SK79893A3

SK79893A3 - Pharmaceutical agent in form of solution for local administration into eye for treatment of enhanced inside eyes pressure

Info

Publication number: SK79893A3
Application number: SK798-93A
Authority: SK
Inventors: Helmut Franz; Hannes E Kompa; Tibor Rozman
Original assignee: Basotherm Gmbh
Priority date: 1992-09-04
Filing date: 1993-07-28
Publication date: 1994-08-10
Also published as: AU4610593A; NZ248567A; ES2096161T3; CZ181193A3; GR3022225T3; AU673533B2; KR940006575A; NO933140D0; HUT64836A; EP0585896B1; HU9302502D0; ATE145823T1; ZA936504B; CZ284095B6; NO933140L; DE4229494A1; HU213272B; JPH06172158A; PL300286A1; US5527831A

Description

Teraz bolo zistené, že pri miestnom podaní farmaceutického prostriedku vo forme roztoku, obsahujúceho ako účinnú zložku účinné množstvo polyhydroxyalkoholu, napríklad sorbitu, manitu, inozitu alebo xylitu alebo zmesí týchto látok spolu s nosičom, prijateľným na podávanie do oka, je možné podstatne znížiť vnútroočný tlak, pričom vyššie uvedené sys temické účinky Týchto osmoticky pôsobiacich látok sú vylúčené vzhľadom na miestne obmedzené podanie a nízke koncentrácie týchto látok, okrem toho vzhľadom na to, že uvedené zlúčeniny nemajú vazokonstrikčné účinky, nemôže pri ich podaní dôjsť k nepriaznivému ovplyvneniu krvného prietoku okom.

Pri klinických štúdiách, trvajúcich 28 dní bola sledovaná účinnosť a znášanlivosť vodného 5% roztoku sorbitu, určeného na podávanie do oka u 23 chorých s prvýkrát diagnostikovaným alebo až dosiaľ neliečeným zvýšeným vnútroočným tlakom. Skúšaný farmaceutický prostriedok bol podávaný vždy dvakrát denne v odstupe 12 hodín, do každého oka bola podaná jedna kvapka roztoku.

Metodika

Vykonanie skúšky

Pri vykonávaní skúšok boli u každého chorého vykonané štyri nasledujúce prehliadky:

1. Vstupná prehliadka pre začiatkom klinickej skúšky.

2. Prehliadka prvý deň pri zahájení liečenia.

3. Prehliadka siedmy deň liečenia.

4. Prehliadka 28. deň liečenia.

Pri každom vyšetrení bol kvôli dôkazu účinku zistený denný priebeh očného tlaku pomocou Goldmannovho aplanačného tonometra. Meranie bolo vykonávané vždy v hodinách 0, 2, 4 a 8 na pravom oku. V rovnakú dobu bol zmeraný aj priemer zornice pravého oka pomocou milimetrového pravítka pri štandardnom pološere pri fixovanom pohľade na vzdialený cieľ. Aby bolo možné dokázať prípadné systemické vedľajšie účinky, bol vždy meraný aj krvný tlak a srdcová frekvencia u sediaceho chorého. Miestna znášanlivosť prostriedku bola zistená subjektívnym vyhodnotením chorého, pokiaľ ide o jeho pocit cudzieho telesa, pocit podráždenia alebo pálenia, objektívna znášanlivosť bola zistená vyšetrením očného viečka, spojivky a rohovky ľavého oka štrbinovou lampou. Na očnom viečku a na spojivke bolo sledované najmä sčervenanie a opuch, na rohovke bol hodnotený opuch alebo erózia.

Pri vstupnej prehliadke bolo vykonané aj perimetrické vyšetrenie na vylúčenie prípadného zmenšenia zorného poľa.

Výsledky:

Vplyv prostriedku na vnútroočný tlak,

Už pri prvom dni ošetrenia sa vnútroočný tlak znížil zo strednej východiskovej hodnoty 27 mm Hg na strednú hodnotu 21 mm Hg. Pokles tlaku bol najväčší vždy 2 hodiny po aplikácii, po 8 hodinách po podaní ešte neboli dosiahnuté východiskové hodnoty vnútroočného tlaku. Po 28 dňoch bolo možné pozorovať pred ranným padaním pokles tlaku v priemere o 23 %, 2 hodiny po rannom podaní pokles vnútroočného tlaku v priemere o 29 % v porovnaní s hodnotami, nameranými prvý deň v hodine 0. Na konci 28. dňa bola priemerná hodnota vnútroočného tlaku 19 mm Hg.

