SK50632006A3 - Spôsob prípravy hemivápenatej soli (E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6- izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](3R,5S)- 3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny - Google Patents

Spôsob prípravy hemivápenatej soli (E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6- izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](3R,5S)- 3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny Download PDF

Info

Publication number
SK50632006A3
SK50632006A3 SK5063-2006A SK50632006A SK50632006A3 SK 50632006 A3 SK50632006 A3 SK 50632006A3 SK 50632006 A SK50632006 A SK 50632006A SK 50632006 A3 SK50632006 A3 SK 50632006A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
methyl
sodium
methylsulfonyl
pyrimidin
Prior art date
Application number
SK5063-2006A
Other languages
English (en)
Inventor
Pavel Ebek
Stanislav R�Dl
Jan Stach
Original Assignee
Zentiva, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, A. S. filed Critical Zentiva, A. S.
Publication of SK50632006A3 publication Critical patent/SK50632006A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Vynález sa týka nového spôsobu prípravy hemivápenatej soli (£)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](3/?,55)-3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny známej pod nechráneným názvom rosuvastatín, vzorca I.
Uvedený liek je významným predstaviteľom hypolipidemických a hypocholesterických liekov.
Doterajší stav techniky
Rosuvastatín sa vyrába podľa zverejneného patentu (EP 521471) obvykle zo sodnej soli (£)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl] (3R,55)-3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny a vhodnej, vo vode rozpustnej vápenatej soli, výhodne z chloridu vápenatého.
Východiskovú sodnú soľ je možné získať podľa vyššie uvedeného patentu z metylesteru (£)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](3R,55)-3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny vzorca II hydrolýzou etanolickým hydroxidom sodným alebo novšie (podľa medzinárodnej patentovej prihlášky WO 00/49014) z /erc-butyl (£)-(6-[2-[4-(4fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)ammo]pyrimidm-5-yl]vinyl](4/?, 65)-2,2-dimetyl-[l,3]dioxán-4-yl)-acetátu vzorca III
Tento medziprodukt sa najprv miešaním s kyselinou chlorovodíkovou a nakoniec s hydroxidom sodným prevedie na sodnú soľ príslušnej kyseliny. Vápenatá soľ potom vzniká pridaním chloridu vápenatého k roztoku sodnej soli vo vode. Takto pripravená soľ je však znečistená anorganickými látkami. Napríklad zvyškový hydroxid sodný poskytuje s vápenatou soľou vo vode nerozpustný hydroxid vápenatý. Autori novej patentovej prihlášky (WO 00/042024) tvrdia, že látka pripravená podľa patentu EP 521471 mala amorfnú štruktúru, avšak proces prípravy bol ťažko reprodukovateľný.
Podľa ďalšej patentovej prihlášky (WO 03/016317) je možné získať vápenatú soľ tiež pôsobením hydroxidu vápenatého na laktón vzorca IV
IV alebo iné estery rosuvastatínu.
Úlohou tohto vynálezu je opísať nový, zlepšený spôsob prípravy hemivápenatej soli (£)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](3/?, 55)-3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny (rosuvastatínu), ktorý by nemal uvedené nevýhody, a ďalej zlepšený postup výroby amorfnej formy.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je nový spôsob výroby hemivápenatej soli (£)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izo-propyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](3Ä,55)-3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny vzorca I, spočívajúci v tom, že je vodný roztok sodnej alebo draselnej soli (E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](37?,55)-3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny s prípadnou prímesou hydroxidu sodného alebo draselného alebo ďalších sodných alebo draselných soli s anorganickým aniónom extrahovaný s vodou obmedzene miešateľným organickým rozpúšťadlom vybraným z radu R’COOR2, R'COR2 alebo R’OH, kde R1 a R2 znamenajú nezávisle vodík alebo zvyšok alifatického uhľovodíka Ci až Cio, aromatického uhľovodíka Cg, cyklického uhľovodíka C5 alebo Cŕ, prípadne kombinácie alifatického a aromatického alebo cyklického uhľovodíka, extrakt je ďalej pretrepávaný s vodným roztokom anorganickej alebo Ci až C5 organickej vápenatej soli a produkt vzorca I je ďalej izolovaný chladením a/alebo pridaním antirozpúšťadla a filtráciou.
