SK7832000A3

SK7832000A3 - New use of local anaesthetics against vascular headaches

Info

Publication number: SK7832000A3
Application number: SK783-2000A
Authority: SK
Inventors: Carl-Johan Dalsgaard; Arne Eek; Lennart Waldenlind
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 1998-12-14
Publication date: 2001-02-12
Also published as: EP1047412A1; BR9813775A; IS5534A; NO20003138L; HUP0100599A3; ID26703A; SE9704770D0; CA2314452A1; IL136518A0; NO20003138D0; CN1282241A; AU1898199A; HUP0100599A2; TR200001926T2; EE200000394A; WO1999032103A1; JP2001526217A; KR20010024768A; PL341283A1

Description

Nové použitie lokálnych anestetík proti vaskulárnym bolestiam hlavy

Oblasť techniky

Predložený vynález je zameraný na nové použite derivátov [(3-alkoxyfenoxy)etyl]dialkylamínov. Špecifickejšie je vynález zameraný na použitie derivátov [(3-alkoxyfenoxy)etyl]dialkylamínov ako liečiva na použitie pri liečení vaskulárnych bolestí hlavy, a najmä ako liečiva na liečenie migrény.

Doterajší stav techniky

Migréna je ochorením, ktoré vykazuje u postihnutých jedincov spektrum liečebných odoziev. Niektorí postihnutí majú to šťastie, že liečba môže prebiehať pomocou liečebných prostriedkov, ktoré nie sú na lekársky predpis, alebo dokonca bez liekových režimov pomocou modifikácií správania, akupunktúry a hypnózy ako nástrojov na zastavenie bolesti hlavy. Odpočinok na lôžku, tmavá izba a použitie chladných vrecúšok aplikovaných na tepnu a jej vetvy v spánkovej oblasti môže modifikovať záchvat. Spánok má taktiež blahodarný vplyv na ukončenie záchvatu. U väčšiny pacientov sa však vyžaduje predpísanie liekov na úľavu migrény. Najčastejšími symptómami, ktoré si vyžadujú ošetrenie sú bolesť hlavy a gastrointestinálne symptómy. V menšom stupni, na liečenie fotofóbie a včasných príznakov; posledne uvedené môžu byť tiež veľmi rušivé a vyžadovať si ošetrenie, hoci ich trvanie je veľmi krátke. Orálna absorpcia činidiel je počas akútnej migrény menšia ako optimálna, z dôvodu zníženej gastrointestinálnej peristaltiky. Čím závažnejší je záchvat, tým viac je znížená absorpcia. Okrem toho, prítomnosť nevoľnosti a častého zvracania bude znemožňovať orálne podávanie farmakologických činidiel.

Počas väčšiny 20. storočia, boli alkaloidy námeľu základom účinnej terapie. Jednako, mnohí pacienti nereagujú na námeľ. Zistilo sa, že odozva je neúplná, vyskytujúce sa vedľajšie účinky sú časté a rušivé a kontraindikácie znemožňujú ich použitie u mnohých pacientov s migrénou.

Presná patogenéza migrény ešte stále nie je známa. Boli vypracované mnohé teórie, avšak žiadna z nich nemôže vysvetliť všetky klinické prejavy alebo všetky patofýziologické aspekty demonštrované v posledných rokoch. Názory kolísajú medzi

-2vaskulárnymi (Wolff, 1963) a neurogénnymi (Sicuteri, 1986) teóriami, s krátkymi odbočeniami do periférnej krvi (Hannington a kol., 1981). V ostatných rokoch sa však prejavil všeobecný konsenzus, že migréna, ako vaskulámych tak i neurálnych zložiek, sú relevantné a s najväčšou pravdepodobnosťou spolu vzájomne súvisia (Lance a kol., 1983; Welch, 1987; Olesen, 1991).

Nedávne epidemiologické údaje ukazujú, že 17,6 percent dospelých žien a 5,7 percent dospelých mužov trpí migrénou. Center for Disease Control (Centrum pre reguláciu chorôb) (1991) pred nedávnom publikoval, že v priebehu poslednej dekády sa všeobecné rozšírenie migrény zvýšilo o 60 percent. Okrem toho, migréna je signifikantne pod-diagnostikovaná, pričom iba 40 percent dospelých žien a 30 percent dospelých mužov trpiacich migrénou sú diagnostikovaní ako pacienti (Lipton a kol., 1992). Avšak 80 percent tejto populácie nediagnostikovaných osôb trpiacich migrénou majú zážitok s ťažkosťami (Steward a kol., 1992) a väčšina vyhľadá lekársku starostlivosť z iných zdravotných dôvodov.

