl]acetamid.
29. Spôsob zlepšenia angiogenetického ochorenia, vyznačujúci sa tým, že sa aplikuje zlúčenina podľa nároku 1.
30. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že ochorenie je vybrané zo skupiny poM zostávajúcej z karcinómu, diabetickej retinopatie a makulárnej degenerácie.
SK866-2000A 1997-12-12 1998-12-11 Triazine angiogenesis inhibitors SK8662000A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99011997A 1997-12-12 1997-12-12
US09/209,396 US6150362A (en) 1997-12-12 1998-12-10 Triazine angiogenesis inhibitors
PCT/US1998/026369 WO1999031088A1 (en) 1997-12-12 1998-12-11 Triazine angiogenesis inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8662000A3 true SK8662000A3 (en) 2001-01-18

Family

ID=26904132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK866-2000A SK8662000A3 (en) 1997-12-12 1998-12-11 Triazine angiogenesis inhibitors

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1037886B1 (sk)
JP (1) JP2002542144A (sk)
KR (1) KR20010032998A (sk)
CN (1) CN1290264A (sk)
AT (1) ATE239012T1 (sk)
AU (1) AU1818599A (sk)
BG (1) BG104584A (sk)
BR (1) BR9813468A (sk)
CA (1) CA2313776A1 (sk)
DE (1) DE69814151T2 (sk)
DK (1) DK1037886T3 (sk)
ES (1) ES2198088T3 (sk)
HU (1) HUP0202076A3 (sk)
IL (1) IL136339A0 (sk)
NO (1) NO20003018L (sk)
PL (1) PL344861A1 (sk)
PT (1) PT1037886E (sk)
SK (1) SK8662000A3 (sk)
TR (1) TR200001690T2 (sk)
WO (1) WO1999031088A1 (sk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6943161B2 (en) 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
FR2804113B1 (fr) 2000-01-26 2004-06-18 Lipha Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
AR029489A1 (es) 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
WO2002076438A2 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis
US6864255B2 (en) 2001-04-11 2005-03-08 Amgen Inc. Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
AR036873A1 (es) 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
US7169785B2 (en) 2001-09-21 2007-01-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
JP2005511509A (ja) * 2001-09-21 2005-04-28 レディ ユーエス セラピューティクス インコーポレイテッド 新規トリアジン化合物の方法および組成物
US7112587B2 (en) 2001-09-21 2006-09-26 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7163943B2 (en) 2001-09-21 2007-01-16 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7132423B2 (en) 2001-09-21 2006-11-07 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7173032B2 (en) 2001-09-21 2007-02-06 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
AU2002342018A1 (en) 2001-10-12 2003-04-28 New York University Trisubstituted triazines compounds with antitubulin activity
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US20040082627A1 (en) * 2002-06-21 2004-04-29 Darrow James W. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
US7015227B2 (en) 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7335770B2 (en) 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
US7592451B2 (en) 2005-06-23 2009-09-22 New York University Treatment for diabetes and obesity as well as method of screening compounds useful for such treatments
FR2896161B1 (fr) * 2006-01-13 2008-04-04 Merck Sante Soc Par Actions Si Utilisation de derives de triazines pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant ou angiogenique.
KR100761869B1 (ko) * 2006-07-07 2007-10-04 김현기 트리아진 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암 치료용조성물
DE102007054416A1 (de) 2007-11-13 2009-05-14 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5- Triazin-Derivaten für die Behandlungen von Erkrankungen, die mit dem Insulinresistenz-Syndrom assoziiert sind
CN104230831B (zh) * 2008-05-23 2016-08-24 惠氏有限责任公司 作为PI3激酶和mTOR抑制剂的三嗪化合物
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN106632000B (zh) * 2016-12-19 2019-04-26 湖北工业大学 二芳基甲酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2019236844A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Metavant Sciences Gmbh Methods of treating subjects having diabetes with chronic kidney disease
KR20210003786A (ko) 2018-06-14 2021-01-12 폭셀 당뇨병의 치료에서 사용하기 위한 트리아진 유도체를 포함하는 필름 코팅정
CN111686113B (zh) * 2019-03-15 2022-12-30 北京大学 Sonic Hedgehog抑制剂及应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2358856C3 (de) * 1973-11-26 1981-05-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Stabilisierung wäßriger Formaldehydlösungen
DE2919496A1 (de) * 1979-05-15 1980-12-04 Degussa Neue bisguanamine
KR860001555B1 (ko) * 1983-10-14 1986-10-04 가부시기가이샤 히다찌세이사꾸쇼 에폭시 수지 조성물
WO1992011247A1 (en) * 1990-12-20 1992-07-09 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Anticancer composition and compound
JPH04300832A (ja) * 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co ２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体を有　　　　　　　　　　　効成分とするロイコトリエン拮抗剤
JPH04300874A (ja) * 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co 新規２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体
TW328955B (en) * 1993-05-14 1998-04-01 Cytec Tech Corp Process for preparing bis- or tris-carbamate functional 1,3,5-triazines, substantially halogen contamination free crosslinker compositions and new bis-or tris-carbamate functional 1,3,5-triazines
DE4423138A1 (de) * 1994-07-01 1996-01-04 Hoechst Ag Elastisches Einkomponenten-Epoxidharz-System mit hoher Lagerstabilität