Vodný roztok sodnej alebo draselnej soli (E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metyl-sulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](3Ä,55)-3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny sa výhodne získa postupne kyslou hydrolýzou a následne alkalickou hydrolýzou chráneného esteru vzorca III
alebo alkalickým otvorením laktónu vzorca IV (iv)
Extrakcia sodnej alebo draselnej soli zvodného roztoku sa vykoná esterom vzorca R’COOR2, kde R1 a R2 majú vyššie uvedený význam, alebo ešte výhodnejšie sa extrakcia vykoná esterom R1 COOR2, kde R1 i R2 sú nezávisle vodík alebo Ci až C5 alifatický zvyšok, výhodne etylacetátom.
Celý tento postup je založený na prekvapujúcom zistení, že sodná alebo draselná soľ (£)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](3Ä,55)-3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny je kvantitatívne extrahovateľná z vodnej fázy do rozpúšťadiel typu esterov, ketónov alebo alkoholov vzorca R*COOR2, R1 COR2 alebo R’OH, kde R1 a R2 majú vyššie uvedený význam. Takto získanú sodnú alebo draselnú soľ je možno previesť kvantitatívne na vápenatú soľ miešaním s vodným roztokom anorganickej alebo organickej vápenatej soli. Odparením a kryštalizáciou je možné potom získať rosuvastatín.
Predmetom vynálezu je tiež nový spôsob prípravy amorfnej formy, ktorý je založený na rozpustení vápenatej soli rosuvastatínu vo vhodnom rozpúšťadle a jeho pridaní do antirozpúšťadla, v ktorom je rosuvastatín úplne alebo málo rozpustný. Roztok herni vápenatej soli rosuvastatínu v organickom rozpúšťadle vybranom z radu R'COOR2, R^OR2 alebo R’OH, kde R1 a R2 majú vyššie uvedený význam, sa prikvapká do antirozpúšťadla, v ktorom je rosuvastatín nerozpustný, vybraného z radu zahrnujúceho zlúčeniny vzorca R’H, R'OR2, kde R1 a R2 majú vyššie uvedený význam, alebo vodu.
Zlúčenina vzorca I sa rozpustí v rozpúšťadle výhodne vybranom z radu R COOR , R1 COR2 alebo R1 OH, kde R1 a R2 majú vyššie uvedené významy, a roztok je prikvapkaný do antirozpúšťadla, v ktorom je rosuvastatín nerozpustný, vybraného z radu zahrnujúceho zlúčeniny vzorca R* H, R1 OR2 , kde R1 a R2 majú vyššie uvedené významy, alebo vodu.
Zlúčenina vzorca I sa výhodne rozpustí v rozpúšťadle zahŕňajúcom ketóny, najmä acetón, etylmetylketón, izopropylmetylketón, alkoholy, najmä metanol, etanol, izopropanol, alebo butanoly, ďalej esteiy, najmä kyseliny mravčej, kyseliny octovej alebo kyseliny propiónovej s metyl-, etyl- alebo propylalkoholom a produkt sa zráža rozpúšťadlami zahŕňajúcimi heptán, pentán, cyklohexán, toluén, petroléter, dietyléter alebo vodu.
Prehľad obrázkov na výkrese
Na obr. 1 je znázornený difraktogram amorfnej vzorky herni vápenatej soli rosuvastatínu.
Podrobnejší opis vynálezu
Estery rosuvastatínu alebo laktón rosuvastatínu vzorca IV je možné hydrolyzovať vo vodnom tetrahydrofuráne hydroxidom sodným a vzniknutú sodnú soľ rosuvastatínu extrahovať kvantitatívne do organickej fázy, výhodne do etylacetátu. Takto získaná sodná soľ je na vápenatú soľ prevedená trepaním roztoku sodnej soli v etylacetáte alebo inom rozpúšťadle vyššie zmieneného typu s vo vode rozpustnou vápenatou soľou, výhodne s octanom vápenatým. Zvyškové anorganické nečistoty sa potom odstránia premytím demineralizovanou vodou. Odparením a kryštalizáciou je možné získať rosuvastatín, ktorý nie je znečistený anorganickými látkami.
Podľa pôvodného patentu EP 521471 pripravený rosuvastatín mal amorfnú štruktúru, ale proces nie je reprodukovateľný. Amorfná forma má obvykle rozdielne disolučné charakteristiky a biodostupnosť než kryštalické formy (Konno T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2003/ V prípade rosuvastatínu, ktorý je vo vode málo rozpustný, je dôležité mať k dispozícii reprodukovateľný postup na získanie amorfnej formy.
V našom postupe sa ukázalo, že dokonale amorfný rosuvastatín je možné získať rozpustením kryštalického alebo semikryštalického rosuvastatínu v rozpúšťadle, v ktorom je rosuvastatín rozpustný za studená alebo za zvýšenej teploty, zvolenom z radu R'COOR2, R’COR2 alebo R*OH, kde R1 a R2 majú vyššie uvedený význam, a pridaním vzniknutého roztoku do antirozpúšťadla, v ktorom je rosuvastatín nerozpustný, vybraného z radu R1 H, R*OR2, kde R1 a R2 majú vyššie uvedený význam, alebo vody. Medzi rozpúšťadlá, v ktorých je rosuvastatín rozpustný za studená alebo za zvýšenej teploty, radíme také rozpúšťadlá, v ktorých je rozpustnosť väčšia než 1 g v 50 ml. Môže byť použitá aj zmes vhodných rozpúšťadiel. Príkladom takýchto výhodných rozpúšťadiel je metanol, etylmetylketón alebo etylacetát. Za antirozpúšťadlá, v ktorých je rosuvastatín nerozpustný, považujeme rozpúšťadlá, v ktorých sa nerozpustí 1 g látky v 1000 ml rozpúšťadla za studená. Príkladom takýchto rozpúšťadiel sú výhodne hexán, pentán, dietyléter alebo voda. Podrobnejší výpočet týchto rozpúšťadiel bol uvedený vyššie. Difraktogram dokonale amorfnej vzorky (pripravenej podľa príkladu 5) je na obr. 1, merania sa uskutočňovali na difraktometri SEIFERT 3000 XRD sgrafitovým monochromátorom, žiarenie CoKa (λ = l,790Á) v rozsahu 2,5 - 40°2θ s krokom 0,03.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady, ktoré ilustrujú prednostné alternatívy výroby rosuvastatínu podľa vynálezu, majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Semikryštalický rosuvastatín použitý v príklade 5 bol získaný podľa pôvodného patentu EP 521471. Kryštalický rosuvastatín použitý v príkladoch 6 a 7 bol získaný podľa patentu WO 00/042024.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Knaváženému laktónu IV (5 g, 10,8 mmol) sa pridá tetrahydrofurán (75 ml). K takto získanému roztoku je počas 5 min pridaný roztok 40 % NaOH (10 ml) a heterogénna zmes je intenzívne miešaná 17 h a potom naliata do deliaceho lievika obsahujúceho demineralizovanú vodu (150 ml) a hexán (50 ml). Po vytrepaní sa organická vrstva odleje a vodná vrstva je extrahovaná zmesou hexánu (40 ml) a tetrahydrofuránu (10 ml). Po úplnom rozsadení je vodná vrstva extrahovaná etylacetátom (1 x 40 ml, 3 x 20 ml). Etylacetátový extrakt je potom postupne pretrepávaný 3 x s demineralizovanou vodou (5 ml) obsahujúcou vždy 1 g octanu vápenatého v 5 ml vody. Vzniknutý etylacetátový extrakt je premytý demineralizovanou vodou (2 x 5 ml) a po vysušení je zahustený na vákuovej odparke na objem 30 ml a prikvapkaný do hexánu (150 ml). Získa sa 4,5 g amorfného rosuvastatínu.