Migréna sa tiež málo lieči. Iba 40 percent žien a 30 percent mužov využívajú lieky na predpis (Celentano a kol., 1992). Avšak mnohí z týchto pacientov prestanú s užívaním liekov na predpis a spoliehajú sa iba na predaj voľne dostupných liekov.

Najbežnejšími liekmi, ktoré sú k dispozícii na použitie pri liečbe migrény a ďalších foriem vaskulámych bolestí hlavy sú, okrem iného, triptány, ergotamín, aspirín a NSAIDS.

Jedným z hlavných problémov, pokiaľ ide o práve spomínané lieky je, že často majú čas nástupu účinku od 60 minút až do 4 hodín, čo je nevýhodou pri liečbe stavov vaskulámych bolestí hlavy, ako je migréna. Okrem toho, tieto lieky sú často vo forme vhodnej na orálne podávanie, čo často spôsobuje problémy pre pacienta, pretože nevoľnosť a zvracanie je časté u pacientov trpiacich migrénou alebo inými formami stavov vaskulárnej bolesti hlavy.

Headache, 1995; 35, str. 83 - 84, uvádza štúdiu lidokaínu (4 %) podávaného intranasálne pomocou rozstrekovacej fľaštičky. Výsledky tejto štúdie ukazujú, že iba % pacientov v štúdii zakúsilo miernu úľavu a žiaden z pacientov v štúdii nezakúsil vynikajúce zlepšenie.

-3WO 98/38998 opisuje použite levobupivacainu a ropivacainu pri liečení migrény. Tieto lokálne anestetiká sa však štruktúrne odlišujú od lokálnych anestetík používaných podľa predloženého vynálezu.

Aby sa dosiahlo uspokojujúce zmierenie bolesti pre pacienta trpiaceho vaskulárnou bolesťou hlavy, liečivo použité na liečenie stavu vaskulárnej bolesti hlavy by výhodne malo vykazovať rýchly nástup účinku a taktiež čo najmenej vedľajších účinkov.

Základným účelom podľa predloženého vynálezu je nájsť nový spôsob liečby stavov vaskulárnej bolesti hlavy , predovšetkým migrény. Ďalším základným cieľom predloženého vynálezu je nájsť spôsob terapie poskytujúci rýchly nástup účinku, t.j. rýchle zmiernenie bolesti aj zmiernenie ďalších symptómov spojených so stavmi vaskulárnej bolesti hlavy pre pacienta trpiaceho stavom vaskulárnej bolesti hlavy.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I

(D.

v ktorom

R¹ znamená C3.₅-alkyl; a

R² a R³ predstavujú, navzájom nezávisle od seba, Ci^-alkyl;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ;

na prípravu liečiva na použitie na liečenie stavu vaskulárnej bolesti hlavy.

Predložený vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny vzorca I, uvedenej vyššie, na prípravu liečiva na použitie pri liečení migrény,

Ešte ďalej sa predložený vynález týka spôsobu liečenia stavov vaskulárnej bolesti hlavy, predovšetkým migrény, zahrňujúceho podávanie subjektu, ktorý trpí

-4uvedeným stavom vaskulárnej bolesti hlavy, účinného množstva liečiva obsahujúceho zlúčeninu vzorca I ako účinnú zložku.

Odborník skúsený v odbore si bude vedomý rozličných druhov stavov bolesti hlavy, ktoré spadajú do definície bolesti hlavy. Avšak, je možné podať nasledujúce krátke vysvetlenie.

Slovné označenie „vaskuláma bolesť hlavy“ je mienené tak, že zahrňuje akýkoľvek druh vaskulárnych bolestí hlavy, predovšetkým migrénu, histamínovú cefalalgiu, post-traumatickú bolesť hlavy, bolesť hlavy z napätia, muskulárnu bolesť hlavy a bolesti spôsobené vaskulárnymi ochoreniami.

Slovné označenie „migréna“ je potrebné interpretovať podľa Medzinárodnej klasifikácie migrény (The International Classification of Migraine Headache Classification Committee 1988). Avšak špecifické stavy vaskulárnych bolestí hlavy sa nepovažujú za prípady, ktoré by akýmkoľvek spôsobom obmedzovali rozsah vynálezu.

„Histamínová cefalalgia sa najčastejšie definuje ako dočasné pridružené záchvaty počas obdobia, ktoré zvyčajne trvá medzi 2 týždňami až 3 mesiacmi, oddelené remisiami najmenej 14 dní, ale zvyčajne niekoľko mesiacov - tento typ histamínovej cefalalgie sa tiež nazýva ako „epizodická histamínová cefalalgia“. „Chronická histamínová cefalalgia“ je charakterizovaná neprítomnosťou najmenej 14dňových remisií počas obdobia viac ako jedného roka (Textbook of pain, str. 504, 3^rdEd., 1994).