Also Published As

Publication number Publication date
BR9813468A (pt) 2001-11-13
DE69814151D1 (de) 2003-06-05
WO1999031088A1 (en) 1999-06-24
EP1037886B1 (en) 2003-05-02
CN1290264A (zh) 2001-04-04
PL344861A1 (en) 2001-11-19
BG104584A (bg) 2001-01-31
ATE239012T1 (de) 2003-05-15
JP2002542144A (ja) 2002-12-10
DK1037886T3 (da) 2003-08-25
NO20003018D0 (no) 2000-06-13
EP1037886A1 (en) 2000-09-27
ES2198088T3 (es) 2004-01-16
TR200001690T2 (tr) 2001-05-21
NO20003018L (no) 2000-08-04
HUP0202076A3 (en) 2003-12-29
CA2313776A1 (en) 1999-06-24
PT1037886E (pt) 2003-09-30
HUP0202076A2 (hu) 2002-11-28
AU1818599A (en) 1999-07-05
KR20010032998A (ko) 2001-04-25
DE69814151T2 (de) 2004-03-25
IL136339A0 (en) 2001-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8662000A3 (en) Triazine angiogenesis inhibitors
US8609676B2 (en) 4, 5, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor IXa inhibitors
CN110352188B (zh) 氟代烯丙胺衍生物及其用途
US6288228B1 (en) Triazine angiogenesis inhibitors
EP2493862B1 (en) Imidazole derivatives as ido inhibitors
JP4276376B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
TWI395741B (zh) 嗒酮衍生物
EP1558247B1 (de) Benzimidazolderivate
US4666913A (en) Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
NZ250944A (en) Substituted benzazepines and analogs thereof; use as medicaments
DE102007025718A1 (de) Pyridazinonderivate
EP3436443B1 (en) N1-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionyl)-piperidine derivatives as inhibitors of pyruvate dehydrogenase kinase
US7528259B2 (en) Derivatives of 4,5,6,7-tetrabromobenzimidazole and method of their preparation
AU2006334820B2 (en) Diazepinones
CA2821975A1 (en) N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators
CA3093051A1 (en) Novel aryl or heteroaryl triazolone derivatives or salts thereof, or pharmaceutical compositions comprising the same
AU2014283774A1 (en) 1,3-diaminocyclopentane carboxamide derivatives
EP1679073A1 (de) 2-(PHENYL)-2H-PYRAZOL-3-CARBONSÄURE-N-4-(IMINO-HETEROCYCLYL)-PHENYL-AMID DERIVATE SOWIE VERWANDTE VERBINDUNGEN ALS INHIBITOREN DER KOAGULATIONSFAKTOREN XA UND/ODER VIIA ZUR BEHANDLUNG VON THROMBOSENPhenylderivate 5
US10570116B2 (en) 1,4-dicarbonyl-piperidyl derivatives
TW201920119A (zh) 做為腺苷受體拮抗劑之苯并咪唑衍生物
CZ20002106A3 (cs) Triazinové inhibitory angiogeneze
US20220033390A1 (en) Novel (isopropyl-triazolyl)pyridinyl-substituted benzooxazinone or benzothiazinone derivatives and use thereof
TW486472B (en) Triazine angiogenesis inhibitors