Opis obrázkov na výkrese

Na obr. 1 je znázornený priebeh vnútroočného tlaku pre skupinu 23 chorých so zvýšeným vnútroočným tlakom v priebehu 28 dní trvajúcich klinických skúšok vo forme priemeru pri miestnom podávaní vodného roztoku s obsahom 5 % sorbitu.

Prostriedok bol podávaný 2 x denne v intervale 12 hodín, podaná bola vždy jedna kvapka do každého oka. Po významnom poklese tlaku v priebehu prvého dňa bola do siedmeho dňa dosiahnutá v podstate stála stredná hodnota 19 mm Hg.

Znášanlivosť a vedľajšie účinky

Pri meraní priemeru zornice nebolo možné pozorovať žiadne ovplyvnenie podávaním uvedeného roztoku. Priemer zornice zostával stály v priebehu celého liečenia. U žiadneho z chorých nebolo možné preukázať zúženie ani rozšírenie zornice.

Hodnoty systolického a diastolického tlaku ani srdcové frekvencie neboli podávaním očných kvapiek nijako ovplyvnené a nebolo tiež možné pozorovať žiadne iné vedľajšie účinky systemického typu.

Vyšetrenie očného viečka, spojivky a rohovky pri použití štrbinovej lampy preukázalo len nepatrné podráždenie, porovnateľné s inými, miestne podávanými liekmi podobného typu. Aj subjektívne údaje, získané od chorých neuvádzali žiadne pocity ako podráždenie, pálenie alebo pocit prítomnosti cudzieho telesa.

Podstatu vynálezu teda tvorí farmaceutický prostriedok vo forme roztoku, určeného na miestne podanie do oka na zníženie zvýšeného vnútroočného tlaku v komore, tento prostriedok obsahuje ako svoju účinnú zložku polyhydroxyalkoholy, ako sorbit, manit, inozit, xylit alebo zmesi týchto látok v množstve, účinnom na zníženie vnútroočného tlaku kvapaliny v komore v nosiči, vhodnom na podávanie do oka.

Podstatu vynálezu tvorí aj použitie polyhydroxyalkoholov, ako sorbitu, manitu, inozitu alebo xylitu na výrobu roztoku, určeného na miestne podanie do oka na zníženie zvýšeného vnútroočného tlaku kvapaliny v očnej komore. Na tento účel sa polyhydroxyalkohol spracuje spolu s nosičom, vhodným na očné podanie.

Vo výhodnom vykonaní obsahuje roztok podanie do oka len jeden polyhydroxyalkohol zo skupiny sorbit, manit, inozit alebo xylit.

Koncentrácia polyhydroxyalkoholu v roztoku na podávanie do oka sa pohybuje v rozmedzí 0,5 až 10, s výhodou 3 až 7 % hmotnostných. Zvlášť výhodná je koncentrácia účinnej látky v rozmedzí 3 až 5,4 % hmotnostných.

Ako nosič, vhodný na podanie do oka sa použije napríklad sterilný vodný roztok. Tento vodný roztok je možné upraviť pridaním vhodného pufra, napríklad kyseliny bóritej, tetrahydroboritanu sodného, hydrogénfosfátu sodného, dihydrogénfosfátu sodného alebo kyseliny citrónovej na fyziologicky prijateľné pH v rozmedzí 6 až 8. Roztok môže obsahovať ešte ďalšie, v odbore bežne používané pomocné látky, ako konzervačné prostriedky, napríklad benzalkoniumchlorid, zrnáčadlá, lipozómy alebo aj polyméry, napríklad metylcelulózu, polyvinylalkohol alebo polyvinylpyrolidón.

