SK68694A3 - Peptides phosphinyloxymethylketones as inhibitors of enzyme converting interleukin-1-beta - Google Patents
Peptides phosphinyloxymethylketones as inhibitors of enzyme converting interleukin-1-beta Download PDFInfo
- Publication number
- SK68694A3 SK68694A3 SK686-94A SK68694A SK68694A3 SK 68694 A3 SK68694 A3 SK 68694A3 SK 68694 A SK68694 A SK 68694A SK 68694 A3 SK68694 A3 SK 68694A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- mono
- group
- benzyloxycarbonyl
- valyl
- ketone
- Prior art date
Links
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 title claims abstract description 5
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 title claims abstract description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 title description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 title description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims abstract description 9
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims abstract 3
- -1 heteroaralkylthio Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- BCEBYKPFBHETFX-YMQLSTQVSA-N COC(C=C1)=CCC1(C(COP(C1=CC=CC=C1)=O)=O)C([C@H](CC(O)=O)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound COC(C=C1)=CCC1(C(COP(C1=CC=CC=C1)=O)=O)C([C@H](CC(O)=O)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O BCEBYKPFBHETFX-YMQLSTQVSA-N 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KIHUPKHJZPYVBZ-GVNKFJBHSA-N OC(C[C@@H](C(C1(C=CC(Cl)=CC1)C(COP(C1=CC=CC=C1)=O)=O)=O)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound OC(C[C@@H](C(C1(C=CC(Cl)=CC1)C(COP(C1=CC=CC=C1)=O)=O)=O)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O KIHUPKHJZPYVBZ-GVNKFJBHSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-one Chemical class BrCC(=O)CBr LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N alpha-bromo-acetaldehyde Natural products BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 3-diazo-1-diazonioprop-1-en-2-olate Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)C=[N+]=[N-] ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFSTRGQQNSRNH-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ABFSTRGQQNSRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKIZVGFRQSAAM-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]benzoyl chloride Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 WZKIZVGFRQSAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical class CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100039065 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVGJTWUQTUMOCI-LJTMIZJLSA-N N1CCCCC1.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO Chemical compound N1CCCCC1.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HVGJTWUQTUMOCI-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- HYSSBCDITWSHID-BQBZGAKWSA-N N[C@@H](CC(O)=O)C(P(OCC(COP(C([C@H](CC(O)=O)N)=O)=O)=O)=O)=O Chemical compound N[C@@H](CC(O)=O)C(P(OCC(COP(C([C@H](CC(O)=O)N)=O)=O)=O)=O)=O HYSSBCDITWSHID-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940019748 antifibrinolytic proteinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002997 dehydrocholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEQVQKJCLJBTKZ-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphinic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(O)C1=CC=CC=C1 BEQVQKJCLJBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AQBJGAUQEJFPKZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(aminomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CN)C=C1 AQBJGAUQEJFPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical class C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical class O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N piperine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N 0.000 description 1
- 229940075559 piperine Drugs 0.000 description 1
- WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N piperine Natural products O=C(C=CC=Cc1ccc2OCOc2c1)C3CCCCN3 WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019100 piperine Nutrition 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3258—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3264—Esters with hydroxyalkyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
- C07F9/4866—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the ester moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Peptidové fosfinyloxymetylketóny ako inhibítory enzýmu konvenujúceho interleukin-ΐβ
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových dipeptidových a polypeptidových analógov aminokyselín, ktoré prejavujú selektívnu inhibíciu interleukin-ip-konvergujúceho enzýmu, prostriedkov obsahujúcich tieto nové analógy aminokyselín a spôsobov ich terapeutického použitia. Inhibítory interleukin-ip-konvergujúceho enzýmu popísané v popise' tohto vynálezu zahŕňajú nové fosfinyloxymetylketóny odvodené od kyseliny asparagovej, ktoré majú zvláštne použitie pri ošetrovaní zápalov a chorôb založených na problémoch s imunitou a rakoviny.
Doterajší stav techniky
Interleukin-ip-proteáza (ktorá je tiež známa ako interleukin-ip-konvergujúci enzým alebo ICE) je enzým zodpovedný za spôsob biologickej dezaktivácie 31 kD prekurzora IL-Ιβ na biologicky aktívnu 17 kD formu (M. J. Kostura, M. J. Tocci, G. Limjuco, J. Chin, P. Cameron, A. G. Hillman, N. A. Chartrain, J. A. Schmidt, Proc. Nat. Acad, Sci. 86, 5227-5231 /1989/ a R. A. Black, S. R. Kronheim, P. R. Sleath, FEBS Let. 247, 386-391 /1989/). Tento enzým okrem toho pôsobí ako jedna zo skorých odpovedí tela na zranenie a infekcie. IL-Ιβ je tiež navrhnutý, aby sa používal ako liečivo pre široko rozmanité choroby vrátane reumatoidnej artritídy, osteoartritídy, zápalové choroby hrubého čreva, sepsy a akútnej a chronickej myeloidnej leukémie (C. A. Dinarello, S. M. Wolff, New Engl. J. Med. 328, 106 /1993/). V prírode sa vyskytujúce anatagonisty IL-1B receptora sa používajú na doloženie sprostredkovania IL-Ιβ íudských chorôb a na zvieracích modeloch (C. H. Hannum, C. J. Wilcox, W. P. Arend, G. G. Joslin, D. J. Dripps, P. L. Heimdal,
L. G. Armes, A. Sommer, S. P. Eisenberg, R. C. Thompson, Náture
343, 336-340 /1990/, S. P. Eisenberg, R. J. Evans, W. P. Arend,
E. Verderber, M. T. Brever, C. H. Hannum, R. C. Thompson, Náture
343, 341-346 /1990/, K. Ohlsson, P. Bjork, M. Bergenfeldt, R. Hageman, R. C. Thompson, Náture 348, 550-552 /1990/ a G. Wakabayashi, GASEB, 338-343 /1991/). Zvláštna úloha IL-Ιβ v zápaloch a imunomodulácii je podložená nedávnym pozorovaním, že vírus varioly sa využije ako inhibítor ICE na zníženie zápalovej odozvy u svojho hostitela (C. A. Ray a kol., Celí 69, 597-604 /1992/).
Tento vynález sa tiež týka modulácie pôsobenia IL-Ιβ na ošetrovanie reumatoidnej artritídy. Sú známe hladiny IL-Ιβ, ktoré sú určené na zvýšenie synoviálneho moku u pacientov s chorobou. Okrem toho IL-Ιβ stimuluje syntézu enzýmov, ktoré sa považujú za zapojené do zápalu, tak ako kolagenáza PLA2 a vedú k spojenej deštrukcii, ktorá je velmi podobná reumatoidnej artritíde po nitrokíbovej injekcii u zvierat.
Obmedzený počet peptidylmetylketónových analógov tvorí dobre známu skupinu zlúčenín, ktoré majú inhibítorovú aktivitu cysteínproteázy (papain, katepsín B). Tieto peptidylmetylketónové analógy prehľadne uviedol D. Rich v kapitole 4 publikácie Proteinase Inhibitors, vyd. A. J. Barrett a G. Salvensen, Elsevier /1986/. Nedávno boli tiež popísané a-aryloxymetylketóny a α-arylacyloxymetylketóny ako inhibítory cysteínproteázy (A. Krantz a kol., Biochemistry 30, 4678-4687 /1991/).
Tieto peptidové analógy však v podstate nemajú silu a selektivitu pri inhibícíi ICE.
Doteraz nebola vyvinutá účinná terapia na ošetrovanie sprostredkovaných zápalových chorôb IL-Ιβ. Preto sú potrebné terapeutické prostriedky, ktoré sú účinné pri ošetrovaní a prevencii týchto chorôb.
Podstata vynálezu
V súlade s týmto vynálezom sú k dispozícii nové zlúčeniny všeobecného vzorca I
Η R]_ (AA)„— N—Y v ktorom n znamená číslo od 0 do 4,
Y predstavuje skupinu vzorca
0 Rs a pokial R3 znamená hydroxyskupinu, potom Y môže tiež byť skupina vzorca
R2 znamená atóm vodíka alebo deutéria,
R3 znamená hydroxyskupinu, skupinu vzorca OR?, NR?OR8 alebo nr7r8, kde
R? a R8 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú, cykloalkylovú, aralkylovú, heteroaralkylovú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
Rg a Rg sú pripadne a nezávisle zvolené z atómu vodíka, hydroxyskupiny, alkylovej, arylovej, aralkylovej , heteroarylovej, heteroaralkylovej skupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, aralkoxyskupiny, heteroaralkoxyskupiny, alkenylovej, aralkenylovej alebo heteroaralkenylovej skupiny, pričom pri výhodnom uskutočnení tohto vynálezu R^ a Kg znamenajú arylovú skupinu,
ΆΆ je nazávisle na sebe zvolený zo súboru zahrňujúceho skupiny a) a b), pričom skupina a) je vymedzená ako zvyšok aminokyseliny všeobecného vzorca II
(II)
kde
Ry a Rg majú významy uvedené vyššie a
Rg znamená skupinu vzorca (CRgRy)0_gR10, kde
R10 znamená zvyšok pripadne’.zvolený zo substituenta R·^, kde R11 má význam uvedený ďalej , a pričom skupina b) je vybratá zo súboru pozostávajúceho zo skupín vzorcov
(2)
N (5)
v ktorých
W a X sú podlá volby vybraté z metylénovej skupiny, atómu kyslíka, atómu síry alebo skupiny vzorca NRy,
Rj znamená skupinu vzorca R^q-CO- alebo κιοΚ02-/ kde
R10 má význam uvedený vyššie,
Ri;l znamená atóm vodíka, alkylovú, alkenylovú, arylovú, heteroarylovú, aralkylovú, heteroaralkylovú,1aralkenylovú, heteroaralkenylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, 2-(alkoxy)etoxyskupinu, 2-(alkoxy)aminoetylovú, 2-(alkoxy)-N-alkylaminoetylovú skupinu, aralkoxyskupinu, heteroaralkoxyskupinu, alkylacyloxyskupinu, aralkylacyloxyskupinu, heteroaralkylacyloxyskupinu, aracyloxyskupinu, heteroaracyloxyskupinu, aryloxyalkylacyloxyskupinu, heteroaryloxyalkylacyloxyskupinu, alkylacylovú, aralkyl acylovú, heteroaralkylacylovú skupinu, alkylacylaminoskupinu, aralkylacylaminoskupinu, heteroaralkylacylaminoskupinu, aracylaminoskupinu, heteroaracyloxyskupinu, aryloxyalkylacyloxyskupinu, heteroaryloxyalkylacylaminoskupinu, alkoxyalkylacylaminoskupinu, alkoxyacylaminoskupinu, aralkoxyacylaminoskupinu, heteroaralkoxyacylaminoskupinu, aracylovú, heteroaracylovú, aryloxyalkylacylovú, heteroaryloxyalkylacylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú ' skupinu, guanidinoskupinu, mono- a dialkylguanidinoskupinu, mono- a diaralkylguanidinoskupinu, mono- á diheteroaralkylguanidinoskupinu, alkylacylguanidinoskupinu, aralkylacylguanidinoskupinu, heteroaralkylguanidinoskupinu, aracylguanidinoskupinu, heteroary lguanidinoskupinu, amidinoskupinu, mono- a dialkylamidinoskupinu, mono- a diaralkylamidinoskupinu, mono- a diheteroaralkylamidinoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu, mono- a diaralkylaminoskupinu, monoa diheteroaralkylaminoskupinu, karboxyskupinu, alkylkarboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aralkoxykarbonylovú skupinu, heteroaralkoxykarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karboxamidoskupinu, mono- a dialkylkarboxamidoskupinu, mono- a diarkarboxamidoskupinu, mono- a diheteroarkarboxamidoskupinu, mono- a diaralkylkarboxamidoskupinu, mono- a diheteroaralkylkarboxamidoskupinu, tioskupinu, alkyltioskupinu, aryltioskupinu, heteroaryltioskupinu, aralkyltioskupinu, heteroaralkyltioskupinu, sulfonamidoskupinu, mono- a dialkylsulfonamidoskupinu, mono- a diaralkylsulfonamidoskupinu, mono- a diheteroaralkylsulfonamidoskupinu, morfolinosulfonamidoskupinu, alkylsulfonylovú, aralkylsulfonylovú, heteroaralkylsulfonylovú, arylsulfonylovú, heteroarylsulfonylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, N-morfolinoalkylovú skupinu, N-morfolinoalkoxyskupinu, N-morfolinoaralkylovú skupinu, N-morfolinoaralkoxyskupinu, N-morfolinoheteroaralkylovú skupinu, N-morfolinoheteroaralkyloxyskupinu, N-mono- a Ν,Ν-dialkylaminoalkylovú skupinu a N-mono- a N,N-dialkylaminoetoxyskupinu, chinuklidi nylaminoskupinu, chinuklidinyloxyskupinu, chinuklidinokarbonylovú skupinu alebo ureidoskupinu.
Heteroarylová skupina je definovaná ako nesubstituovaný alebo pripadne substituovaný monocyklický alebo bicyklický kruhový systém s približne 5 až 12 atómami uhlíka, kde každý monocyklický kruh môže obsahovať od 0 do približne 4 heteroatómy a každý bicyklický kruh môže obsahovať od 0 do približne 5 heteroatómy, zvolených z atómu dusíka, kyslíka a síry s podmienkou, že tieto heteroatómy nie sú vicinálne atómy kyslíka a/alebo síry a kde substituenty, v počte od 0 do približne 5, môžu byť umiestnené v ľubovoľnej polohe kruhového systému a sú popísané ako
Príklady takých monocyklických a bicyklických kruhových systémov, ktoré nie sú myslené ako omedzenie rozsahu tohto vynálezu, zahŕňajú benzofurán, benzotiofén, indol, benzopyrazol, kumarín, izochinolín, pyrol, tiofén, furán, tiazol, imidazol, pyrazol, triazol, chinolín, pyrollidenón, pyrimidín, pyridín, pyridón, pyrazín, pyridazín, izotiazol, izoxazol a tetrazol.
Farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú ako adičné soli s kyselinami, tak adičné soli s bázami.
Výraz adičné soli s kyselinami sa týka solí, ktoré si uchovávajú biologické účinky a vlastnosti voľných báz, ktoré nie sú biologicky alebo inak nežiadúce, a ktoré vznikajú s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod. a organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina maleinová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina škoricová, kyselina mandľová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina p-toluénsulfonová, kyselina salicylová a pod..
Výraz adičné soli s bázami zahŕňa soli odvodené od anorganických báz, aké tvoria soli sodíka, draslíka, lítia, soli amónne, soli vápnika, horčíka, železa, zinku, medi, mangánu, hliníka a pod.. Hlavne výhodné sú amónne, draselné, sodné, vápenaté a horečnaté soli, ktoré sú odvodené od farmaceutický prijateľných organických netoxických báz vrátane solí primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov, substituovaných amínov vrátane v prírode sa vyskytujúcich amínov, cyklických amínov a bázických ióntomeničových živíc, ' ako sú izopropylamín, trimetylamin, dietylamín, trietylamín, tripropylamín, etanolamín, 2-dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, trimetamín, dicyklohexylamín, lyzín, arginín, histidín, kofeín, prokaíny, hydrabamín, cholín, betaín, etyléndiamín, glukozamín, metylglukamín teobromín, puríny, piperazín, piperidín, N-etylpiperidín, polyamínové živice a pod.. Hlavne výhodné organické netoxické bázy sú izopropylamín, dietylamín, etanolamín, trimetamín, dicyklohexylamín, cholín a kofeín.
Ako je použité vyššie a dôsledne používané v celom popise, má sa rozumieť ďalej uvedeným výrazom, pokiaľ nie je uvedené inak, že majú tieto významy:
Alkylová skupina čiže alkyl je definovaná ako zvyšok nasýteného alifatického uhľovodíka, ktorý môže mať buď priamy, rozvetvený alebo cyklický reťazec. Výhodné skupiny nemajú viac ako asi 12 atómov uhlíka a môže sa jednať o metyl, etyl a štruktúrne izoméry propylu, butylu, pentylu, hexylu, heptylu, oktylu, nonylu, decylu, undecylu, dodecylu, cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu, cykloheptylu a cyklooktylu.
Arylová skupina čiže aryl je definovaná ako fenyl, naftyl, substituovaná skupina alebo substituovaný naftylový kruh, v ktorom jeden alebo väčší počet atómov vodíka je nahradený rovnakými alebo rozdielnymi substituentami, ktoré sú vybraté z R11.
Alkoxyskupina sa týka skupiny alkyl-Ο-, ako je napr. metoxyskupina alebo etoxyskupina.
Aryloxyskupina sa týka skupiny aryl-O-, napr. fenoxyskupiny.
Heteroxyskupina sa týka skupiny hetero-Ο-, napr. 4-pyridyloxyskupiny.
Aralkylová skupina sa vzťahuje na alkylovú skupinu substituovanú arylovým zvyškom, ako je napr. benzyl.
Heteroaralkylová skupina sa vzťahuje na alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná heteroarylovým zvyškom, ako je napr. (4-pyridyl)metyl.
Alkenylová skupina čiže alkenyl je definovaná ako zvyšok nenasýteného alifatického uhľovodíka, ktorý môže mať buď priamy alebo rozvetvený reťazec alebo môže tvoriť cyklický reťazec. Výhodné skupiny nemajú viac ako asi 12 atómov uhlíka a nie menej ako 2 atómy uhlíka a obsahujú od 1 do približne 6 dvojitých väzieb. Príklady alkenylových skupín zahŕňajú etenyl, propenyl, 1-hexenyl, 1,3-hexdienyl, 2-metyl-2-butenyl, 2-metyl-3-pentenyl, cyklopen- tenyl, cyklohexenyl a cyklobutenyl.
Alkylacylová skupina sa vzťahuje na alkyl-C(O)-, napr. na acetyl alebo propionyl.
skupinu vzorca
Alkylacyloxyskupina alkyl-C(O)O-, ako je napr.
sa vzťahuje na acetoxyskupina.
skupinu vzorca
Alkylacylaminoskupina alkyl-C(O)-NR7, kde R? už bol má význam vymedzený skôr.
skupiny vzorca skupiny alkyl-C(O)NR6C(NR7)NH-, kde Rg a R7 majú už definovaný
Alkylacylguanidinoskupina má význam vzorca význam.
Ureidoskupina sa vzťahuje na skupinu RgR7N-C(0)-N-R6-, kde Rg a R7 boli už vymedzené skôr.
vzorca
Halogénalkylová skupina je definovaná ako zvyšok nasýteného alifatického uhľovodíka s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorý môže mať buď priamy, rozvetvený alebo cyklický reťazec a kde jeden alebo väčší počet atómov uhlíka je nahradený atómami halogénu. Výhodné halogénalkylové skupiny zahŕňajú trifluórmetyl a pentafluóretyl.
Halogén znamená atóm brómu, chlóru alebo fluóru.
Tento vynález sa tiež týka spôsobu inhibície aktivity interleukin-ip-proteázy u cicavcov potrebujúcich také ošetrenie, ktorý spočíva v tom, že' sa uvedenému cicavcovi podá inhibične účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I vo farmaceutický prijatelnej nosnej látke. Spôsob inhibície je zameraný na ošetrovanie chorobných stavov alebo chorôb sprostredkovaných IL-Ιβ, medzi ktoré sa zahŕňajú infekčné choroby, ako je meningitída a salpingitída, septický šok, respiračné choroby, zápalové choroby, ako je artritída, cholangitída, kolitída, encefalitída, endocerolitída, hepatitída, pankreatitída a reperfusné poranenie, choroby založené na poškodení imunity, ako je hypersenzivita, choroby autoimunity, ako je rozptýlená skleróza, choroby kosti a niektoré nádory.
