SK5992003A3

SK5992003A3 - Medicinal composition comprising an angiotensin II receptor antagonist and one or more diuretics and use thereof

Info

Publication number: SK5992003A3
Application number: SK599-2003A
Authority: SK
Inventors: Toshio Sada; Makoto Mizuno
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 2000-11-21
Filing date: 2001-11-19
Publication date: 2003-11-04
Also published as: PL361093A1; DE60119368D1; US6878703B2; PT1336407E; CN1265788C; US20040002529A1; IL155965A0; NO332938B1; KR100656716B1; PL207252B1; IL155965A; MXPA03004463A; AU2002214324B2; HUP0400553A2; BR0115516A; EP1595540A1; NO20032261L; NZ525913A; CY1106134T1; CZ20031367A3

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka farmaceutického prostriedku s obsahom špecifického antagonistu receptora pre angiotenzín II a jedno alebo viacej diuretík, ako aktívnej prísady (najmä farmaceutického prostriedku na prevenciu alebo liečbu hypertenzie), použitia špecifického antagonistu receptora pre angiotenzín II a jedného alebo viacej diuretík pre priemyselnú výrobu farmaceutického prostriedku (najmä farmaceutického prostriedku na prevenciu alebo liečbu hypertenzie) a spôsobu prevencie alebo liečby ochorenia, najmä hypertenzie podávaním farmaceutického prostriedku teplokrvným živočíchom, najmä ľuďom.

Doterajší stav techniky

Je známe, že podávanie antagonistu receptora pre angiotenzín II súčasne s diuretikom je účinnou terapiou na prevenciu alebo liečbu hypertenzie (zvlášť liečbu). Tieto farmaceutické prostriedky sú opísané napríklad vo WO 89/6233, japonskej patentovej prihláške Kokai č. Hei 3-27 362 a pod.

Účinky farmaceutického prostriedku s obsahom špecifického antagonistu receptora pre angiotenzín II, ako je CS-866 a diuretikum, zostávajú neznáme.

Podstata vynálezu

Vzhľadom na to, že prevencia a/alebo liečba hypertenzie je dôležitá, boli skúmané kombinácie rôznych liekov, a bolo zistené, že farmaceutický prostriedok s obsahom špecifického antagonistu receptora pre angiotenzín II, ako je CS-866 a jedno alebo viacej diuretík, vykazuje vynikajúce účinky proti hypertenzii a preto je vhodný ako činidlo na prevenciu a/alebo liečbu hypertenzie.

Tento vynález sa týka farmaceutického prostriedku s obsahom špecifického antagonistu receptora pre angiotenzín II a jedného alebo viacerých diuretík ako aktívnej prísady (najmä farmaceutického prostriedku na prevenciu alebo liečbu hypertenzie), použitia špecifického antagonistu receptora pre angiotenzín II a jedného alebo viacerých diuretík pre priemyselnú výrobu farmaceutického prostriedku (obzvlášť farmaceutických prostriedkov na prevenciu alebo liečbu hypertenzie), spôsobu prevencie alebo liečby (obzvlášť liečby), ochorenia (obzvlášť hypertenzie) podávaním špecifického antagonistu receptora pre angiotenzín II a jedného alebo viacerých diuretík teplokrvným živočíchom, najmä ľuďom, v účinných dávkach, a farmaceutického prostriedku pre súčasné alebo následné podávanie špecifického antagonistu receptora pre angiotenzín II a jedného alebo viacerých diuretík na prevenciu alebo liečbu hypertenzie.

Medzi účinné prísady farmaceutického prostriedku tohto vynálezu patrí antagonista receptora pre angiotenzín II, ktorý je vybraný zo skupiny obsahujúcej zlúčeninu štruktúrneho vzorca I, jeho farmaceutický prijateľné soli, jeho farmaceutický prijateľné estery a farmaceutický prijateľné soli týchto esterov a jedno alebo viacej diuretík.

Zlúčenina štruktúrneho vzorca I, jej soľ a pod. sú známe zlúčeniny a sú opísané napríklad v Japanese Patent Application Kokai No. Hei 5-78 328 atď. Chemický názov zlúčeniny štruktúrneho vzorca I je kyselina 4-(1-hydroxy-1metyletyl)-2-propyl-1-(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl)imidazol-5-karboxylová.

Medzi farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny štruktúrneho vzorca I, ktorá je aktívnou prísadou v tomto vynáleze, patrí soľ alkalického kovu, akou je soľ sodíka, draslíka alebo lítia, ďalej soľ kovov alkalických zemín, akou je soľ vápnika alebo horčíka, ďalej soľ kovov, akou je soľ hliníka, železa, zinku, medi, niklu alebo kobaltu alebo ďalej soľ amínu, akou je amonná soľ, ďalej soľ terc-oktylamínu, dibenzylamínu, morfolínu, glukózamínu, fenylglycínalkylesteru, etyléndiamínu, N-metylglukamínu, guanidínu, dietylamínu, trietylamínu, dicyklohexylamínu, N,N'-dibenzyletyléndiamínu, chlórprokaínu, prokaínu, dietanolamínu, N-benzylfenetylamínu, piperazínu, tetrametylamónia alebo soľ te/s(hydroxymetyl)aminometánu. Medzi výhodnú soľ patrí soľ alkalického kovu a obzvlášť výhodná je soľ sodíka.

Medzi „farmaceutický prijateľný ester“ zlúčeniny štruktúrneho vzorca I, ktorá je aktívnou prísadou v tomto vynáleze, patrí zlúčenina esterifikovaná na karboxylovej skupine zlúčeniny štruktúrneho vzorca I. Medzi skupiny, ktoré tvoria takýto ester, patria tie, ktoré je možné štiepiť biologickým spôsobom, ako napríklad hydrolýzou in vivo. Medzi tieto skupiny patrí napríklad (Ci-C4)alkoxy-(Ci-C₄)alkylová skupina ako je metoxymetyl, 1-etoxyetyl, 1-metyl-1-metoxyetyl, 1-(izopropoxy)etyl, 2-metoxyetyl, 2-etoxyetyl, 1,1-dimetyl-1 -metoxymetyl, etoxymetyl, propoxymetyl, izopropoxymetyl, butoxymetyl alebo terc-butoxymetyl, ďalej (Ci-C₄)alkoxylovaná (Ci-C₄)alkoxy-(CiC₄)alkylová skupina, akou je 2-metoxyetoxymetyl, ďalej (C₆-Ci₀)aryloxy-(CiC₄)alkylová skupina, akou je fenoxymetyl, ďalej halogenovaná (Ci-C₄)alkoxy-(CiC₄)alkylová skupina, akou je 2,2,2-trichlóretoxymetyl alebo ó/s(2-chlóretoxy)metyl, ďalej (Ci-C₄)alkoxykarbonyl-(Ci-C₄)alkylová skupina, akou je metoxykarbonylmetyl, ďalej kyano(Ci-C₄)alkylová skupina, akou je kyanometyl alebo 2-kyanoetyl, ďalej (Ci-C₄)alkyltiometylová skupina, akou je metyltiometyl alebo etyltiometyl, ďalej (C₆Cio)aryltiometylová skupina, akou je fenyltiometyl alebo naftyltiometyl, ďalej (CiC₄)alkylsulfonyl-(Ci-C₄) nižšia alkylová skupina, ktorú je možné výhodne substituovať atómom (atómami) halogénu, akou je 2-metánsulfonyletyl alebo 2trifluórmetansulfonyletyl, ďalej (C6-Cio)arylsulfonyl-(Ci-C₄)alkylová skupina, akou je 2-benzénsulfonyletyl alebo 2-toluénsulfonyletyl, alifatická (Ci-C₇)acyloxy-(CiC₄)alkylová skupina, akou je formyloxymetyl, acetoxymetyl, propionyloxymetyl, butyryloxymetyl, pivaloyloxymetyl, valeryloxymetyl, izovaleryloxymetyl, hexanoyloxymetyl, 1-formyloxyetyl, 1-acetoxyetyl, 1-propionyloxyetyl, 1butyryloxyetyl, 1-pivaloyloxyetyl, 1-valeryloxyetyl, 1-izovaleryloxyetyl, 14 hexanoyloxyetyl, 2-formyloxyetyl, 2-acetoxyetyl, 2-propionyloxyetyl, 2-butyryloxyetyl, 2-pivaloyloxyetyl, 2-valeryloxyetyl, 2-izovaleryloxyetyl, 2-hexanoyloxyetyl, 1formyloxypropyl, 1-acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl, 1-butyryloxypropyl, 1pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl, 1-izovaleryloxypropyl, 1-hexanoyloxypropyl, 1acetoxybutyl, 1-propionyloxybutyl, 1-butyryloxybutyl, 1-pivaloyloxybutyl, 1acetoxypentyl, 1-propionyloxypentyl, 1-butyryloxypentyl, 1-pivaloyloxypentyl alebo 1pivaloyloxyhexyl, ďalej (C₅-C₆)cykloalkylkarbonyloxy-(Ci-C4)alkylová skupina, akou je cyklopentylkarbonyloxymetyl, cyklohexylkarbonyloxymetyl, 1 -cyklopentylkarbonyloxyetyl, 1-cyklohexylkarbonyloxyetyl, 1-cyklopentylkarbonyloxypropyl, 1-cyklohexylkarbonyloxypropyl, 1-cyklopentylkarbonyloxybutyl alebo 1-cyklohexylkarbonyloxybutyl, ďalej (C6-Cio)arylkarbonyloxy-(Ci-C₄)alkylová skupina, akou je benzoyloxymetyl, ďalej (C₁-C6)alkoykarbonyloxy-(Ci-C₄)alkylová skupina, akou je metoxykarbonyloxymetyl, 1-(metoxykarbonyloxy)etyl, 1-(metoxykarbonyloxy)propyl, 1-(metoxykarbonyloxy)-butyl, 1 -(metoxykarbonyloxy)pentyl, 1 -(metoxykarbonyloxy)hexyl, etoxykarbonyloxy-metyl, 1-etoxykarbonyloxy)etyl, 1-(etoxykarbonyloxy)propyl, 1(etoxykarbonyloxy)butyl, 1-(etoxykarbonyloxy)pentyl, 1-(etoxykarbonyloxy)hexyl, propoxykarbonyloxymetyl, 1-(propoxykarbonyl)etyl, 1-(propoxykarbonyloxy)propyl, 1(propoxykarbonyloxy)butyl, izopropoxykarbonyloxymetyl, 1 -(izopropoxykarbonyloxy)etyl, 1-(izopropoxykarbonyloxy)butyl, butoxykarbonyloxymetyl, 1(butoxykarbonyloxy)etyl, 1 -(butoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(butoxykarbonyloxy)butyl, izobutoxykarbonyloxymetyl, 1 -(izobutoxykarbonyloxy)etyl, 1 -(izobutoxykarbonyloxy)propyl, 1-(izobutoxykarbonyloxy)butyl, terc-butoxykarbonyloxymetyl, 1-(tercbutoxykarbonyloxy)etyl, pentyloxykarbonyloxymetyl, 1-(pentyloxykarbonyloxy)etyl, 1(pentyloxykarbonyloxy)propyl, hexyloxykarbonyloxymetyl, 1 -(hexyloxykarbonyloxy)etyl alebo 1-(hexyloxykarbonyloxy)propyl; (C5-C₆)cykloalkyloxykarbonyloxy-(CiC₄)alkylová skupina, akou je cyklopentyloxykarbonyloxymetyl, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)etyl, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)propyl, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)butyl, cyklohexyloxykarbonyloxymetyl, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl, 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)-propyl alebo 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)butyl, ďalej [5(C₁-C₄)alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]metylová skupina, akou je (5-metyl-2-oxo-1,3dioxolen-4-yl)metyl, (5-etyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4yl)metyl, (5-propyl-2-oxo-1,3dioxolen-4-yl)metyl, (5-izopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metyl, (5-butyl-2-oxo-1,3dioxolen-4-yl)metyl, ďalej [5-(fenyl, ktorý je možné substituovať (CrC^alkylovou skupinou, (CrC^alkoxy skupinou (skupinami) alebo atómom (atómami) halogénu)-2oxo-1,3-dixolen-4-yl]metylová skupina, akou je (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4yl)metyl, [5-(4-metylfenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]metyl, [5-(4-metoxyfenyl)-2-oxo1,3-dioxolen-4-yl]metyl, [5-(4-fluórfenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]metyl, [5-(4chlórfenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]metyl, alebo ďalej ftálidylová skupina, ktorú je možné substituovať (CrC₄)alkylovou skupinou alebo (C-i-C₄)alkoxy skupinou (skupinami), akou je ftalidyl, dimetylftalidyl alebo dimetoxyftalidyl. Medzi výhodné skupiny esterov patrí pivaloyloxymetylová skupina, ftálidylová skupina alebo (5metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metylová skupina a medzi výhodnejšiu skupinu esteru patrí (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metylová skupina.

Medzi „farmaceutický prijateľnú soľ farmaceutický prijateľného esteru“ zlúčeniny štruktúrneho vzorca I, ktorá je aktívnou prísadou v tomto vynáleze, patrí farmaceutický prijateľná soľ „farmaceutický prijateľného esteru“, napríklad soľ hydrohalogénových kyselín, ako je hydrofluorid, hydrochlorid, hydrobromid alebo hydrojodid, ďalej dusičnan, chloristan, síran, fosforečnan, ďalej soľ kyseliny Ci-C₄alkansufonovej, ktorú je možné substituovať atómom (atómami) halogénu, ako je metansulfonát, trifluórmetansulfonát alebo etansulfonát, ďalej soľ kyseliny C₆-Ci₀arylsulfónovej, ktorú je možné substituovať Ci-C₄ alkylovou skupinou (skupinami), ako je benzénsulfonát alebo p-toluensulfonát, ďalej soľ C^Ce alifatickej kyseliny, ako je acetát, malát, fumarát, sukcinát, citrát, vínan, oxalát alebo maleát, alebo ďalej soľ aminokyselín, ako je soľ glycínu, lyzínu, arginínu, ornitínu, soľ kyseliny glutamovej alebo aspartovej. Medzi výhodné soli patrí hydrochlorid, dusičnan, síran alebo fosforečnan a obzvlášť výhodnou soľou je hydrochlorid.

