SK287810B6 - Farmaceutický prostriedok obsahujúci nízkodávkovú kombináciu metformínu a glyburidu - Google Patents

Abstract

Opisuje sa použitie metformínu a glyburidu na výrobu farmaceutického prostriedku obsahujúceho nízkodávkovú kombináciu metformínu a glyburidu, určeného na prvosledové liečenie diabetu typu 2 u ľudských pacientov doteraz neliečených liečivami, kde kombinácia metformínu a glyburidu obsahuje 250 mg metformínu a 1,25 mg glyburidu, je určená na podávanie a má danú distribúciu veľkosti častíc glyburidu. Tiež sa opisuje liečenie diabetu u doteraz liečivami neliečených pacientov, ktoré používa uvedené kombinácie na zníženie inzulínovej rezistencie a/alebo zníženie postprandiálnej odchýlky hladiny glukózy a/alebo hladiny hemoglobínu A1c a/alebo zvýšenie postprandiálnej hladiny inzulínu.

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka použitia metformínu a glyburidu na výrobu farmaceutického prostriedku, obsahujúceho nízkodávkovú kombináciu metformínu a glyburidu, určeného na prvostupňové liečenie diabetu typu 2 u ľudských pacientov doteraz neliečených liečivami (pacientov, u ktorých doteraz nebolo aplikované liečivo). Nízkodávková kompozícia má aspoň v podstate rovnakú účinnosť pri liečení diabetu typu 2 ako kompozície, ktoré obsahujú vyššie dávky metformínu a/alebo glyburidu, ale s podstatne zníženými vedľajšími účinkami.

Doterajší stav techniky

Biguanidové antihyperglykemické činidlo metformín opísané v US patente č. 3 174 901 je v súčasnosti uvádzané na trh v USA vo forme hydrochloridovej soli (Glucophage®, Bristol-Myers Squibb Company).

Diagnostika a ošetrenie diabetes mellitus typu 2 prežíva rýchle zmeny. V súčasnosti je široko prijatá myšlienka, že glykemická regulácia spôsobuje zmeny. Cieľom diabetickej terapie je dnes dosiahnuť a udržať ako je to len možné takmer normálnu glykémiu, aby sa predišlo dlhodobým mikrovaskulámym a makrovaskulárnym komplikáciám spojených so zvýšenou hladinou krvnej glukózy. Diagnostika diabetu prekonala podstatné zmeny, ako je zrejmé z nových smerníc pre diagnostiku a klasifikáciu AD A. Možnosti orálnej terapie pri liečení diabetes mellitus typu 2 až dosiaľ boli značne obmedzené. Pred rokom 1995 boli hlavnými orálnymi diabetickými činidlami v Spojených štátoch sulfonylmočoviny. Sulfonylmočoviny postihujú jeden mechanizmus hyperglykémie zvýšením sekrécie inzulínu z beta buniek. Od roku 1995 boli pridané k prostriedkom na zvládnutie hyperglykémie tri nové triedy činidiel. Biguanid metformín zasahuje doplnkové mechanizmy hyperglykémie inhibíciou produkcie pečeňovej glukózy a zvýšenie periférneho príjmu glukózy a tým znižuje inzulínovú rezistenciu; tiazolidíndióny, ako je troglitazón, rosiglitazón a pioglitazón, znižujú periférnu inzulínovú rezistenciu; inhibítory alfa glukozidázy, ako sa acarbóza a miglitol, pomáhajú kontrolovať postprandiálnu odchýlku hladiny glukózy oneskorením absorpcie karbohydrátov zo stravy. Tieto činidlá sú všetky indikované ako monoterapia a niektoré sú indikované na použitie v kombinovanej terapii, všeobecne potom, čo sa monoterapia ukáže byť ako nedostatočná.

V roku 1995 bol metformín pridaný k sulfonylmočovine pri liečení u pacientov, u ktorých nebola dosiahnutá kontrola glykémie pri monoterapii sulfonylmočovinou a bolo zistené, že tieto dve činidlá majú pozoruhodný účinok na glykemickú reguláciu alebo zníženie hladiny hemoglobínu-Ale. Rôzne mechanizmy pôsobenia na hypoglykémiu sú komplementárne a robia použitie kombinácie atraktívne a racionálne čo do pôsobenia. Údaje o použití na základe lekárskych predpisov ukazujú, že približne 60 % metformínu je použité v kombinácii so sulfonylmočovinou.

Príklady kombinácie metformínu a sulfonylmočoviny glyburidu (tiež označovanom ako glibenclamid) sú opísané v nasledujúcich odkazoch.

(1) WO 97/17975 zverejnený 22. mája 1997 (Barelli et al., Instituto Gentili S.P.A.) a US patent č. 5922769 (ďalej označovaný ako Barelli et al.) opisuje kombináciu glibenclamidu a metformínu v hmotnostnom pomere 1 : 100 tak, aby sa dosiahla denná dávka 15 mg glibenclamidu a 1500 mg metformínu pri použití pri nástupe diabetu v najvážnejších prípadoch, najmä v prípade sekundárneho zlyhania kombinácie glibenclamid - metformín HCI, v hmotnostnom pomere vyššom ako 1 : 100.

(2) Vigneri et al., Treatment of NIDDM Patients with Secondary Failure to Glyburide: Comparison of the Addition of Either Metformín or Bed-Time NPH Insulin to Glyburide, Diabete & Metabolisme, 1991, 17, 232 - 234, opisuje použitie kombinácie metformínu v dávke 1,5 g/deň a glyburidu v dávke 15 mg/deň pri liečbe NIDDM pacientov so sekundárnym zlyhaním pri 15 mg/deň glyburidu.

(3) Higginbotham et al., Double-Blind Trial of Metformín in the Therapy of Non-Ketotic Diabetes, The Medical Journal of Austrália, 11. augusta 1979, 154 -156, opisuje ošetrenie 500 mg metformínu dvakrát denne u diabetických pacientov, ktorí už dostávali od 10 mg do 20 mg denne glibenclamidu. Higginbotham a kol. dochádza k záveru, že „u niektorých diabetikov, ktorých stav je neuspokojivý pri liečení sulfonylmočovinou, môže byť dosiahnuté výrazné zlepšenie kontroly diabetu prídavkom metformínu v nízkej dávke 500 mg dvakrát denne“.

(4) Prihláška US č. 09/353,141 podaná 14. júla 1999 (založená na Európskej prihláške č. 98401781.4, podanej 15. júla 1998) opisuje kompozície obsahujúce metformín a glyburid, kde glyburid tvorí podstatnú veľkosť častíc, ako je ďalej opísané.

Odkazy, ktoré opisujú kombinácie metformínu a glipizidu zahrnujú nasledujúce:

(1) ošetrenie kombináciou glipizid/metformín pri liečení znižuje väzbu lipoproteínov s nízkou hustotou na arteriálne proteglykány v DIDDM, Edwards et al., Diabetes, (46 Suppl. 1, 45A, 1997).

(2) Kombinácia glipizid/metformín normalizuje hladinu glukózy a zlepšuje inzulínovú senzibilitu u stredne dobre kontrolovanej hyperinzulinémie. Cefalu et al., Diabetes, (45, Suppl. 2,201A, 1996).

Podstata vynálezu

Predmetom tohto vynálezu je použitie metformínu a glyburidu na výrobu farmaceutického prostriedku obsahujúceho nízkodávkovú kombináciu metformínu a glyburidu, určeného na prvosledové liečenie diabetu typu 2 u ľudských pacientov doteraz neliečených liečivami, kde kombinácia metformínu a glyburidu obsahuje 250 mg metformínu a 1, 25 mg glyburidu a je určená na podávanie, má takú distribúciu veľkosti častíc glyburidu, že najviac 25 % častíc je menších ako 11 pm a najviac 25 % častíc je väčších ako 46 pm, pričom metformín je určený na podávanie v dennej dávke od 160 mg do 750 mg a glyburid je určený na podávanie v dennej dávke od 0, 5 do 15 mg, pričom hmotnostný pomer metformínu ku glyburidu je 200 : 1.

Ďalej sa uvádzajú detailné údaje o predmetnom vynáleze, údaje porovnávacie a dokresľujúce predložený vynález.

Farmaceutický prostriedok, obsahujúci nízkodávkovú kombináciu metformínu a glyburidu, nachádza použitie

a) na prvosledové liečenie diabetu typu 2 u doteraz liečivami neliečeného ľudského pacienta,

b) na znižovanie krvnej glukózy u hyperglykemického ľudského pacienta a

c) na zníženie inzulínovej rezistencie a/alebo zníženie hladiny hemoglobínu A_lc a/alebo zvýšenie postprandiálnych hladín inzulínu a/alebo zníženie postprandiálnej odchýlky hladiny glukózy u ľudského pacienta, ako prvosledovej terapie.

Podľa navrhnutého riešenia je predpokladané použitie terapeuticky účinnej nízkodávkovej farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje kombináciu metformínu a glyburidu na liečenie diabetu, najmä diabetu typu 2, u doteraz neliečeného ľudského pacienta, a to k prvosledovej terapii. Tá spočíva v podaní doteraz liečivami neliečenému ľudskému pacientovi, ktorý to potrebuje, terapeuticky účinnej nízkodávkovej farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje kombináciu metformínu a glyburidu. Uvedená kombinácia bude výhodne poskytovať aspoň v podstate rovnakú účinnosť pri liečení diabetu u doteraz liečivami neliečených pacientov ako kombinácie metformínu a glyburidu použité v podstatne vyšších dávkach, ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na prvosledovú terapiu („first line therapy“) na liečenie diabetu, ale s podstatne zníženými vedľajšími účinkami.

V jednom aspekte spôsobu podľa vynálezu bude podávaná denná dávka metformínu menej ako 800 mg.

Rozumie sa, že nízkodávková kompozícia použitá podľa vynálezu bude obsahovať štartovaciu „nízku dávku“ aktívnych antidiabetických liečivových zložiek, ktorá predstavuje nižšiu dávku, ako je dávka pre toto liečivo predpisovaná vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na prvosledovú terapiu pri liečení diabetu. Uvedené nízkodávkové farmaceutické kompozície budú preto zahrňovať nízku dávku metformínu alebo nízku dávku glyburidu, ako je ďalej definované.

V súlade s týmto vynálezom je účinnosť prvosledovej terapie pri liečení diabetu u dosiaľ liečivami neliečených pacientov dosahovaná použitím nízkodávkovej farmaceutickej kompozície, kde denná dávka metformínu je až asi jedna pätina štartovacej dennej dávky metformínu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na prvosledovú terapiu na liečenie diabetu (to je štartovacia denná dávka znížená až na 160 mg metformínu denne) až k dennej udržiavacej dávke metformínu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na prvosledovú alebo druhosledovú terapiu pri liečení diabetu (to je až 2000 mg metformínu denne). Výhodne bude maximálna použitá denná udržiavacia dávka metformínu asi dve tretiny dennej udržiavacej dávky metformínu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.

Pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu bude štartovacia denná dávka metformínu v rozmedzí až od asi 25 % až do asi 60 % štartovacej dennej dávky metformínu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na prvosledovú terapiu pri liečení diabetu (čo je štartovacia denná dávka od 160 do 500 mg metformínu, výhodne 250 alebo 500 mg metformínu). Tam, kde je to nevyhnutné, môže byť štartovacia denná dávka zvyšovaná až k dennej udržiavacej dávke od asi 40 do asi 100 %, výhodne od asi 40 do asi 60 % udržiavacej dennej dávky používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na prvosledovú terapiu pri liečení diabetu (čo je denná udržiavacia dávka od 320 do 2000 mg, výhodne od 320 do 1200 mg).

Pri spôsobe podľa vynálezu bude nízkodávková farmaceutická kompozícia podľa vynálezu použitá pri prvosledovej terapii v dennej dávke na poskytnutie menej ako asi 800 mg metformínu denne, výhodne nie viac ako 750 mg metformínu denne, najmä výhodne nie viac ako asi 600 mg metformínu denne a štartovacia dávka od asi 160 do asi 500 mg denne, výhodne 250 mg denne alebo 500 mg denne, v jednej alebo rozdelenej dávke na jednu až štyri tablety denne.

Glyburid sa používa v štartovacej dennej dávke až asi jedna pätina štartovacej dennej dávky glyburidu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na prvosledovú alebo druhosledovú terapiu na liečenie diabetu (čo je minimálna denná dávka až 0,5 mg). Tam, kde je to nevyhnutné, môže byť štartovacia dávka glyburidu zvyšovaná až k dennej udržiavacej dávke glyburidu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na prvosledovú alebo druhosledovú terapiu pri liečení diabetu (čo je až k maximu 15 mg glyburidu denne). Výhodne bude maximálna denná dávka glyburidu asi dve tretiny dennej udržiavacej dávky glyburidu (3) Účinky kombinácie glipizid/metformin pri liečení na oxidovateľnosť LDL u NIDDM, Crouse et al., Circulation, (94, No. 8, Suppl., 1508, 1996).

(4) Inzulínová senzibilita je zlepšená po monoterapii glipizidom a kombináciou s metformínom, Cafalu et al., Diabetológia, (39, Suppl, 1, A231, 1996).