Farmaceutický účinnú zložku prostriedok podľa tohto vynálezu zahŕňa ako zlúčeninu všeobecného vzorca prijateľnou netoxickou nosnou môžu pripravovať na podania v závislosti hlavne parenterálne intramuskulárneho vo forme kvapalných
I, zmiešanú látkou. Také pre lubovolnú použitie od špecifického konečného (vrátane alebo subkutánneho, intravenózneho) alebo suspenzii, s farmaceutický prostriedky sa z rôznych ciest použitia, intraartikulárneho, podanie, jednotlivo na orálne alebo bukálne (vrátane sublinguáIného) podanie, hlavne vo forme tabliet alebo kapsúl, na intranasálne podanie, hlavne vo roztokov forme práškov, nosných kvapiek alebo aerosolov, alebo na transdermálne podanie. Najvhodnejšia cesta v ľubovoľnom z daných prípadov bude závisieť od použitia, jednotlivej účinnej zložky a postihnutého pacienta. Zlúčenina alebo prostriedok sa môžu tiež podávať prostredníctvom prostriedku s riadeným uvoľňovaním, ako depotný implantát alebo prostriedok na zavedenie injekcií, ako je tu podrobnejšie popísané.
Pokiaľ sa podáva orálne (alebo rektálne), zlúčeniny sa budú zvyčajne spracovávať do formy jednotkovej dávky, ako sú tablety, kapsule, čipky alebo kašety. Také formulácie zvyčajne zahŕňajú tuhé, polotuhé alebo kvapalné nosné látky alebo riedidlá. Príkladom riedidiel a vehikúl sú laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, minerálne oleje, kakaové maslo, teobrómový olej, algináty, tragant, želatína, sirup, metylcelulóza, polyoxyetylénsorbitanmonolaurát, metyl-hydroxýbenzoát, propyl-hydroxybenzoát, mastenec a stearát horečnatý.
Prostriedky sa môžu vyrábať ľubovoľným spôsobom dobre známym v oblasti farmácie, napr. ako je popísané v Remington s Pharmaceutical Sciences, 17. vyd., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvánia, USA /1985/. Prostriedky na parenterálne podanie môžu obsahovať ako bežné pomocné látky vodu alebo fyziologický roztok, alkylénglykoly, ako je propylénglykol, polyalkylénglykoly, ako je polyetylénglykol, oleje rastlinného pôvodu, hydrogénované naftalény a pod.. Príklady pomocných látok (vehikúl) na parenterálne podanie zahŕňajú vodu, vodné pomocné prostriedky, ako je fyziologický roztok, Ringerov roztok, roztok dextrózy a Hankov roztok, a d’alej nevodné pomocné prostriedky, ako sú oleje (ako kukuricový, z bavlníkových semien, podzemnicový a sezamový), etyloleját a izopropylmyristát. Sterilný fyziologický roztok je výhodnou pomocnou látkou a zlúčeniny sú vo vode dostatočne rozpustné, aby sa upravili ako roztok pre všetky predvídané potreby. Pomocná látka môže obsahovať malé množstvá prísad, ako sú látky zvyšujúce rozpustnosť, izotonicitu a chemickú stabilitu, napr. antioxidačné prípravky, pufry a konzervačné prostriedky. Na orálne podanie sa prostriedok môže zlepšiť pridaním solí kyseliny žlčovej a tiež pridaním acylkarnitínov (Am. J. Physiol. 251, 332 /1986/). Prostriedky na nasálne podanie môžu byť tuhé a môžu ako pomocné látky obsahovať napr. laktózu alebo dextrán alebo môžu byť tvorené vodnými alebo olejovými roztokmi vo forme nosných kvapiek alebo odmerkových sprejov. Na bukálne podanie sa medzi typické pomocné látky zahŕňajú cukry, stearát vápenatý, stearát horečnatý, predželatinizovaný škrob a pod..
Pokial sa látka spracováva na nasálne podanie, absorpcia nosnej sliznice sa zvýši kyselinami charakteru povrchovo aktívnych látok, napr. kyselinou glykocholovou, kyselinou cholovou, kyselinou taurocholovou, kyselinou etocholovou, kyselinou dezoxycholovou, kyselinou chenodezoxycholovou, kyselinou dehydrocholovou, kyselinou glykodezoxycholovou a pod. (B. H. Vickery, LHRH and its Analogs - Contraception and Therapeutic Applications, Pt. 2, B. H. Vickery a J. S. Nester, vyd., MTP Press, Lancaster, Velká Británia /1987/).
Všeobecne na použitie ako je popísané v tomto vynáleze, je účelné podávať účinnú zložku v množstve približne od 0,1 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie v množstve približne od 0,1 do 30 mg/kg telesnej hmotnosti pri terapii ludí, pričom účinná látka sa podáva účelne v rozsahu približne od 0,1 do približne 20 až 50 mg/kg za deň. Toto sa dá dosiahnuť pri jedinom podaní alebo rozdelením na niekolko aplikácií alebo pomalým uvoľňovaním, za účelom dosiahnutia najúčinnejších výsledkov. Pokial sa podanie uskutočňuje ako jediná dávka, podanie bude najvýhodnejšie v rozsahu od približne 0,1 do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
Presná dávka a režim podávania týchto zlúčenín bude nevyhnutne závisieť od potrieb jednotlivého pacienta, ktorý sa ošetruje, typu ošetrenia a stupňa postihnutia alebo potreby ošetrenia. Všeobecne parenterálne podanie vyžaduje menšie dávky ako iné spôsoby podávania, ktoré sú viac závislé na absorpcii.
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sa vyrábajú jedným z dvoch všeobecných spôsobov syntézy, ako je znázornené na schémach 1 a 2. V súvislosti s schémou 1, prvý stupeň spôsobu zahŕňa syntézu Z-chránených aminoacylbrómmetylketónov (všeobecného vzorca 2), kde skupina Z sa týka benzyloxykarbonylovej skupiny. Spôsoby výroby rôznych Z-chránených asparagových kyselín a asparagových kyselín obsahujúcich peptidy (všeobecného vzorca 1), ktoré sa používajú ako východiskové látky na syntézu brómmetylketónov (všeobecného vzorca 2), sú dobre zavedené v obore (E. ä Gross a J. Meienhofer, The Peptides, vyd. Academic Press, Orlando, FL., sv. 1 až 3 /1979/). Dipeptidy a polypeptidy Z-chránených aminokyselín (všeobecného vzorca 1), ktoré sú v niektorých prípadoch dostupné na trhu, sa potom konvergujú na deriváty brómmetylketónu obsahujúce kyselinu asparagovú (všeobecného vzorca 2) hydrobromáciou diazometylketónu ako medziproduktu. To sa uskutočňuje spôsobmi, ktoré popísal E. Shaw a J. Ruscica, J. Biol. Chem. 243, 6312 /1986/, E. D. J. Green a E. Shaw, J. Biol/ Chem. 256, 1923 /1981/.
terc.-Butylester brómketónu (všeobecného vzorca 2) sa nechá reagovať s derivátmi kyseliny fosfínovej. Táto reakcia sa uskutočňuje tým, že sa brómmetylketón vystaví pôsobeniu prebytku kyselín fosfínóvých v dimetylformamide, ktorý obsahuje nátriumhydrid, káliumhydrid alebo fluorid draselný. Reakcia sa môže zvyčajne sledovať chromatografiou na tenkej vrstve (TCL) a keď chromatografiana tenkej vrstve ukáže, že náhrada brómu kyselinami fosfínovými je úplná, produkt sa izoluje za použitia štandardných postupov. Požadovaný mono-terc.-butylester aspartylfosfinyloxymetylketónu (všeobecného vzorca 3) sa môže čistiť obvyklými spôsobmi, zahrňujúcimi rekryštalizáciu a chromatografiu na stĺpci silikagela.