Uvedený roztok sa používa na miestne podanie do oka na zníženie zvýšeného vnútroočného tlaku kvapaliny v očnej komore. Po vnútroočných operáciách, napríklad po trabekulektómii alebo po operácii šedého zákalu dochádza často k poruchám vnútroočného tlaku kvapaliny, ktorá sa do očnej komory dostáva z ciev, čo vedie k zvýšeniu tlaku kvapaliny v očnej komore, roztok podľa vynálezu je teda zvlášť vhodný na miestne podanie do oka po vnútroočných operáciách.

V prevažnom množstve prípadov je zvýšený vnútroočný tlak pozorovaný pri glaukóme. Z tohto dôvodu je možné roztok podľa vynálezu použiť aj v kombinácii s ďalšími účinnými látkami, používanými najmä pri glaukóme, ako sú napríklad inhibítory karboanhydrázy, pilokarpín, alfa2-adrenérgne zlúčeniny, ako klonidín, 2-amino-6-alyl-4,5,7,8-tetrahydro-6Htiazol- [5,4-d]azepin, (-) -2-amino-6-n-propyla.mino-4,5,6,7tetrahydrobenztiazol a fenyleprín a jeho deriváty.

Roztok na podanie do oka je možné získať známym spôsobom zmiešaním alebo rozpustením účinnej látky a bežných farmaceutických pomocných látok v nosiči, vhodnom na podanie do oka.

Praktické vykonanie vynálezu bude vysvetlené nasledujú cim príkladom, ktorý však nemá slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.

Príklad uskutočnenia vynálezu

Príkladl

Zloženie očných kvapiek s obsahom sorbitu v g/100 ml

Uvedené roztoky majú, ak nie je uvedené inak, pH 6,8 až 7,1 a sú eutonické (t: -(290-310 mosmol)).

sorbit	7,00¹)	5,20	3,00^{2 3})	2,00¹)	-4,75	3,00	1,00	0,60
chlorid sodný						0,30
kyselina boritá				1,25
tetraboritan sodný				0,15
hydrogénfosfát sodný					0,10	0,10	1,00
dihydrogénfosfát sodný					0,10	0,10	1,00	2,00
kyselina citrónová								0,20
destilovaná voda do	100	+	+	+	+	+	+	+
konzervačný prostriedok	í-	+	+	+	+	+	+	+

1) hypertonický roztok

2) hypotonický roztok

3) slabo kyslý roztok

Claims

1. Farmaceutický prostriedok vo forme roztoku na miestne podanie do oka na zníženie zvýšeného vnútroočného tlaku kvapaliny v očnej komore, vyznačujúci sa tým, že obsahuje polyhydroxyalkoholy, ako sorbit, manit, inozit alebo xylit alebo ich zmesi v množstve, účinnom na zníženie vnútroočného tlaku kvapaliny v očnej komore spolu s nosičom, vhodným na podávanie do oka.

2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, v y z n ačujúci sa tým, že ako polyhydroxyalkohol obsahuje sorbit.

3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje polyhydroxyalkohol v koncentrácii 0,5 až 10, s výhodou 3 až 7 % hmotnostných.

4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje polyhydroxyalkohol v koncentrácii 3 až 5,4 % hmotnostných.

5. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že ako nosič, vhodný na podanie do oka, obsahuje vodný roztok.

6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že vodný roztok má pH v rozmedzí 6 až 8 a okrem pufra, vhodného na podanie do oka prípadne obsahuje ešte jedno alebo väčší počet konzervačných činidiel.

7. Použitie farmaceutického prostriedku podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 6 na miestne podanie do oka na zníženie zvýšeného vnútroočného tlaku v očnej komore.

8. Použitie podľa nároku 7 v kombinácii s jedným alebo väčším počtom účinných látok proti glaukómu.

9. Použitie polyhydroxyalkoholu, ako sorbitu, manitu, inozitu alebo xylitu alebo zmesí týchto látok na výrobu farmaceutického prostriedku vo forme roztoku na miestne podanie do oka na zníženie zvýšeného vnútroočného tlaku kvapaliny v očnej komore.

10. Spôsob výr farmaceutického prostriedku podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 6 vo forme roztoku na podanie do oka, vyznačujúci sa tým, že sa polyhydroxyalkohol, ako sorbit, manit, inozit alebo xylit alebo zmesi týchto látok spracujú spolu s nosičom, vhodným na podanie do oka.