'H NMR (DMSO) δ:
1,22 (d, J = 7, 6H); 1,41 (m, 1H); 1,61 (m, 1H); 2,18 (dd, J = 3, 2H); 3,43(m, 1H); 3,45 (s, 3H); 3,57(s, 3H); 3,83(m,lH); 4,25(m, 1H); 5,56(dd, J = 7,16,1H); 6,58(d, J = 16, 1H); 7,33(m, 2H); 7,76(m, 2H).
Ί
MS pro C22H28FN30éSNa [M + Na]+ vypočteno 504,1; nalezeno 503,8.
Príklad 2
Postupom opísaným v príklade 1, kde bol nahydrolýzu esteru použitý namiesto hydroxidu sodného hydroxid draselný a následne sa získala draselná soľ rosuvastatínu, ktorá bola ďalej spracovaná podľa postupu opísaného v príklade 1, sa získalo 4,2 g amorfného rosuvastatínu.
Príklad 3
K naváženému esteru III (1 g, 1,7 mmol) sa pridá tetrahydrofurán (15 ml) a po vytvorení číreho roztoku sa prileje 10% HCI (4 ml). Táto zmes sa mieša ďalších 24 h pri laboratórnej teplote. Potom je k roztoku počas 5 min pridaný roztok 40 % NaOH (2 ml) a heterogénna zmes sa intenzívne mieša 17 h a potom naleje do deliaceho lievika obsahujúceho demineralizovanú vodu (30 ml) a hexán (10 ml). Po vytrepaní sa organická vrstva odleje a vodná vrstva je extrahovaná zmesou hexánu (8 ml) a tetrahydrofuránu (2 ml). Po úplnom rozsadení je vodná vrstva extrahovaná etylacetátom (1 x 20 ml, 3 x 10 ml). Spojené etylacetátové extrakty sú postupne pretrepávané 3 x s demineralizovanou vodou (1 ml) obsahujúcou vždy 0,2 g octanu vápenatého v 1 ml vody. Vzniknutý etylacetátový roztok je premytý demineralizovanou vodou (2x3 ml) a po vysušení síranom vápenatým je odparený na vákuovej odparke. Po kryštalizácii z acetonitrilu a vody sa získalo 0,7 g rosuvastatínu.
Príklad 4
K naváženému esteru II (1 g, 2 mmol) sa pridá tetrahydrofurán (15 ml) a po rozpustení je k roztoku počas 5 min pridaný roztok 40 % NaOH (2 ml) a heterogénna zmes je intenzívne miešaná 17 h a potom naliata do deliaceho lievika obsahujúceho demineralizovanú vodu (30 ml) a hexán (10 ml). Po vytrepaní sa organická vrstva odleje a vodná vrstva je extrahovaná zmesou hexánu (8 ml) a tetrahydrofuránu (2 ml). Po úplnom rozsadení je vodná vrstva extrahovaná etylacetátom (1 x 20 ml, 3x10 ml). Etylacetátový roztok je potom postupne pretrepávaný 3 x s demineralizovanou vodou (1 ml) obsahujúcou vždy 0,2 g octanu vápenatého v 1 ml vody. Vzniknutý etylacetátový roztok je premytý demineralizovanou vodou (2x3 ml) a odparený na vákuovej odparke. Po kryštalizácii z acetonitrilu a vody sa získalo 0,7 g rosuvastatínu.
Príklad 5
Semikryštalický rosuvastatín (1 g) bol rozpustený v etylmetylketóne (10 ml) pri teplote 40 °C. Získaný roztok bol po filtrácii za intenzívneho miešania prikvapkaný do pentánu (70 ml). Po 30 min miešaní bol roztok odsatý a sušený za vákua. Získalo sa 0,95 g amorfného rosuvastatínu.
Príklad 6
Kryštalický rosuvastatín (1,5 g) bol rozpustený v metanole (10 ml) pri teplote 25 °C. Získaný roztok bol po filtrácii za intenzívneho miešania prikvapkaný do vody (150 ml) pri teplote 5 °C. Po 30 min miešaní bol roztok odsatý a sušený za vákua. Získalo sa 1,3 g amorfného rosuvastatínu.