„Post-traumatická bolesť hlavy“ je bolesť hlavy spôsobená ako následok poranenia hlavy (Textbook of pain, str. 504, 3^ Ed., 1994).

„Bolesť hlavy z napätia“ a „muskulárna bolesť hlavy“ patria do skupiny bolestí hlavy, ktoré sa v minulosti opisovali ako „svalové kontrakcie“ a „psychogénne“, „stres“ alebo „základné“ (Textbook of pain, str. 502, 3^ľd Ed., 1994).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedeného vyššie sa môžu tiež výhodne použiť pri chirurgii v nasálnej oblasti.

Slovné označenie „rýchly nástup účinku“ je mienené tak, že terapeutický alebo profylaktický účinok sa výhodne dosiahne v rozpätí 15 minút od času podania.

-5Pacienti trpiaci stavmi vaskulárnej bolesti hlavy, ako je migréna, často majú pocit blížiaceho sa záchvatu bolesti hlavy. V súlade s predloženým vynálezom, ak pacient začína cítiť, že jeho alebo ju začína sužovať záchvat stavu vaskulárnej bolesti hlavy, tento pacient môže zobrať, výhodne nasálne, dávku zlúčeniny vzorca I. Pretože účinná látka zlúčeniny vzorca I má rýchly nástup účinku, blížiaci sa záchvat bolesti hlavy bude zablokovaný skôr ako sa rozvinie do bolestivých stavov . vaskulárnej bolesti hlavy.

_t Použitie podľa predloženého vynálezu tiež zahrňuje podávanie zlúčeniny vzorca I ako akútneho pomocného lieku. To znamená, že použitie zlúčeniny vzorca I je taktiež účinné pri terapii plne rozvinutých stavov bolesti hlavy, ako je migréna.

Predložený vynález teda zacielený nielen na to, aby poskytoval terapeutickú liečbu stavov vaskulárnej bolesti hlavy, ale tiež profylaktickú liečbu stavov vaskulárnej bolesti hlavy.

Liečivo obsahujúce vyššie uvedenú zlúčeninu vzorca I ako účinnú zložku, sa môže podávať vo forme farmaceutického prípravku, ktorý ďalej obsahuje farmaceutický prijateľné nosiče, riedidlá alebo pomocné látky.

Vyššie uvedená zlúčenina vzorca I podľa vynálezu sa môže podávať nasálne alebo intravenózne. Výhodne sa liečivo podáva nasálne vo forme spreju. Slovné označenie „spej“ je pre odborníkov v odbore známe, avšak zahrňuje roztok, ktorý sa distribuuje tak, že zvyšuje kontaktnú plochu s nasálnou sliznicou. Podávanie liečiva vo forme kvapiek a práškov je ďalšou využiteľnou alternatívou.

i Dávka účinnej látky vyššie uvedeného vzorca I sa bude meniť v závislosti od použitého prostriedku, ako aj od závažnosti stavu vaskulárnej bolesti hlavy, ktorý sa ’ má liečiť. Výhodná dávka predstavuje od 0,01 do 200 mg účinnej látky/kg telesnej hmotnosti, predovšetkým výhodne 0,1 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Podobné rozsahy sa použijú ak sa zlúčenina vzorca I použije na profylaktickú liečbu.

Výhodnými zlúčeninami na použitie ako účinné látky podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny vzorca I zvolené zo skupiny zahrňujúcej :

izopropylmety!-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín;

-6etylizopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín; diizopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín; dietyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín; izopropylmetyl-[2-(3-n-butoxyfenoxy)etyl]amín; etylizopropyl-[2-(3-n-butoxyfenoxy)etyl]amín; diizopropyl-[2-(3-n-butoxyfenoxy)etyl]amín;

etylizopropyl-[2-(3-n-pentoxyfenoxy)etyl]amín; a diizopropyl-[2-(3-n-pentoxyfenoxy)etyl]amín.

Predovšetkým výhodnými zlúčeninami vzorca I na použitie v súlade s predloženým vynálezom sú:

(i) izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín, ktorý je zlúčeninou vzorca II

I (H) (ii) etylizopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín, ktorý je zlúčeninou vzorca III;

(III); a (iii) diizopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín, ktorý je zlúčeninou vzorca IV (IV).

Príkladv uskutočnenia vynálezu

Biologické zhodnotenie

Neurogénny zápal vo vnútri cefalických tkanív, zahrňujúci vazodilatáciu a extravazáciu, bol navrhnutý ako mechanizmus patogenézy bolesti hlavy (Michael, A. Moscowitz, Neurology43, (Suppl. 3), June 1993).

I. Aby sa stanovila schopnosť vyššie uvedených zlúčenín vzorca I inhibovať neurogénny zápal, použil sa nasledovný experimentálny model.

Účinok izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amínu na neurogénny zápal sa skúmal na zadných labkách potkanov.

Príprava zvierat

Šesť potkanov kmeňa Spague Dawley (260 až 290 g) sa anestetizovalo s 2 % izofluránom v zmesi oxid dusný/kyslik (2/3 až 1/3) a umelo sa ventilovalo po založení priedušnicovej kanyly. Jugulárna žila sa potom kanylovala a zvieratá sa paralyzovali pomocou intravenóznej injekcie 0,06 mg/kg pancuronium bromidu (Pavulon®). Hladiny izofluránu, O₂, N₂O a konečný respiračný CO₂ (3,5 až 4,5 %) sa monitoroval počas celého experimentálneho obdobia. Teplota drene sa udržiavala na 38 ± 0,5 °C pomocou homeotermického ochranného systému.

Zvieratá sa pripravili tak, aby sa umožnila elektrická stimulácia (3 mA, 2 ms, 2 Hz počas 5 minút) ischiatického nervu oboch nôh. 10 až 20 μΙ izopropylmetyl-[2-(3n-propoxyfenoxy)etyl]amínu (2 %) v gólovom prípravku (vsádzka TARO-83-2) alebo, podľa potreby, vehikulum (vsádzka 106-10-2) sa aplikovala na distálny ischiatický nerv od stimulačných elektród 10 minút pred stimuláciou. Nervy sa potom rozrezali blízko elektród a intravenózne sa podalo Evansovo modré farbivo (10 mg/ml, kg) 2 minúty pred stimuláciou.

Zhodnotenie neurogénneho zápalu

Neurogénny zápal sa zhodnotil 5 minút po ukončení stimulácie vyhodnotením lokalizovanej extravazácie Evansovou modrou na ploche kože zadnej labky inervovanej pomocou ischiatického nervu, s použitím 4-bodovej stupnice, ako je znázornené v nižšie uvedenej tabuľke 1. V prípravnom pokuse sa skúmala neschopnosť vehikula blokovať rozvoj neurogénneho zápalu.

-8Tabuľka 1

Body	Extravazácia Evansovej modrej
0	Žiaden dôkaz modrých škvŕn na koži
1	< 25 % inervačnej plochy ischiatického nervu sfarbenej do modra
2	25 - 75 % inervačnej plochy ischiatického nervu sfarbenej do modra
3	> 75 % inervačnej plochy ischiatického nervu sfarbenej do modra

Protokol

V nižšie uskutočnených testoch sa použil nasledujúci gélový prípravok.

Zložka	Kvalita [mg/g]
izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín	20
Hydroxypropylmetylceluóza	20
Kyselina chlorovodíková 2 M	44
Hydroxid sodný 2 M, do pH 4,0 - 5,5
Voda, destilovaná, do 1,00 g

Gélový prípravok sa pripravil zmiešaním izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amínu a kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa pridala hlavná časť vody. Zmes sa miešala až pokým sa izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín nerozpustil a pH sa nastavilo na hodnotu približne 4a pridal sa zvyšok vody. Získaný roztok sa zahrial na teplotu 70 °C pričom sa za intenzívneho miešania pridala hydroxypropylmetylcelulóza. Želé sa napokon ochladilo za miešania, zmeralo sa pH a nakoniec sa adjustovalo na hodnotu 4,0 až 5,5.

Tri potkany dostávali 2 % gélový prípravok, ako je opísané vyššie, na ischiatický nerv na jednu stranu a vehikulum na druhú stranu. Obidva ischiatické nervy sa stimulovali rovnakým stimulátorom s konštantným prúdom. Na stranu ošetrenú vehikulom sa naniesol izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín (2 %) v gélovom prípravku a podrobila sa stimulačnej procedúre, zatiaľ čo druhá strana sa ani neošetrila ani nestimulovala a potom slúžila ako simulovaná kontrola (žiaden neurogénny zápal). Ako je vidieť z nižšie uvedenej tabuľky 2, izopropylmetyl[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín (2 %) aplikovaný topicky na ischiatický nerv,

-9blokoval rozvoj neurogénneho zápalu u potkanov ako sa vyhodnotilo pomocou extravazácie s Evansovou modrou.

Tabuľka 2

Ošetrenie	body	0	1	2	3
izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amin (n = 6)		5	1
Vehikulum (n = 3)
Simulovanie (n = 3)		3

Klinický model

Zlúčenina vzorca I sa podáva pacientom s migrénou, ktorí mali strednú až závažnú bolesť podľa bodu 4 verbálnej klasifikačnej stupnice (VRS; verbal rating scale): žiadna, mierna, stredná a závažná. Spôsob podávania predstavuje dva rôzne typy nasálneho podávania, jedna aplikácia spredu a jedna aplikácia dorzonasálna. Každý typ aplikácie mal svoju vlastnú placebo kontrolu. Body vizuálnej analogickej stupnice (VAS; visual analogue scale) pacienta sa zaznamenávali na základnej línii.

Každý pacient dostal 1 nástrek do každej nosnej dierky každé 2 minúty počas obdobia 10 minút. Každý pacient teda dostal celkom 10 nástrekov (5 nástrekov do každej nosnej dierky) zlúčeniny vzorca I uvedenej vyššie.

Po podaní prvých nástrekov (1 do každej nosnej dierky) sa pacientova spokojnosť zaznamenávala každých 5 minút v priebehu 2 hodín. Migrénová bolesť podľa bodu 4 VRS a VAS stupnice sa zaznamenávala každých 15 minút v priebehu 2 hodín a potom každú hodinu v priebehu 24 hodín nasledujúcich po iniciácii. Ďalšie symptómy, ako nevoľnosť, zvracanie, fotofóbia a fonofóbia, sa zaznamenávali podľa rovnakého rozpisu ako bol upravený pre VRS a VAS.

Nepriaznivé prípady sa monitorovali v priebehu doby ošetrenia ako aj nasledujúce vyšetrenie po podaní skúmaného liečiva.

Claims

PATENTOVÉ NÄROKY

1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená C3-5-alkyl; a

R² a R^{3 4} predstavujú, navzájom nezávisle od seba, Ci-3-alkyi;

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli;

na prípravu liečiva vhodného na použitie na intranasálnu liečbu stavu vaskulárnej bolesti hlavy.
2. Použitie podľa nároku 1, kde stavom vaskulárnej bolesti hlavy je ktorýkoľvek zo stavov zahrňujúci migrénu, histamínovú cefalalgiu, post-traumatickú bolesť hlavy, bolesť hlavy z napätia, muskulárnu bolesť hlavy a bolesti spôsobené vaskulárnymi ochoreniami.
3. Použitie podľa nároku 2, kde stavom vaskulárnej bolesti hlavy je migréna.
4. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde účinnou zložkou je zlúčenina vzorca I zvolená zo skupiny zahrňujúcej izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín; etylizopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín; diizopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín; dietyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín; izopropylmetyl-[2-(3-n-butoxyfenoxy)etyl]amín; etylizopropyl-[2-(3-n-butoxyfenoxy)etyl]amín; diizopropyl-[2-(3-n-butoxyfenoxy)etyl]amín; etylizopropyl-[2-(3-n-pentoxyfenoxy)etyl]amín; a diizopropyl-[2-(3-n-pentoxyfenoxy)etyl]amín.
5. Použitie podľa nároku 4, kde účinná zložka je zvolená zo skupiny zahrňujúcej izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amin; ety(izopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín; a diizoprapyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín.
6. Spôsob liečenia stavu vaskulárnej bolesti hlavy, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie pacientovi trpiacemu uvedeným stavom vaskulárnej bolesti hlavy, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená C₃.₅-alkyl; a

R² a R³ predstavujú, navzájom nezávisle od seba, Ci.₃-alkyl;

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že stavom vaskulárnej bolesti hlavy je migréna.
8. Spôsob podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že účinná látka je zvolená zo skupiny zahrňujúcej izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín;

t etylizopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín;

diizopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín;

i dietyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín; izopropylmetyl-[2-(3-n-butoxyfenoxy)etyl]amín; etylizopropyl-[2-(3-n-butoxyfenoxy)etyl]amín; diizopropyl-[2-(3-n-butoxyfenoxy)etyl]amín; etylizopropyl-[2-(3-n-pentoxyfenoxy)etyl]amín; a diizopropyl-[2-(3-n-pentoxyfenoxy)etyl]amín.

-129. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že účinná látka je zvolená zo skupiny zahrňujúcej izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín;

etylizopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín; a diizopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín.