SK6172000A3

SK6172000A3 - Use of macrolides for the treatment of cancer and macular degeneration

Info

Publication number: SK6172000A3
Application number: SK617-2000A
Authority: SK
Inventors: Yat Sun Or; Jacob J Plattner
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1997-10-31
Filing date: 1998-10-30
Publication date: 2001-03-12
Also published as: IL135518A0; PL340604A1; NO20002189D0; AR043071A1; CN1278178A; WO1999022722A2; BR9813318A; EP1027060A2; HUP0100012A3; HUP0100012A2; TR200001147T2; NO20002189L; KR20010031577A; ZA989885B; BG104436A; AU1206799A; JP2001521891A; CA2307850A1; WO1999022722A3

Description

Predložený vynález sa týka nových použití polysyntetických makrolidov, presnejšie protinádorovej účinnosti a účinnosti proti makulámej degenerácii. Podrobnejšie sa tento vynález vzťahuje na 6-O-substituované deriváty erytromycínu a prípravky obsahujúce takéto zlúčeniny používané na liečenie nádorov a degenerácie makuly.

Doterajší stav techniky

Erytromycíny A až D reprezentované vzorcom (E),

Ervtiromvcín A B

R⁴ R^b

-OH -CH₃-H -CH₃

C -OH -H

D -H -H to sú známe a silne účinné antibakteriálne agens. Viac-menej počas niekoľkých posledných rokov • boli uverejnené publikácie, v ktorých je uvedené, že erytromycín môže mať protinádorové aktivity, ako aj iné prospešné aktivity.

Hamada et al. publikovali, že myši majúce nádor a ošetrované perorálne erytromycínom dávkami 1-10 mg/kg vykazovali dvojnásobné až trojnásobné predĺženie časov prežitia v porovnaní s kontrolnými myšami (Chemoterapy, 41, 59- 69 (1995)). Mikasa et al. publikovali, že dlhodobé ošetrenie klaritromycínom („clarithromycin“) u pacientov s rakovinou pľúc predlžuje Časy prežitia (Chemoterapy, 43, 288 - 296 (1997)). V patentovej prihláške WO 95/28939 je uverejnené, že 14-členné až 15-členné makrolidy, vrátane klaritromycínu a erytromycínu B, majú silný, protinádorový účinok na nemalé bunky pľúcneho karcinómu a sú preto prospešné ako praktické, terapeutické agens pre tento typ rakoviny. Tieto karcinómy sa najťažšie ošetrujú chirurgicky a chemoterapeuticky.

Bolo vykonaných mnoho výskumov a mnoho prostriedkov sa vynaložilo na vytvorenie liekov proti nádorom. A už sa podarilo prísť na niektoré chemoterapeutické agens. Avšak nové agens proti nádorom a spôsoby inhibovania, re m i to vani a alebo regulovania rastu nádorov sú stále potrebné.

Angiogenéza je proces, ktorým nové, krvné cievy napádajú tkanivo. To sa bežne vyskytuje počas liečenia zranení, menštruácie a vývinu embrya. Avšak angiogenéza je nesmierne dôležitá pri rozvoji niektorých nádorov. Tento proces generovania nových, kapilárnych, krvných ciev, ktorý sa tiež vzťahuje na neovaskularizáciu, je dôležitou súčasťou fibroproliferačného procesu reprezentujúceho rast solídneho nádoru a inflamácie. Existuje mnoho prací na túto tému napr. Philips et al. (Iní. J. Cancer, 17, 549 - 588 (1976)) je práca vhodná na uvedenie do tohto problému.

Na rozdiel od angiogénezie v normálnych, fyziologických stavoch sa nádorom indukovaná angiogenéza rozširuje nekontrolovateľne dokiaľ karcinóm nezabije hostiteľa alebo dokiaľ nie je nádor vyhubený. Preto je od inhibície angiogenického procesu očakávané, že spomalí rast niektorých solidných nádorov. Marshall a Hawkins recenzovali klinické skúsenosti s angiogenickými zlúčeninami pri ošetrení ako malígnych, tak aj benígnych ochorení (Breast Cancer Research and Treatment, 36, 253 - 261 (1995)).

Patologický rast nových, krvných ciev je tiež základom väčšiny očných ochorení, ktoré spôsobujú závažnú stratu zraku. Tieto nové cievy, ktoré proliferujú pod senzorickou sietnicou, prepúšťajú sérum a krv, čo vedie k fíbrotickej reakcii alebo disciformným jazvám. Pokiaľ sa postihnuté oko neošetruje má choroidálna neovaskularizácia všeobecne za následok ťažkú stratu zraku (od 50% do 90%). Navyše sú pacienti s neovaskulárnou membránou v jednom oku vystavení v priebehu 5 rokov veľkému riziku neovaskulárnej membrány v druhom oku. Preto musia byť pacienti s degeneráciou makuly, pred vyskytnutím silnej neovaskularizácie a permanentného zjazvenia, ošetrení protiangiogénnym agens.

S vekom spojená degenerácia makuly (AMD) je najčastejšia príčina straty zraku u Američanov vyššieho veku. Choroidálna neovaskularizácia spojená so silnou stratou zraku prepukne u 10 - 20% pacientov s vekom spojenej degenerácie makuly. Súčasné ošetrenie pre vekom za3 pričinenej degenerácie makuly sa delí na štyri kategórie: subretinálna chirurgia, laserová chirurgia, ožarovanie a farmakologické liečenie. Pre choroidálnu neovaskularizáciu alebo s vekom spojenú degeneráciu makuly neexistuje vyhovujúce farmakologické ošetrenie. Protiangiogénne agens sú medzi najnovšími zlúčeninami, ktoré môžu byť používané na farmakologické ošetrenie degenerácie makuly. Tieto protiangiogénne liečiva sú užitočné pri ošetrení neovaskulárnej fázy tohto ochorenia. Protiangiogénna terapia inhibuje hlavne rast nových ciev skôr než stimulovanie regresie existujúcich ciev. Preto je tu potrebné poznať agens, ktoré môžu byť prevenciou proti vzniku, rastu alebo recidíve týchto ochorení.

Predložený vynález poskytuje nové utility polysyntetických 6-O-alkylderivátov erytromycínu, zvlášť potom liečenia nádorov a makulámej degenerácie.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka použitia farmaceutického prípravku na liečenie nádorov a degenerácie makuly u ľudí alebo veterinárneho subjektu zahrnujúceho aplikovanie pacientovi terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z:

ch₃ (II).

ο

ch₃ h₃c^ ch₃

(VI),

kde substituent R^a je atóm vodíka alebo hydroxy skupina;

substituent R^b je atóm vodíka alebo metyl;

substituent R^c je atóm vodíka alebo skupina chrániaca hydroxy pozíciu;

X je -NR¹ R², kde substituenty R¹ a R² sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (1) atómu vodíka a (2) Ci-C3-alkylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu a (d) substituovaného heteroarylu,

Y je atóm vodíka alebo hydroxyl;

alebo

X a Y sú spojené dohromady za vzniku väzby;

substituent W nie je prítomný alebo je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -Ο-, -NH-, -NHC0-a-N=CH;

substituent R^w je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) atómu vodíka, (2) Ci-Cň-alkylu pripadne substituovaného jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroaryl u, (d) substituovaného heteroarylu, (e) hydroxy skupiny, (f) Ci-Có-alkoxy skupiny, (g) NR*R², kde substituenty R¹ a R² sú definované vyššie a (h) -CH2-M-R³ kde substituent M je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

(i) -C(O)-NH- (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH₃)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -0-, (xi) -S(0)_n-, kde index n je O, 1 alebo 2, (xii) -0(0)-0-, (xiii) -O-C(O)- a (xiv) -C(0)-, a

substituent R³ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

(i) Cj-Cô-alkylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (aa) arylu, (bb) substituovaného arylu, (cc) heteroarylu, (dd) substituovaného heteroarylu, (ii) arylu, (iii) substituovaného arylu a (iv) heteroarylu, (v) substituovaného heteroarylu a (vi) heterocykloalkylu, (3) C3-C7-cykloalkylu, (4) arylu, (5) substituovaného arylu, (6) heteroarylu a (7) substituovaného heteroarylu; substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) metylu substituovaného časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z (a) CN, (b) F, (c) -CO2R⁴, kde substituent R⁴ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zCiC3-alkylu, arylu substituovaného Ci-C₃-alkylom a heteroarylu substituovaného C]-C3-alkylom, (d) S(O)_nR⁴, kde index n je 0, 1 alebo 2 a substituent R⁴ je definovaný vyššie (e) NHC(O)R⁴, kde substituent R⁴ je definovaný vyššie, (f) NHCÍOjNR’R^{2 3}, kde substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu;