Príklad 7
Kryštalický rosuvastatín (1 g) bol rozpustený v metanole (10 ml) pri teplote 25 °C. Získaný roztok bol po filtrácii za intenzívneho miešania prikvapkaný do dietyléteru (150 ml) pri teplote 25 °C. Po 30 min. miešaní bol roztok odsatý a sušený za vákua. Získalo sa 0,7 g amorfného rosuvastatínu.

Claims (7)

1. Spôsob prípravy hemivápenatej soli (£)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](3£,5S)-3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny vzorca I, t.j. rosuvastatínu vyznačujúci sa tým, že sa vodný roztok sodnej alebo draselnej soli (£)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny s prípadnou prímesou hydroxidu sodného alebo draselného alebo ďalších sodných alebo draselných soli s anorganickým aniónom extrahuje s vodou obmedzene miešateľným organickým rozpúšťadlom vybraným z radu RlCOOR2, R'COR2 alebo R1 OH, kde R1 a R2 znamenajú nezávisle vodík alebo zvyšok alifatického uhľovodíka C] až Cio, aromatického uhľovodíka Cŕ, cyklického uhľovodíka C5 alebo Cg, prípadne kombinácie alifatického a aromatického alebo cyklického uhľovodíka, extrakt sa ďalej pretrepe s vodným roztokom anorganickej alebo Ci až C5 organickej vápenatej soli a produkt vzorca I sa ďalej izoluje chladením a/alebo pridaním antirozpúšťadla a filtráciou a prípadne sa prevedie na jeho amorfnú formu.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa vodný roztok sodnej alebo draselnej soli (£)-7- [4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2- [metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5 -yl] (3£,5S)-3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny získa postupne kyslou hydrolýzou a následne alkalickou hydrolýzou chráneného esteru vzorca III alebo alkalickým otvorením laktónu vzorca IV (IV)
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa extrakcia sodnej alebo draselnej soli z vodného roztoku vykoná esterom vzorca R’COOR2, kde R1 a R2 majú význam uvedený v nároku 1.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa extrakcia vykoná esterom R1 COOR2, kde R1 aj R2 sú nezávisle vodík alebo Ci až C5 alifatický zvyšok, výhodne etylacetátom.
5. Spôsob prípravy amorfnej formy hemivápenatej soli (£)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](3Ä,55)-3,5-dihydroxy-6-hepténovej vzorca I, t.j. rosuvastatínu, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že roztok hemivápenatej soli (£)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](3ľ?,5S)-3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny v organickom rozpúšťadle vybranom z radu R’COOR2, R’COR2 alebo R'OH, kde R1 a R2 majú význam uvedený v nároku 1, sa prikvapká do rozpúšťadla, v ktorom je rosuvastatín nerozpustný, vybraného z radu zahŕňajúceho zlúčeniny vzorca R'!!, R1 OR2, kde R1 a R2 majú význam uvedený v nároku 1, a vodu.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca I rozpustí v rozpúšťadle vybranom z radu R1 COOR2, R1 COR2 alebo R1 OH, kde R1 a R2 majú významy uvedené v nároku 4, a roztok sa prikvapká do rozpúšťadla, v ktorom je rosuvastatín nerozpustný, vybraného z radu zahŕňajúceho zlúčeniny vzorca R1 H, R1 OR2, kde R1 a R2 majú význam uvedený nároku 4, a vodu.
7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca I rozpustí v rozpúšťadle zahŕňajúcom ketóny, najmä acetón, etylmetylketón, izopropylmetylketón, alkoholy, najmä metanol, etanol, izopropanol, alebo butanoly, ďalej estery, najmä kyseliny mravčej, kyseliny octovej alebo kyseliny propiónovej s metyl-, etyl- alebo propylalkoholom a produkt sa zráža rozpúšťadlami zahŕňajúcimi heptán, pentán, cyklohexán, toluén, petroléter, dietyléter alebo vodu.