(5) Kombinované liečenie metformínom - sulfonylmočovinou u pacientov s NIDDM je vhodné pri zlej glykemickej regulácii, Reaven et al., J. Clin. Endocrinol, Metab. (74, No. 5, 1020 - 26, 1992).

(6) Kombinácia liečenia glipizidom/metformínom u NIDDM, Hollenbeck et al., Diabetes, (39. Suppl. 1, 108 A, 1990).

(7) Orálna antidiabetická kombinovaná terapia pomocou sulfonylmočovín a metformínu, Haupt et al., Med. Welt. (40, No. 5, 118 - 23, 1989).

(8) Zmeny lipemických vzorcov u diabetických subjektov po liečení kombináciou glipizidom a metformínom, Ferlito et al., PROG. MED. (Róma) 31/6 (289 - 301) 1975.

(9) Výsledky kombinácie glipizidu a dimetylbiguanidu v 40 prípadoch diabetu, Parodi et al., GAZZ. MED. ITAL. 132/5 (226 - 235) 1973.

Iné kombinácie metformínu a iných antidiabetických činidiel sú opísané v nasledujúcich odkazoch.

(1) US patent č. 5 631 224 (Efendic et al.) opisuje kombináciu metformínu s GLP-l(7-36) amidom alebo GLP-1 (7-37) alebo jeho fragmentom.

(2) WO 98/57634 (SKB) opisuje spôsob liečenia diabetu s využitím kombinácie tiazolidéndiónu a metformínu. Tiazolidéndiónom môže byť troglitazón, ciglitazón, pioglitazón alebo englitazón a môžu byť použité v dávkach 2 až 12 mg derme zatiaľ čo metformin môže byť použitý v denných dávkach „až 3000 mg denne, v denných dávkach 500 mg, (napríklad 2- až 3-krát denne) alebo 850 mg (2-krát denne), jeden príklad dávky pre metformín je 500 mg až 5-krát denne.

(3) US patent č. 5 965 584 (Takeda) opisuje kombináciu tiazolidéndiónového inzulínového aktivátora citlivosti (ako je pioglitazón) a metformínu.

Žiadny z uvedených odkazov nenavrhuje použitie diabetických kombinácií obsahujúcich metformín na prvosledové liečenie dosiaľ liečivami neliečených pacientov.

Okrem Spojených štátov je momentálne na trhu niekoľko kombinácií metformínu a glyburidu (glibenclamidu). Tieto kombinácie predstavujú (1) kombinácie 400 mg metformínu s 2,5 mg glibenclamidu (BiEuglon od firmy Boehringer v Argentíne a Bi-Euglicon M v Taliansku; Glibomet od Guidotti/Menarini v Dominikánskej republike a v Taliansku; Normell od HMR v Grécku a Suguan-M od Hoechst v Taliansku; Glucored od Sun Pharma v Indii; Benclamet od Monsanto (Searle) v Indii, Glibomet od Guidotti v Libanone; Glibomet od Berlín Chemie/Menarini v Slovenskej republike a Bi-Euglucon od Roche v Uruguay); (2) kombinácie 500 mg metformínu s 5 mg glibenclamidu (Glucored od Sun Pharma v Indii; Benclamet od Monsanto (Searle) v Indii, Duotrol od USV v Indii; a Bi-Euglucon MR od Lakeside (Roche) v Mexiku); (3) kombinácie 500 mg metformínu s 2,5 mg glibenclamidu (Glucomid od Molteni v Taliansku, Bi-Euglucon M od Lakeside (Roche) v Mexiku a Dublex od Szabo v Uruguay) a (4) 1 g metformínu s 5 mg glibenclamidu (Sil-Norboral od Silanes v Mexiku).

Označenie uvedené pri Glucophage® (metformin od Bristol-Myers Squibb) v Physician's Desk Reference 1999 pod „Údaje na použitie“ udáva, že Glucophage môže byť použitý súčasne so sulfonylmočovinou. Ďalej je pod kapitolou „Dávkovanie a podávanie“ „Súčasná orálna terapia Glucophage a sulfonylmočovinami“, že „pokiaľ pacient nejaví reakciu po štyroch týždňoch monoterapie maximálnou dávkou Glucophage, je dôvod na postupné pridávame orálnej sulfonylmočoviny za pokračovania podávania Glucophage v maximálnej dávke... Súčasným podávaním Glucophage a sulfonylmočoviny môže byť dosiahnutá kontrola hladín krvnej glukózy vhodným zvolením dávky každého z týchto liečiv. Ale mal by byť urobený pokus na určenie maximálnej účinnej dávky každého z liečiv na dosiahnutie tohto cieľa.“ Odporúčané dávkové schémy pre Glucophage uvádzajú ako štartovaciu dávku 500 mg dvakrát denne alebo 850 mg raz denne s dávkou zvyšujúcou sa o 500 mg týždenne alebo o 850 mg každé dva týždne až na celkovo 2000 mg na deň.

Príbalové letáky pre Bi-Euglucon M a Suguan M v Taliansku (400 mg metformínu/2,5 mg glibenclamidu) uvádzajú, že kombinácia týchto liečiv sa používa v prípadoch primárnej alebo sekundárnej rezistencie na sulfonylmočoviny (to je ako druho- alebo treťosledová terapia) a že sa používa dávka 1/2 tablety na deň so zvýšením o 1/2 tablety podľa glykemickej zmeny až na 4 tablety na deň.

Príbalový leták pre Glibomet (400 mg metformínu/2,5 mg glibenclamidu) v Taliansku uvádza, že kombinácia týchto liečiv sa používa na liečenie diabetu typu 2, ktorý je nekontrolovateľný alebo nemôže byť regulovaný iba diétou alebo diétou a sulfonylmočovinou (to je prvosledová terapia alebo druhosledová terapia).

Informácie pre užívateľov na Glibomet v Taliansku uvádzajú dennú dávku 2 tablety, čo predstavuje 800 mg metformínu a 5 mg Glibenclamidu, až 2 gramy metformínu. Informácie pre užívateľov na Glucomid v Taliansku uvádzajú dennú dávku 2 kapsuly, čo predstavuje 1000 mg metformínu až 2 gramy metformínu a 5 mg glibenclamidu.

používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na prvosledovú terapiu na liečenie diabetu (čo je až k maximu 2,5 až 10 mg glyburidu denne).

Glyburid bude výhodne použitý v štartovacej dennej dávke až asi 20 % až asi 60 % štartovacej dennej dávke glyburidu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na prvosledovú terapiu pri liečení diabetu (čo je minimálna štartovacia dávka 0,5 až 3,5 mg, výhodne 1,25 alebo 2,5 mg). Dávka glyburidu môže byť zvyšovaná až k dennej udržiavacej dávke asi 40 až 100 %, výhodne od asi 40 do asi 60 % dennej udržiavacej dávky používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na prvosledovú terapiu na liečenie diabetu (čo je maximálne k dennej dávke 2 až 15 mg, výhodne k maximálnej dennej dávke 2,5 až 10 mg).

Uvedená denná dávka glyburidu môže byť používaná v jednej alebo rozdelenej dávke na jednu až štyri tablety denne.

Metformín a glyburid môžu byť zakomponované do jednej tablety, ktorá môže byť použitá v jednej dávke alebo dávkach rozdelených od jednej do štyroch tabliet denne.

Pojem „nízkodávková kombinácia“, „nízkodávková kompozícia“ alebo „nízkodávková farmaceutická kompozícia“, ako je tu použitý v najvýhodnejších kompozíciách, označuje kompozície, ktoré obsahujú ako štartovaciu dennú dávku 250 mg metformínu a 1,25 mg glyburidu alebo 500 mg metformínu a 2,5 mg glyburidu.

Kombinácie metformínu a glyburidu boli dosiaľ používané až na niekoľko výnimiek ako druhosledová terapia pri liečení diabetu typu 2. Všeobecne prijímaná medicínska prax používa dávkovanie pre druhosledovú terapiu využívajúca fixné kombinácie metformínu a glyburidu v rozmedzí od 3 do 4 tabliet obsahujúcich 400 až 500 mg metformínu a 2 až 2,5 mg glyburidu alebo asi 1200 až 2000 mg metformínu a 6 až 10 mg glyburidu denne.

Ako je uvedené vo vzťahu k prípravku Glibomet a Glucomide (fixná kombinácia metformínu a glyburidu) predávaným v Taliansku, tieto kombinácie môžu byť použité ako prvosledová terapia (dosiaľ liečivami neliečení pacienti) v dennej dávke 800 až 1000 mg až do 2 gramov metformínu a 5 mg glibenclamidu (glyburidu).

Ako je uvedené vo vzťahu k prípravku Bi-Euglucon M od firmy Boehringer a Suguan M od Hoechst (fixná kombinácia metformínu a glibenclamidu) predávaných v Taliansku, tieto kombinácie sú používané ako druhosledová terapia v dennej dávke začínajúcej od 1/2 tablety, čo je 200 mg metformínu a 1,25 mg glibenclamidu. Počiatočné alebo štartovacie nízke dávky sú použité na stanovenie, či pacient znáša liečivo. Navyše nie sú zrejme známe žiadne klinické štúdie prvosledovej terapie, ktoré podporujú použitie týchto štartovacích dávok. Tieto štartovacie dávky sú postupne zvyšované časom o 1/2 tablety až na 4 tablety denne, pokiaľ nie je dosiahnutá účinná dávka. Vstupná alebo denná dávka 1/2 tablety alebo 200 mg metformínu a 1,25 mg glibenclamidu tu nie je považovaná za „dávky ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na liečenie diabetu“.

Prekvapivo sa zistilo, že použitie kombinácie metformínu a glyburidu v súlade s týmto vynálezom poskytuje nasledujúce priaznivé výsledky. Metformín v nízkych dávkach je inzulínový senzibilizátor a znižuje inzulínovú rezistenciu v pečeni, svaloch a pankrease. Nízkodávkové kombinácie metformín - glyburid pôsobia na pankreas ako glukózový senzibilizátor; znižujú toxicitu glukózy v pankrease a zlepšujú funkciu pankreasu.

Okrem toho v súlade s týmto vynálezom poskytuje spôsob liečenia diabetu, najmä diabetu typu 2 u dosiaľ liečivami neliečených ľudských pacientov, ktorý zahrnuje krok podávania dosiaľ liečivami neliečenému ľudskému pacientovi, ktorý potrebuje takéto ošetrenie, v prvosledovej terapii terapeuticky účinnej nízkodávkovej farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje kombináciu metformínu a glyburidu. Štartovacia nízkodávková kombinácia poskytuje výhodne aspoň v podstate rovnakú účinnosť pri liečení diabetu u dosiaľ liečivami neliečených pacientov ako kombinácie metformínu a glyburidu používané v dávkach (vrátane štartovacích dávok) predpisovaných vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledové liečenie diabetu, ale s podstatne redukovanými vedľajšími účinkami.

Štartovacia denná dávka metformínu je znížená až na 20 % štartovacej dennej dávky metformínu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na prvosledovú terapiu pri liečení diabetu, výhodne je štartovacia denná dávka od asi 160 do asi 500 mg, najmä výhodne je štartovacia denná dávka 250 mg alebo 500 mg.

Štartovacia denná dávka glyburidu je znížená až na 20 % štartovacej dennej dávky glyburidu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na prvosledovú terapiu pri liečení diabetu, výhodne je štartovacia denná dávka od asi 0,625 do asi 5 mg, najmä výhodne je štartovacia denná dávka 1,25 mg alebo 2,5 mg.

Okrem toho je v súlade s týmto vynálezom poskytovaný spôsob zníženia hladiny plazmatickej glukózy nalačno, zníženie inzulínovej rezistencie, zníženie hladiny hemoglobínu Ale, zvýšenie postprandiálnej hladiny inzulínu a/alebo zníženie postprandiálnej odchýlky hladiny glukózy u ľudského diabetického pacienta, ktorý zahrnuje ako prvosledovú terapiu krok podávania dosiaľ liečivami neliečenému ľudskému pacientovi nízkodávkovej farmaceutickej kombinácie podľa vynálezu, ktorá obsahuje kombináciu metformínu a glyburidu.

Pri uskutočňovaní spôsobu podľa tohto vynálezu využívajúceho výhodne nízkodávková farmaceutickú kompozíciu podľa vynálezu obsahujúceho metformín a glyburid na liečenie dosiaľ liečivami neliečených pacientov s diabetom bolo zistené, že účinnosť liečenia dosiaľ liečivami neliečených pacientov je aspoň v pod5 state rovnaká a výskyt vedľajších účinkov (gastrointestinálne vedľajšie účinky a hypoglykémia) je prekvapivo preukázateľne a podstatne znížený v porovnaní s pacientmi používajúcimi vyššiu dennú dávku metformínu a glyburidu (to sú štartovacie dávky predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na liečenie diabetu). Zatiaľ čo účinnosť liečenia u dosiaľ liečivami neliečených pacientov, meraná znížením hladiny hemoglobínu A_lc (HbAic) oproti počiatočnej úrovni v priebehu času, znížením hladiny plazmatickej glukózy nalačno (fasting plasma glucose - FPG), zvýšením postprandiálnych hladín inzulínu a znížením postprandiálnych odchýlok hladiny glukózy, je v podstate rovnaká u vyššie uvedených pacientov pri použití nízkodávkovej farmaceutickej kompozície a podstatne vyšších denných dávok, u pacientov, u ktorých dosiaľ neboli použité liečiva, liečených podstatne vyššími dennými dávkami je podstatne vyššia ako u pacientov liečených nízkodávkovou farmaceutickou kompozíciou.

Najvýhodnejšie dávky pre tu uvedené použitie sú 250 mg metformínu/1,25 mg glyburidu a 500 mg metformínu/2,5 mg glyburidu.

Nízkodávková farmaceutická kombinácia metformínu a glyburidu sa používa ako vstupná terapia, ktorá je doplnená diétou a cvičením na zlepšenie glykemickej kontroly u pacientov s diabetes mellitus typu 2.

ADA odporúča cieľ liečby HbA_lc < 7 % (ADA. Diabetes Čare 21 [Suppl. 1]: S23 - S31, 198), aby sa znížilo riziko komplikácií diabetes mellitus typu 2, zahrnujúcich koronárnu srdcovú chorobu a mikrovaskuláme komplikácie.

Dávka výhodnej kombinácie metformín - glyburid musí byť individuálna na základe tak účinnosti, ako aj znášanlivosti. Výhodne sa kombinácia podáva spolu s jedlom a malo by sa vychádzať z nízkych dávok s postupným zvyšovaním dávok. V ideálnom prípade by mala byť reakcia na terapiu vyhodnotená s použitím HbAic (glykozylovaný hemoglobín), ktorý predstavuje lepší indikátor dlhodobej glykemickej regulácie ako samotný FPG. Terapeutický cieľ u všetkých pacientov s diabetes mellitus typu 2 by mal spočívať v zlepšení glykemickej regulácie vrátane FPG, postprandiálnych hladín glukózy a HbA_lc k normálnym hladinám alebo čo možno najviac sa blížiaci k normálu. Pacientom by mala byť zvyšovaná dávka na dosiahnutie hladiny stanovenej ADA na HbA_lc < 7 % podľa dávkového odporúčania až k maximálnej odporúčanej dávke (ADA. Diabetes Čare 21 [Suppl. 1]: S23 - S32, 1998).

Na prvotnú terapiu je najvýhodnejšia štartovacia dávka kombinácie metformín - glyburid 250/1,25 mg raz denne, podávané spolu s jedlom. Pre pacientov s počiatočnou hladinou HbAi_c > 9 % alebo hladinou glukózy na lačno > 200 mg/dl, je výhodná odporúčaná štartovacia dávka 250/1,25 mg dvakrát denne s ranným a večerným jedlom. Zvyšovanie dávky by malo byť uskutočnené výhodne v krokoch po 250/1,25 mg každé 2 týždne až k minimálnej účinnej dávke potrebnej na dosiahnutie zodpovedajúcej glykemickej regulácie. Pre pacientov požadujúcich ďalšiu glykemickú reguláciu môže byť dávka 250 mg/1,25 mg, zvýšená na 500/2,5 mg.

Výhodné nízkodávkové kompozície metformín - glyburid sú uvedené neskôr.

Určenie produktu	Množstvo zložky, mg na tabletu 250/1,25 alebo 500/2,5 alebo 500/5,0
Zložka
Metformín hydrochiorid	250,0 alebo 500,0
Glyburid	1,25 alebo 2,5 alebo 5
Sodná soľ kroskarmelózy	3,0-15,0
Mikrokryštalická celulóza	15,0-60,0
Polyvinylpyrolidón	3,0-18,0
Stearát horečnatý	0,3 - 7,5
Filmový povlak*	4,5 - 12,0

* bola použitá komerčne dostupná filmová povlaková kompozícia, ako je Opadry (Colorcon, Veľká Británia)

Najmä výhodné nízkodávkové kompozície metformín - glyburid sú nasledujúce:

Určenie produktu	Množstvo zložky, mg na tabletu
	250/1,25	500/2,5	500/5,0
Zložka
Metformín hydrochiorid*	251,25	502,50	502,50
Glyburid	1,25	2,5	5,0
Sodná soľ kroskarmelózy	7,0	14	14
Mikrokryštalická celulóza	28,25	56,50	54,0
Polyvinylpyrolidón	10,0	20	20
Stearát horečnatý	2,25	4,50	4,5
Filmový povlak**	6	12,0	12,0

* obsahuje 99,5 % metformín HCI a 0,5 % stearátu horečnatého (hmotn./hmotn.) ** bola použitá komerčne dostupná filmová povlaková kompozícia, ako je Opadry (Colorcon, Veľká Británia)

Nízkodávková farmaceutická kompozícia obsahujúca kombináciu metformín - glyburid bude výhodne vytvorená s použitím zásad uvedených v US prihláške č. 09/353141 podanej 14. júla 1999, ktorá si nárokuje prioritu z európskej prihlášky č. 98401781.4 podanej 15. júla 1998, pričom na US prihlášku sa týmto odkazuje.

Výhodná nízkodávková farmaceutická kompozícia použitá pri spôsobe podľa vynálezu vo forme pevnej orálnej formy, ako je tableta, bude obsahovať kombináciu metformín - glyburid opísanú v US prihláške č. 09/353141 podanej 14. júla 1999 a sama osebe bude obsahovať glyburid, ktorý má biodostupnosť porovnateľnú s biodostupnosťou získanou pri oddelenom podávaní metformínu a glyburidu. Toto je dosiahnuté použitím glyburidu s vopred stanovenou distribúciou veľkosti častíc. Kompozícia metformín - glyburid tak bude obsahovať s kombináciou metformínu a glyburidu, v ktorej je veľkosť glyburidu taká, že nanajvýš 10 % častíc glyburidu je menších ako 2 μτη a nanajvýš 10 % častíc je väčších ako 60 μτη. Výhodne je veľkosť glyburidu taká, že nanajvýš 10 % častíc je menších ako 3 gm a nanajvýš 10 % častíc je väčších ako 40 μτη. Takto špecifikovaná veľkosť glyburidu môže byť dosiahnutá preosievaním alebo mletím v prúde vzduchu.

V druhom uskutočnení bude nízkodávková pevná orálna dávková forma obsahovať kombináciu metformínu a glyburidu, kde veľkosť glyburidu je taká, že nanajvýš 25 % častíc má veľkosť menšiu ako 11 μητ a nanajvýš 25 % častíc je väčších ako 46 μτη.

Výhodne je 50 % častíc menších ako 23 μητ.

Najvýhodnejšia je kombinácia metformínu a glyburidu, kde glyburid má distribúciu veľkosti s hodnotou asi 25 % podsitného menšiu alebo rovnajúcu sa 6 μτη, hodnotou asi 50 % podsitného 7 až 10 μτη a hodnotou asi 75 % podsitného menšiu alebo rovnajúcu sa 23 μτη.

Detailný opis vynálezu

Pojem „diabetes“, ako je tu použitý, označuje diabetes typu 2 (alebo typu II) alebo od inzulínu nezávislý diabetes mellitus (non-insulin dependent diabetes mellitus - NIDDM).

Pojem „metformín“, ako je tu použitý, označuje metformín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ako je hydrochloridová soľ a fumarátová soľ metformínu (2 : 1) a sukcinátová soľ metformínu (2 : 1), ako sú opísané v US prihláške číslo 09/262526 podanej 4. marca 1999, hydrobromidová soľ, p-chlórfenoxyacetát alebo embonát a iné známe soli metformínu mono a dibázických karboxylových kyselín vrátane tých opísaných v US patente č. 3 174 901, pričom všetky tieto soli sú súhrnne označované ako metformín. Je výhodné, aby tu použitý metformín bola konkrétne hydrochloridová soľ metformínu, ktorá je uvádzaná na trh ako Glucophage® (ochranná známka spoločnosti Bristol-Myers Squibb).

Pojem „podstatne redukované vedľajšie účinky“, ako je tu použitý, označuje znížený výskyt hypoglykémie a gastrointestinálnych nežiaducich príhod zahrnujúcich hnačku, nevoľnosť/zvracanie a/alebo bolesť brucha, ktoré sa vyskytujú pri použití nízkodávkovej farmaceutickej kompozície u dosiaľ liečivami neliečených pacientov v porovnaní s pacientmi používajúcimi rovnaké aktívne zložky ako vo farmaceutickej kompozícii podľa vynálezu, ale vo vyšších dávkach.

Pojem „aspoň v podstate rovnaká účinnosť“ pri liečení diabetu typu 2, ako je tu použitý, označuje účinnosť nízkodávkovej farmaceutickej kompozície pri liečení dosiaľ liečivami neliečených pacientov na zníženie a/alebo udržanie hladiny hemoglobínu A_u (glykozylovaného hemoglobínu) na úrovni 7 % alebo menej, na zníženie inzulínovej rezistencie (zvýšením postprandiálnej hladiny inzulínu) a/alebo zníženie postprandiálnych odchýlok hladiny glukózy (PPG) v porovnaní s pacientmi liečenými rovnakými aktívnymi zložkami ako pri farmaceutickej kompozícii podľa vynálezu, ale pri vyšších dávkach.

Pojem „postprandiálna odchýlka“, ako je tu použitý, označuje rozdiel medzi postprandiálnou hladinou glukózy (postprandial glucose - PPG) a hladinou glukózy na lačno (fasting plasma glucose - FPG).

Nízkodávková farmaceutická kompozícia obsahujúca metformín v kombinácii s glyburidom môže byť podávaná orálne v rovnakej dávkovej forme alebo v oddelených orálnych dávkových formách alebo injekciou.

Predpokladá sa, že použitie metformínu v kombinácii s glyburidom dáva antihyperglykemické výsledky vyššie, ako je to možné pri každom z týchto liečiv samostatne a vyššie ako spojené aditívne antihyperglykemické účinky vyvolané týmito liečivami.

Metformín bude použitý v hmotnostnom pomere ku glyburidu v rozmedzí od asi 1000 : 1 do asi 10 : 1, výhodne od asi 400 : 1 do asi 50 : 1, najmä výhodne od asi 200 : 1 do asi 100 : 1.

Pri uskutočnení tohto vynálezu bude použitá nízkodávková farmaceutická kompozícia obsahujúca metformín a aspoň jedno antidiabetické činidlo v spojení s farmaceutickým nosičom alebo riedidlom Nízkodávková farmaceutická kompozícia môže byť vytvorená s použitím bežných pevných alebo kvapalných vehikúl alebo riedidiel a farmaceutických aditív vhodného typu podľa požadovaného podávania. Nízkodávková farmaceutická kompozícia podľa vynálezu môže byť podávaná cicavčím druhom vrátane ľudí, opíc, psov atď., napríklad orálnou cestou vo forme tabliet, kapsúl, granúl alebo práškov alebo môže byť podávaná parenterál7 nou cestou vo forme injektovateľných preparátov. Dávka pre dosiaľ liečivami neliečených pacientov je opísaná skôr, pričom môže byť podávaná v jednej dávke alebo vo forme individuálnych dávok od 1- do 4-krát denne.

Uvedené dávkové formy môžu tiež obsahovať potrebné fyziologicky prijateľné nosičové látky, vehikulá, lubrikanty, pufre, antibakteriálne, objemové činidlá (ako je manitol), antioxidanty (kyselinu askorbovú alebo bisulfit sodný) alebo podobne.

Podávaná dávka musí byť starostlivo zvolená podľa veku, hmotnosti a stavu pacienta rovnako ako podľa spôsobu podávania, dávkovej formy a režimu podávania a podľa požadovaného výsledku.

Kombinácia metformínu alebo jeho soli a glyburidu môže byť vytvorená oddelene alebo tam, kde je to možné, v jednej kompozícii s použitím bežných spôsobov vytvárania kompozícií.

Rôzne kompozície podľa vynálezu môžu prípadne obsahovať jeden alebo viac plnív alebo vehikúl v množstve v rozmedzí od asi 0 do asi 90 % hmotnosti a výhodne od asi 1 do asi 80 % hmotnosti, ako je laktóza, cukor, kukuričný škrob, modifikovaný kukuričný škrob, manitol, sorbitol, anorganické soli, ako je uhličitan vápenatý a/alebo deriváty celulózy, ako je drevná celulóza a mikrokryštalická celulóza.

Jedno alebo viac spojív môže byť prítomných okrem alebo namiesto plnív v množstve v rozmedzí od asi 0 do asi 35 % a výhodne od asi 0,5 do asi 30 % hmotnosti kompozície. Príklady týchto spojív, ktoré sú vhodné pre tu uvedené použitie, zahrnujú polyvinylpyrolidon (molekulárna hmotnosť v rozmedzí od asi 5000 do asi 80 000 a výhodne asi 40 000), laktózu, škroby, ako je kukuričný škrob, modifikovaný kukuričný škrob, cukry, arabskú gumu a podobne, rovnako ako voskové spojivá v jemne práškovej forme (menej ako 500 mikrónov), ako je kamaubský vosk, parafín, vorvaňovínový olej, polyetylény alebo mikrokryštalický vosk.

Kde má byť kompozícia vo forme tabliet, bude obsahovať jeden alebo viac tab leto vacích lubrikantov v množstve v rozmedzí od asi 0,2 do asi 8 % a výhodne od asi 0,5 do asi 2 % hmotnosti kompozície, ako je stearát horečnatý, kyselina steárová, kyselina palmitová, stearát vápenatý, mastenec, kamaubský vosk a podobne. Iné bežné zložky, ktoré môžu byť prípadne prítomné, zahrnujú konzervovadlá, stabilizátory, antiadhezíva alebo činidlá regulujúce tekutosti alebo klzné látky, ako je oxid kremičitý Syloid a ďalej FD&C farbivá.

Tablety môžu tiež obsahovať poťahovú vrstvu, ktorá môže predstavovať od 0 do asi 15 % hmotnosti tabletovej kompozície. Poťahová vrstva, ktorá je aplikovaná cez vonkajšiu pevnú fázu obsahujúca, tu uzavreté častice vnútornej pevnej fázy, môže obsahovať akékoľvek bežné poťahové kompozície a bude obsahovať jednu alebo viac filmotvomých zložiek alebo spojív, ako je hydrofilnému polyméru podobná hydroxypropylmetylcelulóza a/alebo hydrofóbnemu polyméru podobný neutrálny polymér na báze estem kyseliny metakrylovej, etylcelulóza, acetát celulózy, kopolymér polyvinylalkohol-maleínanhydrid, polymér β-pinénu, glycerylestery a drevná živica a podobne a jeden alebo viac plastifikátorov, ako je trietylcitrát, dietylftalát, propylénglykol, glycerín, butylftalát, ricínový olej a podobne. Tak jadrá tabliet, ako aj poťahové kompozície môžu obsahovať alumíniové kúsky na dosiahnutie farebnosti.

Filmotvomé látky sú aplikované z rozpúšťadlového systému obsahujúceho jedno alebo viac rozpúšťadiel zahrnujúcich vodu, alkoholy ako metylalkohol, etylalkohol alebo izopropylalkohol, ketóny ako acetón alebo etylmetylketón, chlórované uhľovodíky ako metylénchlorid, dichlórmetán a 1,1,1-trichlóretán.

Tam, kde sa používa farba, bude farba použitá s filmotvomým činidlom, plastifikátorom a rozpúšťadlovou kompozíciou.

Finálna dávková forma je buď vylisovaná tableta, alebo tvrdá želatínová kapsula, výhodne tableta. Tableta môže byť prípadne potiahnutá filmom. Celkové množstvo liečiva na dávkovú jednotku bude také, aby bola poskytnutá pacientom dávková forma zvyčajnej veľkosti.

Nízkodávková farmaceutická kompozícia vo forme tabliet môže byť získaná spôsobom opísaným v US prihláške č. 09/353141, podanej 14. júla 1999, ktorý zahrnuje kroky

a) tvorenie granúl mokrou granuláciou zmesi metformínu a glyburidu,

b) miešanie granúl s tabletovacím pomocným prostriedkom a riedidlom a

c) tabletovanie takto získanej zmesi do tabliet.

Zmes použitá na tvorenie granúl obsahuje granulačné spojivo. Granulačným spojivom je výhodne polyvinylpyrolidón, ako je napríklad polyvinylpyrolidon, ktorý má molekulovú hmotnosť 45 000. Polyvinylpyrolidón môže byť použitý v množstve 2 až 4 % hmotnosti vztiahnuté na konečnú tabletu.

Po granulačnom kroku môžu byť granuly preosiate a vysušené.

Granuly sú potom zmiešané s riedidlom a tabletovacím pomocným prostriedkom. Riedidlo môže byť bežné plnivo zvyčajne používané na výrobu tabliet, ako je mikrokryštalická celulóza. Tabletovací pomocný prostriedok môže byť bežná látka, ako je stearát horečnatý.

Takto získané tablety môžu byť potom prípadne potiahnuté hydrofilným celulózovým polymérom a mastencom. Hydrofilným celulózovým polymérom je výhodne 2-hydroxypropylmetylcelulóza.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok 1 a 2 sú stĺpcové grafy, ktoré ukazujú zmenu hladiny hemoglobínu Ale (HbAi_c) v závislosti od počtu tabliet fixných kombinácií metformín/glyburid použitých v prvosledovej terapii oproti monoterapii pomocou samotného glyburidu a metformínu.

Obrázky 3, 4 a 5 predstavujú stĺpcové grafy, ktoré označujú zmeny hladiny HbA_u v priebehu času, keď boli používané fixné kombinácie metformín/gíyburid ako prvosledová terapia oproti menoterapii pomocou samotného glyburidu a metformínu.

Obrázok 6 predstavuje graf, ktorý ukazuje zmenu hladiny plazmatickej glukózy na lačno (FPG) v závislosti od počtu tabliet fixných kombinácií metformín/glyburid použitých v prvosledovej terapii oproti monoterapii pomocou samotného glyburidu a metformínu.

Obrázok 7 predstavuje stĺpcový graf, ktorý ukazuje východiskové hladiny a postprandiálne hladiny inzulínu pri fixných kombináciách metformín/glyburid použitých v prvosledovej terapii oproti monoterapii pomocou samotného glyburidu a metformínu.

Obrázky 8A a 8B predstavujú stĺpcové grafy, ktoré určujú zmenu odchýlky hladiny PPG na počiatku a po 20 týždňoch pri fixných kombináciách metformín/glyburid použitých v prvosledovej terapii oproti monoterapii pomocou samotného glyburidu a metformínu.

Obrázok 9 predstavuje stĺpcový graf, ktorý ukazuje hypoglykemické symptómy u subjektov používajúcich fixné kombinácie metformín/glyburid v prvosledovej terapii oproti monoterapii pomocou samotného glyburidu a metformínu.

Obrázok 10 predstavuje graf, ktorý ukazuje frekvenciu gastrointestinálnych nežiaducich účinkov u subjektov používajúcich fixné kombinácie metformín/glyburid v prvosledovej terapii oproti monoterapii pomocou samotného glyburidu a metformínu.

Nasledujúce príklady predstavujú výhodné uskutočnenia tohto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklady 1 až 3

Tablety obsahujúce kombináciu metformín/glyburid boli pripravené opísaným spôsobom. Zloženie tabliet hydrochlorid metformínu/glyburid 250 mg/1,25 mg, 500 mg/2,5 mg a 500 mg/5 mg

	Príklad 1	Príklad 2	Príklad 3
Zložka	množstvo na tabletu (mg)
	250 mg/1,25 mg	500 mg/2,5 mg	500 mg/5 mg
Metformin hydrochlorid*	251,25	502,50	502,50
Glyburid	1,25	2,5	5
Sodná soľ kroskarmelózy	7,00	14,0	14,0
Povidón	10,00	20,0	20,0
Mikrokryštalická celulóza	28,25	56,5	54,0
Stearát horečnatý	2,25	4,5	4,5
Filmový povlak**	6	12	12

* obsahuje 99,5 % metformin HCI a 0,5 % stearátu horečnatého (hmotn./hmotn.) ** použitý filmový povlak na báze HPMC

Tabletové produkty s kombináciou hydrochlorid metformínu - glyburid 250 mg/1,25 mg, 500 mg/2,5 mg a 500 mg/5 mg boli lisované za rovnakej granulácie. Tablety s nižšou tuhosťou boli lisované oproti tabletám s obsahom hydrochloridu metformínu - glyburidu 500 mg/2,5 mg s polovičnou hmotnosťou. Tablety vyrábané na klinické použitie boli potiahnuté hydroxypropylmetyl-celulózovým (HPMC) filmom. Filmový povlak bol nefunkčný a bol použitý z estetických dôvodov. Filmový povlak použitý na klinické produkty bol číry.

Spôsob výroby klinických produktov bol nasledujúci:

Sodná soľ kroskarmelózy a glyburid boli spolu prevedené do disperzie a potom zmiešané s hydrochloridom metformínu/stearátom horečnatým (99,5 % : 0,5 % hmotn./hmotn.) vo výkonnom zmiešavači (zmiešavač s veľkým strihom). Výsledná surová zmes bola granulovaná vo výkonnom zmiešavači s vodným roztokom povidónu a vysušená v sušiarni s fluidným lôžkom pri približne 60 °C s cieľom dosiahnuť určený obsah vlhkosti, ktorý bol stanovený hmotnostnou stratou po sušení. Vysušený granulát bol redukovaný triediacim mlynom a zmiešaný s mikrokryštalickou celulózou s použitím bubnového zmiešavača. Do zmesi bol zakomponovaný s použitím bubnového zmiešavača stearát horečnatý ako lubrikant, čím bola získaná výsledná zmes na lisovanie.

Výsledná zmes sa lisovala do tabliet na konečnú hmotnosť, ktorá bola nastavená na základe stanovenia obsahu vlhkosti počas výroby, vhodným tab leto vacím lisom. Teoretická hmotnosť tabliet (na základe zloženia kompozície bez úpravy na obsah vlhkosti) bola 300 mg pre produkt s obsahom 250 mg/1,25 mg a 600 mg pre produkt s obsahom 500/2,5 mg.

Tablety boli potiahnuté v perforovanej poťahovacej panve vhodným vodným nefunkčným filmovým systémom založeným na HPMC do toho času, pokiaľ nebolo aplikované požadované množstvo filmového povlaku. Typický obsah filmového povlaku aplikovaného na tablety bol 2 % hmotn./hmotn.

Vyhodnotenie in vivo prototypového zloženia tabliet určených na použitie v klinickom programe vyhodnocovalo distribúciu veľkosti častíc na dosiahnutie biodostupnosti porovnateľnej s Micronase z kombinovaného produktu. Distribúcia veľkosti častíc z akejkoľvek partie glyburidu bola opísaná troma kumulatívnymi veľkostnými kritériami: hodnotami 25 % podsitného, 50 % podsitného (tiež známym ako MMPS - mass medián particle size) a 75 % podsitného. Klinický program zahrňoval celkovo šesť partií glyburidových liečiv s hodnotami 25 % podsitného v rozmedzí 4-7 μτη, hodnotou 50 % podsitného 8-14 gm a hodnotou 75 % podsitného 17 - 26 gm. Všetkých šesť partií glyburidu sa syntetizovalo rovnakým predajcom, ktorým bola firma Profarmaco, pričom štyri z nich boli mikronizované Profarmacom. Distribúcie veľkosti častíc štyroch produkovaných partií sú uvedené detailne v nasledujúcej tabuľke.

Hodnoty veľkosti častíc pre várky glyburidovej liečivovej substancie použitej na klinický program

Várka číslo	Veľkosť častícA (jednotky sú totožné s priemermi gule v μτη)
	25 % podsitného	50 % podsitného	75 % podsitného
1	5	9	21
2	5	9	21
3	4	8	18
4	5	9	18

^AVeľkosť častíc meraná rozptylom laserového svetla, označenia metódy # CRM 8532 (# SM 248533)

Navrhované špecifikácie veľkosti častíc zahrnujú tri kumulatívne veľkostné kritéria opísané skôr s rozmedzím pre prijateľnú strednú hmotnostnú veľkosť častíc (50 % podsitného) a vyšší limit pre nižšiu časť (25 % podsitného) a vyššiu časť (75 % podsitného). Špecifikácie veľkosti častíc zvolené pre glyburid boli založené na veľkosti častíc glyburidu použitého pri testoch biodostupnosti, skúsenostiach s rôznymi klinickými várkami, úzko spájajúce povahu distribúcie veľkosti častíc pri komerčne vyrábanom glyburide a metódu upresnenia veľkosti častíc. Neskôr opísané parametre veľkosti častice zaisťujú reprodukovateľnosť rozpustenia glyburidu a biodostupnosť z tabliet hydrochlorid metformínu - glyburid.

hodnota 25 % podsitného nie vyššia ako 6 μτη hodnota 50 % podsitného 7-10 μτη hodnota 75 % podsitného nie vyššia ako 23 μτη.

Príklad 4

A. Zhrnutie 5 klinických protokolov (1) Účel

Nasledujúca štúdia bola uskutočnená na porovnanie glykemickej regulácie pri 2 rôzne silných dávkach produktu obsahujúceho fixnú kombináciu metformín/glyburid (opísanú v príkladoch 1 a 2) proti placebu u dosiaľ liečivami neliečených pacientov s diabetes mellitus typu 2, u ktorých regulácia diétou a cvičením bola nedostatočná. Skúmané dávky kombinovaného produktu zahrňovali 250 mg metformínu s 1,25 mg glyburidu a 500 mg metformínu s 2,5 mg glyburidu. Glykemická regulácia bola vyhodnotená s použitím hladiny hemoglobínu Ale (HbAi_c) ako štandardu dlhodobej glykemickej regulácie. Boli porovnané priemerné zmeny oproti počiatočným hodnotám hladiny HbAi_c a potom po 20 týždňoch liečenia (4 týždne stabilne jedna denná dávka, 4 týždne zvyšovaná dávka a 12 týždňov stabilná dávka). Liečebná fáza pokračovala ďalších 12 týždňov kvôli zisteniu stálosti účinnosti.