Antagonista receptora pre angiotenzín II, ktorý je aktívnou prísadou v tomto vynáleze, je výhodne zlúčenina štruktúrneho vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľný ester, výhodnejšie farmaceutický prijateľný ester zlúčeniny štruktúrneho vzorca I a ešte výhodnejšie pivaloyloxymetyl, ftalidyl alebo (5-metyl-2-oxo-1,3dioxolen-4-yl)metylester zlúčeniny štruktúrneho vzorca I. Najvýhodnejšou zlúčeninou je (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metyl-4-(1-hydroxy-1-metyletyl)-2-propyl-1-[2'(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]imidazol-5-karboxylát (CS-866).

Zlúčenina štruktúrneho vzorca I, ktorá je aktívnou prísadou v tomto vynáleze, prípadne absorbuje vodu alebo organické rozpúšťadlo, čo vedie k vzniku hydrátu alebo solvátu. Tento vynález sa týka aj týchto hydrátov a solvátov.

Diuretiká, ktoré sú ďalšou aktívnou prísadou v tomto vynáleze, sú známe zlúčeniny a patria medzi ne napríklad zlúčeniny sulfónamidu, ako je acetazolamid, metazolamid, etoxyzolamid, klofenamid, dichlórfenamid, disulfamid, mefruzid, chlórtalidón, chinetazón, furosemid, klopamid, tripamid, indapamid, klorexolon, metolazon, xipamid, bumetamid, piretanid a X-54, ďalej zlúčeniny tiazidu, ako je hydrochlórtiazid, metylklotiazid, benzylhydrochlórtiazid, trichlórmetiazid, cyklopentiazid, polytiazid, etiazid, cyklotiazid, bendrofluórmetiazid a hydroflumetiazid, ďalej zlúčeniny kyseliny fenoxyoctovej, ako je kyselina etakrynová, kyselina tienylová, indakrinón a chinkarbát, ďalej triamteren, amilorid, spironolaktón, kanrenoát draselný, torasemid, MK-447 a traxanox sodný, ktoré sú opísané v patentoch US 2 554 816, US 2 980 679, US 2 783 241, GB 795 174, J. Chem. Soc., 1125 (1928), US 2 835 702, GB 851 287, US 3 356 692, US 3 055 904, US 2 976 289, US 3 058 882, Helv. Chim. Acta , 45, 2316 (1962), Pharmacometrics, 21, 607 (1982), US 3 183 243, US 3 360 518, US 3 567 777, US 3 634 583, US 3 025 292, J. Am. Chem. Soc., 82, 1132 (1960), US 3 108 097, Experientia, 16, 113 (1960), J. Org. Chem., 26, 2814 (1961), US 3 009 911, US 3 265 573, US 3 254 076, US 3 255 241, US 3 758 506, BE 639 386 a US 3 163 645. Výhodným diuretikom je zlúčenina tiazidu a výhodnejším je hydrochlórtiazid.

Dvojrozmerné chemické štruktúrne vzorce typických diuretík.

-N ch₃cohn S SO₂NH₂ acetazolamid

metazolamid

etoxzolamid

klofenamid

dichlorfenamid

disulfamid

mefrusid

chlórtalidon

chinetazon

furosemid

klopamid

tripamid

indapamid

klorexolon

metolazon

xipamid

bumetanid

piretanid

hydrochlórtiazid

metylklotiazid

H

benzylhydrochlórtiazid

H

trichlórmetiazid

cyklopentiazid

polytiazid

H

C₂H etiazid

cyklotiazid

F X

H₂NO₂S

bendroflumetiazid

hydroflumetiazid

CL _ZCI c₂h₅

och₂cooh

kyselina tienylová

chinkarbát

triamteren

amilorid

spironolakton

kanrenoát draselný

MK-447

traxanox sodný

Hydrochlórtiazid je 6-chlór-3,4-dihydro-2H-1,2,4,benzotiadiazín-7-sulfónamid1,1-dioxid. Medzi výhodné formy hydrochlórtiazidu v tomto vynáleze patria jeho farmaceutický prijateľné soli, napríklad soľ hydrohalogénových kyselín, ako je hydrofluorid, hydrochlorid, hydrobromid alebo hydrojodid, ďalej dusičnan, chloristan, síran, fosforečnan, ďalej soľ kyseliny C1-C4 alkánsulfónovej, ktorú je možné substituovať atómom (atómami) halogénu, ako je metánsulfoná, trifluórmetánsulfonát alebo etánsulfonát; ďalej soľ kyseliny C₆-Ci₀ arylsulfónovej, ktorú je možno substituovať CrC4 alkylovou skupinou (skupinami), ako je benzénsulfonát alebo ptoluénsulfonát, ďalej soľ CrC6 alifatickej kyseliny, ako je acetát, malát, fumarát, sukcinát, citrát, vínan, oxalát alebo maleát, alebo ďalej soľ aminokyseliny, ako je soľ glycínu, lyzínu, arginínu, ornitínu, soľ kyseliny glutamovej alebo aspartovej. Medzi výhodné soli patrí hydrochlorid, dusičnan, síran alebo fosforečnan a obzvlášť výhodnou soľou je hydrochlorid.