SK5063-2006A 2004-01-16 2004-12-17 Spôsob prípravy hemivápenatej soli (E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6- izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](3R,5S)- 3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny SK50632006A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ200486A CZ200486A3 (cs) 2004-01-16 2004-01-16 Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny
PCT/CZ2004/000088 WO2005068435A1 (en) 2004-01-16 2004-12-17 A method of preparation of the hemi-calcium salt of (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [methyl(methylsulfonvl)aminolpyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-, dihvdroxy-6-heptenoic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK50632006A3 true SK50632006A3 (sk) 2006-09-07

Family

ID=34777991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5063-2006A SK50632006A3 (sk) 2004-01-16 2004-12-17 Spôsob prípravy hemivápenatej soli (E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6- izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](3R,5S)- 3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20070155765A1 (sk)
EP (1) EP1704144B1 (sk)
CZ (1) CZ200486A3 (sk)
DE (1) DE602004004679D1 (sk)
EA (1) EA009194B1 (sk)
PL (1) PL1704144T3 (sk)
SK (1) SK50632006A3 (sk)
UA (1) UA86613C2 (sk)
WO (1) WO2005068435A1 (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1751749B1 (en) * 2004-05-13 2014-12-17 LG Electronics Inc. Recording medium, read/write method thereof and read/write apparatus thereof
CA2612587C (en) * 2005-06-24 2013-02-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities
CZ299215B6 (cs) * 2005-06-29 2008-05-21 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny
WO2007086082A2 (en) * 2006-01-30 2007-08-02 Cadila Healthcare Limited A process for manufacturing rosuvastatin potassium and crystalline and amorphous forms thereof
SI2309992T1 (en) 2008-06-27 2018-03-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto A pharmaceutical composition comprising a statin
EP2138165A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising a statin
CN103724278B (zh) * 2013-12-12 2019-03-29 江苏阿尔法药业有限公司 他汀类中间体及其衍生物的制备方法
CN105461636A (zh) * 2015-12-30 2016-04-06 安徽美诺华药物化学有限公司 一种瑞舒伐他汀甲酯的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
GB9900339D0 (en) * 1999-01-09 1999-02-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ529913A (en) * 2001-08-16 2005-03-24 Teva Pharma Processes for preparing calcium salt forms of statins

Also Published As

Publication number Publication date
EA200601147A1 (ru) 2006-12-29
CZ200486A3 (cs) 2005-08-17
UA86613C2 (ru) 2009-05-12
WO2005068435A1 (en) 2005-07-28
EP1704144B1 (en) 2007-02-07
DE602004004679D1 (de) 2007-03-22
US20070155765A1 (en) 2007-07-05
EA009194B1 (ru) 2007-12-28
PL1704144T3 (pl) 2007-07-31
EP1704144A1 (en) 2006-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2247113C2 (ru) Способ получения аморфного аторвастатина
US8063213B2 (en) Production of rosuvastatin calcium salt
EP1912952B1 (en) Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities
CZ20032019A3 (cs) Krystalické formy Atorvastatinu
WO2007000121A1 (en) A method for the production of the hemi-calcium salt of (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid
CZ296967B6 (cs) Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
CA2427255A1 (en) Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta. -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
AU2002232891A1 (en) Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
SK50632006A3 (sk) Spôsob prípravy hemivápenatej soli (E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6- izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](3R,5S)- 3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny
JP2005516064A5 (sk)
US8697741B2 (en) Process for the preparation of amorphous calcium salt of atorvastatin
WO2006048893A2 (en) A process for synthesis of large particle size statin compounds
EA010166B1 (ru) Полиморфные формы трет-бутилового эфира аторвастатина и их использование в качестве промежуточных соединений для получения аторвастатина
US20090099371A1 (en) Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
US7615647B2 (en) Process for producing atorvastatin hemicalcium
WO2005021511A1 (en) A novel process for amorphous rosuvastatin calcium
US20100041731A1 (en) Solid states of atorvastatin potassium
WO2005033078A1 (en) Process for the production of atorvastatin calcium
CZ200594A3 (cs) Zpusob výroby amorfní formy atorvastatinu
SI21505A (sl) Priprava amorfne kalcijeve soli atorvastatina

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure