SK7662002A3 - Comminuted form of (s)-2-ethoxy -3-[4-(2-{4- methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid - Google Patents
Comminuted form of (s)-2-ethoxy -3-[4-(2-{4- methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid Download PDFInfo
- Publication number
- SK7662002A3 SK7662002A3 SK766-2002A SK7662002A SK7662002A3 SK 7662002 A3 SK7662002 A3 SK 7662002A3 SK 7662002 A SK7662002 A SK 7662002A SK 7662002 A3 SK7662002 A3 SK 7662002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- particle size
- ethoxy
- reduced particle
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Rozdrvená forma (S)-2-etoxy-3-(4-(2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy)fenyl)propánovej kyseliny
Oblasť techniky
Vynález sa týka formy kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-(2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy)fenyl)propánovej vzorca I
(I) so zmenšenou veľkosťou častíc alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu ktorejkoľvek z nich. Vynález sa tiež týka spôsobov liečby jedného alebo viac stavov, spojených so syndrómom inzulínovej rezistencie, použitím formy tejto zlúčeniny so zmenšenou veľkosťou častíc, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pri výrobe liečiva na použitie pri jednom alebo viac uvedených stavoch. Vynález sa ďalej týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich formu tejto zlúčeniny so zmenšenou veľkosťou častíc alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu ako účinnú zložku, ako aj spôsobov výroby formy tejto zlúčeniny so zmenšenou veľkosťou častíc alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Doterajší stav techniky
Pri príprave liečivých kompozícií je dôležité, aby liečivá látka bola vo forme, v ktorej je s ňou možné ľahko manipulovať a spracovať ju. To predstavuje dôležitú úlohu z hľadiska výroby farmaceutických formulácií obsahujúcich účinnú zlúčeninu.
Uvedená zlúčenina je užitočná na liečenie metabolických porúch ako je syndróm inzulínovej rezistencie (IRS), definovaný ako znížená senzitivita na pôsobenie inzulínu celkovo alebo v jednotlivých tkanivách, ako v skeletovom svalstve, v myokarde, v tuku a v pečeni, ktoré existujú u mnohých jedincov, ktorí majú alebo nemajú diabetes mellitus. IRS sa týka skupiny prejavov vrátane inzulínovej rezistencie so sprievodnou hyperizulinémiou, poprípade s diabetes mellitus typu II, arteriálnou hypertenziou, centrálnou (viscerálnou) obezitou, dislipidémiou pozorovanou ako porucha hladín lipoproteínov typicky charakterizovaná zvýšenými koncentráciami VLDL (lipoproteíny s veľmi nízkou hustotu) a zníženými koncnetráciami HDL (lipoproteíny s vysokou hustotou) a zníženou fibrinolýzou.
Nedávnym sa epidemiologickým výskumom dokumentovalo, že u jedincov s inzulínovou rezistenciou je značne zvýšené nebezpečenstvo výskytu kardiovaskulárneho ochorenia a úmrtia, najmä na infarkt myokardu a náhlu mozgovú príhodu. Pri diabetes mellitus typu II tieto s aterosklerózou spojené stavy spôsobujú až 80% všetkých úmrtí.
V klinickej medicíne je známa potreba zvýšenia senzitivity na inzulín v IRS a tak korigovať dyslipidémiu, ktorá je považovaná za príčinu zrýchleného vývoja aterosklerózy. Toto však nie je univerzálne definovaná choroba.
Podstata vynálezu
Našli sme formu opísanej zlúčeniny so zníženou veľkosťou častíc. To predstavuje základ predkladaného vynálezu. Významné výhody vyplývajú z toho, že keď je zlúčenina vzorca I vo forme so zmenšenou veľkosťou častíc, napríklad pri používaní zlúčeniny, keď je vyrobená tak, aby sa dosiahli jednotné formulácie s rovnakým obsahom účinnej zložky vo vnútri, ako aj medzi šaržami (dávkami). Okrem toho zníženie veľkosti častíc je typicky spojené so zvýšenými rýchlosťami rozpúšťania pri orálnej aplikácii a zlepšenou orálnou biologickou dostupnosťou, keď je biologická dostupnosť obmedzená rýchlosťou rozpúšťania účinnej zložky.