Ak diuretikum obsahuje chirálny atóm (atómy) uhlíka, tento vynález sa týka aj jednotlivých optických izomérov a ich zmesí. Tento vynález sa týka taktiež hydrátov týchto zlúčenín.

Z vyššie opísaných zlúčenín sa vyberie jedno alebo viacej diuretík. Výhodne sa vyberie jedno diuretikum, ktoré sa použije v kombinácii s antaaonistom receptora pre angiotenzín II, ako je CS-866.

Medzi výhodné farmaceutické prostriedky tohto vynálezu patrí:

1) farmaceutický prostriedok, kde diuretikom je zlúčenina sulfónamidu, zlúčenina kyseliny fenoxyoctovej alebo zlúčenina tiazidu,

2) farmaceutický prostriedok, kde diuretikom je zlúčenina tiazidu,

3) farmaceutický prostriedok, kde diuretikum je vybrané zo skupiny obsahujúcej hydrochlórtiazid, metylklotiazid, benzylhydrochlórtiazid, trichlórmetiazid, cyklopentiazid, polytiazid, etiazid, cyklotiazid, bendroflumetiazid a hydroflumetiazid,

4) farmaceutický prostriedok, kde diuretikom je hydrochlórtiazid.

Farmaceutické prostriedky tohto vynálezu s obsahom špecifického antagonistu receptora pre angiotenzín II, ako je CS-866 a jedno alebo viacej diuretík, vykazujú vynikajúci účinok proti hypertenzii a nízku toxicitu a preto sú vhodné ako lieky (výhodné lieky na prevenciu alebo liečbu hypertenzie, ochorenia srdca (angína pectoris, zlyhanie srdca, srdcová hypertrofia), cievne ochorenie (artérioskleróza, post-PTCA restenóza, periférne cievne ochorenie), ľadvinových ochorení (diabetická nefropatia, glomerulárna nefritída, nefroskleróza), výhodnejšie lieky na prevenciu a/alebo liečbu (obzvlášť liečbu) hypertenzie alebo ochorení srdca a najvýhodnejšie lieky na prevenciu alebo liečbu (obzvlášť liečbu) hypertenzie. Takéto lieky sa výhodne podávajú teplokrvným živočíchom, najmä ľuďom.

Pokiaľ sa špecifický antagonista receptora pre angiotenzín II, ako je CS-866 a diuretikum podávajú v kombinácii, vykazujú lepší liečebný účinok, ako keď sa podávajú oddelene. Tieto činidlá navyše vykazujú znamenitý účinok, keď sa podávajú rovnakému organizmu v rôznych časoch. Predpokladá sa, že keď sa v organizme absorbujú dve skupiny zlúčenín použité v tomto vynáleze, vyvolávajú signály na príslušných receptoroch, čo vyvolá farmakologický účinok. A aj keď po podaní klesne ich koncentrácia v plazme pod prahovú hodnotu, receptory sú už aktivované a preto vykazujú preventívne alebo liečebné účinky na hypertenziu. Účinky zlúčeniny, ktorá sa podá neskôr, sú znásobené oproti predtým podanému lieku. Pôsobenie týchto dvoch činidiel je aditívne a vedie k znamenitým účinkom. Ak sa tieto dve činidlá podávajú v rovnakom čase, pretože je to klinicky výhodné, je možné špecifického antagonístu receptora pre angiotenzín II, ako je CS-866 a diuretikum podávať v rovnakom čase vo forme jediného farmaceutického prostriedku. V prípade, že tieto činidlá nie je možné vhodne zmiešať pomocou techník, je možné každú zlúčeninu podávať oddelene v rovnakom čase. Pretože tieto dve skupiny činidiel nie je nevyhnutné na získanie znamenitých liečebných účinkov podávať v rovnakom čase, je možné ich podávať vo vhodných časových intervaloch. Maximálne prijateľný časový interval na podávanie týchto dvoch skupín zlúčenín je možné potvrdiť klinicky alebo predklinicky.

Spôsob podávania špecifických antagonistov receptora pre angiotenzín II, ako je CS-866 a diuretík je väčšinou orálny. Tieto dve skupiny zlúčenín je možné pripraviť vo forme samostatných prostriedkov, alebo ako jediný prostriedok vzniknutý ich mechanickým zmiešaním. Prostriedky sa podávajú vo forme napríklad prášku, granúl, tabliet, kapsúl atď. Voľné zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo estery sa zmiešajú so základom, rozpúšťadlami atď., a pripravujú sa pomocou konvenčných techník opísaných nižšie.