Schéma 1 (i) ethyl-chlorformiát (ii) diazomethan (iii) HBr-HOAc
---------->
COOt-Bu o
vzorec 3 vzorec 4
Schéma 2 (AA)nH2/Pd/C
COOl-Bu
O
L vzorec 5 vzorec 6
vzorec 8
CF3COOH -------------->
kde
Ak, Rlz R5 a Rg majú významy vymedzené pri všeobecnom vzorci I a
Z je definovaný ako benzyloxykarbonylová skupina.
Zvyšná syntetická transformácia za vzniku ICE inhibítorov zahŕňa hydrolýzu terc.-butylesterovej funkcie. Tá sa získava tým, že sa ester vystaví pôsobeniu 25 % roztoku kyseliny trifluóroctovej pri teplote 25 °C. Deesterifikácia sa zvyčajne dokončí počas 3 hodín a odstránením prchavej kyseliny trifluóroctovej a rozpúšťadla sa získa derivát kyseliny asparagovej všeobecného vzorca 4. Výťažok reakcie je kvantitatívny vo väčšine prípadov za predpokladu, že východiskový terc.-butyester má vysokú čistotu. Pokiaľ je potrebné, čistenie sa môže uskutočňovať rekryštalizáciou alebo chromatografickým technickým postupom, ktorý je dobre známy odborníkovi v obore. S rovnakou účinnosťou sa môže na miesto roztoku kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride použiť 3-molárny roztok bezvodého chlorovodíka v etylacetáte.
Na schéme 2 je znázornená syntéza fosfinyloxymetylketónov, ktoré majú koncové skupiny na atóme dusíka iné aké je skupina Z. Na syntézu týchto zlúčenín sa ako východiskové látky používajú deriváty kyseliny asparagovej všeobecného vzorca 5. Skupina Z sa odstráni za hydrogenolytických podmienok, vedúcich k vzniku N-koncového amínu (všeobecného vzorca 6). Reakčné činidlá a podmienky použité pri uskutočňovaní hydrogenačnej reakcie sú plynný vodík, teplota a tlak miestnosti, 5 % paládium na uhlí ako katalyzátor v alkohole ako v rozpúšťadle (v etanole), ktorý prípadne obsahuje 2 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkovej.
N-koncový amin sa potom kondenzuje s chloridom karboxylovej kyseliny alebo aktívnou karboxylovou kyselinou (M. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, vyd. Springer, New York /1984/), čím sa získa amid (všeobecného vzorca 7). Konečne terc.-butylester sa odstráni pôsobením kyseliny trifluóroctovej za vzniku derivátu kyseliny asparagovej (všeobecného vzorca 8).
Kyseliny fosfínové používané pri reakcii s brómmetylketónmi sa buď môžu získat z komerčných zdrojov alebo sa môžu syntetizovať za použitia upravených známych spôsobov. Túto syntézu môžu lahko vydedukovať odborníci v obore organickej syntézy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude teraz bližšie ilustrovaný v súvislosti s nasledujúcimi príkladmi, ktoré nie sú žiadnym spôsobom myslené ako omedzenia vynálezu.
Príklad 1
Spôsob výroby N-/4-(N,N-dimetylaminometyl)/benzoyl-L-valyl-L-aspartyldifenylfosfinyloxymetylketónu
Časť A
1,16 mmol β-terc.butylestéru N-benzyloxykarbonyl-L-valín-L-aspartylbrómmetylketónu (vzorca 2) sa rozpustí v 2 ml dimetylformamidu, ktorý obsahuje 1,4 mmol kyseliny difenylfosfínovej a 1,6 mmol práškového bezvodého fluoridu draselného. Reakčná zmes sa mieša pod dusíkovou atmostérou po dobu 16 hodín. Zmes sa zriedi 30 ml vody, trikrát extrahuje vždy 20 ml éteru a organická vrstva sa trikrát premyje vždy 10 ml 0,1-normálneho roztoku hydroxidu sodného a potom roztokom chloridu sodného. Éterový roztok sa vysuší síranom horečnatým a odparením za zníženého tlaku poskytne terc.-butylester (vzorec 3) ako hnedú tuhú látku. Výťažok zodpovedá 80 % teórie.
časť B mmol β-terc.butylesteru N-benzyloxykarbonyl-L-valín-L-aspartyldifosfinyloxymetylketónu (viď časť A vyššie) sa rozpustí v 100 ml absolútneho etanolu, ktorý obsahuje 2 ekvivalenty (4 mmol) 6-normálnej vodnej kyseliny chlorovodíkovej a katalycké množstvo 10 % paládia na uhlí. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod vodíkovou atmosférou po dobu 1 hodiny. Roztok sa filtruje a rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zodpovedajúci hydrochlorid (sol vzorca 6), ktorý sa hneď použije pri nasledujúcej reakcii.
Časť C
Hydrochlorid získaný v časti B vyššie sa rozpustí v 10 ml metylénchloridu, roztok sa ochladí na teplotu -20 °C a pridajú sa 4 mmol N-/4-(N,N-dimetylaminometyl)/benzoylchloridu a potom 10 mg dimetylaminopyridínu (DMAP) a 5 mmol N-metylmorfolínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C po dobu 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa rozpustí v 10 ml etylacetátu. Vzniknutý roztok sa potom premyje vodou, 0,01-normálnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým. Etylacetát sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa čistí chromatograficky na silikageli (pri eluovaní zmesou metylénchloridu a metanolu). Vo výťažku 50 % teórie sa získa β-terc.-butylester N-/4-(N,N-dimetylaminometyl)/-benzoyl-L-valín-L-aspartyldifenylfosfinyloxymetylketónu (vzorec 7).
Časť D mmol β-terc.-butylestéru, získaného v časti C vyššie, sa rozpustí v zmesi kyseliny trifluóroctovej a metylénchloridu v pomere 1:4a vzniknutý roztok sa mieša pri teplote 25 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa trituruje s éterom. Biela tuhá látka sa zachytí a vysuší. Tak sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, vo výťažku 90 % teórie. Hmotnostné spektrum: m/z 608 (M + H).
4-(N,N-dimetylaminometyl)/benzoylchlorid sa vyrobí reakciou kyseliny s prebytkom oxalylchloridu pri teplote 25 °C počas 1 hodiny. Kyselina 4-(N,N-dimetylaminometyl)/benzoová sa naopak vyrobí z metyl-(4-aminometylbenzoátu) reduktívnou alkyláciou (CH2O, Na(0Ac)3BH ako v J. Org. Chem. 37, 1673 /1972/), s nasledujúcou hydrolýzou za použitia 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného.
Podľa spôsobu popísaného v schémach 1 a 2 a analogicky k príkladu 1 sa vyrobia zlúčeniny, ktoré sú uvedené ďalej.
Príklad 2
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyldifenylfosfinyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum: m/z = 581 [M + H].
Príklad 3
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyldifenylfosfinyloxymetylketónu .
Hmotnostné spektrum: m/z = 596 [M + H].
Príklad 4
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-(p-chlórfenyl)fenylfosfinyloxymetylketónu.
Hmotnostné spektrum: m/z = 516 [M + H].
Príklad 5
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-(p-metoxyfenyl)fenylfosfinyloxymetylketónu
Analýza pre C31H35N2O9P . 0,5 CF3CO2H . 0,5H vypočítané: 56,80 % C, 5,44 % H, 4,14 %N, nájdené: 56,85 % C, 5,33 % H, 4,15 %N.
Príklad 6
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyldifenylfosfinyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum: m/z = 652 [M+H].
Príklad 7
Spôsob výroby N-/4-(N,N-dimetylaminometyl)/benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyldifenylfosfinyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum: m/z = 679 [M + H].
Príklad 8
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl-(p-metoxyfenyl)fenylfosfinyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum: m/z = 611 [M + H].
Príklad 9
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl-(p-chlórfenyl)fenylfosfinyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum: m/z = 616 [M + H].
Príklad 10
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-di-(p-metoxyfenyl)fosfinyloxymetylketónu
Analýza pre C27H28NOgP . 0,5 CF3C02H: vypočítané: 56,19 % C, 4,80 % H, 2,34 % N, nájdené: 55,98 % C, 4,77 % H, 2,38 % N.
Príklad 11
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-(m-metoxyfenyl)-fenylfosf inyloxymetylketónu
| Analýza pre | C26H26NO8P | . 0,5 CF3CO2H: |
| vypočítané: | 57,05 % C, | 4,70 % H, 2,46 % N, |
| nájdené: | 57,29 % C, | 4,78 % H, 2,50 % N. |
| Príklad 12 | ||
| Spôsob | výroby | N-4-(pyridyl)metoxykarbonyl-L-valyl-L-ala- |
nyl-L-aspartyldifenylfosfinyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum: m/z = 767 [M + H).
Príklad 13
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-D-aspartyldifenylfosfinyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum: m/z = 581 [M+H].
Príklad 14
Spôsob výroby N-3-(chinuklidinyl)karbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyldifenylfosfinyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum: m/z = 769 [M + H].
Príklad 15
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyldimetylfosf inyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum: m/z = 457 [M + H].
Príklad 16
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl(metyl )-/4-(2-metylpropyl)fenyl/fosfinyloxymetylketónu
Hmotnostné spektŕúm: m/z = 589 [M + H).
Príklad 17
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl (f enyl)-/(4-fenyl/fosfinyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum: m/z = 678 [M + H].
Príklad 18
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartylfenylfosfinyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum: m/z = 589 [M + H] .
Príklad 19
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl(metyl)-/(4-fenyl)fenyl/fosfinyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum: m/z = 609 [M + H].
Zlúčeniny podía tohto vynálezu sa testujú na IL-ip-proteázovú inhibičnú aktivitu týmto postupom:
Čiastočne vyčistená IL-ip-proteáza sa skladuje pri teplote -80 °C, nechá sa rozmrznúť na íade a preinkubuje sa pri teplote 37 °C počas 10 minút s 2,5 mmol ditiotreitolom v pufruvacom roztoku obsahujúcom 10 mmol Tris-HCl (hodnota pH 8,0) a 25 % objemovo hmôt, glycerolu. Inhibítory sa pripravia ako zásobný (DMSO). Proteáza sa preinkubuje 20 μΐ v 1,5-ml polypropylénovej pri teplote 37 °C počas 15 minút.
pri skúške sa upraví tak, že pri preinkubácii je menšia ako 15 % potom iniciuje prídavkom substrátu dosiahnutie konečnej koncentrácie 30 μΐ. Reakcia prebieha počas 60 temne a zakončí sa prídavkom 10 μΐ roztok v dimetylsulfoxide s inhibítorom s objemom mikroodstredivkovej skúmavke Objem zlúčeniny pridávanej koncentrácia dimetylsulfoxidu objemových. Skúška enzýmu sa (TRITC-AYVHDÄPVRS-NH2), na 67 μιηοΐ v konečnom objeme minút pri teplote 37 °C v % kyseliny trifluóroctovej (TFA). Po nasledujúcom pridaní 115 μΐ 0,1 % kyseliŕiy trifluóroctovej sa vzorky analyzujú vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou, s použitím kolónie naplnenej reverznou fázou (C18) a gradientového eluovania acetonitrilom, vodou a kyselinou trifluóroctovou. Substrát a produkt sa sledujú na absorbcii pri vlnovej dĺžke 550 nm a vymývaní 4,2 a 5,2 minúty.
Hodnoty ICcjq zaznamenané pre inhibíciu proti enzýmu sú menšie ako 10 μπιοί.