Predmetom vynálezu je teda forma kyseliny (S)-2.-etoxy-3-(4-(2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy)fenyl) propánovej so zmenšenou veľkosťou častíc, znázornené všeobecným vzorcom I
(I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu ktorejkoľvek z nich.
Pod pojmom „častica so zníženou veľkosťou sa rozumie pevná zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát ktorejkoľvek z nich, zmenšená vhodnými technikami spracovania na pevnú látku s menšou veľkosťou častíc a teda s väčšou povrchovou plochou. Na zníženie veľkosti častíc pevnej látky môže byť použitý rad technik spracovania známych vo farmaceutickom odbore, ako drvenie, mletie a mikromletie. Pre viac vyčerpávajúci prehľad je možné poukázať na Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. vyd., strany 1598 až 1602.
Pod termín „solvatovaný zahŕňame hydratovaný.
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob prípravy formy zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu ktorejkoľvek z nich so zmenšenou veľkosťou častíc, ktorý spočíva v tom, že sa rozdrví pevná forma zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo solvátu ktorejkoľvek z nich po dostatočný čas kým sa vytvorí požadovaná veľkosť častíc zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu ktorejkoľvek z nich.
Rozmedzie výhodných veľkostí častíc podľa vynálezu začína od stredne jemného prášku a pokračuje zvyšujúcou sa výhodnosťou k jemnému prášku, veľmi jemnému prášku, mikrojemnému prášku až najvýhodnejšie k superjemnému prášku.
Uvedený odkaz na veľkosti častíc je prevzatý z British Pharmacopoeia 1993, zväzok II, dodatok XVII B, A193.
Stredne jemný prášok
Prášok, ktorého všetky častice prejdú sitom o nominálnej veľkosti otvorov 355 gm a nie viac než 40,0 % hmotnostných prejde sitom o nominálnej veľkosti otvorov 250 gm.
Jemný prášok
Prášok, ktorého všetky častice prejdú sitom o nominálnej veľkosti otvorov 180 gm a nie viac než 40,0 % hmotnostných prejde sitom o nominálnej veľkosti otvorov 125 gm.
Veľmi jemný prášok
Prášok, ktorého všetky častice prejdú sitom o nominálnej veľkosti otvorov 125 gm a nie viac než 40,0 % hmotnostných prejde sitom o nominálnej veľkosti otvorov 45 gm.
Mikrojemný prášok
Prášok, ktorého nie menej než 90,0 % hmotnostných častíc prejde sitom o nominálnej veľkosti otvorov 45 gm.
Superjemný prášok
Prášok, ktorého nie menej než 90,0 % hmotnostných častíc prejde sitom o nominálnej veľkosti otvorov 10 gm.
Príslušné sitá, ktoré majú byť použité na určenie veľkosti častíc, sú opísané v British Pharmacopoeia 1993, zväzok II, dodatok XVIIB, Ά193-Α194.
Predmetom vynálezu je forma so zmenšenou veľkosťou častíc zlúčeniny vzorca I, už opísaného, na použitie v liečebnej terapii.
Ďalším predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorá je tvorená formou so zmenšenou veľkosťou častíc zlúčeniny vzorca I, už opísanou, v spojení s farmaceutický prijateľným riedidlom, prísadou alebo nosičom.
Kompozícia podľa vynálezu môže byť vo forme vhodnej na orálne použitie, napríklad vo forme tabliet, toboliek, vodného alebo olejového roztoku, suspenzie alebo emulzie, pre topické použitie, napríklad vo forme krému, masti, gélu alebo vodného alebo olejového roztoku alebo suspenzie, pre nazálne použitie napríklad šnupací prášok, vo forme spreja do nosa alebo kvapiek do nosa, na vaginálne alebo rektálne použitie, napríklad vo forme čapíkov, na aplikáciu inhaláciou, napríklad ako jemne rozdrvený prášok, ako suchý prášok alebo kvapalný aerosól, na subligválnu aplikáciu alebo bukálne použitie, napríklad vo forme tabliet alebo toboliek alebo na parentálne použitie (zahŕňajúce intravenózne, subkutánne, intramuskulárne, intravaskulárne alebo infúzne použitie), napríklad vo forme sterilného vodného alebo olejového roztoku alebo suspenzie. Všeobecne povedané, môžu byť zhora uvedené prostriedky pripravené obvyklým spôsobom použitím obvyklých pomocných látok.
Množstvo opísanej formy zlúčeniny vzorca I so zmenšenou veľkosťou častíc, ktorá je kombinovaná s jednou alebo niekoľkými pomocnými látkami, na prípravu jednotkovej liekovej formy bude nutne rôzne v závislosti od liečeného pacienta a daného spôsobu podávania. Napríklad prípravok, určený na orálnu aplikáciu ľuďom, bude obvykle obsahovať napríklad 0,01 mg až 50 mg účinnej zložky v spojení s vhodným množstvom pomocnej látky (pomocných látok), ktoré sa môže pohybovať asi od 20 do 99,99 hmotnostných percent celkovej kompozície. Jednotkové liekové formy budú obvykle obsahovať asi 0,0001 mg až asi 1 mg účinnej zložky.
Vynález tiež zahŕňa použitie opísanej zlúčeniny podľa vynálezu na výrobu liečiva a na použitie pri:
(i) liečbe dislipidémie, (ii) liečbe diabetes mellitus typu II, (iii) liečbe hyperglykémie, (iv) liečbe hyperlipidémie, (v) liečbe hyperinzulinémie, (vi) liečbe arteriálnej hypertenzie alebo/a (vii) liečbe abdominálnej obezity
Vynález tiež zahŕňa spôsob dosiahnutia účinku tu už definovaného alebo liečbu choroby alebo porúch tu už definovaných, ktorý spočíva v tom, že sa aplikuje teplokrvnému živočíchovi, u ktorého je indikovaná uvedená liečba, účinné množstvo opísanej formy zlúčeniny vzorca I so zmenšenou veľkosťou častíc.
Veľkosť dávky opísanej formy zlúčeniny podľa vynálezu so zmenšenou veľkosťou častíc tické účely bude prirodzene pre terapeutické alebo profylakrôzna podľa povahy a závažnosti stavu, podľa veku a pohlavia liečeného zvieraťa alebo pacienta a podľa spôsobu podávania podľa dobre známych zásad medicíny.
Vhodné denné dávky zlúčenín podľa vynálezu pri terapeutickej liečbe ľudí sú okolo 0,001 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,01 až 1 mg/kg telesnej hmotnosti.
Rozdrvená forma zlúčeniny vzorca I môže byť podaná ako samotné liečivo alebo môže byť aplikovaná v spojení s inými farmakologicky účinnými činidlami, ako antidiabetickým, antihypertenzným, diuretickým alebo antihyperlipidemickým činidlom.
Vynález bude teda ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré neobmedzujú jeho rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-((4-metylsulfonyloxy)fenetyl)oxy)fenyl)propánovej
1-(metylsulfonyloxy)-2-(4-(metylsulfonyloxy)fenyl)etán
2-(4-hydroxyfenyl) etanol (356 g, 2,58 mol, 1,0 ekv.) sa rozpustil v metylchloride (3500 ml) a trietylamíne (635 g, 6,44 mol, 2,5 ekv.). Zmes sa ochladila na -20°C. Potom sa pridal metánsulf onylchlorid (657 g, 5,74 mol, 2,2 ekv.), pričom sa teplota udržovala medzi -25°C a -15°C. Keď sa dosiahla konverzia 95%, vytvorili sa soli, ktoré sa odfiltrovali a premyli sa metylénchloridom (600 ml). Organická vrstva sa najskôr premyla pri 20°C nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (700 ml) , nasledovaným vodou (700 ml) . Metylénchlorid sa odparil do sucha a ostávajúci.zvyšok sa potom použil v nasledujúcom stupni.
Etyl-(S)-2-etoxy-3-(4-((4-metylsulfonyloxy)fenetyl)oxy)fenyl)propanoát
Etyl-(S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanoát (325 g, 1,36 mol, 1,0 ekv.) sa rozpustil v acetonitrile (2600 ml). Keď sa vytvoril homogénny roztok, pridal sa uhličitan draselný (560 g, 4,05 mol, 3,0 ekv.) a síran horečnatý (110 g, (0,2 g/g K2CO3) ) .