Prostriedky tohto vynálezu sa pripravujú konvenčnými spôsobmi za použitia prísad ako sú rozpúšťadlá, (napríklad organické rozpúšťadlá, vrátane derivátov cukru, ako je laktóza, sacharóza, glukóza, manitol, sorbitol, ďalej derivátov škrobu, ako je kukuričný škrob, zemiakový škrob, α-škrob a dextrín, ďalej derivátov celulózy, ako je kryštalická celulóza, arabská guma, dextrán, pullulan a anorganické riedidlá, vrátane derivátov kremičitanu, ako je ľahká bezvodá kyselina kremičitá, syntetický kremičitan hlinitý, kremičitan vápenatý, hlinitometakremičitan horečnatý, ďalej derivátov fosforečnanu, ako je hydrofosforečnan vápenatý, ďalej derivátov uhličitanu, ako je uhličitan vápenatý a derivátov síranu, ako je síran vápenatý), lubrikanty (napríklad kovové soli kyseliny stearovej, ako je kyselina stearová, stearát vápenatý, stearát horečnatý, mastenec, ďalej vosky, ako je včelí vosk, spermacet (z veľryby), kyselina boritá, kyselina adipová, ďalej sírany, ako je síran sodný, glykol, kyselina fumarová, benzoát sodný, DL-leucín, ďalej laurylsírany, ako je laurylsíran sodný, laurylsíran horečnatý, ďalej kremičitany, ako je bezvodá kyselina kremičitá, hydráty kyseliny kremičitej a deriváty škrobu ako boli uvedené vyššie), spojivá (napríklad hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylpyrolidín, makrogol a rozpúšťadlá opísané vyššie), dezintegrátory (napríklad deriváty celulózy ako je nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza, karboxymetylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná a vnútorne premostená karboxymetylcelulóza sodná, ďalej chemicky modifikovaný škrob/deriváty celulózy, ako je karboxymetylovaný škrob, karboxymetylovaný sodný škrob, premostený polyvinylpyrolidón a deriváty škrobu opísané vyššie), deemulgátory (napríklad koloidný íl, ako je bentonit a veegum, hydroxidy kovov, ako je hydroxid horečnatý, hydroxid hlinitý, aniónové tenzidy, ako je laurylsíran sodný, stearát vápenatý, katiónové tenzidy, ako je benzalkóniumchlorid a neionogénne tenzidy, ako je polyoxyetylénalkyléter, ester polyoxyetylén sorbitanu a mastné kyseliny a estery sacharózy a mastných kyselín), stabilizátory (napríklad para-hydroxybenzoáty ako je metylparabén a propylparabén, alkoholy, ako je chlórbutanol, benzylalkohol, fenyletylalkohol, benzylalkóniumchlorid, fenoly, ako je fenol a krezol, timerosal, 3-acetyl-6-metylpyran-2,4-dion a kyselina sorbová), príchute (napríklad sladidlá, okysľujúce činidlá a tradične používané príchute), rozpúšťadlá atď.

Dávka a pomer podávania špecifického antagonistu receptora pre angiotenzín II, ako je CS-866 a diuretík je závislý od rôznych faktorov, ako je účinnosť lieku, symptómy, vek a telesná hmotnosť pacientov. Všeobecne platí, že dávka (mg dávky/čas) špecifického antagonistu receptora pre angiotenzín II a diuretík je pre dospelého človeka 0,5 až 1000 mg (výhodne 1 až 100 mg) a 0,05 až 1500 mg (výhodne 5 až 300 mg). Prostriedky sa podávajú raz alebo niekoľkokrát za deň v závislosti od symptómov pacientov.

Veľkosť dávky týchto liekov je v týchto dvoch kategóriách prípadne rôzna. Všeobecne platí, že hmotnostné pomery špecifického antagonistu receptora pre angiotenzín II, ako je CS-866 a diuretík sú 1:200 až 200:1.

V tomto vynáleze sa špecifický antagonista receptora pre angiotenzín II, ako je CS-866 a diuretikum podávajú súčasne alebo oddelene, alebo sa podávajú následne vo vyššie opísaných dávkach.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Tento vynález je opísaný pomocou nasledujúcich príkladov. Tento vynález nie je týmito príkladmi obmedzený.

Príklad 1

Hypotenzívne účinky vyvolané podaním CS-866 a hydrochlórtiazidu súčasne

Bolo testovaných dvadsaťosem spontánne hypertenzných krýs (SHR) samčieho pohlavia starých 20 týždňov (SHR, bez špecifických typických zvieracích patogénov, zakúpených v Hoshino Laboratory Animals). Prenášač diaľkového merania (TA11PA-C40, DATA SCIENCES Inc.) bol implantovaný do každej SHR na zaznamenávanie krvného tlaku. Potom, čo sa SHR zotavili z chirurgickej operácie, od veku 24 týždňov sa začal monitorovať krvný tlak. Týmto krysám sa orálne podával roztok o koncentrácii 0,5 % karboxymetylcelulózy (CMC, 2 ml/kg) počas siedmich nasledujúcich dní (raz denne) pomocou žalúdočnej sondy pre výživu. Potom sa SHR rozdelili do štyroch skupín ( sedem SHR v každej skupine), aby bol zaistený rovnaký výpočet priemeru krvného tlaku v jednotlivých skupinách, ktorý vychádza z krvného tlaku zaznamenaného piaty a šiesty deň po začatí podávania CMC roztoku. Krysám bol orálne podávaný roztok o koncentrácii 0,5% CMC (2 ml/kg, kontrolná skupina) alebo testovaná látka suspendovaná v roztoku o koncentrácii 0,5% CMC (2 ml/kg) počas nasledujúcich štrnásť dní (raz denne). Krvný tlak sa sledoval vždy jeden deň pred podaním lieku a siedmy a štrnásty deň od začiatku podávania. Zloženie skupiny, testovanej látky, dávky a krvný tlak (dvadsaťštyri hodinový priemerný krvný tlak ± štandardná odchýlka vzťahujúca sa na sledovaný deň) sú uvedené v Tabuľke 1 a 2.

Testovanými látkami boli hydrochlórtiazid (HCTZ), CS-866, HTZ a CS-866. V roztoku o koncentrácii 0,5 % CMC sa rozpustilo také množstvo HCTZ, aby výsledná koncentrácia bola 10 mg/2 ml. V roztoku o koncentrácii 0,5% CMC sa suspendovalo také množstvo CS-866, aby výsledná koncentrácia bola 1 mg/2 ml. Do roztoku o koncentrácii 0,5 % CMC sa vmiešalo také množstvo CS-866 a HCTZ, aby výsledná koncentrácia bola [10 mg (HCTZ) + 1 mg (CS-866)]/2 ml.

Tabuľka 1

Zloženie skupiny a podávanie testovanej látky

Skupina 1	Kontrolná	Roztok o koncentrácii 0,5% CMC
Skupina 2	HCTZ	HCTZ (10 mg/kg)
Skupina 3	CS-866	CS-866 (1 mg/kg)
Skupina 4	HCTZ a CS-866	HCTZ (10 mg/kg)+CS-866 (1 mg/kg)

Tabuľka 2 Krvný tlak

	Skupina 1	Skupina 2	Skupina 3	Skupina 4
1 deň pred začiatkom podávania	167±6	165±6	167±6	165±4
7 deň po začiatku podávania	163±6	152±6	147±4	132±4
14 deň po začiatku podávania	166±7	156±6	148±4	134±4

Ako je uvedené v tabuľke 2, podávanie CS-866 a HCTZ (skupina 4) súčasne vykázalo lepšie hypertenzné účinky, ako podávanie CS-866 a HCTZ (skupina 2 alebo 3) samostatne.

Príklady prípravy tabliet

CS-866	10,0 mg
Hydrochlórtiazid	12,5 mg
Laktóza	275,5 mg
Kukuričný škrob	50,0 mg
Stearát horečnatý	2,0 mg
Celkom	350 mg

Tieto látky vo forme prášku sa dobre premiešajú a pomocou tabletovacieho stroja sa pripravia tabletky s hmotnosťou 350 mg. Ak sa to požaduje, je možné tabletky potiahnuť cukrovým poťahom.

Priemyselná využiteľnosť

Prostriedky s obsahom špecifického antagonistu receptora pre angiotenzín II, ako je CS-866 a jedno alebo viacej diuretík sa používajú vo farmaceutickom priemysle na prípravu liekov na prevenciu alebo liečbu hypertenzie, ochorenia srdca, cievnych ochorení a ľadvinových ochorení.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinné zložky obsahuje antagonistu receptora pre angiotenzín II, ktorý je vybraný zo skupiny obsahujúcej zlúčeninu štruktúrneho vzorca I, jej farmaceutický prijateľné soli, jej farmaceutický prijateľné estery a farmaceutický prijateľné soli týchto esterov a jedno alebo viacej diuretík.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako antagonistu receptora pre angiotenzín II obsahuje zlúčeninu štruktúrneho vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľný ester.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako antagonistu receptora pre angiotenzín II obsahuje farmaceutický prijateľný ester zlúčeniny štruktúrneho vzorca I.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako antagonistu receptora pre angiotenzín II obsahuje pivaloyloxymetylester, ftalidylester alebo (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metylester zlúčeniny štruktúrneho vzorca I.
5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako antagonistu receptora pre angiotenzín II obsahuje (5-metyl-2-oxo-1,3dioxolen-4-yl)metylester zlúčeniny štruktúrneho vzorca I.
6. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že ako diuretikum obsahuje derivát sulfónamidu, derivát kyseliny fenoxyoctovej alebo derivát tiazidu.
7. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že ako diuretikum obsahuje derivát tiazidu.
8. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že ako diuretikum obsahuje hydrochlórtiazid, metylklotiazid, benzylhydrochlórtiazid, trichlórmetiazid, cyklopentiazid, polytiazid, etiazid, cyklotiazid, bendroflumetiazid alebo hydroflumetiazid.
9. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že ako diuretikum obsahuje hydrochlórtiazid.
10. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že predchádza alebo lieči hypertenziu.
11. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že predchádza alebo lieči hypertenziu u teplokrvných živočíchov.
12. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že predchádza alebo lieči hypertenziu u ľudí.
13. Použitie antagonistu receptora pre angiotenzín II, ktorý je vybraný zo skupiny obsahujúcej zlúčeninu štruktúrneho vzorca I, h₃c h₃c (I) jej farmaceutický prijateľné soli, jej farmaceutický prijateľné estery a farmaceutický prijateľné soli týchto esterov v kombinácii s jedným alebo viacerými diuretikami na prípravu liečiva na prevenciu a liečbu hypertenzie u teplokrvných živočíchov.
14. Použitie podľa nároku 13, kde antagonistom receptora pre angiotenzín II je zlúčenina štruktúrneho vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľný ester.
15. Použitie podľa nároku 13, kde antagonistom receptora pre angiotenzín II je farmaceutický prijateľný ester zlúčeniny štruktúrneho vzorca I.
16. Použitie podľa nároku 13, kde antagonistom receptora pre angiotenzín II je pivaloyloxymetylester, ftalidylester alebo (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4yljmetylester zlúčeniny štruktúrneho vzorca I.
17. Použitie podľa nároku 13, kde antagonistom receptora pre angiotenzín II je (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metylester zlúčeniny štruktúrneho vzorca I.

‘/θ'
18. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 17, kde diuretikom je derivát sulfónamidu, derivát kyseliny fenoxyoctovej alebo derivát tiazidu.
19. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 17, kde diuretikom je derivát tiazidu.
20. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 17, kde diuretikom je hydrochlórtiazid, metylklotiazid, benzylhydrochlórtiazid, trichlórmetiazid, cyklopentiazid, polytiazid, etiazid, cyklotiazid, bendroflumetiazid alebo hydrofluormetiazid.
21. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 17, kde diuretikom je hydrochlórtiazid.
22. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 17, kde teplokrvnými živočchmi sú ľudia.
23. Použitie jedného alebo viacej diuretík na výrobu lieku používaného v kombinácii s antagonistom receptora pre angiotenzín II, ktorý je vybraný zo skupiny obsahujúcej zlúčeninu štruktúrneho vzorca I, . v jej farmaceutický prijateľné soli, jej farmaceutický prijateľné estery a farmaceutický prijateľné soli týchto esterov, na prevenciu a liečbu hypertenzie u teplokrvných živočíchov.
24. Použitie jedného alebo viacerých diuretík podľa nároku 23, kde antagonista receptora pre angiotenzín II je zlúčenina štruktúrneho vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľný ester.
25. Použitie jedného alebo viacej diuretík podľa nároku 23, kde antagonista receptora pre angiotenzín II je farmaceutický prijateľný ester zlúčeniny štruktúrneho vzorca I.
26. Použitie jedného alebo viacej diuretík podľa nároku 23, kde antagonista receptora pre angiotenzín II je pivaloyloxymetylester, ftalidylester alebo (5metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metylester zlúčeniny štruktúrneho vzorca I.
27. Použitie jedného alebo viacej diuretík podľa nároku 23, kde antagonista receptora pre angiotenzín II je (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metylester zlúčeniny štruktúrneho vzorca I.
28. Použitie jedného alebo viacej diuretík podľa ktoréhokoľvek z nárokov 23 až 27, kde diuretikom je derivát sulfónamidu, derivát kyseliny fenoxyoctovej alebo derivát tiazidu.
29. Použitie jedného alebo viacej diuretík podľa ktoréhokoľvek z nárokov 23 až 27, kde diuretikom je derivát tiazidu.
30. Použitie jedného alebo viacej diuretík podľa ktoréhokoľvek z nárokov 23 až 27, kde diuretikom je hydrochlórtiazid, metylklotiazid, benzylhydrochlórtiazid, trichlórmetiazid, cyklopentiazid, polytiazid, etiazid, cyklotiazid, bendroflumetiazid alebo hydroflumetiazid.

/
31. Použitie jedného alebo viacej diuretík podľa ktoréhokoľvek z nárokov 23 až 27, kde diuretikom je hydrochlórtiazid.
32. Použitie jedného alebo viacej diuretík podľa ktoréhokoľvek z nárokov 23 až 31, kde teplokrvnými živočíchmi sú ľudia.
33. Použitie prostriedku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na prípravu lieku na prevenciu a liečbu hypertenzie u teplokrvných živočíchov.
34. Použitie jedného alebo viacej diuretík podľa nároku 33, kde teplokrvné živočíchy sú ľudia.