(2) C₂-Cio-alkylu;

(3) C2-Cio-alkylu substituovaného jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) hydroxy skupiny, (c) Ci-C3-alkoxy skupiny, (d) Ci-Ca-alkoxy-Ci-Cj-alkoxy skupiny, (e) oxo skupiny, (Ο -ν₃, (g) -CHO, (h) O-SO₂-(substituovaný Ci-Ce-alkyl), (i) -NR⁵R⁶, kde substituenty R⁵ a R⁶ sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) Ci-Cu-alkylu, (iii) substituovaného Ci-Cu-alkylu, (iv) Ci-Cn-alkenylu, (v) substituovaného C|-Ci2-alkenylu, (vi) Ci-Ci2-alkinylu, (vii) substituovaného Ci-Ci₂-alkinylu, (viii) aryiu, (ix) C₃-Cg-cykloalkylu, (x) substituovaného C₃-Cg-cykloalkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu, (xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) -Ci-Cn-alkylu substituovaného ary lom, (xv) -Ci-Cu-alkylu substituovaného substituovaným arylom, (xvi) -Ci-Cu-alkylu substituovaného heterocykloalkylom, (xvii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylom, (xviii) -Ci-Cn-alkylu substituovaného -C₃-Cg-cykloalkylom, (xix) -Ci-Cn-alkylu substituovaného substituovaným -C₃-Cg- cykloalkylom, (xx) heteroarylu, (xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) -Ci-Cn-alkylu substituovaného heteroarylom a (xxiii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylom alebo substituenty R⁵ a R⁶ sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikol 3 - 10-členný heterocykloalkylový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viac substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (aa) halogénu, (bb) hydroxy skupiny, (cc) Ci-C3-alkoxy skupiny, (dd) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (ee) oxo skupiny, (ff) Ci-C₃-alkylu, (gg) halogén-Ci-C3-alkylu a (hh) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkylu, (j) -CO2R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (k) -^(Oj-NR’R², pričom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (l) =N-0-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (m) -ON, (n) -O-S(O)_n-R⁴, kde n je O, 1 alebo 2, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (o) arylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroaryiu, (r) substituovaného heteroaryiu, (s) C₃-C8-cykloalkylu, (t) substituovaného C3-Cg-cykloalkylu, (u) C.-C 12-alkylu substituovaného heteroarylom, (v) heterocykloalkylu, (w) substituovaného heterocykloalkylu, (x) -NH-C(0)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (y) -NH-C(0)-R*R², pričom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (z) =N-NR⁵R⁶, pričom substituenty R⁵ a R⁶ sú definované vyššie, (aa) =N-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (bb) =N-NH-C(0)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie a (cc) =N-NH-C(O)-NR’R², pričom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie;

(4) C3-alkenylu substituovaného časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) -CHO, (c) -CO2R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (d) -C(O)-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (e) -C(O)-NR*R², pričom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (f) -(=N, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu, (k) C3-C7-cykloalkylu a (l) C|-Ci2-alkyiu substituovaného heteroarylom, (5) C₄-C 10-alkenylu, (6) C4-Cio-alkenylu substituovaného jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) Ci-C3-alkoxy skupiny, (c) oxo skupiny, (d) -CHO, (e) CO2R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (f) -C(O)-NR*R², pričom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (g) -NR⁵R⁶, pričom substituenty R⁵ a R⁶ sú definované vyššie, (h) =N-O-R⁴, pričom substituenty R⁴ sú definované vyššie, (>) -C=N, (j) -O-S(O)_n-R⁴, pričom index n je 0, 1 alebo 2 a substituent R⁴ je definova- ný vyššie, (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C3-C₇-cykloalkylu, (p) Ci-Cn-alkyiu substituovaného heteroarylom, (q) -NH-C(O)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (r) -NH-^Oj-R’R², pričom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (s) =N-NR⁵R⁶, pričom substituenty R⁵ a R⁶ sú definované vyššie, (t) =N-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (u) =N-NH-C(O)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie a (v) =Ν-ΝΗ-0(0)-ΝΠ<^², pričom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (7) C3-Cio-alkinylu a (8) C3-Cio-alkinylu substituovaného jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) trialkylsilylu, (b) aryíu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu a (e) substituovaného heteroarylu,

Predložený vynález tiež poskytuje farmaceutické prípravky na liečenie nádorov a makulárnej degenerácie u ľudí alebo veterinárnych subjektov obsahujúce farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu vybranú z vyššie uvedených vzorcov (I) až (VR) v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

Podrobný opis vynálezu

Definície

Termíny používané v opisnej časti a v priložených patentových nárokoch majú nasledujúci špecifikovaný význam:

Termín „Ci-C3-alkyl“, „Ci-Cô-alkyl“ alebo „Ci-Cn-alkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nasýtený, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec uhľovodíkových radikálov majúcich alkylovú skupinu s 1 až 3, s 1 až 6 alebo s 1 až 12 uhlíkovými atómami Príklady C1-C3alkylových radikálov zahrnujú metyl, etyl, propyl a izopropyl. Príklady Ci-Cc-alkylových radi13 kalov zahrnujú, ale nie sú nijak limitované, metyl, etyl, propyl, izopropyl, «-butyl, íe/7-butyl, neopentyl a //-hexyl. Príklady Ci-Cu-alkylových radikálov, ale nie sú nijak limitované, zahrnujú všetky predchádzajúce príklady a napr. w-heptyl, w-oktyl, «-nonyl, «-decyl, w-undecyl a ndodecyl.

Termín „Ci-Ce-alkoxy skupina“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú Ci-Cô-alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez atóm kyslíka. Príklady Ci-Có-alkoxy skupiny zahrnujú, ale nie sú nijak limitované, metoxy skupinu, etoxy skupinu, propoxy skupinu, izopropoxy skupinu, w-butoxy skupinu, íer/-butoxy skupinu, «eo-pentoxy skupinu a n-hexoxy skupinu.

Termín „Ci-Cn-alkenyl“ označuje monovalentnú skupinu, ktorá má aspoň jednu uhlíkuhlík dvojnásobnú väzbu, získanú z uhľovodíkovej časti, ktorá obsahuje 2-12 atómov uhlíka, odstránením jedného atómu vodíka. Alkenylová skupina zahrnuje napr. etenyl, propenyl, butenyl, l-metyl-2-buten-l-yl, apod.

Termín „Ci-Ci₂-alkinyľ, ako je používaný tu, sa vzťahuje na monovalentnú skupinu, ktorá má aspoň jednu uhlík-uhlík trojnásobnú väzbu, získanú z uhľovodíka, ktorý obsahuje 2 12 atómov uhlíka, odstránením jedného atómu vodíka. Reprezentatívne alkinylové skupiny zahrnujú napr. etinyl, 2-propinyl(propargyl), 1-propinyl, apod.

Termín „alkylén“ označuje divalentnú skupinu získanú z rozvetveného alebo nerozvetveného, nasýteného, uhľovodíkového reťazca odstránením dvoch atómov vodíka, napr. metylén, 1,2-etylén, 1,1-etylén, 1,3-propylén, 2,2-dimetylpropylén, apod.

Termín „Ci-C3-alkylamino“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na jednu alebo dve vyššie definované Ci-C3-alkylové skupiny pripojené na východiskovú časť molekuly cez atóm dusíka. Príklady Ci-C3-alkyIamino skupiny zahrnujú, ale nie sú nijak limitované, metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino a propylamino skupiny.

Termín „oxo“ označuje skupiny, kde dva atómy vodíka na jednom atóme uhlíka vo vyššie uvedenej alkylovej skupine sú nahradené jedným atómom kyslíka (menovite karbonylovou skupinou).