K acetonitrilovému roztoku sa pridal 1-(metylsulfonyloxy)-2-(4-(metylsulfonyloxy)fenyl) etán (cca 2050 ml (0,3 g/ml, 2,21 mol, 1,65 ekv.) a zmes sa nechala reagovať 24 hodín pri 82°C pod spätným chladičom za intenzívneho miešania. Keď sa dosiahla konverzia > 98%, reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti. Ostávajúce soli sa odfiltrovali a premyli sa acetónom (800 ml) . Filtrát sa odparil do sucha. Olejový zvyšok sa potom použil v nasledujúcom stupni.
Kyselina (S)-2-etoxy-3-(4-((4-metylsulfonyloxy)fenetyl)oxy)fenyl) propánová
K oleju etyl-(S)-2-etoxy-3-(4-((4-metylsulfonyloxy)-fenetyl) oxy) fenyl) propanoátu (723 g (stanovenie 71,2%), 1,18 mol,
1,0 ekv.) sa pridal terahydrof urán (THF) (3900 ml). Keď sa vytvoril homogénny roztok, pridala sa voda (900ml). Zmes sa ochladila na +10°C. V priebehu hydroxidu lítneho (390 ml, 4 M, zvýšila na +30°C a pri tejto prebiehať počas 2 až 3 hodín hodiny sa pridal roztok 1,45 ekv.). Teplota sa potom teplote sa nechala reakcia
Reakcia sa zastavila, keď konverzia bola > 99%. Pridal sa etylacetát (500 ml) a zmes sa ochladila na teplotu miestnosti. Roztok sa miešal asi 30 minút a odparil sa THF. Keď sa odparilo asi 80 až 90 % THF, pridala sa voda (1900 ml). V odparovaní sa pokračovalo tak dlho, až v zmesi neostal žiadny THF. Vodný alkalický roztok sa potom premyl etylacetátom (1000 ml, 2 x 1250 ml a 950 ml). pH vodného roztoku kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-((4metylsulfonyloxy)fenetyl)oxy)fe nyl)propánovej sa potom upravilo pomocou HCI (vod.) (550 ml,
3,0 M) na hodnotu 2,0 až 2,5. Pridal sa etylacetát (2500 ml) a fázy sa oddelili. Etylacetátový roztok kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-((4-metylsulfonyloxy) fenetyl)oxy)fenyl)propánovej sa potom premyl vodou (700 ml) a po oddelení sa odparil do sucha. Ostávajúci olej sa použil pri nasledujúcej kryštalizácii.
Kryštalizácia kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4 - ( (4-metylsulfonyloxy)fenetyl)-oxy)fenyl)propánovej
Olej z 3 dávok kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-((4-metylsulfonyloxy)fenetyl)oxy)fenyl)propánovej (1262 g, 3,09 mol, 1,0 ekv.) sa rozpustil pri 50°C v touléne (2500 ml) . Keď sa dosiahol číry roztok, roztok sa odparil, aby sa zmenšilo množstvo prítomného etylacetátu. Objem pred odparením bol 6750 ml. Pridala sa ďalšia dávka toulénu (2500 ml), takže objem po jej prídavku bol 7750 ml a v odparovaní sa pokračovalo. K rotoku sa pridala tretia dávka toulénu, pričom objem pred prídavkom bol 6300 ml a po prídavku bol objem 8800 ml. V odparovaní sa pokračovalo, až sa vytvoril nepriehľadný roztok s objemom 8200 ml. Potom sa pridal k roztoku, ktorý sa zahrieval s objemom 8200 ml. Potom sa pridal k roztoku, ktorý sa zahrieval na 40°C, izooktán (1000 ml). Kryštalizácia sa iniciovala očkovaním pri 40°C. Zmes sa intenzívne miešala, až sa vytvorila suspenzia. Rýchlosť miešania sa potom znížila. Suspenzia sa nechala kryštalizovať cez noc. Potom sa suspenzia prefiltrovala a premyla sa zmesou toulénu s izooktánom v pomere 5 : 1 (1800 ml). Kryštály sa potom vysušili pri zníženom tlaku pri 40°C.
Príklad 2
Príprava formy zlúčeniny vzorca I so zmenšenou veľkosťou častíc
Príklad 2:1
Zlúčenina vzorca I 0,8g a
Hydroxypropylcelulóza LF ’
Voda
1000 g
Zlúčenina vzorca I sa dispergovala v 600 g vody za súčasného miešania v mixéri s vysokým strihom. Pridala sa hydroxypropylcelulóza LF a v miešaní sa pokračovalo, až bola suspenzia homogénna. Suspenzia sa prečerpala do guľového mlyna, vybaveného s približne 500 ml sklenených guličiek s veľkosťou 1,0 až 1,5 mm použitím peristaltického čerpadla približne pri 70 g/min. Mletie sa uskutočňovalo pri 2000 otáčkach za minútu. Prvých 200 g rozomletej suspenzie sa vnieslo späť na spracovanie. Mixér, nádoba, potrubie a zariadenie na mletie sa prepláchli použitím 400 g vody.
Analýza zrnitosti sa uskutočnila na suspenzii s použitím Coulter LS pred a po mletí. Stredná veľkosť častíc bola 24,93 pm a 7,086 pm.
Príklad 2:2
Zlúčenina vzorca I 8g
Hydroxypropylcelulóza LF g
Voda
1000 g
Zlúčenina vzorca I sa dispergovala v 400 g vody za súčasného miešania v mixéri s vysokým strihom. Pridala sa hydroxypropylcelulóza LF a v miešaní sa pokračovalo, až bola suspenzia homogénna. Suspenzia sa načerpala do guľového mlyna, vybaveného s približne 500 ml sklenených guličiek o veľkosti 1,0 až 1,5 mm použitím peristaltického čerpadla približne pri 80 g/minúta. Mletie sa uskutočňovalo pri 2000 otáčkach za minútu. Prvých 200 g rozomletej suspenzie sa vnieslo späť na spracovanie. Mixér, nádoba, potrubie a zariadenie na mletie sa prepláchli použitím 600 g vody.
Analýza zrnitosti sa uskutočnila na suspenzii s použitím
Coulter LS pred a po mletí. Stredná veľkosť častíc bola 14,79 pm a 7,614 pm.
Príklad 2:3
Zlúčenina vzorca I
5g
Hydroxypropylcelulóza LF
600 g
Voda
8000 g
Zlúčenina vzorca I sa dispergovala v 4000 vody za súčasného miešania v mixéri s vysokým strihom.
Pridala sa hydroxypropylcelulóza
LF a v miešaní sa pokračovalo, až bola suspenzia homogénna.
Suspenzia sa načerpala do guľového mlyna, vybaveného s približne 500 ml sklenených guličiek o veľkosti 1,0 až 1,5 mm použitím peristaltického čerpadla asi pri 75 g/minúta. Mletie sa uskutočňovalo pri 2000 otáčkach za minútu. Prvých 200 g rozomletej suspenzie sa vnieslo spať na spracovanie. Mixér, nádoba, potrubie a zariadenie na mletie sa prepláchli použitím 4000 g vody.
Analýza zrnitosti sa uskutočnila na suspenzii s použitím
Coulter LS pred a po mletí. Stredná veľkosť častíc bola 48,35 pm a 6,822 pm.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Forma so zmenšenou veľkosťou častíc buď kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-(2(4-metánsulfonyl)etoxy)fenyl) propánovej vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu ktorejkoľvek z nich.
- 2.Forma so zmenšenou veľkosťou častíc podľa nároku1,
- 3.Forma soForma so ú c a sa tým, že je to superjemný prášok.zmenšenou veľkosťou častíc podľa nároku1, ú c a sa tým, že je to mikrojemný prášok.zmenšenou veľkosťou častíc podľa nároku1, tým, že je to veľmi jemný prášok.
- 5. Použitie ktorej koľvek látky definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 4 v liečebnej terapii.
- 6. Farmaceutická kompozícia obsahujúca látku definovanú v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 4 v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom, prísadou alebo nosičom.
- 7. Použitie látky definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu liečiva a na použitie pri liečbe metabolických porúch.
- 8. Spôsob liečby alebo profylaxie stavov spojených so zníženou senzitivitou na inzulín, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý má takúto zníženú senzitivitu na inzulín, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4.
- 9. Spôsob liečby alebo profylaxie dislipidémie, diabetes mellitus typu II, hyperglykémie, hyperinzulinémie, arteriálnej hypertenzie alebo/a abdominálnej obezity, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje takúto liečbu alebo profylaxiu, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4.
- 10. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa nechá vykryštalizovať zlúčenina vzorca I, jej soľ alebo solvát alebo solvát takejto soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9904413A SE9904413D0 (sv) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | Comminuted form |
| PCT/SE2000/002381 WO2001040169A1 (en) | 1999-12-03 | 2000-11-29 | Comminuted form of (s)-2-ethoxy -3-[4-(2- {4-methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7662002A3 true SK7662002A3 (en) | 2002-10-08 |
Family
ID=20417978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK766-2002A SK7662002A3 (en) | 1999-12-03 | 2000-11-29 | Comminuted form of (s)-2-ethoxy -3-[4-(2-{4- methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1237854B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003515580A (sk) |
| KR (1) | KR20020067538A (sk) |
| CN (1) | CN1216859C (sk) |
| AR (1) | AR029456A1 (sk) |
| AT (1) | ATE251131T1 (sk) |
| AU (1) | AU766036B2 (sk) |
| BR (1) | BR0016135A (sk) |
| CA (1) | CA2392029A1 (sk) |
| CO (1) | CO5271736A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20021839A3 (sk) |
| DE (1) | DE60005710T2 (sk) |
| DK (1) | DK1237854T3 (sk) |
| EE (1) | EE200200284A (sk) |
| ES (1) | ES2208444T3 (sk) |
| HK (1) | HK1049324B (sk) |
| HU (1) | HUP0203692A3 (sk) |
| IL (1) | IL149516A0 (sk) |
| IS (1) | IS6399A (sk) |
| MX (1) | MXPA02005165A (sk) |
| MY (1) | MY125099A (sk) |
| NO (1) | NO20022591L (sk) |
| NZ (1) | NZ518926A (sk) |
| PL (1) | PL355372A1 (sk) |
| PT (1) | PT1237854E (sk) |
| RU (1) | RU2248966C2 (sk) |
| SE (1) | SE9904413D0 (sk) |
| SK (1) | SK7662002A3 (sk) |
| TR (1) | TR200400003T4 (sk) |
| UA (1) | UA73959C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001040169A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200203797B (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999016758A1 (en) | 1997-10-27 | 1999-04-08 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB2364304B (en) | 1997-10-27 | 2003-04-23 | Reddy Research Foundation | Novel tricyclic compounds and their use in medicine process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6369067B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-04-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2307068C (en) | 1997-10-27 | 2007-04-10 | Dr. Reddy's Research Foundation | Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6440961B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-08-27 | Dr. Reddy's Research Foundation | Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU763087B2 (en) | 1998-10-29 | 2003-07-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | An improved process for the preparation of new antidiabetic agents |
| US6531596B1 (en) | 1998-10-29 | 2003-03-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for the preparation of new antidiabetic agents |
| US6897199B2 (en) | 2001-02-05 | 2005-05-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds |
| DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE10308352A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CN1882327A (zh) | 2003-11-19 | 2006-12-20 | 症变治疗公司 | 含磷的新的拟甲状腺素药 |
| EP1586573B1 (en) | 2004-04-01 | 2007-02-07 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| US20100179131A1 (en) | 2006-09-07 | 2010-07-15 | Nycomed Gmbh | Combination treatment for diabetes mellitus |
| WO2008108735A1 (en) | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Albireo Ab | 2 -substituted- 3 -phenylpropionic acid derivatives and their use in the treatment of inflammatory bowel disease |
| EP2152663B1 (en) | 2007-06-04 | 2014-03-19 | Ben Gurion University of the Negev Research and Development Authority | Tri-aryl compounds and compositions comprising the same |
| WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
| WO2015068156A1 (en) | 2013-11-05 | 2015-05-14 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9704873D0 (sv) * | 1997-12-23 | 1997-12-23 | Astra Ab | Sampling apparatus |
| MA26634A1 (fr) * | 1998-06-04 | 2004-12-20 | Astra Ab | Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues |
-
1999
- 1999-12-03 SE SE9904413A patent/SE9904413D0/xx unknown
-
2000
- 2000-11-29 HU HU0203692A patent/HUP0203692A3/hu unknown
- 2000-11-29 BR BR0016135-7A patent/BR0016135A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 DK DK00983616T patent/DK1237854T3/da active
- 2000-11-29 UA UA2002053989A patent/UA73959C2/uk unknown
- 2000-11-29 AT AT00983616T patent/ATE251131T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 WO PCT/SE2000/002381 patent/WO2001040169A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 ES ES00983616T patent/ES2208444T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 IL IL14951600A patent/IL149516A0/xx unknown
- 2000-11-29 KR KR1020027007058A patent/KR20020067538A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 NZ NZ518926A patent/NZ518926A/en unknown
- 2000-11-29 DE DE60005710T patent/DE60005710T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 CZ CZ20021839A patent/CZ20021839A3/cs unknown
- 2000-11-29 EP EP00983616A patent/EP1237854B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 CA CA002392029A patent/CA2392029A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-29 EE EEP200200284A patent/EE200200284A/xx unknown
- 2000-11-29 PT PT00983616T patent/PT1237854E/pt unknown
- 2000-11-29 TR TR2004/00003T patent/TR200400003T4/xx unknown
- 2000-11-29 JP JP2001541856A patent/JP2003515580A/ja not_active Withdrawn
- 2000-11-29 CN CN008163839A patent/CN1216859C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 MX MXPA02005165A patent/MXPA02005165A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 PL PL00355372A patent/PL355372A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 AU AU20348/01A patent/AU766036B2/en not_active Ceased
- 2000-11-29 SK SK766-2002A patent/SK7662002A3/sk unknown
- 2000-11-29 RU RU2002113169/04A patent/RU2248966C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-30 CO CO00091759A patent/CO5271736A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-30 MY MYPI20005601A patent/MY125099A/en unknown
- 2000-12-01 AR ARP000106384A patent/AR029456A1/es unknown
-
2002
- 2002-05-13 ZA ZA200203797A patent/ZA200203797B/en unknown
- 2002-05-28 IS IS6399A patent/IS6399A/is unknown
- 2002-05-31 NO NO20022591A patent/NO20022591L/no unknown
-
2003
- 2003-02-26 HK HK03101434.9A patent/HK1049324B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK7662002A3 (en) | Comminuted form of (s)-2-ethoxy -3-[4-(2-{4- methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid | |
| JP6043758B2 (ja) | 酢酸リカルバゼピンを含む経口剤形 | |
| TW200524584A (en) | Polymorphic form of n-[(R)-2, 3-dihydroxy-propoxy]-3, 4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide | |
| US7728169B2 (en) | Pharmaceutical compositions of isolated orthorhombic crystalline 4-[6-acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]butyric acid and methods of use | |
| JPH01254624A (ja) | フェノフィブレートを含有する治療用組成物およびその製造方法 | |
| US8435962B2 (en) | Triacetyl-3-hydroxyphenyladenosine and its use for regulating blood fat | |
| SK7652002A3 (en) | Crystalline form of (s)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4- methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid | |
| KR100253046B1 (ko) | 고함량 이부프로펜 응집물의 제조방법(High content ibuprofen agglomerates and process to prepare them) | |
| WO2002045750A1 (fr) | Medicaments combines | |
| JP2020528881A (ja) | フェノラミンｇ型結晶、その製造方法並びにその組成物及び用途 | |
| WO2001040166A1 (en) | Comminuted form of 3-{4-[2-(4-tert-butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(s)-2-ethoxy propanoic | |
| CZ20013759A3 (cs) | Nový léčivý přípravek | |
| JP2003522095A (ja) | Ｃｏｐｄの治療方法 | |
| WO2005020979A1 (en) | A process for the preparation of pharmaceutical compositions of nateglinide | |
| US7084177B2 (en) | Comminuted form of(S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl] propanoic acid | |
| RU2193031C2 (ru) | Форма гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде микрочастиц, фармацевтическая композиция на ее основе | |
| AU2017278484A1 (en) | Crystalline pharmaceutical co-crystals of glycopyrronium bromide with lactose | |
| KR20030051618A (ko) | 미분화된 토르세마이드 | |
| WO2009105049A1 (en) | Oral tablet compositions containing nateglinide and surfactan ph adjusting agent | |
| EP0687468A2 (en) | Pharmaceutical composition for suppressing infiltration of eosinophils | |
| JPS5942378A (ja) | ジチオラン誘導体 | |
| JP2002234850A (ja) | 併用薬 |