Príspevok individuálnych zložiek fixného kombinovaného produktu bol stanovený porovnaním krátkodobých glykemických parametrov kombinovaného produktu a monoterapie po 4 týždňoch stabilnej dávky jedenkrát denne. Dosiahla sa glykemická regulácia s podobným výskytom hypoglykémie pri fixnej dávkovej kombinácii ako pri samotnej sulfonylmočovine alebo trendov na znižovanie gastrointestinálnych vedľajších účinkov v porovnaní so samotným metformínom. Glykemická regulácia sa dosiahla s trendom zníženia nežiaducich účinkov v porovnaní s každým činidlom samostatne. Boli odhadnuté trendy pri hypoglykémii, gastrointestinálnych symptómoch a hladinách laktátu.

(2) Štúdium miest a populácie

Vhodné subjekty boli dosiaľ neliečené (bez použitia liečiv) alebo tí, ktorí nepodstúpili v období 2 mesiacov pred výberom žiadnu orálnu antihyperglykemickú terapiu. Približne na 100 miest v USA sa zapojilo maximálne až približne 800 subjektov. Vhodnými subjektmi boli tak muži, ako aj ženy medzi 30 a 78 rokmi veku s rozvinutým diabetes mellitus typu 2, históriou zhoršenej glukózovej tolerancie alebo zhoršenej hladiny glukózy nalačno, ktorí mali neprijateľnú glykemickú reguláciu pomocou diéty a cvičenia.

(3) Uskutočnenie a trvanie štúdie

Táto štúdia trvala 34 týždňov, multicentrálne, s náhodným rozdelením, proti placebu, dvojnásobne slepo, paralelne s prípadnou dlhodobou otvorenou (open-label) liečebnou fázou.

(4) Meranie výsledkov

Analýza výstupných výsledkov obdobia B a C bola uskutočnená potom, čo boli dostupné všetky hodnoty z 32 týždenného obdobia liečenia.

Primárna výstupná premenná pre účinnosť bola zmena hladiny HbA_k oproti počiatočnej hodnote pri dvoch terapiách s kombináciou oproti placebu po 20 týždňoch liečenia.

Sekundárne výstupy boli nasledujúce:

- Výskyt nežiaducich účinkov, predovšetkým hypoglykémia a gastrointestinálne vedľajšie účinky, bol porovnaný pri spôsoboch liečenia po 20 a 32 týždňoch náhodne uskutočnenej terapie.

- Počet a pomer subjektov, u ktorých sa dostavila terapeutická reakcia na glukózu, bol stanovený pri jednotlivých spôsoboch liečenia po 20 a 32 týždňoch náhodne uskutočnenej terapie.

- Zníženie hladiny glukózy a inzulínu na lacno a postprandiálnej hladiny po dvoch hodinách po jedle bola stanovená pri jednotlivých spôsoboch liečenia po 20 a 32 týždňoch náhodne uskutočnenej terapie.

B. Odôvodnenie

Metformín a sulfonylmočoviny, ako je glyburid, sú kombinácie známe a účinné pri liečení diabetes mellitus typu 2. Tieto dve liečivá vykázali synergický účinok na zníženie hladiny glukózy pri použití v kombinácii. Každé z liečiv môže byť použité samostatne ako prvosledová monoterapia. Môžu byť tiež použité vo vzájomnej kombinácii, pokiaľ je monoterapia s použitím niektorého z nich nedostatočná. V súčasnosti neexistujú žiadne údaje o použití nízkodávkovej kombinovanej terapii na prvosledové použitie.

Očakávalo sa, že liečenie s fixnou dávkovou kombináciou tabliet zlepšuje glykemickú reguláciu ako prvosledová terapia u subjektov s diabetes mellitus typu 2 s nedostatočnou reguláciou diétou a cvičením. Očakávalo sa, že glykemická regulácia sa dostaví pri nižších dávkach ako v prípade monoterapie s porovnateľnými alebo nižšími potenciálnymi vedľajšími účinkami jednotlivých činidiel a že sa uľahčí podávanie.

Nasledujúce náhodné dvojnásobne slepé proti placebu porovnávané štúdie u subjektov s diabetes mellitus typu 2, ktoré mali nevyhovujúcu glykemickú reguláciu diétou a cvičením, testovali nasledujúce hypotézy:

1. Podávanie fixnej dávky kombinovaného produktu metformín/glyburid počas 20 týždňov (4 týždne stabilne raz denne dávkovanie v období B a 16 týždňov liečenia v období C) u subjektov s diabetes mellitus typu 2, ktoré majú nevyhovujúcu glykemickú reguláciu diétou a cvičením, bude vyvolávať podstatné zníženie hladiny HbAi_c v porovnaní s placebom.

2. Podávanie fixnej dávky kombinovaného produktu metformín/glyburid počas 32 týždňov u subjektov s diabetes mellitus typu 2, ktoré majú nevyhovujúcu glykemickú reguláciu diétou a cvičením, bude dobre tolerované.

C. Úlohy (1) Primárne

Porovnať po 20 týždňoch orálneho podávania účinok 2 rôzne silných dávok (príklad 1 a 2) tabliet fixnej kombinácie metformín/glyburid, ktoré boli zvyšované kvôli glykemickej regulácii, na zníženie hladín HbA_lc proti placebu.

(2) Sekundárne (zahrnujúce ďalej uvedené)

1. Posúdiť bezpečnosť a prijateľnosť rôznych spôsobov liečby po 20 a 32 týždňoch náhodnej terapie. Glykemickú reguláciu možno dosiahnuť s podobným výskytom hypoglykémie pomocou fixnej dávkovej kombinácie v porovnaní so samotnou sulfonylmočovinou alebo možno znížiť gastrointestinálne vedľajšie účinky v porovnaní so samotným metformínom.

2. Posúdiť po 20 týždňoch a po 32 týždňoch pomer subjektov s terapeutickou reakciou glykemickej regulácie pri orálnom podávaní pri každom režime podávania kombinácie metformín/glyburid v porovnaní s terapeutickou reakciou dosiahnutou pri metformínovej monoterapii, glyburidovej monoterapii a pri placebe. Terapeutická reakcia plazmatickej glukózy je definovaná ako FPG < 126 mg/dl (založené na jestvujúcich ADA smerniciach pre FPG). Terapeutická reakcia pri HbA|_C je definovaná ako HbAi_c < 7 %.

3. Posúdiť po 20 týždňoch a po 32 týždňoch zníženie hladiny glukózy na lacno a postprandiálnych hladín glukózy a inzulínu po 2 hodinách po jedle po orálnom podávaní pri každom režime podávania fixnej kombinácie metformín/glyburid so znížením hladiny glukózy na lacno a postprandiálnej hladiny glukózy a inzulínu po 2 hodinách po jedle dosiahnutých pri metformínovej monoterapii, glyburidovej monoterapii a pri placebe.

4. Posúdiť stálosť účinnosti zníženia hladín HbA_lc po 32 týždňoch podávania produktu s fixnou kombináciou metformín/glyburid.

5. Posúdiť dlhodobú bezpečnosť a účinnosť produktov s fixnou kombináciou metformín/glyburid.

D. Uskutočnenie štúdie

Išlo o náhodne rozdelené skúšky antihyperglykemickej aktivity fixných kombinácií metformín/glyburid vo forme tabliet, ako prvosledová terapia u subjektov s diabetes mellitus typu 2, ktoré mali nedostatočnú glykemickú reguláciu (HbAi_c < 7 %) diétou a cvičením, uskutočnené vo viacerých centrách, v piatich vetvách, v paralelných skupinách, dvojnásobne slepo a proti placebu. Pacienti boli dosiaľ liečivami neliečení alebo nepodstúpili antihyperglykemickú terapiu 2 mesiace pred výberom. Približne 100 miest v USA nabralo maximálne 800 pacientov s diabetes mellitus typu 2, ktorí mali nedostatočnú glykemickú reguláciu diétou a cvičením definovanú ako HbA_lc medzi 7 až 11 %. Minimálny počet pacientov požadovaných na dosiahnutie primárnych výstupov bol celkovo 500 pacientov alebo 100 pacientov na jednu vetvu pokusu. Ale nábor pokračoval 6 mesiacov k nabratiu až maximálne 150 pacientov na vetvu kvôli získaniu ďalších informácií o bezpečnosti. Uskutočnenie zahrňovalo 3 nasledujúce obdobia:

(1) Obdobie A - Dva týždne diéty a placebo

Vstupná fáza

Táto vstupná fáza zahrňovala inštrukcie o normálne kalorickej, diabetickej diéte udržujúcej telesnú hmotnosť v súlade so smernicami ADA alebo o vyváženej diéte s približne 55 % uhľohydrátov, 20 % proteínov a 25 % tuku. Prijateľnosť podávania niekoľkých kapsúl a tabliet bola vyskúšaná s placebom. Boli rozdané domáce glukózometre spolu s inštrukciami na ich použitie.

(2) Obdobie B - 4 týždenná fáza so stabilnou dávkou raz denne v dvojnásobne slepom usporiadaní

Obdobie B začalo paralelne dvojito slepou modelovou fázou s náhodným rozdelením. Vhodní pacienti boli náhodne rozdelení do jednej z 5 študijných vetví, ktoré zahrňovali placebo, monoterapiu glyburidom, monoterapiu metformínom a dve rôzne dávkové sily fixnej kombinácie produktu metformín/glyburid (Príklad 1 a 2). Subjekty boli udržiavané na jednej dennej dávke počas 4 týždňov tak, aby bol stanovený príspevok jednotlivých komponentov kombinovaného produktu na krátkodobé glykemické parametre.

Táto 4 týždňová fáza pri stabilnom dávkovaní raz denne ilustrovala príspevok jednotlivých komponentov fixného kombinovaného produktu s použitím krátkodobých glykemických parametrov. Glykemická regulácia bola stanovená z hladiny fruktozamínu a glukózy na lačno.

(3) Obdobie C - 28 týždenná dvojnásobne slepá fáza so zvyšujúcimi sa dávkami a stabilnými dávkami

Obdobie C bolo pokračovaním náhodne usporiadanej dvojnásobne slepej liečebnej fázy. Subjektom sa zvyšovala dávka určená na glykemickú reguláciu v priebehu prvých štyroch týždňov, potom bola dávka udržiavaná 24 týždňov stabilná na liečivej úrovni. Analýza primárneho výstupu, zmeny HbA,_c oproti pôvodnej hodnote pomocou dvoch kombinovaných terapií (príklady 1 a 2) oproti placebu, bola uskutočnená v týždni 16 obdobia C, ktoré bolo po 20 týždňoch náhodného dvojnásobne slepého liečenia. Tento čas bol zvolený preto, lebo to bol vhodný čas na stabilizáciu HbAi_c a z dôvodov bezpečnosti a ďalej sa predpokladalo, že veľké množstvo pacientov ošetrených placebom bude musieť prerušiť náhodné podávanie liečiva pri štúdii v dôsledku neuspokojivej glykemickej regulácie v priebehu liečby. Subjekty, ktoré neprerušili náhodné štúdium v dôsledku nedostatku účinnosti, zostali na stabilných dávkach celkovo 24 týždňov na zistenie trvania účinku a na získanie ďalších údajov o bezpečnosti a znášanlivosti. Štúdia zostala slepá a tým subjektom, ktoré prerušili náhodné štúdium liečiva v dôsledku nedostatku účinnosti, bolo umožnené začať dlhodobú otvorenú fázu liečenia s fixnou kombináciou.

Táto 28 týždenná fáza zahrňovala 4 týždenné zvyšovanie dávky (segment s úpravou dávky) na zlepšenie glykemickej regulácie nasledovaný 24 týždennou fázou so stabilnou dávkou. Analýza primárnych výstupov bola uskutočnená v 16. týždni obdobia C. Subjekty boli posudzované kvôli účelom prerušenia náhodnej štúdie v dôsledku nedostatku glykemickej regulácie počínajúc prehliadkou Cl až k C85. U subjektov bola posudzovaná strata účinnosti pri prehliadke 013 a pri všetkých následných prehliadkach až do konca štúdie. Uskutočnenie náhodnej štúdie zostávalo slepé. Subjekty, ktoré zostali v náhodnej štúdii liečiva pokračovali stabilnou dávkovou fázou celkovo počas 28 týždňov na umožnenie vyhodnotenia trvania účinku a na získanie ďalších údajov o bezpečnosti a znášanlivosti. Subjekty boli posudzované na účely prerušenia študijnej medikácie v dôsledku nedostatku glykemickej regulácie na prehliadke Cl alebo po prehliadke Cl (týždeň 0, obdobie C).

Dávkovanie

Liečivá použité v štúdii boli definované ako: placebo, glyburid, metformín, metforrnín/glyburid 250/1,25 mg a metformín/glyburid 500/2,5 mg. Pre slepé usporiadanie táto štúdia zahrňovala štvornásobne slepý model. Pacienti splňujúci vstupné kritéria bez akéhokoľvek dôvodu na vylúčenie, ktorí spĺňali glykemické kritéria obdobia A, boli schopní podstúpiť obdobie A.

Obdobie A:

V tomto období bol uskutočnený v (jednoducho) slepom usporiadaní s placebom vstupný test pacientovej znášanlivosti z hľadiska požívania niekoľkých kapsúl a tabliet a ďalej vyhodnotenie zhody so štvornásobne slepým modelom. Pacienti dostali zostavy obsahujúce štyri fľašky placeba zodpovedajúce študovanému liečivu.

Týždeň 0 (prehliadka Al) - Subjekty boli inštruované, aby brali 1 kapsulu alebo tabletu z každej fľaštičky spolu s prvým ranným jedlom.

Týždeň 1 (prehliadka A8) - Subjekty boli inštruované, aby brali 1 kapsulu alebo tabletu spolu so svojím prvým denný jedlom a druhú kapsulu alebo tabletu z každej fľaštičky so svojím večerným jedlom.

Obdobie B:

Po dokončení slepej vstupnej fázy (obdobie A), bolo začaté obdobie, ktoré preverilo schopnosť subjektov podstúpiť terapiu v náhodne usporiadanej dvojnásobne slepej liečebnej fáze (obdobie B). Pri prehliadke A15/B1 boli subjekty náhodne rozdelené do skupín s jednou dennou dávkou placeba, 2,5 mg glyburidu, 500 mg metformínu, 250/1,25 mg zmesi metformín/glyburid alebo 500/2,5 mg zmesi metformín/glyburid. Dávkovanie jedenkrát denne zostalo stabilné celkovo 4 týždne.

Obdobie C:

Po dokončení 4 týždňov stabilnej dennej dávky raz denne (obdobie B) subjekty pokračovali v rovnako náhodne rozdelenej terapii v 28 týždennej zvyšujúcej sa/stabilnej dávkovej liečebnej fáze (obdobie C). Študijné medikácie sa zvyšovali pri prehliadkach Cl, C15 a C29. Medikácia bola dávkovaná s prvým ranným jedlom a s večerným jedlom. Potenciálne maximálne dosiahnuté dávky zahrňovali 10 mg glyburidu, 2000 mg metformínu a systémy 1000/5 mg metformín/glyburid, 2000/10 mg metformín/glyburid. Po 4 týždňoch úpravného segmentu v období C subjekty pokračovali so stabilnou dávkou študijnej medikácie po zvyšok obdobia C.

Len čo sa dosiahla zodpovedajúca glykemická regulácia alebo maximálne dávky, dávky študijných liečiv neboli ďalej zvyšované a boli znižované iba pri dokumentovanej hopoglykémii.

Výsledky

Výsledky dosiahnuté v uvedených štúdiách ukazujú, že nízkodávkovou kompozíciou metformín - glyburid (250/1,25) sa dosahuje glykemická regulácia aspoň v podstate rovnaká ako pri vysokodávkovej kompozícii metformín - glyburid (500/2,5), ako je dokázané:

(1) terapeutickou reakciou pri hladine hemoglobínu Ale, konkrétne redukciou hladiny HbA,_c pod 7 % (priemerná východisková hodnota 8,2 %) v týždni 20 (obrázok 1, 2 a 3) v týždňoch 20 a 32 a konečnej prehliadke (obrázky 4 a 5), (2) terapeutickou reakciou pri hladine plazmatickej glukózy nalačno (fasting plasma glucose FPG), konkrétne znížením FPG na menej ako 126 mg/dl po 20 týždňoch (z východiskovej hodnoty asi 175 mg/dl) (ako je vidieť na obrázku 6), (3) terapeutickou reakciou pri postprandiálnych hladinách inzulínu, konkrétne zvýšenie pri postprandiálneho inzulínu 19-25 μύι/πιΐ (mikro medzinárodné jednotky/ml) (obrázok 7), (4) terapeutickou reakciou pri postprandiálnej odchýlky hladiny glukózy (postprandial glucose excursion - PPG) (čo je rozdiel medzi postprandiálnou hladinou glukózy a hladinou plazmatickej glukózy nalačno), konkrétne znížením postprandiálnych odchýlok glukózy v týždni 20 o 17,7 pre kombináciu 500/2,5 mg a 20,8 pre kombináciu 250/1,25 mg oproti 15,2 pre metformín, 6,8 pre glyburid (obrázky 8A a 8B).

Uvedených výsledkov účinnosti s použitím nízkodávkovej kompozície podľa vynálezu (príklad 1) sa dosiahlo pri zníženom výskyte vedľajších účinkov (obrázky 9 a 10).

Ako je vidieť na obrázku 9, je výskyt hypoglykémie s použitím nízkodávkovej kompozície podľa vynálezu (príklad 1) menší ako asi 1/3 výskytu s použitím vysokodávkovej kompozície podľa doterajšieho stavu techniky (príklad 2) používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na liečenie diabetu.

Ako je vidieť na obrázku 10, je výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov s použitím nízkodávkovej kompozície podľa vynálezu (príklad 1) nižší ako 20 % výskytu pri použití vysokodávkovej kompozície (príklad 2) používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na liečenie diabetu.

Nasleduje diskusia uvedených výsledkov.

Diskusia výsledkov

Progresia klinického diabetu typu 2 a vyžaduje prítomnosť radu fyziologických defektov, ktoré sú už prítomné v čase, keď je u väčšiny jednotlivcov diagnostikovaný diabetes. Možnosť orálnej terapie pri liečení diabetu typu 2 bola až do posledných niekoľkých rokov značne obmedzená. S pokračujúcou progresiou choroby v priebehu času sa očakáva, že všetky orálne antihyperglykemické terapie sa stávajú menej účinné, čo vedie u pacienta k nedostatočnej glykemickej regulácii.

Kombinovaná terapia bola tradične indikovaná na druhosledové použitie pokiaľ bola pôvodná terapia jedným liečivom považovaná za neefektívnu, čo sa nazýva „primárne zlyhanie“ alebo potom, čo sa zistilo, že na počiatku účinné činidlá zlyhávajú pri udržiavaní regulácie glukózy, čo sa nazýva „sekundárne zlyhanie“. Prechod od jednej monoterapie, ktorá zlyhala, k alternatívnej monoterapii nebol preukázaný ako efektívny na dosiahnutie glykemickej regulácie; zlepšená glykemická regulácia sa dosiahla iba prídavkom druhého činidla s odlišným mechanizmom pôsobenia. Pokiaľ je patofyziologickým základom diabetu typu kombinácia inzulínovej rezistencie a relatívnej nedostatočnosti sekrécie inzulínu, predpokladá sa, že kombinácia činidiel poskytuje vyšší terapeutický potenciál. Použitie kombinovanej terapie na počiatku vývoja choroby je preto podporené ako klinickými skúsenosťami, tak patofyziologickými dôvodmi.

Zatiaľ čo fixná kombinácia metformínu a glyburidu nepredstavuje nový koncept a ako sa diskutovalo vyššie, mimo USA sú dostupné rôzne formy pre prvosledovú a druhosledovú terapiu, použitie kombinovanej terapie v nízkych alebo stredných dávkach ako prvosledové ošetrenie dosiaľ liečivami neliečených pacientov nebolo dosiaľ študované veľkými riadenými klinickými testami. Liečenie až k temer euglykemickému stavu, ktorým je HbA_lc < 7 %, ako je odporúčané ADA, je cieľ akejkoľvek antihyperglykemickej terapie. Avšak v závislosti od trvania diabetu a od progresie choroby nemusí jedno činidlo poskytnúť účinnosť nevyhnutnú na dosiahnutie cieľa dokonca ani u novo diagnostikovaných pacientov. Údaje uvedené v tomto zhrnutí poskytujú dôkazy, že nízkodávková fixná kombinácia metformín/glyburid je bezpečná a poskytuje účinný antihyperglykemický potenciál nevyhnutný na dosiahnutie glykemického cieľa odporúčaného ADA u dosiaľ liečivami neliečených pacientov.

Ako prvosledová terapia bola vyhodnocovaná jednoduchá kompozícia produktu s fixnou kombináciou metformín/glyburid v pomere metformín/glyburid 200 : 1 s použitím dvoch dávkových síl nízkodávkovej (metformín/glyburid 250/1,25 mg) a strednodávkovej (metformín/glyburid 500/2,5 mg). Tieto dve dávkové sily produktu s fixnou kombináciou metformín/glyburid boli porovnané štúdiou s dvojnásobne slepým usporiadaním s placebom, monoterapiou glyburidom a monoterapiou metformínom. Priemerné konečné dávky dosiahnuté v každom uskutočnení vetvy pokusu boli približne 5,3 mg glyburidu, 1307 mg metformínu, 557/2,78 mg nízkodávkovej (250/1,25 mg) fixnej kombinácie metformín/glyburid a 818/4,1 mg strednodávkovej (500/2,5 mg) fixnej kombinácie. Pri použití ako prvosledová terapia sa dosiahlo liečením s fixnou kombináciou metformín/glyburid štatisticky významného zlepšenia glykemickej regulácie v porovnaní s metformínom, glyburidom alebo placebom. Dočasné údaje „open-label“ liečenia potvrdili klinickú užitočnosť terapie fixnou kombináciou u viac „glykemicky rozdielnej“ populácie pacientov a v dlhšej časovej perióde. Bezpečnosť

Na použitie ako prvosledová terapia boli posudzované dve dávkové sily kombinácie metformín/glyburid; nízkodávková (250/1,25 mg) a strednodávková (500/2,5 mg); v porovnaní s placebom, glyburidom a metformínom. V dvojnásobne slepej fáze tejto štúdie bol najčastejšie sa vyskytujúcim nežiaducim účinkom (adverse effects AE) u týchto subjektov, ktoré podstupovali monoterapiu metformínom alebo kombinovanú terapiu, hnačku. Dôležité je však, že výskyt gastrointestinálnych AE bol u skupiny s nízkodávkovou fixnou kombináciou nižší, ako u skupiny s monoterapiou metformínom (ako je vidieť z obrázku 10). Prerušenie z dôvodov AE sa tiež vyskytovalo u skupiny s nízkodávkovou fixnou kombináciou s nižšou frekvenciou ako pri liečení ktoroukoľvek inou aktívnou látkou. Prerušenie v dôsledku zlyhania glykemickej regulácie bolo najmenej časté u obidvoch skupín s fixnou kombináciou, silná hypoglykémia sa pri tejto štúdii neobjavila. Frekvencia výskytu subjektov, ktoré opisovali hypoglykemickú príhodu bola najvyššia u skupiny s liečením strednodávkovou fixnou kombináciou, zatiaľ čo nízkodávková skupina mala nižší výskyt ako pri monoterapii glyburidom (obrázok 9). Mierny vzrast hladín laktátu bol pozorovaný u všetkých metformínových skupín, ale v tejto štúdii neboli zaznamenané prípady laktickej acidózy.

Do otvorenej fázy tejto štúdie mohli byť subjekty zahrnuté priamo, pokiaľ nesplnili glykemické kritéria vstupu do dvojito slepej fázy štúdie. Subjekty tiež mohli vstúpiť do otvorenej fázy, pokiaľ predčasne prerušili dvojnásobne slepú fázu v dôsledku zlyhania glykemickej regulácie alebo potom, čo ukončili dvojito slepú fázu. V otvorenej fáze štúdie bol profil AE rovnaký ako pri dvojnásobne slepej fáze, s najčastejšie sa objavujúcimi AE v rovnakých častiach systému. Skupina s nízkodávkovou kombináciou opäť vykázala v porovnaní so strednodávkovou skupinou lepší celkový profil bezpečnosti.

Ako u novo diagnostikovaných subjektov, tak u subjektov s neadekvátnou reguláciou, bol celkový profil bezpečnosti a znášanlivosti získaný pri dvojnásobne slepých štúdiách rovnaký, ako bol očakávaný na základe klinických skúseností s metformínom a glyburidom. V tomto klinickom programe neboli pozorované žiadne nové alebo neočakávané udalosti alebo laboratórne abnormality. Predbežné analýzy dlhodobých otvorených pokračovaní testov podporujú údaje o dobrých bezpečnostných profiloch pri krátkodobej fáze štúdie. Predovšetkým nízkodávková fixná kombinácia vykazuje priaznivejší profil bezpečnosti/znášanlivosti v porovnaní s inými režimami použitými v tomto programe.

Účinnosť

Dvojnásobne slepá prvosledová terapia ukázala štatisticky významné priemerné zníženie hladiny hemoglobínu Au (HbA_lc) o 1,3 % oproti placebu u obidvoch skupín liečených fixnou kombináciou a priemerné zníženie oproti počiatočnej hodnote o približne 1,5 %. Napriek tomu, že všetky skupiny s aktívnou terapiou dosiahli prijateľnú glykemickú reguláciu, boli dosiahnuté väčšie priemerné zníženia hladiny HbAi_c u obidvoch skupín liečených fixnou kombináciou v porovnaní s terapiou metformínom a glyburidom. Antihyperglykemická stálosť účinnosti bola získaná u všetkých skupín s aktívnym ošetrením (glyburid, metformín, metformín/glyburid 250/1,25 mg, metformín/glyburid 500/2,5 mg), ako je dokázané udržaním priemerných hladín HbA_lc z týždňa 20 (6,64 %, 6,79 %, 6,68 %, 6,44 %) až týždňa 32 (6,78 %, 6,96 %, 6,87 %, 6,68 %) dvojnásobne slepej terapie pod terapeutickým cieľom 7 % (obrázky 3 a 4).

Dočasné dáta z prvosledovej otvorenej terapie ukazujú, že u subjektov priamo zapojených bola základná hodnota HbAi_c 10,6 % a pre podmnožinu subjektov s dostupnými dátami sa dosiahlo 3,5 % zníženie hladiny HbA_lc na 7,1 % v priebehu 26 týždňov. Zo subjektov priamo zapojených do otvorenej (open-label) terapie ich 87 % dostalo strednodávkovú fixnú kombináciu 500/2,5 mg ako vstupnú terapiu a v čase dočasného vyhodnotenia bola priemerná dávka pri terapii fixnou kombináciou metformín/glyburid 1569/7,85 mg. U subjektov s dostupnými dátami z otvorenej fázy, ktoré dokončili dvojnásobne slepú fázu liečenia a pokračovali v otvorenej fáze liečenia, bola počiatočná hodnota 8,32 %. U všetkých subjektov, ktoré podstúpili 13 týždňov terapie, sa dosiahlo priemerné zníženie hladiny HbA_lc 1,76 % na priemernú hodnotu HbA_lc 6,56 %. Zo subjektov, ktoré dokončili dvojnásobne slepú fázu liečenia, dostávalo 78 % nízkodávkovú (250/1,25 mg) a 22 dostávalo strednodávkovú (500/2,5 mg) fixnú kombináciu ako počiatočnú terapiu. Priemerná dávka fixnej kombinácie pri terapii bola metformín/glyburid 696/3,48 mg.

Pri žiadnom dvojnásobne slepom pokuse s fixnou kombináciou metformín/glyburid ako s prvosledovou terapiou neboli zistené žiadne významné odchýlky vo zvýšení alebo znížení účinku v akejkoľvek podskupine (podľa veku, pohlavia, rasy) vo vzťahu k reakcii HbA_lc oproti počiatočnej hodnote.

Tento klinický program tiež stanovoval hladinu plazmatickej glukózy nalačno ako parameter krátkodobej glykemickej regulácie. Výsledky pri FPG pri dvojnásobne slepých pokusoch boli v súlade s výsledkami pri HbAi_c. Pri prvosledovej terapii sa dosiahlo štatisticky a klinicky významne väčšie priemerné zníženie FPG u obidvoch skupín podstupujúcich liečenie fixnou kombináciou v porovnaní s placebom a metformínom (obrázok 6), Bola pozorovaná skorá reakcia na terapiu fixnou kombináciou; rozdiely medzi liečenými skupinami boli zrejmé od týždňa 2 dvojnásobne slepej terapie rovnako ako v čase, keď subjekty ešte podstupovali vstupné zvyšovanie, keď dostávali iba polovicu potenciálnej maximálnej dávky. Táto skorá reakcia na polovicu maximálnej dávky pri monoterapii u populácie ťažko liečiteľných pacientov demonštruje výhody kombinovanej terapie u pacientov používajúcich kombinovanú terapiu v skorších vývojových fázach choroby.

Hemoglobín A_)c je prevažujúce štandardné meradlo celkovej glykemickej regulácie a je glykemický marker, o ktorom sa zistilo, že koreluje s dlhodobými komplikáciami. I keď hladina plazmovej glukózy na lačno, terajší štandard na diagnózu diabetu, je rýchlejším, bežnejším markerom, neposkytuje optimálne vyhodnotenie glykemickej regulácie. Bolo ukázané a intuitívne možno pochopiť, že pri diabete typu 2 je hladina plazmatickej glukózy nie však na lačno lepší marker diabetickej regulácie, ako je FPG; tiež lepšie koreluje s HbAic. Postprandiálna hyperglykémia je raný marker metabolických defektov, ktoré sa objavujú pri diabete typu 2 a prispievajú k dysfunkcii beta buniek. Bolo dokázané dôležité spojenie medzi postprandiálnymi hladinami glukózy a kardiovaskulárnymi chorobami. Ak je normálna glykémia cieľom v prevencii dlhodobých diabetických komplikácií, potom monitorovanie a zníženie postprandiálnej hladiny glukózy je racionálna stratégia na zlepšenie metabolickej fúnkcie a dosiahnutie celkovej regulácie glukózy:

Pri prvosledovej terapii sa dosiahlo štatisticky významne väčšie priemerné zníženie absolútnej postprandiálnej hladiny glukózy (63 - 65 mg/dl) u obidvoch skupín podstupujúcich liečenie fixnou kombináciou, ako u placebo skupiny. Väčšie priemerné zníženie absolútnej hodnoty PPG sa tiež dosiahlo v porovnaní s monoterapiou glyburidom (16 - 18 mg/dl) a metformínom (18 - 20 mg/dl) (obrázky 8A a 8B). Hodnota odchýlky postprandiálnej hladiny glukózy 2 hodiny po jedle oproti počiatočnej hodnote nalačno tak pre skupinu liečenú nízkodávkovou (22,5 mg/dl), ako aj strednodávkovou (23,9 mg/dl) fixnou kombináciou bola iba 56 % - 59 % hodnoty pri placebe (40,3 mg/dl), 59 % - 63 % pri glyburide (38,2 mg/dl) a 75 - 81 % pri metformíne (29,5 mg/dl). Vyhodnotenie odchýlky skôr ako absolútnej hodnoty ukazuje, že glyburid sa podobá placebu, metformín dosahuje lepšie zníženie postprandiálnej hladiny glukózy ako glyburid a placebo a že nízkodávková kombinácia je najsilnejšia pri znížení odchýlky postprandiálnej hladiny glukózy. Pretože nie sú publikované žiadne klinické dáta pri kombinovanej terapii u populácie dosiaľ liečivami neliečených pacientov, tieto výsledky pri15 spievajú k porozumeniu vplyvu liečebných možností v tejto fáze choroby. Tieto výsledky nemohli byť skutočne predpovedané zo zmien pozorovaných pri mnohých štúdiách s populáciou pri druhosledovej terapii.

Boli vyhodnotené hladiny inzulínu na lačno aj pri postprandiálnom stave pri prvosledovej terapii (obrázok 7). Pozorovalo sa štatisticky významné zvýšenie inzulínovej reakcie v prítomnosti prísunu glukózy u obidvoch skupín liečených fixnou kombináciou (24 - 28,8 giu/ml) v porovnaní s placebom. Pozorovalo sa vyššie zvýšenie inzulínovej reakcie v prítomnosti prísunu glukózy u skupiny liečenej nízkodávkovou fixnou kombináciou (14,6 giu/ml) v porovnaní s monoterapiou glyburidom a vyššie zvýšenie inzulínovej reakcie v prítomnosti prísunu glukózy u obidvoch skupín liečených fixnou kombináciou (21 - 25,8 piu/ml) v porovnaní s monoterapiou metformínom. Pri posudzovaní vplyvu priemerných dávok pri aktívnej terapii na liečenú skupinu nemôže byť inzulínová reakcia vysvetlená samotnou sulfonylmočovinovou zložkou pri terapii fixnou kombináciou. Tieto klinické údaje podporujú predklinické práce s izolovanými pankreatickými ostrovčekovými bunkami, keď bolo naznačené, že metformín predchádza hyperglykemickej desenzibilizácii ostrovčekových buniek. Kombinácie fyziologickej a vhodne zvýšenej inzulínovej reakcie so zodpovedajúcim vyšším znížením odchýlky hladiny glukózy naznačujú, že kombinácia zlepšuje účinnosť pankreasu v reakcii na prísun glukózy ochranou funkcie beta buniek a zlepšením inzulínovej senzibility.

Základný cieľ u ošetrovania pacientov s diabetom typu 2 je okrem agresívneho liečenia zvýšeného krvného tlaku a hladín tukov dosiahnutie glykemickej hladiny čo možno najviac sa blížiacej k normálu alebo dosiahnutie glykemických terapeutických cieľov. Pri terapii fixnou kombináciou bola vyššia reakcia v zmysle vyššej frekvencie subjektov, ktoré dosiahli terapeutické ciele a väčšie zníženie absolútnej hodnoty hladiny HbA_lc. Pri prvosledovej terapii bolo pri terapii fixnou kombináciou dosiahnutá vyššia frekvencia subjektov, ktoré dosiahli glykemický cieľ HbA_lc < 7 % (66 - 71 %) v porovnaní so 60 % pri monoterapii sulfonylmočovinou, 50 % pri monoterapii metformínom a 20 % pri placebe po 20 týždňoch dvojito slepej terapii. Približne 28 % subjektov u každej skupiny s fixnou kombináciou malo zníženie HbA_lc oproti počiatočnej hodnote vyššie ako 2 % v porovnaní so 16 až 17 % u každej skupiny podstupujúcej monoterapiu a 3 % pri placebe. Za poznámku stojí, že tieto ciele neboli dosiahnuté jednoducho vyššími celkovými dávkami medikamentov, ale nižšou dávkou komplementárnych zložiek. Priemerné konečné dávky dosiahnuté pri každej vetve prvosledovej terapie boli 5,3 mg glyburidu, 1307 mg metformínu, nízkodávkové fixné kombinácie 557/2,78 mg a strednodávkové fixné kombinácie 818/4,1 mg. Na zmenu pri HbA_lc v závislosti od počtu tabliet nie je z patofyziologického hľadiska výsledok získaný pri terapii fixnou kombináciou neočakávaný. Ukazuje, že existuje jasná reakcia pri všetkých dávkových hladinách a že potreba vyšších dávok koreluje s vyššími počiatočnými hodnotami HbA_lc. Podobný vzťah môže byť zistený pre glyburid až do celkovej dávky 7,5 mg; nebol zistený žiadny jasný vzťah pre terapiu metformínom.

Tieto údaje predstavujú podporu použitia nízkodávkovej fixnej kombinácie metformín/glyburid ako prvosledového liečiva, ktoré pomôže najpravdepodobnejšie pacientovi dosiahnuť terapeutický cieľ bez ohľadu na to, aké vysoké sú jeho počiatočné hladiny HbA_lc. Pre obidve terapie fixnou kombináciou je priemerné zníženie hladín HbAi_c oproti počiatočným hodnotám väčšie u subjektov s vyššími počiatočnými hladinami. Tento jav nebol pozorovaný pri glyburide, metformíne alebo placeba a nepredpokladá sa, že by bol pozorovaný pri iných monoterapiách. To demonštruje príspevok zložiek nevyhnutný na dosiahnutie terapeutických glykemických cieľov, keď je počiatočná hladina HbA_Jc vyššia ako 9 %. Ukázalo sa, že monoterapia vykázala približne rovnakú glykemickú reakciu pre počiatočné hladiny HbA,_c < 9 %, zatiaľ čo pri počiatočnej hladine HbAi_c < 9 % terapia fixnou kombináciou vykázala ďalšie zníženie hladiny HbAi_c.

Pre všetky subjekty zapojené do otvorenej prvosledovej fázy s dostupnými údajmi v aspoň dvoch časových bodoch bola priemerná počiatočná hodnota HbA_lc 9,45 %. Do týždňov 13, 26 a 39 približne 50 až 55 % subjektov dosiahlo HbA_)c menej ako 7 % a ďalších 30 % dosiahlo HbAi_c < 8 %. Tento reakciový pomer a hodnota zmeny zníženia hladiny HbA[_C môže byť očakávaná pri kombinovanej terapii, ale je zriedka pozorovaná pri monoterapii antihyperglykemickými činidlami. Základným znakom je to, ktoré počiatočné antihyperglykemické liečenie dosiahne glykemický cieľ HbA_lc < 7 u najväčšieho množstva pacientov. Tieto údaje posilňujú potrebu opätovného zváženia jestvujúcich zásad liečenia diabetu typu 2 a posúvajú použitie kombinovanej terapie do skorších fáz vývoja choroby.

Pri všetkých antihyperglykemických činidlách iných ako metformín sa typicky dosahuje nárast hmotnosti. So zlepšenou glykemickou reguláciou sa skutočne predpokladá zvýšenie hmotnosti, lebo energia sa skôr ukladá ako stráca v dôsledku slabej metabolickej regulácie, pri terapii fixnou kombináciou bol pozorovaný minimálny počiatočný nárast hmotnosti 1-2 kg; táto hodnota je porovnateľná s nárastom hmotnosti 2 kg pozorovaným pri prvosledovej monoterapii glyburidom. Pri dvojnásobne slepej terapii po počiatočnom malom zvýšení zostávala hmotnosť stabilná a časom nevzrastala.

Celkovo neboli zistené žiadne klinické alebo štatisticky významné rozdiely medzi akoukoľvek liečenou skupinou vo vzťahu ku zmenám profilu lipidov plazmy. Pretože najťažší pacienti boli vylúčení z testu proti placebu, menšie zmeny v reakcii na terapiu môžu byť nedetegovateľné. Pacienti pri prvosledovej terapii mali nedostatočnú glykemickú reguláciu, ale diétou a cvičením sa dosiahol posun priemernej hladiny HbA_lc na 8,2 %. U subjektov liečených fixnou kombináciou neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na profil lipi16 dov plazmy (celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy) alebo významné rozdiely v porovnaní s placebom alebo monoterapiou glyburidom alebo metformínom.

Vďaka lepšiemu porozumeniu vzťahu medzi reguláciou diabetu a množstvom dlhodobých komplikácií je v súčasnosti cieľom ošetrenia diabetu dosiahnuť a udržať glykémiu čo najviac blížiacej sa k normálu. Postihnutie viacerých defektov s použitím liečiv so synergickým alebo komplementárnym mechanizmom pôsobenia intuitívne dáva zmysel dosiahnutia terapeutického glykemického cieľa. Zlepšené porozumenie prirodzenej histórie diabetu typu 2 naznačuje, že jestvujúce zásady liečenia pripúšťajúce výskyt „poruchy“ pred zavedením agresívnejšej stratégie liečby by mali byť znovu posúdené. Skoršie nasadenie nízkodávkovej kombinovanej terapie, najmä keď použitie nízkych dávok má za následok lepšiu znášanlivosť, sa preto zdá byť dôležitým terapeutickým prístupom, pokiaľ má byť dosiahnutý cieľ a má byť udržaná rovnováha. Fixné kombinácie vyhodnocované v tejto štúdii umožňujú súčasne nižšie dávkovanie a uľahčenie použitia.

Terapia nízkodávkovou fixnou kombináciou metformín/glyburid je bezpečná a účinná na dosiahnutie a udržanie glykemickej regulácie u pacientov s diabetom typu 2, ktorí nedosahujú dostatočnú glykemickú reguláciu pomocou diéty a cvičenia. Nasadenie kombinovanej terapie skoršie vo vývoji diabetu sa javí byť klinicky spoľahlivou alternatívou ku klasickým zásadám liečenia povoľujúcim zlyhanie kroku rozumnej terapie pred nasadením agresívnejšej, ale klinicky spoľahlivejšej stratégie liečenia. I keď to nebolo hodnotené v tejto krátkodobej štúdii, má pravdepodobne stratégia dosiahnutia čo možno najviac normálnych glykemických cieľov vplyv na spomalenie progresie procesu diabetickej choroby a na oddialenie prepuknutia dlhodobých diabetických komplikácií. Podanie fixnej kombinácie metformínu a glyburidu populácii pacientov liečených zásadne monoterapiou bolo spojené s klinicky významným zlepšením glykemickej regulácie bez príznakov nežiaducich metabolických účinkov alebo čo sa týka bezpečnosti. Nebola pozorovaná žiadna klinicky významná hypoglykémia, žiadny negatívny vplyv na lipidy plazmy a limitovaný počiatočný nárast hmotnosti bol nasledovaný v priebehu času stabilnou hmotnosťou. Synergia kombinácie metformínu a sulfonylmočoviny je nepopierateľná; fixná kombinácia metformínu a glyburidu je účinná pri zlepšení glykemickej regulácie a predstavuje rozumnú voľbu v antihyperglykemických prostriedkoch. Predpokladá sa, že fixná kombinácia zjednodušuje dávkovanie, lepšie vyhovuje a preto môže viesť k lepšiemu prijatiu terapie.

Nízkodávková (250/1,25 mg) fixná kombinácia by mohla byť počiatočnou štartovacou dávkou ako prvosledová terapia u dosiaľ liečivami neliečených subjektov. Na dosiahnutie HbAi_c < 7 % môže byť potom dávka navýšená, ako je naznačené.

Celkové závery

Údaje o bezpečnosti a účinnosti získané z tohto klinického programu vyhodnocujúce použitie fixnej kombinácie metformín/glyburid ako prvosledové terapie u pacientov s diabetom typu 2 potvrdzujú nasledujúce:

- Percento subjektov, ktoré prerušili terapiu z dôvodu hyperglykémie, bolo nižšie pri fixnej kombinácii metformín/glyburid v porovnaní s metformínom, glyburidom a placebom.

- Hypoglykémia a symptómy hypoglykémie sa vyskytovali menej často pri kombinácii metformín/glyburid 250/1,25 mg v porovnaní s kombináciou metformín/glyburid 500/2,5 mg a glyburidom ako prvosledovej terapii (obrázok 9).

- Pri prvosledovej terapii bol výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov spojených s fixnou kombináciou najnižšou pri kombinácii metformín/glyburid 250/1,25 mg v porovnaní s kombináciou metformín/glyburid 500/2,5 mg a metformínom (obrázok 10).

- Neboli zistené žiadne nové alebo neočakávané nežiaduce účinky alebo laboratórne abnormality u subjektov, ktoré dostávali dlhodobo fixné kombinácie metformín/glyburid v otvorenom usporiadaní.

- Významne lepšia účinnosť fixnej kombinácie metformín/glyburid pri akejkoľvek dávkovej sile, ako bolo dokázané väčšou redukciou všetkých glykemických parametrov (HbAi_c, postprandiálna hladina glukózy, hladina glukózy a fruktozamínu na lačno) v porovnaní s terapiou placebom, glyburidom a metformínom.

- Synergický účinok nízkodávkovej kombinácie pri postihnutí viacerých metabolických defektov na zlepšenie fúnkcie beta buniek a inzulínovej senzibility, ako je dokázané postprandiálnou hladinou glukózy v plazme a odchýlkami hladín inzulínu, na dosiahnutie zlepšenej metabolickej funkcie a glykemickej regulácie.

- Vyššia frekvencia pacientov podstupujúcich terapiu fixnou kombináciou metformín/glyburid, ktorí dosiahli glykemický terapeutický cieľ HbA_lc < 7 %.

- Účinné glykemické zníženie na terapeutické ciele pre akúkoľvek počiatočnú hodnotu HbA_lc v porovnaní s terapiou placebom, glyburidom a metformínom. Bolo ukázané, že glyburid a metformín ako počiatočná terapia majú stabilnú glykemickú reakciu na hladinu počiatočných hodnôt HbA_ic > 9 %, zatiaľ čo terapia fixnou kombináciou metformín/glyburid vykazuje ďalšie dodatočné zníženie u HbAi_c na hladiny počiatočnej hodnoty HbA_lc > 9 %.

- Limitovaný počiatočný nárast hmotnosti sprevádzajúci zlepšenú glykemickú reguláciu porovnateľný s monoterapiou glyburidom; ak hmotnosť zostala v priebehu času stabilná.

SK 287810 Β6

- Žiadne nežiaduce účinky terapií fixnými kombináciami na profil lipidov (celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy) alebo významné rozdiely oproti placebu alebo monoterapii glyburidom alebo metformínom.

- Prijateľná účinnosť a prijateľnosť fixnej kombinácie metformín/glyburid 250/1,25 mg podporuje jej použitie ako počiatočná štartovacia dávka pri prvosledovej terapii.

Uvedené výsledky jasne ukazujú, že liečenie diabetu pomocou nízkodávkovej kompozície metformín/glyburid podľa vynálezu (250 mg/1,25 mg) je aspoň ekvivalentný čo do účinnosti s vysokodávkovou formou (500 mg/2,5 mg), pričom má za následok zníženie vedľajších účinkov.

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie metformínu a glyburidu na výrobu farmaceutického prostriedku, obsahujúceho nízkodávkovú kombináciu metformínu a glyburidu určeného na prvosledové liečenie diabetu typu 2 u ľudských pacientov doteraz neliečených liečivami, kde kombinácia metformínu a glyburidu obsahuje 250 mg metformínu a 1,25 mg glyburidu a je určená na podávanie, má takú distribúciu veľkosti častíc glyburidu, že najviac 25 % častíc je menších ako 11 gm a najviac 25 % častíc je väčších ako 46 gm, pričom metformín je určený na podávanie v dennej dávke od 160 mg do 750 mg a glyburid je určený na podávanie v dennej dávke od 0, 5 do 15 mg, pričom hmotnostný pomer metformínu ku glyburidu je 200 : 1.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde nízkodávková kombinácia metformínu a glyburidu je spracovaná ako jednotková dávková forma.
3. 3. Použitie podľa nároku 1, kde metformín určený na podávanie je v množstve v rozmedzí od 160 do 750 mg jeden až štyrikrát denne za predpokladu, že maximálna denná dávka metformínu je 750 mg za deň, ale viacej než 225 mg, a glyburid je určený na podávanie v množstve v rozmedzí od 0, 75 do 5 mg jeden až štyrikrát denne až k maximu 15 mg za deň.
4. 4. Použitie podľa nároku 1, kde metformín je určený na podávanie v množstve od 250 do 500 mg a glyburid je určený na podávanie v množstve v rozmedzí od 1, 25 do 5 mg.
5. 5. Použitie podľa nároku 1, kde dávka metformín/glyburid 250 mg / 1, 25 mg je určená na podávanie jedenkrát denne alebo dvakrát denne .
6. 6. Použitie podľa nároku 1, kde dávka metformín/glyburid 250/1,25 mg je určená na podávanie pacientom s počiatočnou hodnotou HbA[_C > 9 % alebo glukózy nalačno > 200 mg/dl dvakrát denne, so zvyšovaním dávky v krokoch 250 mg/1,25 mg každé 2 týždne, až k minimálne účinnej dávke nevyhnutnej na dosiahnutie zodpovedajúcej glykemickej regulácie.
7. 7. Použitie metformínu a glyburidu na výrobu farmaceutického prostriedku podľa nároku 1, obsahujúceho nízkodávkovú kombináciu metformínu a glyburidu, ktorý je určený na liečenie diabetu vo vzťahu k znižovaniu hladiny hemoglobínu A_[c, znižovanie inzulínovej rezistencie, zvyšovanie postprandiálnych hladín inzulínu a/alebo znižovanie postprandiálnej odchýlky hladiny glukózy, kde uvedené kombinácie obsahujú 250 mg metformínu a 1, 25 mg glyburidu.
8. 8. Použitie metformínu a glyburidu na výrobu farmaceutického prostriedku podľa nároku 1, obsahujúceho nízkodávkovú kombináciu metformínu a glyburidu na prvosledové liečenie diabetu typu 2 u ľudských pacientov doteraz neliečených liečivami, kde kombinácia je určená na podávanie v štartovacej dennej dávke 250 mg metformínu a 1, 25 mg glyburidu.
9. 9. Použitie metformínu a glyburidu na výrobu farmaceutického prostriedku podľa nároku 1, obsahujúceho nízkodávkovú kombináciu metformínu a glyburidu na prvosledové liečenie diabetu 2 u ľudských pacientov doteraz neliečených liečivami, kde kombinácia je určená na podávanie v štartovacej dennej dávke 250 mg metformínu a 1, 25 mg glyburidu dvakrát denne alebo 500 mg metformínu a 2, 5 mg glyburidu raz denne.
10. 10. Použitie metformínu a glyburidu na výrobu farmaceutického prostriedku podľa nároku 1, obsahujúceho nízkodávkovú kombináciu metformínu a glyburidu na prvosledové liečenie diabetu typu 2 u ľudských pacientov doteraz neliečených liečivami, kde kombinácia je určená na podávanie v štartovacej dennej dávke 500 mg metformínu a 5 mg glyburidu.
11. 11. Použitie podľa nároku 1, kde glyburid má takú distribúciu veľkosti častíc, že najviac 1.0 % častíc je menších ako 3 gm a najviac 10 % je väčších ako 40 gm.
12. 12. Použitie podľa nároku 1, kde 50 % častíc glyburidu je menších ako 23 gm.
13. 13. Použitie podľa nároku 1, kde glyburid má distribúciu veľkosti častíc s hodnotou 25 % podsitného nie väčšou ako 6 gm, s hodnotou 50 % podsitného 7 až 10 gm a 75 % s hodnotou podsitného nie väčšou ako 23 gm.
14. 14. Použitie podľa nároku 1, kde štartovacia denná dávka je 250 mg metformínu/1, 25 mg glyburidu alebo 500 mg metformínu/2, 5 mg glyburidu.
15. 15. Použitie metformínu a glyburidu na výrobu nízkodávkového farmaceutického prostriedku podľa nároku 1, ktorý obsahuje nízkodávkovú kombináciu metformínu a glyburidu, určeného na zníženie hladiny krvnej glukózy u hyperglykemického ľudského pacienta.

    SK 287810 Β6
16. 16. Použitie metformínu a glyburidu na výrobu nízkodávkového farmaceutického prostriedku podľa nároku 1, určeného na zníženie inzulínovej rezistencie a/alebo zníženie hladiny hemoglobínu A,_c a/alebo zvýšenie postprandiálnych hladín inzulínu a/alebo zníženie postprandiálnej odchýlky hladiny glukózy u ľudského pacienta.