Termín „aryl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na monocyklický alebo bicyklický, karbocyklický, kruhový systém majúci jeden alebo dva aromatické kruhy zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, apod. Arylové skupiny (vrátane bicyklických, arylových skupín) môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným, dvoma alebo troma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z nižšieho alkylu, substituovaného nižšieho alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkoxy skupiny, alkanoylu, halogénalkylu, alkoxy skupiny, tioalkoxy skupiny, amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, acylamino skupiny, kyano skupiny, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, halogénu, merkapto skupiny, nitro skupiny, karboxaldehydu, karboxy skupiny, alkoxykarbonylu a karboxamidu Navyše substituované arylové skupiny zahrnujú tetrafluorofenyl a pentafluorofenyl.

Termín „C3-Ci2-cykloalkyl“ označuje monovalentnú skupinu získanú z monocyklického alebo bicyklického, nasýteného, karbocyklického kruhu odstránením jedného atómu vodíka. Príklady zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, bicyklo[2,2,l]heptyl a bicyklo[2,2,2]oktyl.

Termín „halo“ alebo „halogén“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na atóm vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Termín „alkylamino“ sa vzťahuje na skupinu majúcu štruktúru -NHR', pričom substituent R je vyššie definovaný alkyl. Príklady alkylamino skupiny zahrnujú metylamino skupinu, etylamino skupinu, /zo-propylamino skupinu, apod.

Termín „dialkylamino“ sa vzťahuje na skupinu majúcu štruktúru -NR'R, pričom substituenty R'a R sú nezávisle vybrané z vyššie definovaného alkylu. Prípadne sú substituenty R'a R spojené dohromady, čím vytvoria -(Cth^-, pričom index k je číslo nadobúdajúce hodnoty od 2 do 6. Príklady dialkylamino skupiny zahrnujú dimetylamino skupinu, dietylaminokarbonyl, metyletylamino skupinu, piperidino skupinu, apod.

Termín „halogénalkyľ označuje vyššie definovanú alkylovú skupinu majúcu jeden, dva alebo tri atómy halogénu pripojené na seba. Príklady takejto skupiny zahrnujú chlórmetyl, brómetyl, trifluórmetyl, apod.

Termín „ alkoxykarbonyl“ označuje esterovú skupinu; menovite alkoxy skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez karbonylovú skupinu. Príklady zahrnujú metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, apod.

Termín „tioalkoxy“ označuje vyššie definovanú skupinu alkylu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez atóm síry.

Termín „ karboxaldehyd“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu vzorca -CHO.

Termín „karboxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu vzorca -CO₂H.

Termín „karboxamid“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu vzorca CONHR'R, pričom substituenty R' a R” sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka alebo alkylu alebo sú substituenty R' a R pripadne spojené dohromady, čím vytvoria -(CH₂)k~, pričom index k nadobúda hodnoty od 2 do 6.

Termín „heteroaryl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na cyklický, aromatický radikál majúci od 5 do 10 atómov v kruhu, zo ktorých je jeden atóm kruhu vybraný z atómu síry, kyslíka a dusíka; žiadny, jeden alebo dva atómy kruhu sú ďalšie heteroatómy nezávisle vybrané z atómu síry, kyslíka a dusíka; a zvyšujúce atómy kruhu sú uhlík, radikál, ktorý je spojený ku zvyšku molekuly via akékoľvek atómy kruhu, taký ako napr. pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tiofenyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, apod.

Termín „ heterocykloalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nearomatické čiastočne nenasýtené alebo úplne nasýtené 3 až 10-členné kruhové systémy, ktoré obsahujú jednoduché kruhy o 3 až 8 atómoch a bicyklické alebo tricyklické, kruhové systémy, ktoré môžu zahrnovať aromatické šesťčlenné arylové alebo heteroarylové kruhy kondenzované na nearomatický kruh. Tieto heterocykloalkylové kruhy obsahujú kruhové systémy, ktoré majú 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, síry a dusíka, v ktorých heteroatómy dusík a síra môžu byť prípadne oxidované a dusík môže byť kvatemizovaný.

Reprezentatívne heterocykly zahrnujú, ale nie sú nijak limitované, pyrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, tiazolidinyl, izotiazolidinyl a tetrahydrofúryl.

Termín „heteroarylalkyl“ ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú heteroarylovú skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez alkylénovou skupinu, pričom alkylénová skupina má 1 až 4 atómy uhlíka.

Termín „skupina chrániaca hydroxy pozíciu“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na ľahko odstrániteľnú skupinu, o ktorej je v odbore známe, že chráni hydroxylovú skupinu proti nežiaducim reakciám počas syntéz, a ktorá je selektívne odstrániteľná. Používanie skupín chrániacich hydroxy pozíciu je veľmi dobre známe v odbore, tak isto ako skupiny chrániace proti nežiaducim reakciám počas syntéz a mnoho takých skupín je možné nájsť napr. v T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Príklady skupín chrániacich hydroxy pozíciu zahrnujú, ale nie sú nijak limitované, metyltiometyl, terc-dimetylsilyl, terc-butyldifenylsilyl, étery, také ako metoxymetyl a estery vrátane acetylbenzoylu, apod.

Termín „chránená hydroxy pozícia“ sa vzťahuje na vyššie definovanú chrániacu skupinu, ktorá je použitá pri chránení hydroxy pozície, zahrnujúci napr. benzoyl, acetyl, trimetylsilyl, trietylsilyl, metoxymetylové skupiny.

Termín „substituovaný aryl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tu definovanú arylovú skupinu substituovanú nezávislým nahradením jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka skupinou Cl, Br, F, I, OH, kyano skupinou, Ci-C3-alkylom, Ci-Có-alkoxy skupinou, Ci-Ce-alkoxy skupinou substituovanou arylom, halogénalkylom, tioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydu, karboxy skupinou, alkoxykarbonylu a karboxamidu. Navyše akýkoľvek substituent môže byť aryl, heteroaryl alebo héterocykloalkyl. Substituované arylové skupiny zahrnujú tiež tetrafluórfenyl a pentafluórfenyl.

Termín „ substituovaný héterocykloalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tu definovanú heterocykloalkýlovú skupinu substituovanú nezávislým nahradením jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka skupinou napr. Cl, Br, F, I, OH, -CN, Ci-C3-alkylom, Ci-Cô-alkoxy skupinou, Ci-Ce-alkoxy skupinou substituovanou arylom, halogénalkylom, tioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydom, karboxy skupinou, alkoxykarbonylom a karboxamidom. Navyše akýkoľvek substituent môže byť aryl, heteroaryl alebo héterocykloalkyl.

V zlúčeninách predloženého vynálezu môže existovať mnoho asymetrických centier.

Bez tých miest, kde je inak poznamenané, predložený vynález zamýšľa rôzne stereoizoméry a ich zmesi. Teda, kedykoľvek je väzba reprezentovaná zvlnenou čiarou, má sa za to, že môže byť prítomná zmes stereo-orientovaných alebo jednotlivých izomérov určenej alebo neurčenej orientácie

Termín „farmaceutický prijateľná soľ“, ako je používaná tu, sa vzťahuje na tie soli, ktoré sú v rozsahu rozumného lekárskeho úsudku vhodné na použitie pri kontakte s ľudskými tkanivami alebo tkanivami nižších zvierat bez toxického pôsobenia, iritácie, pôsobenia alergických reakcií, apod. a sú úmerné rozumnému pomeru prospešnosť/riziko. Farmaceutický prijateľné soli sú veľmi dobre známe v odbore napr. S. M. Berge, et al., podrobne opisuje farmaceutický prijateľné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977), tu uvedené ako odkaz. Soli môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a purifikácie zlúčenín vynálezu alebo samostatne reakciou voľnej bázy reagujúcej s vhodnou organickou kyselinou. Príklady farmaceutický prijateľných, netoxických adičných solí s kyselinou sú soli amino skupiny formované s anorganickými kyselinami takými ako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina ortofosforečná, kyselina sírová alebo kyselina chloristá alebo s organickými kyselinami takými ako kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina maleínová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina jantárová alebo kyselina malónová alebo použitím iných spôsobov používaných v odbore ako výmena iónov. Ďalšie farmaceutický prijateľné soli zahrnujú adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzénsulfonát, benzoát, bisulfát, borát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, citrát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, formiát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, jodovodík, 2-hydroxy-etánsulfonát, laktobionát, laktát, laurát, laurytsulfát, malát, maleát, malonát, metánsulfonát, 2naftalénsulfonát, nikotinát, nitrát, oleát, oxalát, palmitát, pamoát, pektinát, persulfát, 3fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, sulfát, tartrát, tiokyanát, ptoluénsulfonát, undekanoát, soli valerátu, apod. Reprezentatívne soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín zahrnujú nasledujúce katióny sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík, apod. Ďalšie farmaceutický prijateľné soli zahrnujú, pokiaľ sú vhodné, netoxický amónny ión, kvartérny amónny ión a katióny amínu formované použitím opačne nabitých iónov takých ako halogenid, hydroxid, karboxylát, sulfát, fosfát, nitrát, nižší alkylsulfonát a arylsulfonát.

Termín „farmaceutický prijateľný ester“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na estery, ktoré hydrolyzujú in vivo a zahrnujú tie estery, ktoré sa ochotne odtrhnú v ľudskom tele a opustia východiskovú zlúčeninu alebo soľ tejto zlúčeniny Vhodné esterové skupiny zahrnujú napr. skupiny získané z farmaceutický prijateľných alifatických karboxylových kyselín, najmä alkánové, alkénové, cykloalkánové a alkándiové kyseliny, v ktorých každá časť alkylovej alebo al kenylovej časti má výhodne nie viac ako 6 uhlíkových atómov. Príklady jednotlivých esterov zahrnujú formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a etylsukcináty.

Termín „farmaceutický prijateľný prekurzor liečiva“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tie prekurzory liečiva zlúčenín predloženého vynálezu, ktoré sú, v rozsahu rozumného lekárskeho úsudku, vhodné na použitie pri kontakte s ľudským tkanivom a s tkanivami nižších zvierat bez spôsobenia toxicity, iritácie, alergických reakcií, apod., úmerné rozumnému pomeru prospech/riziko a účinné na ich zamýšľané použitie, ako aj foriem zwitteriónu, tam kde sú možné, zlúčenín predloženého vynálezu. Termín „ prekurzor liečiva“ sa vzťahuje na zlúčeniny, ktoré sú rýchlo transformovateľné in vivo na získanie východiskovej zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca napr. hydrolýzou v krvi. Úplné informácie sa dajú nájsť v T.Higuchi and V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol 14 of the A.C.S. Symposium Šerieš a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, obidve je tu uvedené ako odkaz.

Farmaceutické prípravky

Farmaceutické prípravky predloženého vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny predloženého vynálezu formulované dohromady s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Termín „farmaceutický prijateľné nosiče“, ako je používaný tu, znamená netoxickú, inertnú pevnú látku, polopevnú látku alebo tekuté plnivo, riediaci roztok, opúzdrenú látku alebo pomocnú formuláciu akéhokoľvek typu. Príklady látok, ktoré môžu byť podávané ako farmaceutický prijateľné nosiče, sú cukry ako laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, také ako kukuričný škrob a zemiakový škrob; celulóza a jej deriváty, také ako natriumkarboxymetylcelulóza, etylcelulóza a acetát celulózy; traganth rozdrvený na prášok; slad; želatína; mastenec; excipienty také ako kakaové maslo a čapíky z vosku; oleja, také ako arašídový olej, bavlníkový olej; šafranový olej; sezamový olej; olivový olej; kukuričný olej a sójový olej; glykoly; také ako propylénglykol; estery také ako etyloleát a etyllaurát; agar; pufrujúce činidlá, také ako hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý; algínovú kyselinu; vodu neobsahujúcu pyrogén; izotonický, fyziologický roztok; Ringerov roztok; etylalkohol a roztoky, ktoré pufrujú fosfát, ako aj iné netoxické, zlučiteľné mazivá, také ako natriumlaurylsulfát a stearát horečnatý, ako aj farbiace agens, rozpojovacie prostriedky, prostriedky, ktoré vytvárajú povlak, prisladzujúce prostriedky, prostriedky vytvárajúce chuť a prostriedky uvoľňujúce vonné látky, ochranné prostriedky, v prípravkoch môžu byť tiež prítomné antioxidačné prípravky, podľa úsudku tvorca. Farmaceutické prípravky tohto vynálezu môžu byť aplikované ľuďom a iným zvieratám perorálne, rektálne, parenterálne, intracisterálne, intravaginálne, intraperitoneálne, miestne (zásypmi, masťami, kvapkami), bukálne alebo ako perorálne alebo nazálne spreje.

Dávky v tekutej forme na perorálnu aplikáciu zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, mikroemulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a liečebné nápoje. Okrem aktívnych zlúčenín môžu dávky v tekutej forme obsahovať inertné riediace roztoky bežne používané v odbore napr. také ako voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizujúce agens a emulgátory, také ako etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3butylénglykol, dimetylformamid, oleje (najmä bavlníkový, podzemnicový, kukuričný, klíčkov, olivový, ricínový a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery mastných kyselín sorbitanu a ich zmesi. V porovnaní s inertnými riediacimi roztokmi môžu perorálne prípravky zahrnovať tiež adjuvans, také ako detergenty, emulgátory a suspenzačné prostriedky, prisladzujúce prostriedky, prostriedky vytvárajúce chuť a prostriedky uvoľňujúce vonné látky.

lnjikovateľné prípravky napr. sterilné injikovateľné vodné alebo olejnaté suspenzie môžu byť formulované, v rámci techník známych v odbore, použitím vhodných detergentov alebo dispergujúcich a suspenzačných prostriedkov. Sterilné injikovateľné prípravky môžu byť tiež sterilné injikovateľné roztoky, suspenzie alebo emulzie v netoxických, parenterálne vhodných riediacich roztokoch alebo rozpúšťadlách ako napr. roztok v 1,3-butándiolu. Medzi vhodné vehikulá a rozpúšťadla, ktoré môžu byť použité, patrí voda, Ringerov roztok, U.S.P. a izotonický roztok chloridu sodného. Navyše sterilné, pevné oleje sú konvenčné používané ako rozpúšťadla alebo suspenzačné médium. Na tento účel môže byť používaný akýkoľvek nedráždivý pevný olej vrátane syntetických monoglyceridov alebo diglyceridov. Navyše mastné kyseliny, také ako olejová kyselina sú používané pri príprave injikovateľných prípravkov.

Injikovateľné formulácie môžu byť sterilizované napr. filtráciou cez bakteriálnezadržujúci filter alebo vložením sterilizujúceho agens vo forme sterilných, pevných prípravkov, ktoré môžu byť rozpustené alebo dispergované pred použitím v sterilnej vode alebo inom, sterilnom, injikovateľnom prostriedku.

Na predĺženie efektu lieku, je často žiaduce zadržať absorpciu lieku pri podkožnej intramuskulárnej injekcii. To môže byť docielené použitím tekutých suspenzií kryštalických ale20 bo amorfných látok so zlou rozpustnosťou vo vode. Miera absorpcie lieku, potom závisí na jeho miere rozpustenia, ktorá môže závisieť na kryštalickej veľkosti a kryštalickej forme. Iným spôsobom je pomalšia absorpcia parenterálne aplikovanej formy lieku docielená rozpustením alebo suspenzáciou lieku v olejovom vehikule. Injikovatelné, depotné formy sú vyrobené formovaním mikroopuzdrených matríc lieku v biologicky degradovateľných polyméroch, takých ako polyaktid-polyglykolid. Miera uvoľňovania lieku môže byť ovládaná v závislosti na pomere lieku ku polyméru a druhu jednotlivých používaných polymérov. Príklady ďalších biologicky degradovateľných polymérov zahrnujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injikovatelné formulácie sú tiež pripravované zadržovaním lieku v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú zlučiteľné s tkanivami tela.

Prípravky na rektálnu alebo vaginálnu aplikáciu sú výhodne čapíky, ktoré môžu byť pripravené namiešaním zlúčenín tohto vynálezu s vhodnými, nedráždivými excipientami alebo nosičmi, takými ako kakaové maslo, poly etyl énglykoly alebo čapíky z vosku, ktoré sú pevné pri izbovej teplote, ale tekuté pri teplote tela a preto sa roztopia v konečníku alebo vaginálnej kavite a uvoľnia tak aktívnu zlúčeninu.

Dávky v pevnej forme na perorálnu aplikáciu zahrnujú kapsule, tabletky, pilulky, zásypy a granule. V takýchto dávkovacích formách je aktívna zlúčenina namiešaná s aspoň jedným inertným, farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom, takým ako citrát sodný alebo fosforečnan divápenatý a/alebo a) plnivami alebo nastavovacími plnivami ako napríklad škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina ortokremičitá, b) spojivami, takými ako napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a želatína, c) zvlhčovacími prostriedkami, takými ako napríklad glycerol, d) dezintegrujúcimi prostriedkami, takými ako napríklad agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, určité silikáty a uhličitan vápenatý, e) inhibitory roztokov, takými ako napríklad parafín, f) akcelerátory absorpcie, takými ako napríklad kvartérne amóniové zlúčeniny, g) detergenty, takými ako napríklad cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbenty, takými ako napríklad kaolín a bentonitový kaolín a (i) mazivami ako napríklad mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykoly, natriumlaurylsulfát a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabletiek a piluliek môžu tiež dávkovacie formy obsahovať pufrujúce agens.

Pevné prípravky podobného typu môžu byť tiež upotrebené ako plnidlá v ľahko naplnených a husto naplnených želatínových kapsúl použitím takých excipientov ako laktóza alebo mliečny cukor, ako aj polyetylénglykoly s vysokou relatívnou molekulovou hmotnosťou, apod.

Dávky v pevnej forme, také ako tabletky, dražé, kapsule, pilulky a granule môžu byť pripravené s povlakmi a puzdrami, takými ako enterické povlaky a sinými povlakmi dobre známymi v odbore farmaceutických formulácií. Dávky v pevnej forme môžu prípadne obsahovať zakaľujúce agens a môžu tiež byť bez takých prípravkov, ktoré uvoľňujú len alebo prednostne aktívne zložky v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne do istej miery oneskorené. Príklady zaliatych prípravkov, ktoré môžu byť používané, zahrnujú polymérne látky a vosky.

Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež v mikrozapúzdrenej forme s jedným alebo viac hore uvedenými excipientami. Dávky v pevnej forme, také ako tabletky, dražé, kapsule, pilulky a granule môžu byť pripravené s povlakmi a puzdrami, takými ako enterické povlaky, povlaky kontrolujúce uvoľňovanie a s inými povlakmi dobre známymi v odbore farmaceutických formulácií. V takýchto dávkovacích formách môže byť aktívna zlúčenina primiešaná s aspoň jedným inertným riediacim roztokom, takým ako škrob, laktóza alebo sacharóza. Takéto dávkovacie formy môžu tiež obsahovať, čo je normálna prax, ďalšie látky iné než inertné riediace roztoky, napr. tabletujúce lubrikanty a iné pomôcky na tabletovanie, také ako stearát horečnatý a mikrokryštalická celulóza. V prípade kapsúl, tabletiek a piluliek môžu tiež dávkovacie formy obsahovať pufrujúce agens. Môžu prípadne obsahovať zakaľujúce agens a môžu tiež byť bez takých prípravkov, ktoré uvoľňujú len alebo prednostne aktívne zložky v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne do istej miery oneskorené. Príklady prípravkov na zalievanie, ktoré môžu byť používané, zahrnujú polymérne látky a vosky.

Formy dávky na miestnu alebo transdermálnu aplikáciu zlúčeniny tohto vynálezu ďalej zahrnujú masti, pasty, krémy, tekuté formy na vonkajšie použitie, gély, zásypy, roztoky, spreje, inhalačné prostriedky alebo náplasti. Účinná zložka je primiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a akýmkoľvek potrebným ochranným prostriedkom alebo pufrom podľa potreby. Oftalmické formulácie, ušné kvapky, očné masti, zásypy a roztoky sú tiež zamýšľané v rozsahu predloženého vynálezu.

Masti, pasty, krémy a gély môžu obsahovať, okrem aktívnej zlúčeniny tohto vynálezu, excipienty, také ako zvieracie a rastlinné tuky, oleje, vosky, parafíny, škroby, traganth, deriváty celulózy, polyetylénglykoly, silikóny, bentonity, kyselinu ortokremičitú, mastenec, oxid zinočnatý alebo ich zmesi.

Zásypy a spreje môžu obsahovať, okrem aktívnej zlúčeniny tohto vynálezu, excipienty také ako laktóza, mastence, kyselinu ortokremičitú, hydroxid hlinitý, silikát vápenatý a polya22 midový prášok alebo zmesi týchto látok. Spreje môžu ďalej obsahovať obvyklé propelenty také ako chlórfluóruhľovodíky.

Transdermálne náplasti majú navyše výhodu v tom, že poskytujú presné dodanie zlúčeniny do tela. Takéto dávkovacie formy môžu byť vytvorené rozpúšťaním alebo dispergovaním zlúčeniny vo vhodnom médiu. Prostriedky na zvýšenie absorpcie môžu byť používané na zvýšenie prúdenia zlúčeniny cez pokožku. Miera zvýšenia môže byť ovládaná buď riadením prestupu cez membránu a alebo dispergovaním zlúčeniny v polymérnej matrici alebo gélu.

V predloženom vynáleze sú bakteriálne infekcie ošetrované alebo je im predchádzané, u pacientov takých ako ľudí alebo nižší cicavce, aplikovaním terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vynálezu pacientovi v takých množstvách a v taký čas, ktoré sú nevyhnutne nutné na dosiahnutie požadovaného výsledku. Termínom „terapeuticky účinné množstvo“ zlúčeniny vynálezu sa myslí dostačujúce množstvo zlúčeniny vynálezu na ošetrenie bakteriálnych infekcií v rozumnom pomere prospech/riziko použiteľné na akékoľvek lékarské ošetrenie. Viac-menej je jasné, že celkové denné užívanie zlúčenín a prípravkov predloženého vynálezu záleží na rozhodnutí ošetrujúceho lékara po rozumnom lékarskom úsudku. Špecifická, terapeuticky účinná hladina dávky pre akéhokoľvek jednotlivého pacienta bude záležať na rôznych faktoroch zahr nujúcich ochorenie, ktoré je ošetrované a silu tohto ochorenia; aktivite používanej špecifickej zlúčeniny; používaní špecifického prípravku; veku, telesnej váhe, celkovom zdraví, pohlaví a životospráve pacienta; dobe aplikácie, spôsobu aplikácie a miere exkrécie používanej špecific kej zlúčeniny; dobe trvánia ošetrenia; lieky používané v kombinácii alebo vo zhode s používanou špecifickou zlúčeninou; a podobných faktoroch dobre známych v lekárskej praxi.

Celková denná dávka zlúčenín tohto vynálezu aplikovaná ľuďom alebo iným cicavcom v jedinej alebo delených dávkach môže byť v množstve napríklad od 0,01 do 200 mg/kg telesnej váhy alebo lepšie od 10 do 100 mg/kg telesnej váhy. Jednotlivé dávky prípravkov môžu obsahovať také množstvo alebo ich zlomky na vytvorenie dennej dávky. Všeobecne zahrnujú režimy ošetrenia podľa predloženého vynálezu aplikovanie, pri potrebe takého ošetrenia, pacientovi od asi 10 mg do asi 2000 mg zlúčenin(y) predloženého vynálezu denne v jedinej alebo delených dávkach.

V tomto vynálezy sa použije na ošetrenie nádorov a degenerácie makuly zlúčenina vybraná zo skupiny zlúčenín majúcich vzorce (I) - (V). Výhodne je zlúčenina vybraná zo skupiny zlúčenín majúcich vzorce:

Zlúčenina vzorca (I): substituent R^a = OH, X = NHMe, Y = H, substituent R^c = H;

Zlúčenina vzorca (I): substituent R¹ = OH, X = ΝΜβ2, Y = H, substituent R^c = formyl; Zlúčenina vzorca (I): substituent R^a = OH, X a Y = sú spojené dohromady za vzniku väzby, substituent R^c = H;

Zlúčenina vzorca (I): substituent R^a = OH, X = ΝΜβ2, Y = OH, substituent R^c = H;

Zlúčenina vzorca (I): substituent R^a = OH, X = NMe(benzyl), Y = H, substituent R^c = H; Zlúčenina vzorca (II);

Zlúčenina vzorca (ΙΠ): substituent R = -CH2CH=CH2

Zlúčenina vzorca (III) . substituent R = -CH2CH=N-O-(benzyl);

Zlúčenina vzorca (III): substituent R = -CH3;(klaritromycin)

Zlúčenina vzorca (IV);

Zlúčenina vzorca (V): substituent R^a = OH, substituent R^b = H; a

Zlúčenina vzorca (V): substituent R^a = OH, substituent R^b = CH3.

Vo výhodnom farmaceutickom prípravku vynálezu je zlúčenina vybraná zo skupiny zlúčenín vzorcov (I) - (V). Vo výhodnejšom farmaceutickom prípravku je zlúčenina vybraná zo skupiny zlúčenín vo vyššie uvedenej časti.

Predložený vynález bude lepšie pochopený v spojení s nasledujúcimi príkladmi, ktoré ilustrujú spôsoby, pomocou ktorých môžu byť zlúčeniny vynálezu pripravené a nemajú nijak limitovať rozsah vynálezu, ktorý je plne definovaný v priložených patentových nárokoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Protiangiogénna in vitro aktivita vybraných makrolidov

Reprezentatívne zlúčeniny predloženého vynálezu sa testovali in vitro na schopnosť indukovať obrovské bunky v kultúre peritoneálnych makrofágov myší. Kedže protiangiogénna aktivita makrolidov koreluje s ich schopnosťou indukovať obrovské bunky v kultúre peritone24 álnych makrofágov myší. Aktivita makrolidov in vitro bola stanovená podľa spôsobu opísaného v E.Kita et al. , Nat. Immun., 12, 326 - 338 (1993). Čísla indikujú minimálnu koncentráciu analytickej vzorky nevyhnutnú na indukovanie obrovských buniek. Údaje uvedené v tabuľke 1 nižšie ukazujú, že zlúčeniny boli účinné pri indukovaní obrovských buniek a preto tieto zlúčeniny majú protiangiogénnu aktivitu.

Tabuľka 1

Aktivita in vitro vybraných zlúčenín* pri indukovaní obrovských buniek

v Číslo zlúčeniny	Minimálna koncentrácia na indukovanie (μΜ)
1	2,0
2	1,0
3	2,5
4	1,0
5	3,5
6	2,0
7	5,0
8	2,0
11	1,0
12	2,0

zlúčeniny sú uvedené v tabuľke II nižšie

Tabuľka 2

Označenie a prameň vybraných makrolidov testovaných in vitro alebo in vivo nižšie opísanými postupmi

Číslo	Zlúčenina	Označenie alebo spôsob prípravy
1	Zlúčenina vzorca (I): substituent R^a = OH, X = NHMe, Y = H, substituent R^c = H;	Freiberg, U.S. Patent 3,725,385 (1973)
2	Zlúčenina vzorca (I): substituent R^a = OH, X = ΝΜβ2, Y = H, substituent R^c = formyl;	Tanadier et al.,J. Org. Chem. 39, 2495 (1974)
3	Zlúčenina vzorca (I): substituent R^a = OH, X a Y = sú spojené dohromady za vzniku väzby, substituent R^c= H;	Jones and Rowley, J. Org. Chem., 33, 665 (1968)
4	Zlúčenina vzorca (I): substituent R^a = OH, X = ΝΜβ2, Y = OH, substituent R^C = H; Zlúčenina vzorca (II);	Jones et al.,Antimicrob. Agents Chemother., 123 (1970)
5	Zlúčenina vzorca (I): substituent R^a = OH, X = NMe(benzyl), Y = H, substituent R^c = H;	Freiberg, U. S. Patent 3,681,325, vydaný 1.8.1972
6	Zlúčenina vzorca (II);	Kurath et al. (Experientia, 27, 362 (1971))
7	Zlúčenina vzorca (III): substituent R = -CH₂CH=CH2	Or et al. publikuje v patentové prihláške U.S. číslo 08/841,038 podané 29.4.1997
8	Zlúčenina vzorca (III): substituent R = -CH₂CH=N-O-(benzyl);	Or et al. publikuje v patentovej prihláške U.S. číslo 08/841,038 podané 29.4.1997
9	Zlúčenina vzorca (III): substituent R = -CH₃;(klaritromycín)	Abbott Laboratories
10	Zlúčenina vzorca (IV);	Hardy et al., Antimicrob. Agents Chemother. 32, 1710-1719(1988)
11	Zlúčenina vzorca (V): substituent R^a = OH, substituent R^b = H;	McAlpine et al., 30^,h Intl. Conf. Antibiot. Agents. Chemother., Atlanta, USA, 1990, Abst. 810
12	Zlúčenina vzorca (V): substituent R^a = OH, substituent R^b = CH₃.	McAlpine et al., 30^,h Intl. Conf. Antibiot. Agents. Chemother., Atlanta, USA, 1990, Abst. 810

Príklad 2

Protiangiogénna in vivo aktivita vybraných makrolidov

Protiangiogénne vlastnosti makrolidov boli testované in vivo na modeli myšej rohovky. V tomto modeli je neovaskularizácia indukovaná peletkou obsahujúcou bFGF implantovanou do rohovky. Makrolid bol aplikovaný perorálne, QD, odo dňa 0 (deň implantácie pelety) až do piateho dňa. Šiesty deň sa myši perfundovali fyziologickým roztokom a tušom. Oči boli odstránené, fixované a rohovka sa odstránila a pripevnila na mikroskopické sklíčko. Hustota mikrocievy bola stanovená systémom analýzy obrazu a tiež sa odhadol protiangiogénny účinok testovaných zlúčenín

Postupy

Príprava pelety

Pelety boli pripravené tak, že obsahovali zmes troch látok: 1) Hydron™ (polyhydroxyetylmetakrylát), pomaly uvoľňujúci sa polymér; 2) Sucralfate™ na stabilizovanie a na spomalenie uvoľňovaného, základného, rastového faktora fibroblastu („basic fibroblast growth facto?' = bFGF); a 3) bFGF silného protiangiogénneho, rastového faktora. Zmes, po rýchlom odparení a resuspendovaní do malého objemu, sa natrela na sterilnú, polyamidovú, sieťovú pleteninu. Po jej usušení sa získali pelety s približne rovnakými veľkosťami o 0,4 x 0,4 x 0,2 mm oddelením vlákien sieťovej pleteniny. Každá peleta obsahovala približne 100 ng optimálne vyššie stanovenej dávky bFGF.

Implantácia pelety

V tomto pozorovaní sa používali približne 8 týždňov staré CF-1 albino myši. Pod narkózou a použitím disekujúceho mikroskopu sa vytvoril intrastromálny mikrováčok na 0,7 mm temporálnem limbusu. Jednotlivé pelety sa naniesli na korneálny povrch a vložili do váčku. Kontrolné zvieratá neboli ošetrované liekmi. Antibiotická masť sa aplikovala na oči implantované peletkou ihneď po chirurgickom zákroku. Oči boli po operácii prehliadnuté

Terapia

Liečenie bolo začaté v deň 0 po zotavení myší z narkózy. V troch experimentoch boli zlúčeniny aplikované perorálne, 4 x denne skupine o troch myšiach na jednu dávku. Dávky boli od 25 do 200 mg/kg/denne po dobu 6 dní. Zlúčenina 8 bola testovaná v dávke 100 mg/kg/denne, zlúčenina 9 v dávke od 25 do 200 mg/kg/denne a zlúčenina 10 v dávke 100 mg/kg/denne. Kontrolné skupiny obsahovali tri myši na jeden experiment. Na kontrolné meranie toxicity sa v dvoch experimentoch aplikoval intraperitoneálne taxol 4 x denne skupine o troch myšiach na dávku, ktorá obsahuje 10 mg/kg/denne po dobu 6 dní.

Vyšetrenie neovaskularizácie

Šiesty deň po operácii sa myši v hlbokej narkóze perfundovali najprv intrakardiálnou injekciou 25 ml fyziologického roztoku a po tom roztokom tubu 1:30. Oči sa cez noc enukleovali a fixovali 10% formaldehydom. Po fixácii sa rohovky vypreparovali a pripevnili na mikroskopické sklíčko. Hustota mikrociev sa merala analýzou obrazu použitím softwarového prográmu Image-Pro Plus . Hustota mikrociev sa merala v absolútnych jednotkách a je vyjadrená pomocou ± strednej smerodajnej chyby (n = 6).

Výsledky

Zvieratá, ktorým bol podaný taxol, mali pozitívne príznaky toxicity. U myší ošetrovaných makrolidom neboli pozorované žiadne makroskopické príznaky toxicity. Zlúčeniny 8, 9, 10 podávané v množstve 100 mg/kg/denne znížili v modeli myšej rohovky angiogenéziu o 50%, čo sa očakávalo od redukovanej hustoty mikrociev u ošetrovaných zvierat.

Claims

1. Použitie zlúčeniny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z:

(ΙΠ), (IV), (VI), (VII), kde substituent R* je atóm vodíka alebo hydroxy skupina;

substituent R^b je atóm vodíka alebo metyl;

substituent R^c je atóm vodíka alebo skupina chrániaca hydroxy pozíciu;

X je -NR'R², kde substituenty R¹ a R² sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (1) atómu vodíka a (2) Ci-C3-alkylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu a (d) substituovaného heteroarylu,

Y je atóm vodíka alebo hydroxyl;

alebo

X a Y sú spojené dohromady za vzniku väzby;

substituent W nie je prítomný alebo je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -Ο-, -NH-, NH-C0- a -N=CH;

substituent R^w je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) atómu vodíku, (2) Ci-Cfi-alkylu prípadne substituovaného jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) arylu.

(b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu, (d) substituovaného heteroarylu, (e) hydroxy skupiny, (f) Ci-Ce-alkoxy skupiny, (g) NR^lR², kde substituenty R¹ a R² sú definované vyššie a (h) -CH2-M-R³ kde substituent M je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

(i) -C(O)-NH->

(ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH₃)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -0-, (xi) -S(0)_n“, kde index n je O, 1 alebo 2, (xii) -C(0)-0-, (xiii) -O-C(O)- a (xiv) -C(0)->

a substituent R³ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

(i) Ci-Cô-alkylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (aa) arylu, (bb) substituovaného arylu, (cc) heteroarylu, (dd) substituovaného heteroarylu, (ii) arylu, (iii) substituovaného arylu a (iv) heteroarylu, (v) substituovaného heteroarylu a (vi) heterocykloalkylu, (3) C3-C7-cykloaIkylu, (4) arylu,' (5) substituovaného arylu, (6) heteroarylu a (7) substituovaného heteroarylu;

substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) metylu substituovaného časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z (a) CN, (b) F, (c) -CO2R⁴, kde substituent R⁴ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-C3-alkylu, arylu substituovaného Ci-C3-alkylom a heteroarylu substituovaného Ci-C3-alkylom, (d) S(O)nR⁴, kde index n je 0, 1 alebo 2 a substituent R⁴ je definovaný vyššie (e) NHC(0)R⁴, kde substituent R⁴ je definovaný vyššie, (f) NHC(O)NR*R^{2 3}, kde substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu;

(2) C₂-Cio-alkylu;

2.

(2) C2-Cio-alkylu;

(3) C2-Cio-alkylu substituovaného jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu.

(b) hydroxy skupiny, (c) Ci-C3-alkoxy skupiny, (d) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (e) oxo skupiny, (f) -Ns, (g) -CHO, (h) O-SO2-(substituovaný Cj-Ce-alkyl), (i) -NR⁵R⁶, kde substituenty R⁵ a R⁶ sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) Ci-Cn-alkylu, (iii) substituovaného Ci-Ci2-alkylu, (iv) Ci-Cu-alkenylu, (v) substituovaného Ci-Cn-alkenylu, (vi) C_rC 12-alkinylu, (vii) substituovaného Ci-Cu-alkinylu, (viii) arylu, (ix) C₃-C8-cykloalkylu, (x) substituovaného C3-Ce-cykloalkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu, (xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) -Ci-Cn-alkylu substituovaného arylom, (xv) -Ci-Cu-alkylu substituovaného substituovaným arylom, (xvi) -C]-Ci2-alkylu substituovaného heterocykloalkylom, (xvii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylom, (xviii) -Ci-C12-alkylu substituovaného -C3-Cg-cykloalkylom, (xix) —C|-C12-alkylu substituovaného substituovaným -C3-C.8cykloalkylom, (xx) heteroarylu, (xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) -Ci-Cn-alkylu substituovaného heteroarylom a (xxiii) -Ci-Cu-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylom alebo substituenty R⁵ a R⁶ sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikol 3-10-členný heterocykloalkýlový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viac substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (aa) halogénu, (bb) hydroxy skupiny, (cc) Ci-C3-alkoxy skupiny, (dd) Ci-C3-alkoxy-Ci-C₃-alkoxy skupiny, (ee) oxo skupiny, (ff) Ci-C₃-alkylu, (gg) halogén-C|-C₃-alkylu a (hh) Ci-C₃-alkoxy-Ci-C₃-alkylu, (j) -CO2R⁴, pričom subsituent R⁴ je definovaný vyššie, (k) -QOj-NR’R², pričom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (l) =N-0-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (m) -ON, (n) -O-S(O)„-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie a index n je O, 1 alebo 2, (o) arylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroarylu, (r) substituovaného heteroarylu, (s) C₃-Cg-cykloalkylu, (t) substituovaného C₃-Cs-cykloalkylu, (u) Ci-Cn-alkylu substituovaného heteroarylom, (v) heterocykloalkylu, (w) substituovaného heterocykloalkylu, (x) -NH-C(0)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (y) -ΝΗ-ΟίΟ)^^², pričom substituenty R* a R² sú definované vyššie, (z) =N-NR⁵R⁶, pričom substituenty R⁵ a R⁶ sú definované vyššie, (aa) =N-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (bb) =N-NH-C(O)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie a (cc) =Ν-ΝΗ-Ο(Ο)-ΝΚ^², pričom substituenty R* a R² sú definované vyššie (4) Cj-alkenylu substituovaného časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej (a) halogénu, (b) -CHO, (c) -CO2R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (d) -C(O)-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (e) -CfOj-NR’R², pričom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (f) -ON, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu, (k) C3-C7-cykloalkylu a (l) Ci-Cu-alkylu substituovaného heteroarylom, (5) C4-Cio-alkenylu, (6) C4-Cio-alkenylu substituovaného jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) Ci-C₃-alkoxy skupiny, (c) oxo skupiny, (d) -CHO, (e) CO2R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (f) -CíOj-NR’R², pričom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (g) -NR⁵R^C, pričom substituenty R⁵ a R⁶ sú definované vyššie, (h) =N-O-R⁴, pričom substituenty R⁴ sú definované vyššie.

(i) -ON, (j) -O-S(O)_n-R⁴, pričom index n je 0, 1 alebo 2 a substituent R⁴ je definovaný vyššie, (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C3-C7-cykloalkylu, (P) Ci-Cu-alkylu substituovaného heteroarylom, (q) -NH-C(0)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (r) -NH-CÍOJ-R’R², pričom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (s) =N-NR^SR⁶, pričom substituenty R⁵ a R⁶ sú definované vyššie, (t) =N-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (u) =N-NH-C(O)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie a (v) =N-NH-C(0)-NR¹R², pričom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (7) C3-Cio-alkinylu a (8) C3-Cio-alkinylu substituovaného jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) trialkylsilylu, (b) arylu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu a (e) substituovaného heteroarylu,

3. Použitie podľa nároku 2, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny zlúčenin majúcich vzorce:

Zlúčenina vzorca (I): substituent R* = OH, X = NHMe, Y = H, substituent R^e = H;

Zlúčenina vzorca (I): substituent R* = OH, X = ΝΜβ2, Y = H, substituent R^c = formyl;

Zlúčenina vzorca (I): substituent R* = OH, X a Y = sú spojené dohromady za vzniku väzby, substituent R^c = H;

Zlúčenina vzorca (I): substituent R“ = OH, X = NMe2, Y = OH, substituent R^c = H;

Zlúčenina vzorca (I): substituent R“ = OH, X = NMe(benzyl), Y = H, substituent R^c = H;

Zlúčenina vzorca (Π);

Zlúčenina vzorca (III): substituent R = -CH2CH=CH2

Zlúčenina vzorca (ΠΙ): substituent R = -CH2CH=N-O-(benzyl);

Zlúčenina vzorca (III): substituent R = -CH3;(klaritromycín)

Zlúčenina vzorca (IV);

Zlúčenina vzorca (V): substituent R^a = OH, substituent R^b = H; a

Zlúčenina vzorca (V): substituent R* = OH, substituent R^b = CH3.