PV 6£6-<ty
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca I ľ T R1—(λα )n—N—Y r' v ktorom (D n znamená číslo od 0 do 4,Y predstavuje skupinu vzorca a pokiaľ R3 znamená hydroxyskupinu, potom Y môže tiež byť skupina vzorca
R2 znamená atóm vodíka alebo deutéria, R3 znamená hydroxyskupinu, alebo NR?Rg, skupinu vzorca OR?, NR^ORg kdeR? a R8 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú, cykloalkylovú, aralkylovú, heteroaralkylovú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, , R 4 znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, % a Rg sú prípadne a nezávisle zvolené z atómu vodíka, hydroxyskupiny, alkylovej, arylovej, aralkylovej, heteroarylovej, heteroaralkylovej skupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, aralkoxyskupiny, heteroaralkoxyskupiny, alkenylovej, aralkenylovej alebo heteroaralkenylovej skupiny,ÄA je nezávisle na sebe zvolený zo súboru zahrňujúceho skupiny a) a b), pričom skupina a) je vymedzená ako zvyšok aminokyseliny všeobecného vzorca II (II) kdeR7 a R8 majú významy uvedené vyššie aRg znamená skupinu vzorca (CRgRy)0_gR^0, kdeR10 znamená1 zvyšok prípadne zvolený zo substituenta kdeR11 má význam uvedený ďalej, a pričom skupina b) je vybratá zo súboru pozostávajúceho zo skupín vzorcov v ktorýchW a X sú podľa voľby vybraté z metylénovej skupiny, atómu kyslíka, atómu síry alebo skupiny vzorca NR-?,R-L znamená skupinu vzorca R10-CO- alebo R10SO2-, kdeR10 má význam uvedený vyššie,Rjl znamená atóm vodíka, alkylovú, alkenylovú, arylovú, heteroarylovú, aralkylovú, heteroaralkylovú, aralkenylovú, heteroaralkenylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, 2-(alkoxy)etoxyskupinu, 2-(alkoxy)aminoetylovú, 2-(alkoxy)-N-alkylaminoetylovú skupinu, aralkoxyskupinu, heteroaralkoxyskupinu, alkylacyloxyskupinu, aralkylacyloxyskupinu, heteroaralkylacyloxyskupinu, aracyloxyskupinu, heteroaracyloxyskupinu, aryloxyalkylacyloxyskupinu, heteroaryloxyalkylacyloxyskupinu, alkylacylovú, aralkylacylovú, heteroaralkylacylovú skupinu, alkylacylaminoskupinu, aralkylacylaminoskupinu, heteroaralkylacylaminoskupinu, aracylaminoskupinu, heteroaracylaminoskupinu, aryloxyalkylacylaminoskupinu, heteroaryloxyalkylacylaminoskupinu, alkoxyalkylacylaminoskupinu, alkoxyacylaminoskupinu, aralkoxyacylaminoskupinu, heteroaralkoxyacylami noskupinu, aracylovú, heteroaracylovú, aryloxyalkylacylovú, heteroaryloxyalkylacylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, guanidinoskupinu, mono- a dialkylguanidinoskupinu, mono- a diaralkylguanidinoskupinu, mono- a diheteroaralkylguanidinoskupinu, alkylacylguanidinoskupinu, aralkylacylguanidinoskupinu, hetero- aralkylguanidinoskupinu, aracylguanidinoskupinu, heteroarylguanidinoskupinu, amidinoskupinu, mono- a dialkylamidinoskupinu, mono- a diaralkylamidinoskupinu, mono- a diheteroaralkylamidinoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu, mono- a diaralkylaminoskupinu, mono- a diheteroaralkylaminoskupinu, karboxyskupinu, alkyl- karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aralkoxykarbonylovú skupinu, heteroaralkoxykarbonylovú skupinu, alko- xykarbonylovú skupinu, karboxamidoskupinu, mono- a dialkylkarboxamidoskupinu, mono- a diarkarboxamidoskupinu, mono- a diheteroarkarboxamidoskupinu, mono- a diaralkylkarboxamidoskupinu, mono- a diheteroaralkylkarboxamidoskupinu, tioskupinu, alkyltioskupinu, aryltioskupinu, heteroaryltioskupinu, aralkyltioskupinu, heteroaralkyltioskupinu, sulfonamidoskupinu, mono- a dialkylsulfonamidoskupinu, monoa diaralkylsulfonamidoskupinu, mono- a diheteroaralkylsulfonamidoskupinu, morfolinosulfonamidoskupinu, alkylsulfonylovú, aralkylsulfonylovú, heteroaralkylsulfonylovú, arylsulfonylovú, heteroarylsulfonylovú skupinu, nitróskupinu, kyanoskupinu, N-morfolinoalkylovú skupinu, N-morfolinoalkoxyskupinu, N-morfolinoaralkylovú skupinu, N-morfolinoaralkoxyskupinu, N-morfolinoheteroaralkylovú skupinu, N-morfolinoheteroaralkyloxyskupinu, N-mono- a Ν,Ν-dialkylaminoalkylovú skupinu a N-mono- a Ν,Ν-dialkylaminoetoxyskupinu, chinuklidinylaminoskupinu, chinuklidinyloxyskupinu, chinuklidinokarbonylovú skupinu alebo ureidoskupinu alebo jej farmaceutický prijatelná soľ. - 2. Zlúčenina pódia nároku 1, kde R5 a Rg znamenajú arylovú skupinu.
- 3. Zlúčenina pódia nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru pozostávajúceho zN-/4-(N,N-dimetylaminometyl)/benzoyl-L-valyl-L-aspartyldifenylfosf inyloxymetylketónu,N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyldifenylfosfinyloxymetylketónu,N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyldifenylfosfinyloxymetylketónu, N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-(p-chlórfenyl)fenylfosf inyloxymetylketónu aN-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-(p-metoxyfenyl)fenylfosf inyloxymetylketónu.
- 4. Zlúčenina pódia nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru pozostávajúceho zN-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyldifenylfosfinyloxymetylketónu,N-/4-(N,N-dimetylaminometyl)/benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspar tyldifenylfosfinyloxymetylketónu, N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl-(p-metoxyfenyl)-fenylfosfinyloxymetylketónu,N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl-(p-chlórfenyl)fenylfosfinyloxymetylketónu aN-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-di-(p-metoxyfenyl)fosf inyloxymetylketónu.
- 5. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru pozostávajúceho zN-benzyloxykarbonýl-L-aspartyl-(m-metoxyfenyl)fenylfosf inyloxymetylketónu,N-4-(pyridylJmetoxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyldifenylfosf inyloxymetylketónu, N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-D-aspartyldifenylfosfinyloxymetylketónu a N-3-(chinuklidinyl)karbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-difenylfosfinyloxymetylketónu.
- 6. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru pozostávajúceho zN-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyldimetylfosfinyloxymetylketónu,N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl(metyl)-/4-(2-metylpropyl)fenyl/fosf inyloxymetylketónu,N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl(fenyl)-/(4-fenyl)fenyl/fosf inyloxymetylketónu,N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartylfenylfosfinyloxymetylketónu aN-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl(metyl)-/(4-fenyl)fény 1/f osf inyloxymetylketónu.
- 7. Farmaceutický prostriedok pre inhibíciu interleukin-ip-proteázy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú sol, podlá niektorého z predchádzajúcich nárokov, vo farmaceutický prijatelnej nosnej látke.
- 8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I farmaceutický prijateľnej soli, podľa niektorého až 6 alebo farmaceutického prostriedku podľa alebo jej z nárokov 1 nároku 7 na výrobu liečiva pre inhibíciu interleukin-ip-proteázovej aktivity u cicavcov potrebujúcich také ošetrenie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7321993A | 1993-06-04 | 1993-06-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK68694A3 true SK68694A3 (en) | 1995-02-08 |
Family
ID=22112457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK686-94A SK68694A3 (en) | 1993-06-04 | 1994-06-06 | Peptides phosphinyloxymethylketones as inhibitors of enzyme converting interleukin-1-beta |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0644197B1 (sk) |
| JP (1) | JPH0725887A (sk) |
| KR (1) | KR950000717A (sk) |
| AT (1) | ATE170868T1 (sk) |
| AU (1) | AU685447B2 (sk) |
| CA (1) | CA2125080A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ137994A3 (sk) |
| DE (1) | DE69413167T2 (sk) |
| DK (1) | DK0644197T3 (sk) |
| ES (1) | ES2122145T3 (sk) |
| FI (1) | FI942625A (sk) |
| IL (1) | IL109901A (sk) |
| NO (1) | NO304983B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ260675A (sk) |
| SK (1) | SK68694A3 (sk) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6008217A (en) * | 1995-12-20 | 1999-12-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US6204261B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US5874424A (en) * | 1995-12-20 | 1999-02-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5756466A (en) * | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5847135A (en) * | 1994-06-17 | 1998-12-08 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5716929A (en) * | 1994-06-17 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US6420522B1 (en) | 1995-06-05 | 2002-07-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| AU5122196A (en) * | 1995-03-31 | 1996-10-16 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Cysteine protease inhibitor |
| EP0871454B1 (en) * | 1995-07-17 | 2003-11-12 | Cephalon, Inc. | Phosphorous-containing cysteine and serine protease inhibitors |
| US5639732A (en) * | 1996-07-10 | 1997-06-17 | Cephalon, Inc. | Phosphorous-containing cysteine and serine protease inhibitors |
| EP1389624A1 (en) * | 1995-07-17 | 2004-02-18 | Cephalon, Inc. | Phosphorous-containing cysteine and serine protease inhibitors |
| US5843904A (en) * | 1995-12-20 | 1998-12-01 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme |
| GB9702377D0 (en) * | 1996-02-23 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Peptide derivatives |
| KR100451522B1 (ko) | 1996-06-07 | 2004-12-08 | 아스트라제네카 유케이 리미티드 | 펩티드유도체 |
| GB9621836D0 (en) | 1996-10-19 | 1996-12-11 | Zeneca Ltd | Peptide compounds |
| GB9624562D0 (en) | 1996-11-27 | 1997-01-15 | Zeneca Ltd | Peptide derivatives |
| ES2244178T3 (es) | 1998-03-09 | 2005-12-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Derivados de 1,2-diazepan como inhibidores de la enzima convertidora de interleuquina-1 beta. |
| KR100898094B1 (ko) | 1998-03-19 | 2009-05-18 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 카스파제의 억제제 |
| AU4434299A (en) | 1998-06-11 | 1999-12-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic methods and intermediates for triester oligonucleotides |
| US6242422B1 (en) * | 1998-10-22 | 2001-06-05 | Idun Pharmacueticals, Inc. | (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases |
| US7157430B2 (en) | 1998-10-22 | 2007-01-02 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases |
| US6525024B1 (en) | 2000-04-17 | 2003-02-25 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
| PE20011350A1 (es) | 2000-05-19 | 2002-01-15 | Vertex Pharma | PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE) |
| KR100448008B1 (ko) | 2002-07-20 | 2004-09-08 | 주식회사 효성 | 고강도 저수축 폴리에스테르 섬유 및 그 제조방법 |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2567080A1 (en) | 2004-05-27 | 2005-12-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2206611C2 (ru) * | 1991-08-30 | 2003-06-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | ФРАГМЕНТ ДНК, ПЛАЗМИДНЫЙ ВЕКТОР, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИПЕПТИДА И ПОЛИПЕПТИД, ОБЛАДАЮЩИЙ IL-1β ПРОТЕАЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
| GB9123326D0 (en) * | 1991-11-04 | 1991-12-18 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
-
1994
- 1994-06-02 ES ES94201570T patent/ES2122145T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-02 JP JP6120910A patent/JPH0725887A/ja active Pending
- 1994-06-02 DE DE69413167T patent/DE69413167T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-02 DK DK94201570T patent/DK0644197T3/da active
- 1994-06-02 AT AT94201570T patent/ATE170868T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 EP EP94201570A patent/EP0644197B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-03 AU AU64514/94A patent/AU685447B2/en not_active Ceased
- 1994-06-03 CA CA002125080A patent/CA2125080A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-03 FI FI942625A patent/FI942625A/fi unknown
- 1994-06-03 NZ NZ260675A patent/NZ260675A/en unknown
- 1994-06-03 KR KR1019940012530A patent/KR950000717A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-06-03 NO NO942065A patent/NO304983B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-06-05 IL IL10990194A patent/IL109901A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-06 SK SK686-94A patent/SK68694A3/sk unknown
- 1994-06-06 CZ CZ941379A patent/CZ137994A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2122145T3 (es) | 1998-12-16 |
| EP0644197B1 (en) | 1998-09-09 |
| IL109901A0 (en) | 1994-10-07 |
| NO942065L (no) | 1994-12-05 |
| DE69413167D1 (de) | 1998-10-15 |
| DE69413167T2 (de) | 1999-05-06 |
| CZ137994A3 (en) | 1995-06-14 |
| NO304983B1 (no) | 1999-03-15 |
| NO942065D0 (no) | 1994-06-03 |
| KR950000717A (ko) | 1995-01-03 |
| AU6451494A (en) | 1994-12-08 |
| DK0644197T3 (da) | 1999-06-07 |
| ATE170868T1 (de) | 1998-09-15 |
| FI942625A0 (fi) | 1994-06-03 |
| CA2125080A1 (en) | 1994-12-05 |
| AU685447B2 (en) | 1998-01-22 |
| NZ260675A (en) | 1996-04-26 |
| FI942625A (fi) | 1994-12-05 |
| EP0644197A1 (en) | 1995-03-22 |
| JPH0725887A (ja) | 1995-01-27 |
| IL109901A (en) | 1999-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK68694A3 (en) | Peptides phosphinyloxymethylketones as inhibitors of enzyme converting interleukin-1-beta | |
| US5677283A (en) | α-heteroaryloxymethyl ketones as interleukin - 1 β converting enzyme inhibitors | |
| ES2210294T3 (es) | Inhibidores lactamicos biciclicos de la enzima conversora de interleuquina-1beta. | |
| US5462939A (en) | Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors | |
| US6162800A (en) | N-(pyrimidinyl)-aspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors | |
| EP0254545B1 (en) | Diamine compounds | |
| EP0184550B1 (de) | 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate | |
| SK50294A3 (en) | Peptide analogues as irreversible inhibitors of interleukin 1-beta-proteasis | |
| JPH04211095A (ja) | 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用 | |
| US5843905A (en) | Peptidic phosphinyloxymethyl ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors | |
| EP0500989B1 (en) | N-(alpha-substituted-pyridinyl) carbonyl dipeptide antihypertensive agents | |
| EP0158947B1 (en) | Amino thiol dipeptides | |
| JPH0331278A (ja) | レニン阻害性ペプチド、その製造方法及びその薬剤の使用 | |
| EP0432975A1 (en) | Cyclic renin inhibitors | |
| JPH0745453B2 (ja) | アシルアミノヒドロキシアルカノイルアミノおよびイミノ酸並びにエステル類 | |
| CS237328B2 (cs) | Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů | |
| MXPA96006192A (en) | Inhibitors of lactama biciclica de la enzima queconvierte la interleucina-1-b |