(3) C2-Cio-alkylu substituovaného jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) hydroxy skupiny, (c) Cj-C3-alkoxy skupiny, (d) CrC3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (e) oxo skupiny, (f)-n (g)-CH0, (h) O-SO2-(substituovaný Ci-Ce-alkyl), (i) -NR^SR⁶, kde substituenty R⁵ a R⁶ sú vybrané zo skupiny pozostá- vajúcej z !f (i) atómu vodíku, (ii) Ci-Ci2-alkylu, (iii) substituovaného Ci-Ci2-alkylu, (iv) Ci-Ci2-alkenylu, (v) substituovaného Ci-Ci2-alkenylu, (vi) Ci-Ci2-alkinylu, (vii) substituovaného Ci-Ci2-alkinylu, (viii) arylu, (ix) C3-C8-cykloaikylu, (x) substituovaného C₃-C8-cykloalkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu, (xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) -Ci-Cn-alkylu substituovaného arylom, (xv) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným arylom, (xvi) -Cj-Cn-alkylu substituovaného heterocykloalkylom, (xvii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylom, (xviii) -Ci-Cn-alkylu substituovaného -Cj-Cs-cykloalkylom, (xix) -CrCu-alkylu substituovaného substituovaným -C3-C8cykloalkylom, (xx) heteroarylu, (xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) -Cj-Cn-alkylu substituovaného heteroarylom a (xxiii) -C]-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylom alebo substituenty R^s a R⁶ sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikol 3 - 10-členný heterocykloalkylový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viac substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (aa) halogénu, (bb) hydroxy skupiny, t

(cc) Ci-C3-alkoxy skupiny, (dd) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (ee) oxo skupiny, (ff) Ci-C3-alkylu, (gg) halogén-Ci-C3-alkylu a (hh) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkylu, (j) -CO2R⁴, pričom subsituent R⁴ je definovaný vyššie, (k) -C(0)-NR¹R², pričom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (l) =N-0-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (m) -C=N, (n) -O-S(O)_n-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie a index a je O, 1 alebo 2, (o) arylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroarylu, (r) substituovaného heteroarylu, (s) C3-Cg-cykloalkylu, (t) substituovaného Cs-Ce-cykloalkylu, (u) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylom, (v) heterocykloalkylu, (w) substituovaného heterocykloalkylu, (x) -NH-C(0)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (y) -NH-CXCty-R’R², pričom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (z) =N-NR⁵R⁶, pričom substituenty R⁵ a R⁶ sú definované vyššie, (aa) =N-R , pričom substituent R je definovaný vyššie, (bb) =N-NH-C(O)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie a (cc) =N-NH-C(O)-NR¹R², pričom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie (4) C3-alkenylu substituovaného časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) -CHO, (c) -CO2R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (d) -C(O)-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (e) -C(O)-NR¹R², pričom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (f) -C^N, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu, (k) C3-C7-cykloalkylu a (l) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylom, (5) C4-Cio-alkenylu, (6) C4-Cio-alkenylu substituovaného jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) Ci-C3-alkoxy skupiny, (c) oxo skupiny, (d) -CHO, (e) CO2R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (f) -C(O)-NR^lR², pričom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (g) -NR⁵R⁶, pričom substituenty R⁵ a R⁶ sú definované vyššie, (h) =N-O-R⁴, pričom substituenty R⁴ sú definované vyššie, (i) -C=N, (j) -O-S(O)_n-R⁴, pričom index n je 0, 1 alebo 2 a substituent R⁴ je definovaný vyššie, (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, , (o) C3-C7-cykloalkylu, (p) Ci-Cn-alkylu substituovaného heteroarylom, (q) -NH-C(O)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (r) -NH-QOÍ-R’R², pričom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (s) =N-NR³R⁶, pričom substituenty R⁵ a R⁶ sú definované vyššie, (t) =N-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (u) =N-NH-C(0)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie a (v) =Ν-ΝΗ-0(0)-ί^^², pričom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (7) C3-Cio-alkinylu a (8) C₃-Cio-alkinylu substituovaného jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) trialkylsilylu, (b) arylu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu a (e) substituovaného heteroarylu, vo farmaceutický prijateľnom nosiči.

na prípravu liečiva na liečenie nádorov a mukulámej degenerácie u ľudí alebo veterinárnych subjektov.

Použitie podľa nároku 1, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny zlúčenín majúcich vzorce (D-(V).

4. Farmaceutický prípravok na liečenie nádorov a makulárnej degenerácie u ľudí alebo veterinárnych subjektov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z:

(D, (II).

απ).

(IV).

ch₃ (VI).

(VII), kde substituent R^a je atóm vodíka alebo hydroxy skupina;

substituent R^b je atóm vodíka alebo metyl;

substituent R^c je atóm vodíka alebo skupina chrániaca hydroxy pozícii;

X je -NR’R², kde substituenty R¹ a R² sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (1) atómu vodíku a (2) Ci-C3-alkylu prípadne substituovaného substiuentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu a (d) substituovaného heteroarylu,

Y je atóm vodíka alebo hydroxyl;

alebo

X a Y sú spojené dohromady za vzniku väzby;

substituent W nie je prítomný alebo je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -Ο-, -NH-, -NH-CO- a -N=CH;

substituent R^w je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) atómu vodíka, (2) Ci-Ce-alkylu prípadne substituovaného jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu, (d) substituovaného heteroarylu, (e) hydroxy skupiny, (f) Ci-Ce-alkoxy skupiny, (g) MÚR.², kde substituenty R¹ a R² sú definované vyššie a (h) -CH₂-M-R³ kde substituent M je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

(i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH₃)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -o-, (xi) -S(0)_n-, kde index n je O, 1 alebo 2, (xii) -C(0)-0-, (xiii) -O-C(O)-a (xiv) -C(0)-, (aa) arylu, (cc) heteroarylu, substituent R³ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

(i) C]-Ce-alkylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (bb) substituovaného arylu, (dd) substituovaného heteroarylu, (ii) arylu, (iii) substituovaného arylu a (iv) heteroarylu, (v) substituovaného heteroarylu a (vi) heterocykloalkylu, (3) C3-C7-cykloalkylu, (4) arylu, (5) substituovaného arylu, (6) heteroarylu a (7) substituovaného heteroarylu;

substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) metylu substituovaného časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z (a) (b) (c) -CO2R⁴, kde substituent R⁴ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-C3-alkylu, arylu substituovaného Ci-C3-alkylom a heteroarylu substituovaného Ci-C3-alkylom, (d) S(O)_nR⁴, kde index n je 0, 1 alebo 2 a substituent R⁴ je definovaný vyššie (e) NHC(0)R⁴, kde substituent R⁴ je definovaný vyššie, (f) NHCÍOjNR’R^{2 3}, kde substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu;

5. Farmaceutický prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je vybraná zo skupiny zlúčenín majúcich vzorce (I) - (V).

6. Farmaceutický prípravok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je vybraná zo skupiny zlúčenín majúcich vzorce:

Zlúčenina vzorca (I): substituent R^a = OH, X = ΝΜβ2, Y = H, substituent R^c = formyl;

Zlúčenina vzorca (I): substituent R^a = OH, X a Y = sú spojené dohromady za vzniku väzby, substituent R^c = H;

Zlúčenina vzorca (I): substituent R^a = OH, X = NMe(benzyl), Y = H, substituent R^c = H;

Zlúčenina vzorca (II);

Zlúčenina vzorca (ΙΠ): substituent R = -CH2CH=CH2

Zlúčenina vzorca (III): substituent R = -CH2CH=N-O-(benzyl);

Zlúčenina vzorca (III): substituent R = -CH3;(klaritromycín)

Zlúčenina vzorca (IV);

Zlúčenina vzorca (V): substituent R^a = OH, substituent R^b = H; a

Zlúčenina vzorca (V): substituent R^a = OH, substituent R^b = CH3.