SK287726B6 - Carboxylic acid amide derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing pharmaceutical compositions - Google Patents

Carboxylic acid amide derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
SK287726B6
SK287726B6 SK102-2004A SK1022004A SK287726B6 SK 287726 B6 SK287726 B6 SK 287726B6 SK 1022004 A SK1022004 A SK 1022004A SK 287726 B6 SK287726 B6 SK 287726B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
oxo
piperidin
benzyl
dihydro
acetamide
Prior art date
Application number
SK102-2004A
Other languages
English (en)
Other versions
SK1022004A3 (en
Inventor
Gyorgy Domany
Csilla Horvath
Sandor Farkas
Szalai Gizella Bartane
Jozsef Nagy
Sandor Kolok
BOZO Eva KOVACSNE
Istvan Borza
Istvan Vago
Attila Bielik
Szendrei Gyorgyi Ignaczne
Gyorgyi Keseru
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0103055A external-priority patent/HU226978B1/hu
Priority claimed from HU0202213A external-priority patent/HU225905B1/hu
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of SK1022004A3 publication Critical patent/SK1022004A3/sk
Publication of SK287726B6 publication Critical patent/SK287726B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových amidových derivátov karboxylovej kyseliny, ktoré sú antagonísty NMDA receptora alebo sú medziprodukty pri ich príprave.
Doterajší stav techniky
Receptory A-metyl-D-aspartátu (NMDA) sú katiónové kanály riadené ligandom zakotvené v bunkových membránach neurónov. Nadmerná aktivácia NMDA receptorov glutamátom, čo je ich prirodzený ligand, môže viesť k nadmernému výskytu vápnika v bunkách. Tieto mechanizmy spúšťajú kaskádu intracelulámych dejov, ktoré menia funkciu bunky a nakoniec môžu viesť k smrti neurónov [TINS, 10, 299-302 (1987)]. Antagonisty NMDA receptorov môžu byť používané na ošetrenie rôznych ochorení, ktoré sú spojené s nadmerným uvoľňovaním glutamátu, čo je hlavný excitačný neurotransmiter v centrálnom nervovom systéme.
Znalosť štruktúry, funkcie a farmakológie NMDA receptora pokročila a to aj vďaka posledným výsledkom na poli molekulárnej biológie. NMDA receptory majú heteroméme štruktúry vystavané aspoň z jednej NR1 podjednotky a aspoň jednej zo štyroch rôznych NR2 podjednotiek (NR2A-D). Priestorové rozmiestnenia v CNS i farmakologická citlivosť NMDA receptorov vystavaných z rôznych NR2 podjednotiek sú rozdielne. Z týchto podjednotiek je najmä zaujímavá NR2B podjednotka vďaka svojmu obmedzenému rozmiestneniu (najvyššie hustoty dosahuje v prednom mozgu a substantia gelatinosa v mieche). Zlúčeniny, ktoré sú selektívne pre tento podtyp, sú dostupné [Curr. Pharm. Des., 5, 381-404 (1999)] a bolo potvrdené, že sú účinné na zvieracích modeloch mŕtvice [Stroke, 28, 2244-2251 (1997)], traumatického mozgového poranenia [Brain Res., 792, 291-298 (1998)], Parkinsonovej choroby [Exp. Neurob, 163, 239-243 (2000)], neuropatickej a zápalovej bolesti [Neuropharmacology, 38, 61 1-623 (1999)]. Navyše sa predpokladá, že selektívne antagonisty NR2B podtypu NMDA receptorov majú malé alebo žiadne vedľajšie účinky, ktoré sú typicky spôsobené neselektívnymi antagonistami NMDA receptorov, menovite psychomimetické účinky, ako je závrat, bolesť hlavy, halucinácie, dysfórie a porušenie kognitívnych a motorických funkcií.
Selektívny NMDA antagonizmus pre NR2B podtyp možno dosiahnuť zlúčeninami, ktoré sa špecificky viažu a pôsobia na alosterické modulačné miesto NR2B podjednotky obsahujúce receptory. Toto väzbové miesto môže byť charakterizované substitučnými (väzbovými) štúdiami so špecifickými rádioligandami, ako je [l25I]-ifenprodil [J. Neurochem., 61, 120-126 (1993)] alebo [3H]-Ro 25,6981 [J. Neurochem., 70, 2147-2155 (1998)]. Keďže ifenprodil bol prvý, hoci nie práve dostatočne špecifický, známy ligand tohto receptora, bolo po ňom pomenované väzbové miesto, t. j. ifenprodilové väzbové miesto.
Podobné štruktúrne analógy amidových derivátov karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) sú známe z literatúry.
Z „Florida Center for Heterocyclic Compounds“ [Department of Chemistry, University of Florida, P.O.Box 117200, Gainesville, FL, 32611- 7200, USA] boli získané miligramové množstvá troch zlúčenín všeobecného vzorca (I) na biologické testy: A-(4-brómfenyl)-4-(fenylmetyl)-l-piperidínacetamid, 4-[[oxo[4-(fenylmetyl)-l-piperidinyl] acetyl]amino]benzoová kyselina a etylester 4-[[oxo[4-(fenylmetyl)-l-piperidinyl]acetyl]amino]benzoovej kyseliny.
Oxo-etylaminoderiváty sú opísané ako medziprodukty pre trombínové inhibítory [Bioorg. Med. Chem. Letters, 9, 925 (1999)]. Publikácia neopisuje antagonistický účinok NMDA receptora.
A-(4-Benzoylfenyl)-4-(fenylmetyl)-l-piperidínacetamid je spomenutý v patente US č. 6,048,900 ako selektívny antagonista receptora neuropeptidu Y.
A-(2-Formyl-6-metylfenyl)-4-(fenylmetyl-l-piperidínacetamid) je opísaný v patente AU č. 639529 ako medziprodukt pre karbostyrylový derivát, ktorý je použiteľný ako antiarytmikum.
Aminoacetarylidy sú tiež známe [Rev. Chim. (Bucharest), 33(7), 601. (1982); CA 97:174467a] ako lokálne anestetiká a antifibrilačné agens.
Piperidínové deriváty a analógy substituované fenolmi alebo ekvivalentmi fenolu majúce selektívnu antagonistickú aktivitu proti NR2B podtypu NMDA sú opísané v medzinárodných patentových prihláškach W090/14087, W090/14088, WO97/23202, WO97/23214, WO97/23215, WO97/23216, WO97/23458, WO99/21539, W02000/25 109, EP648,744 a v US 5,436,255. Zlúčeniny obsahujúce 2-benzoxazolinónovú subštruktúru s rovnakou biologickou aktivitou sú opísané v medzinárodných patentových prihláškach W098/18793 a W02000/00197. Ďalšie selektívne antagonísty NR2B podtypu NMDA majúce kondenzované heterocyklické štruktúry sú opísané vo W02001/30330, W02001/32171, W02001/32174, W02001/32177, W02001/32179, W02001/32615, WO2001/32634.
Predsa však tu existuje stála potreba nových antagonistov NR2B podtypu NMDA receptora, ktoré cielene zasahujú podtyp NR2B.
Podstata vynálezu
Prekvapivo bolo zistené, že nové amidové deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sú funkčnými antagonistami NMDA receptorov, ktoré cielene zasahujú NMDA receptory predovšetkým väzbou na ifenprodilové väzbové miesto. Teda sa predpokladá, že sú špecifickými antagonistami NR2B podtypu.
Detailný opis vynálezu
Predložený vynález sa teda najprv týka nových amidových derivátov karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I)
(I), kde obe z -(CHR')m a -(CHR2)n- sú -CH2-CH2-skupiny, susediace V a U skupiny vytvárajú spoločne a s jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi ďalšími heteroatómami a -CH= a/alebo -CH2- skupinami 4 - 7-členný homo- alebo heterocykiický kruh, ktorý je prípadne substituovaný skupinou oxo, tioxo, metyl alebo trifluórmetyl, výhodne morfolínový, pyrolový, pyrolidínový, oxo- alebo tioxo-pyrolidínový, pyrazolový, pyrazolidínový, imidazolový, imidazolidínový, oxoalebo tioxo- imidazolový alebo imidazolidínový, 1,4-oxazínový, oxazolový, oxazolidínový, oxo- alebo tioxooxazolidínový, alebo 3-oxo-l,4-oxazínový kruh,
X je -CO- skupina,
W je -CO-, -CH2- alebo -CH(-alkyl)- skupina, kde alkyl je C1-C4 alkylová skupina,
Y je atóm kyslíka, ako i Ci-C4alkylén, C2-C4alkinylén, cykloalkylén, amínokarbonyl, -NH-, -N(alkyl)-, -CH2O-, -CH(OH)-, -OCH2- skupina, kde alkyl je CrČ4 alkylová skupina,
Zje atóm vodíka alebo atóm halogénu, nitroskupina, aminoskupina, Cr C4 alkyl, C,-C4 alkoxyskupina, kyanoskupina, trifluórmetyl, hydroxyl alebo karboxyl, a ich optických antipódov alebo racemátov a/alebo ich farmaceutický prijateľných solí vytvorených s kyselinami a bázami.
Ďalšími zámermi predloženého vynálezu sú farmaceutické prípravky obsahujúce amidové zlúčeniny karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) alebo ich optické antipódy alebo racemáty, alebo ich soli ako aktívne zložky.
Ďalším zámerom predloženého vynálezu sú spôsoby prípravy amidových zlúčenín karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) a farmaceutická výroba liečivých prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny, ako i spôsoby liečenia týmito zlúčeninami, ktoré zahrnujú podanie účinného množstva zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu samých osebe alebo vo forme liečivého prostriedku cicavcovi, vrátane človeka, ktorý má byť ošetrovaný.
Nové amidové deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sú vysoko účinné a selektívne antagonisty NMDA receptora a navyše väčšina z týchto zlúčenín sú selektívne antagonisty NR2B podtypu NMDA receptora.
Podľa predloženého vynálezu možno amidové zlúčeniny karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) pripraviť nasledujúcimi spôsobmi
Y COOH (II), kde významy U, V a W sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), alebo jej reaktívny derivát sa nechajú reagovať s amínom všeobecného vzorca (III)
(III), kde významy R1, R2, Y, Z, n a m sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), alebo
b) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) majúcich -CO- skupinu miesto W, kde významy R1, R2, Y, Z, U, V, X, n a m sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), sa karboxylová kyselina všeobecného vzorca (IV)
HOOC*
(IV), kde významy X, R1, R2, Y, Z, n a m sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), alebo jej reaktívny derivát nechajú reagovať s amínom všeobecného vzorca (V)
(V), kde významy U a V sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), alebo
c) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) majúcich -CH2- alebo -CH(-alkyl)- skupinu miesto W, kde alkyl je Ci-C4alkylová skupina a významy
R1, R2, Y, Z, U, V, X, n a m sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), sa halogénový derivát zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
(VII), kde význam Q je atóm halogénu, substituent R3 je atóm vodíka alebo CrC4 alkylová skupina a významy X, R1, R2, Y, Z, n a m sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca (V)
(V), kde významy U a V sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), alebo
d) sekundárny amín všeobecného vzorca (III)
(III), kde R1, R2, m, n, Y a Z majú rovnaké významy ako pri všeobecnom vzorci (I), sa nechá reagovať s etyloxalylchloridom v prítomnosti bázy na pevnej fáze v dichlórmetáne, získaná esterová zlúčenina všeobecného vzorca (VIII)
EtO-O
II o
(VIII), kde R1, R2, m, n, Y a Z majú rovnaký význam ako pri všeobecnom vzorci (I), sa saponifikuje na silne bázickej ionexovej živici v etanole a získaná oxalamidová kyselina všeobecného vzorca (IX)
HO—CII o
O ,(CHR1)m í y c \ , (CHR2)n (ix), kde R1, R2, m, n, Y a Z majú rovnaké významy ako pri všeobecnom vzorci (I), sa nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca (V)
(V), kde významy U a V sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), v zmesi dichlórmetánu a dimetylformamidu v prítomnosti l-[3-(dimetylamino)-propyl]-3-etylkarbodiimidu, a pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1, R2, Y, Z, U, V, X, W, n a m majú definovaný význam, sú v danom prípade prevedené na ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zavedením ďalších substituentov a/alebo modifikáciou, a/alebo odstránením existujúcich substituentov, a/alebo tvorbou solí s kyselinami, a/alebo uvoľnením amidového derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) z pripravených adičných solí s kyselinou reakciou s bázou a/alebo voľný amidový derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) možno previesť na soľ reakciou s bázou a/alebo sú prevedené na svoje optické antipódy.
Tvorba amidovej väzby sa výhodne uskutočňuje pripravením aktívneho derivátu z karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) alebo (IV), ktorý sa nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca (III) alebo (V), výhodne v prítomnosti bázy.
Transformáciu karboxylovej kyseliny na aktívny derivát možno uskutočniť in situ počas tvorby amidovej väzby vo vhodnom rozpúšťadle (napr. dimetylformamid, acetonitril, chlórované uhľovodíky alebo uhľovodíky). Aktívne deriváty môžu byť chloridy kyselín (napr. pripravené reakciou karboxylovej kyseliny s tionylchloridom), zmesové anhydridy (napr. pripravené z karboxylovej kyseliny s izobutylchloroformiátom v prítomnosti bázy, napr. trietylamínu), aktívne estery (napr. pripravené reakciou karboxylovej kyseliny s hydroxybenztriazolom a dicyklohexyl-karbodiimidom alebo O-benzotriazol-l-yl-A/V,V',/V'-tetrametyluróniumhexafluorofosfátom (HBTU) v prítomnosti bázy, napr. trietylamínu), kyslé azidy (napr. pripravené z hydrazidu karboxylovej kyseliny). Aktívne deriváty možno pripraviť pri teplote v rozmedzí od izbovej do 0 °C. Vhodný amín všeobecného vzorca (III) alebo (V) sa pridá ako báza alebo ako soľ vytvorená s anorganickou kyselinou, čím sa získa roztok alebo suspenzia v prítomnosti bázy, napr. trietylamínu, potrebná na uvoľnenie amínu. Po kondenzačných reakciách nasleduje chromatografia na tenkej vrstve. Potrebná reakčná doba je 6 - 20 hodín. Spracovanie reakčnej zmesi možno uskutočniť rôznymi metódami.
Tvorba amidovej väzby sa výhodne uskutočňuje refluxovaním amínu všeobecného vzorca (V) s halogénovou zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) alebo (VII) v prítomnosti organickej bázy (napr. trietylamínu, pyridínu, piperidínu) alebo anorganickej bázy (napr. uhličitanu sodného alebo uhličitanu draselného) a jodidu sodného vo vhodnom rozpúšťadle. Vhodné rozpúšťadlo môže byť aprotické rozpúšťadlo (napr. toluén, chlórované uhľovodíky) alebo dipoláme aprotické rozpúšťadlo (napr. ketón, acetonitril alebo dimetylformamid). Reakcie možno sledovať na tenkovrstvovej chromatografii. Potrebná doba reakcie je 20 - 50 hodín. Spracovanie reakčnej zmesi možno uskutočniť rôznymi metódami.
Keď je reakčná zmes suspenzia, precipitát sa odfiltruje, premyje vodou a/alebo organickým rozpúšťadlom a rekryštalizuje z vhodného rozpúšťadla za vzniku čistého produktu. Keď sa kryštalizáciou nezíska čistý produkt, môže sa na jeho vyčistenie použiť stĺpcová chromatografia, ktorá sa uskutočňuje na normálnej fáze s použitím Kieselgelu 60 ako adsorbentu a rôznych rozpúšťadlových systémov, napr. toluén/metanol, chloroform/metanol alebo toluén/acetón, ako eluentov. Ak je reakčná zmes na konci acylácie alebo alkylácie roztok, tak sa uskutoční zahustenie a zvyšok sa kryštalizuje alebo purifikuje stĺpcovou chromatografiou opísaným spôsobom. Štruktúra produktov sa určí IR, NMR a hmotnostnou spektrometriou.
Pripravené amidové deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I), nezávisle od spôsobu prípravy, môžu byť v danom prípade prevedené na ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zavedením ďalších substituentov a/alebo modifikáciou, a/alebo odstránením existujúcich substituentov, a/alebo tvorbou solí s kyselinami, a/alebo uvoľnením amidového derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) z pripravených adičných solí s kyselinou reakciou s bázou, a/alebo je možné voľný amidový derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) previesť na soľ reakciou s bázou.
Napríklad odštiepením metylových alebo benzylových skupín z metoxyskupín a benzyloxyskupín, ktoré reprezentujú Z, možno pripraviť fenolové deriváty. Odstránenie benzylovej skupiny možno uskutočniť napríklad katalytickou hydrogenáciou alebo bromovodíkom v roztoku kyseliny octovej, odštiepenie metylovej skupiny možno uskutočniť bromidom boritým v dichlórmetánovom roztoku. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúce voľnú fenolickú hydroxyskupinu možno previesť na acyloxyderiváty alebo sulfoxyderiváty rôznymi acylačnými alebo sulfonylačnými činidlami. Reakcie sa uskutočňujú pri izbovej teplote v chlórovaných uhľovodíkoch s chloridom kyseliny alebo anhydridom kyseliny ako acylačným činidlom v prítomnosti bázy (napr. trietylamínu alebo uhličitanu sodného). Amidové deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) obsahujúce nitroskupinu (I) možno previesť na amíny katalytickou hydrogenáciou a amíny možno ďalej podrobiť reakciám, a tým pripraviť amidy kyselín, ako je opísané pre acylácie fenolických hydroxyskupín. Voľné hydroxyskupiny možno esterifikovať anhydridmi kyselín alebo halogenidmi kyselín v prítomnosti bázy.
Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (II) alebo (IV), primárne alebo sekundárne amíny všeobecného vzorca (III) alebo (V), halogénové zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sú buď komerčne dostupné, alebo môžu byť pripravené rôznymi známymi metódami. Syntézy niektorých komerčne nedostupných karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) alebo (IV), alebo halogénových zlúčenín všeobecného vzorca (VII) sú opísané v príkladoch. Podľa týchto spôsobov možno tiež pripraviť ďalšie komerčne nedostupné karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (II) alebo (IV), alebo halogénové zlúčeniny všeobecného vzorca (VII).
Protokoly z experimentov
Stanovenie funkčnej NMDA antagonistickej účinnosti zlúčenín na primárnych kultúrach potkaních kortikálnych neurónov na základe merania intracelulámej koncentrácie vápnika použitím fluorimetrového čítacieho zariadenia
Je známe, že počas postnatálneho vývoja sa zloženie podjednotky neuronálnych NMDA receptorov mení. Podobná zmena bola detegovaná v neuronálnych bunkových kultúrach [Eur. J. Neurosci., 10, 1704-1715 (1998)]. Podľa údajov z literatúry a podľa našich vlastných imunocytochemických výskumov exprimujú neuronálne bunky kultivované počas 4-7 dní in vitro prevažne NR2B podjednotku, spoločne s NR1 podjednotkou. Teda funkčný test NMDA antagonizmu v týchto bunkách odráža hlavne účinok na receptory obsahujúce NR2B podjednotku. Keďže sa vie, že NMDA receptory sú permeabilné po excitácii pre vápenaté ióny, stupeň aktivácie NMDA receptora a jeho inhibícia funkčnými antagonistami môže byť charakterizovaná meraním prírastku intracelulámej koncentrácie vápnika po agonistickej (NMDA) aplikácii na bunkách. Keďže existuje veľmi vysoká sekvenčná homológia medzi potkaními a ľudskými NMDA receptormi (99, 95, 97 % pre NR1, NR2A a NR2B podjednotky), predpokladá sa, že je tu malý, ak vôbec nejaký, rozdiel medzi ich farmakologickými citlivosťami. Teda výsledky získané s (klonovanými alebo prirodzenými) potkaními NMDA receptormi môžu byť dobre extrapolované na ľudí.
Meranie intracelulámeho vápnika sa uskutočňuje na primárnych neokortikálnych bunkových kultúrach získaných zo 17 dní starých potkaních embryí kmeňa Charles River [detaily prípravy neokortikálnej bunkovej kultúry pozri Johnson, M. I.; Bunge, R. P. (1992); Primáry celí cultures ofperipheral and centrál neurons and glia. In: Protocols for Neural Celí Culture, eds.: Fedoroff, S.; Richardson A., The Humana Press Inc., 13-38], Po izolácii sa bunky umiestnia do štandardných doštičiek s 96 jamkami a kultúry sa do začiatku testov udržujú pri atmosfére 95 % vzduchu - 5 % CO2 pri teplote 37 °C.
Kultúry sa na meranie intracelulámeho vápnika používajú in vitro po 4 - 7 dňoch. Bunky sa pred testovaním nanesú s fluorescentným Ca2+-citlivým farbivom, Fluo-4/ΑΜ (2 - 2,5 μΜ). Nanášanie sa zastaví premytím (2x) roztokom používaným tiež počas merania (140 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCh, 5 mM HEPES [4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazínetán-sulfónová kyselina], 5 mM HEPES-Na, 20 mM glukóza, 10 μΜ glycín, pH = 7,4). Potom sa pridá testovaná zlúčenina rozpustená v opísanom roztoku (90 μ 1 na jamku). Merania intracelulámeho vápnika sa uskutočňujú s fluorimetrovým čítacím zariadením. Prírastok je indukovaný pridaním 40 μΜ NMDA vo Fluo-4-íluorescencii, ktorá odráža koncentráciu intracelulámeho vápnika. Inhibičná účinnosť testovanej zlúčeniny sa stanoví meraním úbytku vápnika v prítomnosti rozdielnych koncentrácií zlúčeniny. Po meraní sa uskutoční štandardná kalibrácia [Meth. Celí. Biol., 40, 155-181 (1994)] kvôli konvertovaniu fluorescentných dát na koncentrácie vápnika.
Inhibičná účinnosť zlúčeniny pri konkrétnej koncentrácii sa vyjadrí ako percentuálna inhibícia kontrolnej NMDA odpovede. Podľa dát sa zostavia sigmoidálne koncentračné-inhibičné krivky a hodnoty IC50 sa definujú ako koncentrácie, ktoré produkujú polovičnú hodnotu z maximálnej možnej inhibície, ktorá by mohla byť dosiahnutá zlúčeninou. Stredné hodnoty IC50 sú odvodené aspoň z troch nezávislých experimentov.
Stanovenie väzby zlúčenín na NR2B podjednotku pomocou väzbovej štúdie [3H]-Ro 25,6981
Metóda je v podstate rovnaká ako metóda opísaná Mutelom a spol. [J. Neurochem., 70, 2147-2155 (1998)], okrem inkubačnej teploty a koncentrácie izotopicky značeného ligandu. Membrány sa izolujú z predného mozgu samčích potkanov kmeňa Wistar, inkubujú sa v prítomnosti a pri absencii testovanej zlúčeniny počas 2 hodín pri izbovej teplote. Nešpecifická väzba sa stanoví použitím 10 μΜ Ro-25,6981 a je typicky menšia než 7 % celkovej väzby. Koncentrácia použitého izotopicky značeného ligandu (3H-Ro-25,6981) je 4 nM. Hodnoty IC50 (50 % inhibičné koncentrácie) sa stanovia zo sigmoidálnych fitov vynesených na krivky nahradzujúce koncentrácie.
Biologická aktivita zlúčenín
Hodnoty IC50 pre vybrané zlúčeniny z príkladov podľa predloženého vynálezu pri funkčnom NMDA antagonizme a pri väzbových testoch sú uvedené v tabuľke 1 a porovnané s hodnotami získanými pre najúčinnejšie známe referenčné zlúčeniny.
Pri funkčnom NMDA antagonizme a pri väzbových testoch majú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu hodnoty IC50 menšie než 50 μΜ. Teda zlúčeniny a farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu sú špecifickými antagonistami NR2B podtypu NMDA, Niektoré zo zlúčenín majú väčšiu účinnosť ako známe referenčné zlúčeniny (pozri tabuľka 1).
Tabuľka 1
NMDA antagonistická/väzbová aktivita zlúčenín na prirodzené neuróny/neurónové membrány z potkanov
id.č. zlúčeniny NMDA IC50 [μΜ] hodnota IC50 väzby Ro kód ref. zlúčeniny NMDA IC50 [μΜ] hodnota IC50 väzby Ro
70001623 0,0007 0,0047 CI-1041 0,0066 0,004
70001824 0,0014 0,0044 Co-101244 0,023 0,0033
id.č. zlúčeni- ny NMDA IC50 [μΜ] hodnota IC50 väzby Ro kód ref. zlúčeniny NMDA IC50 [μΜ] hodnota IC50 väzby Ro
70001861 0,0024 0,0055 EMD 95885 0,035 0,0072
70001620 0,0032 0,018 CP 101,606 0,041 0,0084
70001863 0,048 0,091 Co-111103 0,060 0,0084
70001844 0,113 0,214 Ro 25,6981 0,159 0,0059
70001843 0,533 0,972 ifenprodil 0,483 0,096
70001759 4,71 >30
NMDA IC50: Hodnota IC50 stanovená podľa koncentrácie intracelulámeho Ca2+ na kortikálnych neurónoch Hodnota IC50 väzby Ro: Hodnota IC50 stanovená podľa väzbovej štúdie [3H]-Ro 25,6981 na potkaních mozgových membránach
Referenčné zlúčeniny sú nasledujúce:
Cl-1041: 6- {2- [4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-1 -yl] -etánsulfínyl} -3//-benzooxazol-2-ón
Co 101244:1- [2-(4-hydroxyfenoxy)etyl] -4-hydroxy-4-(4-metylbenzyl)piperidín
EMD 95885: 6-[3-(4-fluórbenzyl) piperidín-l-yl]propionyl]-2,3-dihydrobenzoxazol-2-ón
CP-101,606: (lS,21S)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidín-l-yl)-1 -propanol
Co-111103: l-[2-(4-hydroxyfenoxy)etyl]-4-(4-fluórbenzyl)piperidín
Ro 256981: R-(R*,S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-3-[4-(fenylmetyl)piperidín-l-yl]-l-propanol.
Ifenprodil: eryŕro-2-(4-benzylpiperidino)-1 -(4-hydroxyfenyl)-1 -propanol.
Stanovenie in vivo účinnosti pri myšom formalínovom teste
Je známe, že injekcia zriedeného formalínu do zadnej labky potkanov alebo myší vyvoláva chovanie s dvojfázovo prejavujúcou sa bolesťou, ktorá sa meria ako doba strávená lízaním/hryzením poranenej labky. Sekundárna fáza sa všeobecne definuje ako prípady (chovania ) súvisiace s bolesťou, ktoré sa detegujú v 15 - 60 minútovom intervale po injekcii formalínu. Je známe, že receptory NMDA sa podieľajú na sekundárnej fáze odpovede na injekciu formalínu a táto behaviorálna odpoveď je citlivá na blokovanie NMDA receptorov [Dickenson, A, a Besson J.-M. (Editori): Kapitola 1, str. 6-7: Animal models of Analgesia; a Kapitola 8, str. 180 - 183: Mechanism of Central Hypersensitivity: Excitatory Amíno Acid Mechanisms and Their ControlIn Pharmacology of Pain. Springer-Verlag (Berlin) 1997], Z tohto dôvodu je sekundárna fáza formalínového testu využitá na charakterizáciu účinnosti zlúčenín in vivo. Inhibícia sekundárnej fázy odpovede je považovaná za indikátor analgetického účinku proti trvalej bolesti indukovanej chemickými látkami [Hunskaar, S., et al.\ Formalin Test in Mice, a Useful Technique for Evaluating Mild Analgesics, Journal of Neuroscience Methods, 14(1985) 69-76],
Pri testoch boli používané samčie albino NMRI myši kmeňa Charles River (20 - 25 g). Pred experimentom bola myšiam odobratá všetka tuhá strava na dobu 16 hodín, ale zvieratá mali voľný prístup k 20 % glukózovému roztoku. Zvieratá sa uzavretím do skleneného cylindra (cca 15 cm v priemere) nechali 1 hodinu aklimatizovať, potom boli premiestnené do rovnakého cylindra so zrkadlom v zadnej časti kvôli pozorovaniu. Testované látky boli suspendované v 5 % Tween-80 (10 ml na kg telesnej hmotnosti) a podávané perorálne pomocou žalúdočnej sondy 15 minút pred injekciou formalínu (20 μΐ 1 % formalínu v 0,9 % soľnom roztoku injektovanom subkutánne do dorzálneho povrchu pravej zadnej labky. Doba strávená lízaním a hryzením labky (injektovanej) bola meraná od 20 do 25 minút po injekcii formalínu. Kvôli určeniu hodnoty ED5o boli skupinám po 5 myší podávané rôzne dávky (aspoň 5) testovaných látok a výsledky boli vyjadrené ako percentuálna inhibícia doby strávenej lízaním v porovnaní s kontrolnou skupinou, ktorej bol v rovnaký deň podávaný iba nosič. Hodnoty ED50 (t. j. dávka vyvolávajúca 50 % inhibíciu) boli vypočítané z Boltzmanovej sigmoidálnej krivky.
Tabuľka 2
Hodnoty ED50 vybraných zlúčenín
id.č. zlúčenín hodnoty ED50 (mg/kg p.o.)
45-70001598 0,46
45-70002346 0,48
45-70002407 4,4
45-70001620 6,9
CI-1041 5,3 mg/kg
Co-101244 >20 mg/kg*
EMD 95885 5,9 mg/kg
CP-101,606 >20 mg/kg*
Co-111103 >20 mg/kg*
Ro-256981 >20 mg/kg*
*: Hodnota ED50 nebola stanovená, keď bola pri dávke 20 mg/kg p.o. inhibícia menšia než 50 %
Poruchy, ktoré môžu byť výhodne ošetrované antagonistami NMDA, zahrnujú traumatické poranenie mozgu [Neurol. Res., 21, 330-338 (1999)] alebo miechy [Eur. J. Pharmacol., 175,165-74 (1990)], neuronálne poškodenie súvisiace s vírusom ľudského zlyhania imunity (HIV) [Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1998; 38159-77], amyotrofiiú laterálnu sklerózu [Neurol. Res., 21, 309-12 (1999)], toleranciu a/alebo závislosť od liečenia bolesti opiátmi [Brain. Res., 731, 171-181 (1996)], abstinenčné syndrómy, napr. po alkohole, opiátoch alebo kokaíne [Drug a Alcohol Depend., 59, 1-15 (2000)], svalový spazmus [Neurosci. Lett., 73,143148 (1987)], demenciu rôzneho pôvodu [Expert Opin. Investig. Drugs, 9,1397-406 (2000)]. NMDA antagonista môže byť tiež použiteľný na ošetrenie mozgovej ischémie akéhokoľvek pôvodu (napr. mŕtvica, chirurgia srdca), chronických neurodegeneratívnych porúch, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, bolesti (napr. posttraumatická alebo postoperatívna) a chronických stavov bolesti, ako je neuropatická bolesť alebo bolesť súvisiaca s rakovinou, epilepsie, úzkosti, depresie, migrény, psychózy, hypoglykémie, degeneratívnych porúch sietnice (napr. CMV retinitída), glaukómu, astmy, tinitu, straty sluchu indukovanej aminoglykozidovým antibiotikom [Drug News Perspect 11, 523-569 (1998) a medzinárodná prihláška vynálezu WO 00/00197].
Teda účinné množstvá zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu byť výhodne používané na ošetrenie traumatického poranenia mozgu alebo miechy, neuronálneho poškodenia súvisiaceho s vírusom ľudského zlyhania imunity (HIV), amyotrofnej laterálnej sklerózy, tolerancie a/alebo závislosti od liečenia bolesti opiátmi, abstinenčných syndrómov, napr. po alkohole, opiátoch alebo kokaíne, ischemických porúch CNS, chronických neurodegeneratívnych porúch, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, bolestí a chronických stavov bolesti, ako je neuropatická bolesť alebo bolesť súvisiaca s rakovinou, epilepsie, úzkosti, depresie, migrény, psychózy, svalového spazmu, demencie rôzneho pôvodu, hypoglykémie, degeneratívnej poruchy sietnice, glaukómu, astmy, tinitu, straty sluchu indukovanej aminoglykozidovým antibiotikom.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť používané samy osebe alebo výhodne vo forme farmaceutických prípravkov. Tieto prípravky (liečivá) môžu byť v pevnej, kvapalnej alebo polopevnej forme, pričom sa môžu pridať bežné používané farmaceutické adjuvans a pomocné látky, ako sú nosiče, excipienty, riediace roztoky, stabilizátory, zmáčacie alebo emulgačné agens, prostriedky ovplyvňujúce pH a osmotický tlak, ochucovacie alebo aromatizačné prostriedky, ako aj aditíva podporujúce alebo poskytujúce formuláciu.
Dávka potrebná na vyvolanie terapeutického účinku môže byť rôzna v závislosti od rôznych parametrov a bude určená podľa individuálnych požiadaviek v konkrétnych prípadoch v závislosti od miery ochorenia, stavu a telesnej hmotnosti pacienta, ktorý má byť ošetrovaný, ako aj citlivosti pacienta na aktívnu zložku, spôsobu podania a počtu denných ošetrení. Skutočnú dávku aktívnej zložky, ktorá má byť používaná, určí až ošetrujúci lekár podľa charakteru a závažnosti ochorenia pacienta.
Farmaceutické prípravky obsahujúce aktívnu zložku podľa predloženého vynálezu obvykle obsahujú 0,01 až 100 mg aktívnej zložky v jednej jednotkovej dávke. Samozrejme je tiež možné, aby množstvo aktívnej zložky v niektorých prípravkoch prekročilo horné alebo spodné definované hranice.
Pevné formy farmaceutických prípravkov môžu byť napr. tablety, dražé, kapsuly, pilulky alebo lyofilizované práškové ampulky použiteľné na prípravu injekcií. Tekuté prípravky sú injikovateľné a infuzabilné prípravky, tekuté liečebné prípravky, balené tekutiny a kvapky. Polotekuté prípravky môžu byť masti, balzamy, krémy, trepacie zmesi a čapíky.
Pre jednoduché podanie je vhodné, aby farmaceutické prípravky obsahovali jednotkové dávky zahrnujúce množstvo aktívnej zložky, ktorá má byť podávaná jednorazovo alebo v niekoľkých častiach alebo jej polovicu, tretinu alebo štvrtinu. Také jednotkové dávky sú napr. tablety, ktoré môžu byť vybavené drážkami na uľahčenie rozpolenia alebo rozštvrtenia tablety s cieľom presného podania potrebného množstva aktívnej zložky.
Tablety môžu byť potiahnuté vrstvou rozpustnou v kyslom prostredí na zabezpečenie uvoľnenia obsahu aktívnej zložky po opustení žalúdka. Tieto tablety majú enterosolventný poťah. Podobný účinok môže byť tiež dosiahnutý enkapsuláciou aktívnej zložky.
Farmaceutické prípravky pre perorálne podanie môžu obsahovať napr. laktózu alebo škrob ako excipienty, karboxymetylcelulózu sodnú, metylcelulózu, polyvinylpyrolidín alebo škrobový maz ako spojivá alebo granulačné agens. Zemiakový škrob alebo mikrokryštalická celulóza sa pridá ako dezintegračný prostriedok, ale možno použiť tiež ultraamylopektín alebo formaldehydový kazeín. Ako antiadhezíva a lubrikanty možno použiť mastenec, koloidný oxid kremičitý, stearín, stearát vápenatý alebo horečnatý.
Tabletu možno vyrobiť napr. vlhkou granuláciou a následným lisovaním. Zmiešané aktívne zložky a excipienty, ako i v niektorých prípadoch časti dezintegrátorov, sa granulujú s vodou, alkoholovým alebo vodnoalkoholovým roztokom spojív v príslušnom zariadení, potom sa granulát suší. Ďalšie dezintegrátory, lubrikanty a antiadhezívne agens sa pridajú k sušenému granulátu a zmes sa lisuje do tabliet. V niektorých prípadoch sa tablety pripravia s deliacim žliabkom uprostred kvôli ľahšiemu deleniu.
Tablety možno vyrobiť priamo zo zmesi aktívnej zložky a vhodných pomocných látok lisovaním. V niektorých prípadoch možno tablety poťahovať využitím aditív bežne používaných vo farmaceutickej praxi, ako sú napr. stabilizátory, farbiace a aromatizačné prostriedky, napr. cukor, deriváty celulózy (metyl- alebo etylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná atď.), polyvinylpyrolidón, fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, farbiace prostriedky na potraviny, potravinové doplnky, aromatické prostriedky, pigmenty na báze oxidu železa atď. V prípade kapsúl sa zmes aktívnej zložky a pomocných látok plní do kapsúl.
Tekuté perorálne prípravky, napr. suspenzie, sirupy, liečebné nápoje, možno pripraviť s využitím vody, glykolov, olejov, alkoholov, farbiacich a aromatizačných prostriedkov.
Pre rektálne podanie sa prípravok pripraví vo forme čapíkov alebo klystírov. Čapík môže obsahovať okrem aktívnej zložky tiež nosič, tzv. adeps pro suppositorio. Nosiče môžu byť rastlinné oleje, ako sú hydrogenované rastlinné oleje, triglyceridy Ci2-Ci8 mastných kyselín (výhodne nosiče pod obchodným názvom Witepsol). Aktívna zložka sa homogénne zmieša s roztopeným adeps pro suppositorio a následne sa čapíky lejú do formy.
Pre parenterálne podanie sa prípravok pripraví ako injekčný roztok. Na výrobu injekčného roztoku sa aktívne zložky rozpustia v destilovanej vode a/alebo v rôznych organických rozpúšťadlách, napr. glykoléteroch, v niektorých prípadoch v prítomnosti solubilizátorov, napr. polyoxyetylénsorbitan-monolaurátu, -monooleátu alebo monostearátu (Tween 20, Tween 60, Tween 80). Injekčný roztok môže tiež obsahovať rôzne pomocné látky, napr. konzervačné prostriedky, napr. etyléndiamín-tetraacetát, ako i prostriedky upravujúce pH a pufre a v niektorých prípadoch lokálne anestetiká, napr. lidokaín. Injekčný roztok obsahujúci aktívnu zložku podľa predloženého vynálezu sa filtruje pred plnením do ampuliek a sterilizuje po naplnení.
Keď je aktívna zložka hygroskopická, možno ju stabilizovať lyofilizáciou.
Nasledujúce príklady majú iba ilustračný charakter a nemajú predložený vynález žiadnym spôsobom limitovať.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-lV-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-acetamid (45 70001598) la) Etylester [4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny
Do miešaného roztoku 2,3 g (10 mmol) 4-(4-fluór-benzyl)-piperidínhydrochloridu [J. Med. Chem., 35, 4903, (1992)] a 4,5 ml (32 mmol) trietylamínu v 80 ml chloroformu sa po kvapkách pri teplote nižšej než 10 °C pridá 2,5 ml (22 mmol) etyl-oxalylchloridu v 20 ml chloroformu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 10 hodín, potom sa do zmesi pridá 50 ml 8 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva sa separuje a vodná fáza sa extrahuje (3x) 25 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným a koncentrujú. Zvyšok sa spracuje s diizopropyléterom a kryštály sa filtrujú, čím sa získa 2,1 g (72 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 72 - 74 °C (diizopropyléter).
lb) [4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octová kyselina
Do miešaného roztoku 1,91 g (6,5 mmol) etylesteru [(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny v 15 ml etanolu sa pridá roztok 1,18 g (21,1 mmol) hydroxidu draselného v 3 ml vody. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 6 hodín, potom sa ochladí a okyslí kyselinou chlorovodíkovou. Pevný podiel sa spojí, premyje vodou, čím sa získa 1,68 g (97,4 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 152 - 154 °C (etanol-voda).
lc) 2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-acetamid
Zmes 3,2 g (12 mmol) [4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny, 1,4 ml (10 mmol) trietylamínu, 1,5 g (10 mmol) 5-amino-l,3-dihydro- indol-2-ónu [Tetrahedron, 24, 1376, (1957)] 3,8 g (10 mmol) HBTU [O-benzotriazol-l-yl-A(A,AW-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu (Advanced Chem. Tech.)] a 100 ml dimetylformamidu sa mieša pri izbovej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje. Do zmesi sa pridá 150 ml 8 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml chloroformu. Organická vrstva sa separuje a vodná fáza sa extrahuje (3x) 25 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným, koncentrujú a zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 ako adsorbentu (Merck) a zmesou chloroform : metanol =19:1 ako eluentom, čím sa získa 2,67 g (68 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 195 - 197 °C (dietyléter).
Príklad 2
2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-A'-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzimidazol-5-yl)-acetamid (45 70001623)
Zmes 2,5 g (9,6 mmol) [4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad lb) 1,1 ml (8 mmol) trietylamínu, 1,2 g (8 mmol) 5-amino-l,3-dihydrobenzimidazol-2-ónu [7. Amer. Chem. Soc., 80, 1657, (1958)] 3,03 g (8 mmol) HBTU a 80 ml dimetylformamidu sa mieša pri izbovej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje, potom sa pridá 100 ml 8 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Precipitovaný produkt sa odfiltruje a rekryštalizuje z metanolu, čím sa získa 1,51 g (48 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: > 260 °C (metanol).
Príklad 3
2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-Aľ-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid (45 70001620) Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo [4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad lb) a 6-amino-3//-benzoxazol-2-ónu [J. Chem. Soc., 321, (1938)] podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 224 - 227 °C (dietyléter).
Príklad 4
2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-jY-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5-yl)-acetamid (45 70001759) Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-amino-3//-benzoxazol-2-ónu [J. Med. Chem., 10, 408, (1967)] a [4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad lb) podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Teplota topenia: 226 - 231 °C (voda).
Príklad 5
2-[4-Benzyl-piperidín-l-yl]-jV-(4-kyano-fenyl)-2-oxo-acetamid (45 70001798)
5a) Etylester (4-benzyl-piperidín-l-yl)oxo-octovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 4-benzyl-piperidínu (Aldrich) a etyl-oxalylchloridu podľa spôsobu opísaného v príklade la. Teplota topenia: olej
5b) (4-Benzyl-piperidín-l-yl)-oxo-octová kyselina
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z etylesteru (4-benzyl-piperidín-l-yl)-oxo-octovej kyseliny podľa spôsobu opísaného v príklade lb. Teplota topenia: 109 - 112 °C (etanol-voda)
5c) 2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-7V-(4-kyano-fenyl)-2-oxo-acetamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 4-amino-benzonitrilu (Aldrich) a (4-benzylpiperidín-l-yl)-oxo-octovej kyseliny podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Teplota topenia: 166 - 169 °C (dietyléter).
Príklad 6
2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-5-yl)-acetamid (45 70001823)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo (4-benzyl-piperidín-l-yl)-oxo-octovej kyseliny (príklad 5b) a 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Teplota topenia: 115 -118 °C (voda).
Príklad 7
2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzimidazol-5- yl)-acetamid (45 70001824) Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo (4-benzyl-piperidín-l-yl)-oxo-octovej kyseliny (príklad 5b) a 5-amino-l,3-dihydro-benzimidazol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Teplota topenia: > 260 °C (voda).
Príklad 8
2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid (45 70001861)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo (4-benzyl-piperidín-l-yl)-oxo-octovej kyseliny (príklad 5b) a 6-amino-3/7-benzoxazol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 190 - 193 °C (dietyléter).
Príklad 9
-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-7V-( l//-indazol-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70001814)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-aminoindazolu (Aldrich) a (4-benzyl-piperidm-l-yl)-oxo-octovej kyseliny (príklad 5b) podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 204 - 209 °C (dietyléter).
Príklad 10
-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-1 -y 1]-N-( 17/-indazo1-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70001816)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-aminoindazolu (Aldrich) a [4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad lb) podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Teplota topenia: 198 - 200 °C (dietyléter).
Príklad 11
1- [4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl)-2-oxo-iV-(3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l,4]oxazín-7-yl)-acetamid (45 70001818)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 7-amino-4//-benzo[l,4]oxazín-3-ónu [J. Med. Chem., 32, 1627, (1989)] a [4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad lb) podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Teplota topenia: 209 - 212 °C (dietyléter).
Príklad 12 iV-(l//-Benzimidazol-5-yl)-2-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxoacetamid (45 70001820)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z (LW-benzimidazol-5-yl)amínu [Synth. Commun., 29, 2435, (1999)] a [4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad lb) podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 104 - 110 °C (dietyléter).
Príklad 13
2- (4-Benzyl-piperidm-1 -yl)-2-oxo-ÍV-(3 -oxo-3,4-dihydro-2/7-benzo[ 1,4]oxazín-7-yl)-acetamid (45 70001844)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 7-amino-47/-benzo[l,4]oxazín-3-ónu a (4-benzylpiperidín-l-yl)-oxo-octovej kyseliny (príklad 5b) podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Teplota topenia: 123 - 126 °C (dietyléter).
2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-A-(l/7-indazol-6-yl)-2-oxo-acetamid (45 70001815)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 6-aminoindazolu (Aldrich) a [4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad lb) podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Teplota topenia: 162 - 164 °C (dietyléter).
Príklad 15
2-Oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-5-yl)-2-(4-p-tolyloxy-piperidm-l-yl)-acetamid (45 70002274)
15a) Etylester oxo-(4-p-tolyloxy-piperidín-l-yl)-octovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 4-p-tolyloxy-piperidínu [J. Med. Chem., 21, 309, (1978)] a etyloxalylchloridu podľa spôsobu opísaného v príklade la. Teplota topenia: olej.
15b) Oxo-(4-p-tolyloxy-piperidín-l-yl)-octová kyselina
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z etylesteru oxo-(4-p-tolyloxypiperidín-l-yl)-octovej kyseliny podľa spôsobu opísaného v príklade lb. Teplota topenia: 109 - 112 °C (etanol-voda).
15c) 2-Oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-2-(4-p-tolyloxy-piperidín-l-yl)-acetamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z oxo-(4-/?-tolyloxy-piperidín-l-yl)-octovej kyseliny a 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Prefiltrované kryštály sa purifikujú chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = 4:1 ako eluentom. Teplota topenia: 176 - 178 °C (dietyléter).
Príklad 16
2-[4-(4-Fluór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-177-indol-5-yl)-acetamid (45 70002365)
16a) Etylester [4-(4-fluór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 4-(4-fluór-fenoxy)-piperidínu (US 3260723) a etyl-oxalylchloridu podľa spôsobu opísaného v príklade la. Teplota topenia: olej
16b) [4-(4-Fluór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-oxo-octová kyselina
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z etylesteru [4-(4-fluór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny podľa spôsobu opísaného v príklade lb. Teplota topenia: 147 - 149 °C (etanol-voda).
16c) 2-[4-(4-Fluór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-acetainid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo [4-(4-fluór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny a 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Prefiltrované kryštály sa purifikujú chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = 4:1 ako eluentom. Teplota topenia: 209 - 211 °C (dietyléter).
Príklad 17
2-Oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-2-(4-fenoxy-piperidín-l-yl)- acetamid (45 70002366)
17a) Etylester oxo-(4-fenoxy-piperidín-l-yl)-octovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 4-fenoxy-piperidínu (J. Med. Chem., 17, 1000, (1974)] a etyloxalylchloridu podľa spôsobu opísaného v príklade la. Teplota topenia: olej.
17b) Oxo-(4-fenoxy-piperidín-l-yl)-octová kyselina
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z etylesteru oxo-(4-fenoxy-piperidín-l-yl)-octovej kyseliny podľa spôsobu opísaného v príklade lb. Teplota topenia: 109 - 112 °C (etanol-voda).
17c) 2-Oxo-A/-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-2-(4-fenoxy-piperidín-l-yl)-acetamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z oxo-(4-fenoxy-piperidín-l-yl)-octovej kyseliny a 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Prefiltrované kryštály sa purifikujú chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = 4:1 ako eluentom. Teplota topenia: 78 - 81 °C (dietyléter).
Príklad 18
2-[4-(4-Chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-acetamid (45 70002367)
18a) Terc-butylester 4-(4-chlór-fenoxy)-piperidín-l-karboxylovej kyseliny
Pod argónom sa do miešaného roztoku 10,0 g (49,7 mmol) Zerc-butylesteru 4-hydroxy-piperidín-l-karboxylovej kyseliny [Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2815, (2000)] v 80 ml dimetylformamidu pridá 3,0 g (60 %, 75 mmol) hydridu sodného. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 40 °C, potom sa po kvapkách pridá 5,3 ml (49,7 mmol) l-chlór-4-fluór-benzénu (Aldrich) v 20 ml dimetylformamidu pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 80 °C, ochladí sa na teplotu 20 °C. Po kvapkách sa pridá 1 ml etanolu, zmes sa naleje do 100 ml vody a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa suší nad síranom sodným a koncentruje. Zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a etylacetátom ako eluentom, čím sa získa 11,07 g (75,5 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: olej.
18b) 4-(4-Chlór-fenoxy)-piperidín-hydrochlorid
Do roztoku 150 ml 2,5 M kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte sa pridá 11,07 g (37,5 mmol) tercbutylesteru 4-(4-chlór-fenoxy)-piperidín-l-karboxylovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 20 °C, potom sa koncentruje na 50 ml. Precipitované kryštály sa odfiltrujú, premyjú etylacetátom, čím sa získa 7,0 g (75,2 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 194 - 196 °C.
18c) Etylester [4-(4-chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 4-(4-chlór-fenoxy)-piperidínu a etyl-oxalylchloridu podľa spôsobu opísaného v príklade la. Teplota topenia: olej.
18d) [4-(4-Chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-oxo-octová kyselina
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z etylesteru [4-(4-fluór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny podľa spôsobu opísaného v príklade lb. Teplota topenia: 144 - 145 °C (etanol-voda).
18e) 2-[4-(4-Chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-acetainid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo [4-(4-chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny a 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Prefiltrované kryštály sa purifikujú chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = 4:1 ako eluentom. Teplota topenia: 198 - 200 °C (dietyléter).
Príklad 19
2-[4-(4-Chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzimidazol-5-yl)-acetamid (45 70002405)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo [4-(4-chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad 18d) a 5-amino-l,3-dihydro-benzimidazol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Prefiltrované kryštály sa purifikujú chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou chloroform : metanol = 10:1 ako eluentom. Teplota topenia: 286 - 288 °C (izopropanol).
2-[4-(4-Chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid (45 70002407)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo [4-(4-chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad 18d) a 6-amino-3//-benzoxazol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Prefiltrované kryštály sa purifikujú chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = 4:1 ako eluentom. Teplota topenia: 242 - 244 °C (izopropanol).
Príklad 21
2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-A/-(2-tioxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid (45 70002446)
Do miešaného roztoku 0,3 g (1,8 mmol) 6-amino-3//-benzoxazol-2-tiónu [J. Org. Chem., 19 ; 758, (1954)] a 0,6 ml (4,3 mmol) trietylamínu v 20 ml chloroformu sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridá 0,5 g (1,8 mmol) (4-benzyl- piperidín-1-yl)-oxo-acetylchloridu (príklad 27c) v 10 ml chloroformu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny, potom sa premyje vodou a organická vrstva sa koncentruje. Zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = 4:1 ako eluentom, čím sa získa 0,46 g (61,9 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 203 °C (izopropanol).
Príklad 22
2-[4-(4-Chlór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid (45 70002466)
22a) Etylester [4-(4-chlór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 4-(4-chlór-benzyl)-piperidínu (C.A. 77, 34266 w) a etyloxalylchloridu podľa spôsobu opísaného v príklade la. Teplota topenia: olej.
22b) [4-(4-Chlór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octová kyselina
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z etylesteru [4-(4-chlór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny podľa spôsobu opísaného v príklade lb. Teplota topenia: 147 - 148 °C (etanol-voda).
c) 2-[4-(4-Chlór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-acetamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo [4-(4-chlór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny a 6-amino-3//-benzoxazol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Prefiltrované kryštály sa purifikujú chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = 4:1 ako eluentom. Teplota topenia: 215 °C (izopropanol).
Príklad 23
2-[4-(4-Chlór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzimidazol-5-yl)-acetamid (45 70002467)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo [4-(4-chlór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad 22b) a 5-amino-l,3-dihydro-benzimidazol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Prefiltrované kryštály sa purifikujú chromatografiou na stĺpci Kieselgel 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = = 4:1 ako eluentom. Teplota topenia: 299 - 300 °C (izopropanol).
Príklad 24
2-Oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-(4-p-tolyloxy-piperidín-l-yl)- acetamid (45 70002480)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z oxo-(4-p-tolyloxy-piperidín-l-yl)- octovej kyseliny (príklad 15b) a 6-amino-3/-/-benzoxazol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Prefiltrované kryštály sa purifikujú chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = 4:1 ako eluentom. Teplota topenia: 203 °C (izopropanol).
Príklad 25
2-Oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzimidazol-6-yl)-2-(4-p-tolyloxy-piperidín-l-yl)-acetamid (45 70002481)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z oxo-(4-p-tolyloxy-piperidín-l-yl)-octovej kyseliny (príklad 15b) a 5-amino-l,3-dihydro-benzimidazol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Prefiltrované kryštály sa pu14 rifikujú chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol -4:1 ako eluentom. Teplota topenia: 294 °C (izopropanol).
Príklad 26
-[4-(4-Chlór-benzyl)-piperidín-1 -yl]-2-oxo-iV-(2-oxo-2,3-dihydro-l/Y-indol-5-yl)-acetamid (45 70002486)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo [4-(4-chlór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad 22b) a 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Prefiltrované kryštály sa purifikujú chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = 4:1 ako eíuentom. Teplota topenia: 195 °C (izopropanol-dietyléter).
Príklad 27
2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-JV-(2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002497)
27a) 7c?rc-butylester 5-nitro-2,3-dihydro-indol-l-karboxylovej kyseliny
Zmes 10,0 g (61,0 mmol) 5-nitro-2,3-dihydro-l/Ť-indolu (Aldrich), 100 ml dichlórmetánu, 16,5 g (94,8 mmol) di-terc-butyl-dikarbonátu, 13,2 ml (94,8 mmol) trietylamínu a 0,2 g (1,6 mmol) 4-(dimetylamino)-pyridínu sa mieša pri izbovej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa premyje vodou, suší nad síranom sodným a koncentruje, čím sa získa 15,3 g (99,5 %) požadovanej zlúčeniny. Surový produkt sa použije v nasledujúcom kroku.
27b) Terc-butylester 5-amino-2,3-dihydro-indol-l-karboxylovej kyseliny
Zmes 15,3 g (60,7 mmol) Zerc-butylesteru 5-nitro-2,3-dihydro-indol-l-karboxylovej kyseliny, 200 ml metanolu, 200 ml tetrahydrofuránu a 1 g 10 % Pd/C katalyzátora sa hydrogenuje. Po dobehnutí reakcie sa katalyzátor odfiltruje, premyje tetrahydrofuránom a filtrát sa koncentruje. Zvyšok sa spracuje so zmesou diizopropyléteru a hexánu a precipitované kryštály sa odfiltrujú, čím sa získa 12,2 g (90,5 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 75 - 76 °C (izopropyléter-hexán)
27c) (4-Benzyl-piperidín-l-yl)-oxo-acetylchlorid
Zmes 28,78 g (116,3 mmol) (4-benzyl-piperidín-l-yl)-oxo-octovej kyseliny (príklad 5b) a 50 ml tionylchloridu sa refluxuje počas 2 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje, čím sa získa 30,5 g (98,6 %) požadovanej zlúčeniny vo forme pevnej látky. Surové produkty sa použijú v nasledujúcom kroku.
27d) Terc-butylester 5-[2-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-acetylamino]-2,3-dihydro-indol-l-karboxylovej kyseliny
Do miešaného roztoku 0,5 g (2,25 mmol) terc-butylesteru 5-amino-2,3-dihydro-indol-l-karboxylovej kyseliny a 0,4 ml (2,8 mmol) trietylamínu v 20 ml chloroformu sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridá 0,7 g (2,6 mmol) (4-benzyl-piperidín-l-yl)-oxo-acetylchloridu v 10 ml chloroformu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny, potom sa premyje vodou a organická vrstva sa koncentruje. Zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = 4:1 ako eluentom, čím sa získa 0,9 g (88, 7 %) požadovanej zlúčeniny vo forme pevnej látky. Surový produkt sa použije v nasledujúcom kroku.
27e) 2-(4-Benzyl-piperidín-1 -yl)-A-(2,3-dihydro-l/Y-indol-5-yl)-2-oxo-acetamid
Do roztoku 10 ml 2,5 M kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte sa pridá 0,9 g (2,0 mmol) ŕerc-butylesteru 5-[2-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxoacetylamino]-2,3-dihydro-indol-l-karboxylovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 20 °C, potom sa koncentruje. Produkt sa prevedie na bázickú formu 2M roztokom uhličitanu sodného, extrahuje sa chloroformom, organická vrstva sa koncentruje a zvyšok sa suší, čím sa získa 0,45 g (64,1 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 152 °C.
Príklad 28
A-(2-Amino-3//-benzimidazol-5-yl)-2-(4-benzyl-piperidm-l-yl)-2-oxo-acetamid-trifluóracetát (45 70002545)
28a) Terc-butylester (5-nitro-l/7-benzimidazol-2-yl)-karbámovej kyseliny
Terc-butylester (6-nitro-l//-benzimidazol-2-yl)-karbámovej kyseliny
Zmes 11,86 g (39,4 mmol) 5-nitro-l(3)//-benzimidazol-2-ylamín-nitrátu (US 2324123), 150 ml dichlórmetánu, 11,0 g (50,4 mmol) di-ŕerc-butyl-dikarbonátu a 14,0 ml (100,6 mmol) trietylamínu sa mieša pri izbovej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa premyje vodou, suší nad síranom sodným a koncentruje. Zvyšok sa kryštalizuje z izopropanolu, čím sa získa 13,3 g (97,2 %) zmesi 1 : 1 titulných zlúčenín vo forme pevnej látky. Teplota topenia: 151 - 152 °C (izopropanol).
28b) 7erc-butylester (5-amino-l//-benzimidazol-2-yl)-karbámovej kyseliny
7erc-butylester (6-amino-lA/-benzimidazol-2-yl)-karbámovej kyseliny
Zmes 13,3 g (47,8 mmol) íerc-butylesteru (5-nitro-177-benzoimidazol-2-yl)-karbámovej kyseliny a terc-butylesteru (6-nitro-l//-benzimidazol-2-yl)-karbámovej kyseliny, 100 ml metanolu, 100 ml tetrahydrofuránu a 1 g 10 % Pd/C katalyzátora sa hydrogenuje. Po dobehnutí reakcie sa katalyzátor odfiltruje, premyje tetrahydrofuránom a filtrát sa koncentruje. Zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou chloroform : metanol =10:1 ako eluentom, čím sa získa 4,72 g (40,4 %) terc-butylesteru (6-amino-Lŕ/-benzoimidazol-2-yl)-karbámovej kyseliny (Rf, 0,5), teplota topenia: 159 °C (dietyléter) a 4,2 g (36,0 %) terc-butylesteru (5-amino-l//-benzoimidazol-2-yl)-karbámovej kyseliny (Rf, 0,4), teplota topenia: 168 °C (dietyléter).
28c) 7erc-butylester {5-[2-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-acetylamino]-l//-benzoimidazol-2-yl}-karbámovej kyseliny
Do miešaného roztoku 1,0 g (4,06 mmol) terc-butylesteru (6-amino-17/-benzimidazol-2-yl)-karbámovej kyseliny a 0,8 ml (5,7 mmol) trietylaminu v 30 ml chloroformu sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridá 1,5 g (5,6 mmol) (4-benzyl-piperidín-l-yl)-oxo-acetylchloridu (príklad 27c) v 20 ml chloroformu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny, potom sa premyje vodou a organická vrstva sa koncentruje. Zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi chloroform-metanol =10:1, čím sa získa 1,3 g (67,1 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 192 °C (chloroform-metanol= 10 : 1).
28d) /V-(2-Amino-3/7-benzimidazol-5-yl)-2-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo- acetamid-trifluóracetát
Do roztoku 5 ml 5 % trifluóroctovej kyseliny v dichlórmetáne sa pridá 0,8 g (1,67 mmol) Zerc-butylesteru {5-[2-(4-benzyl-pipendín-l-yl)-2-oxo-acetylamino]-17/-benzimidazol-2-yl}-karbámovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote 20 °C. Precipitované kryštály sa odfiltrujú a premyjú dichlórmetánom, čím sa získa 0,8 g (97,1 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia·. 121 °C.
Príklad 29
7V-(2-Amino-benztiazol-6-yl)-2-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002579)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo (4-benzyl-piperidín-l-yl)-oxo-octovej kyseliny (príklad 5b) a 2,6-diamino-benzotiazolu [Árch. Pharm., 13, 48, (1935)] podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Prefiltrované kryštály sa purifikujú chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = 4:1 ako eluentom. Teplota topenia: 203 °C (izopropanol).
Príklad 30
2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-iV-(2,2-dioxo-2,3-dihydro-l//-2X6-benzo[c]izotiazol-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002724)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo (4-benzyl-piperidín-l-yl)-oxooctovej kyseliny (príklad 5b) a 5-amino-l,3-dihydro-2,l-benzizotiazol-2,2-dioxidu [J. Het. Chem., 23, 1645, (1986)] podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Prefiltrované kryštály sa purifikujú chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = 4:1 ako eluentom. Teplota topenia: 181 - 182 °C (izopropanol).
Príklad 31
2-[4-(4-terc-Butyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid (45 70002797)
31a) Etylester [4-(4-terc-butyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 4-(4-/erc-butyl-benzyl)-piperidínu [J. Org. Chem., 64, 3763, (1999)] a etyl-oxalylchloridu podľa spôsobu opísaného v príklade la. Teplota topenia: olej.
31b) [4-(4-ŕerc-Butyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octová kyselina
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z etylesteru [4-(4-íerc-butyl-benzyl)- piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny podľa spôsobu opísaného v príklade lb. Teplota topenia: olej.
31c) 2-[4-(4-/er<ľ-Butyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-acetamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo [4-(4-terc-butyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny a 6-amino-3/7-benzoxazol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Prefiltrované kryštály sa purifikujú chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = 4:1 ako eluentom. Teplota topenia: 168 °C (dietyléter-hexán-diizopropyléter).
Príklad 32
2-[4-(4-Kyano-benzyl)-piperidm-l-yl]-2-oxo-Aľ-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-acetamid (45 70002844)
32a) 4-(l-Benzyl-piperidín-4-ylidénmetyl)-benzonitril
Pod argónom sa do miešaného roztoku 5,0 g (26,4 mmol) N-benzyl-4-piperidónu (Aldrich) a 7,0 g (27,6 mmol) dietylesteru (4-kyano-benzyl)- fosforečnej kyseliny [J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 3, 395, (2001)]) v 50 ml dimetylformamidu pri teplote 0 °C pridá 1,5 g (60 %, 37,5 mmol) hydridu sodného. Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 20 °C, po kvapkách sa pridá 1 ml etanolu, naleje sa do 100 ml vody a extrahuje dietyléterom. Organická vrstva sa suší nad síranom sodným a koncentruje. Surový produkt sa použije v nasledujúcom kroku. Teplota topenia: olej.
32b) 4-( 1 -Benzyl-piperidín-4-ylmetyl)-benzonitril
Zmes 8,25 g (28,6 mmol) 4-(l-benzyl-piperidín-4-ylidénmetyl)-benzonitrilu, 200 ml etanolu a 0,5 g 10 % Pd/C katalyzátora sa hydrogenuje. Po dobehnutí reakcie sa katalyzátor odfiltruje, premyje tetrahydrofiiránom a filtrát sa koncentruje. Zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = 4:1 ako eluentom. Teplota topenia: 95 - 96 °C (diizopropyléter).
32c) 4-Piperidín-4-ylmetyl-benzonitril-hydrochlorid
Do miešaného roztoku 0,5 g (1,72 mmol) 4-(l-benzyl-piperidín-4-ylmetyl)benzonitrilu v 3 ml dichlóretánu sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridá 0,2 ml (1,85 mmol) 1-chlóretyl-chloroformiátu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny a refluxuje počas 8 hodín, potom sa koncentruje a zvyšok sa refluxuje v 10 ml metanolu. Reakčná zmes sa koncentruje a zvyšok sa kryštalizuje z izopropanolu, čím sa získa 0,384 g (94,4 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 194 °C (izopropanol).
32d) Etylester jV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-oxalamovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 6-amino-3//-benzoxazol-2-ónu a etyl-oxalylchloridu podľa spôsobu opísaného v príklade la. Teplota topenia: 180 - 186 °C.
32e) jV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-oxalamová kyselina
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z etylesteru /V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-oxalamovej kyseliny podľa spôsobu opísaného v príklade lb. Teplota topenia: 254 °C (etanol-voda).
32f) 2-[4-(4-Kyano-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid
Do zmesi 0,3 g (1,5 mmol) 7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-oxalamovej kyseliny, 0,165 ml (1,5 mmol) /V-metyl-morfolínu v 8 ml dimetylformamidu sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridá 0,2 ml (1,5 mmol) izobutyl-chloroformiátu a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny, potom sa pridá 0,333 g (1,4 mmol) 4-piperidín-4-ylmetyl-benzonitril-hydrochloridu a 0,165 ml (1,5 mmol) N-metyl-morfolínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny a pri izbovej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje a zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = 4:1 ako eluentom, čím sa získa 0,045 g (8,0 %) požadovanej zlúčeniny, Rf: 0,4. Teplota topenia: 259 - 260 °C (izopropanol).
Príklad 33
2-Oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-[4-(4-trifluórmetyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-acetamid (45 70002930)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 4-(4-trifluórmetyl-benzyl)- piperidínu [J. Org. Chem., 64, 3763, (1999)] a íV-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-oxalamovej kyseliny (príklad 32e) podľa spôsobu opísaného v príklade 32f. Zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = 4:1 ako eluentom. Teplota topenia: 217 °C (izopropanol).
Príklad 34
2-[4-(2,4-Difluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid (45 70002931)
34a) Terc-butylester 4-(2,4-difluór-benzylidén)-piperidín-l-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z /V-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-piperidónu a dietylesteru (2,4-difluór-benzylj-fosforečnej kyseliny [Eur. J. Med. Chim. Ther., 27, 845, (1992)] podľa spôsobu opísaného v príklade 32a. Zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou hexán : etylacetát = 4:1 ako eluentom. Teplota topenia: olej.
34b) 7erc-butylester 4-(2,4-difluór-benzyl)-piperidín-l-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z terc-butylesteru 4-(2,4-difluór-benzylidén)-piperidín-l -karboxylovej kyseliny podľa spôsobu opísaného v príklade 32a. Surový produkt sa použije v nasledujúcom kroku. Teplota topenia: olej.
34c) 4-(2,4-Difluór-benzyl)-piperidín
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z íerc-butylesteru 4-(2,4-difluórbenzyl)-piperidín-l -karboxylovej kyseliny podľa spôsobu opísaného v príklade 18b. Teplota topenia: 191 °C (etylacetát-dietyléter)
34d) 2-[4-(2,4-Difluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 4-(2,4-difluór-benzyl)-piperidínu a jV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-oxalamovej kyseliny (príklad 32e) podľa spôsobu opísaného v príklade 32f. Zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = 4:1 ako eluentom. Teplota topenia: 231 °C (izopropanol).
Príklad 35
A'-(2,2-Dioxo-2,3-dihydro-lW-2/?-benzo[c]izotiazol-5-yl)-2-[4-(4-fluórbenzyl)-piperidín-l-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002966)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo [4-(4-fluór-benzyl)piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad la) a 5-amino-l,3-dihydro-2,l-benzizotiazol-2,2-dioxidu podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Prefiltrované kryštály sa purifikujú chromatografiou na stĺpci Kieselgel 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = 4:1 ako eluentom. Teplota topenia: 183 - 184 °C (izopropanol).
Príklad 36
2-[4-(3,4-Difluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-acetamid (45 70002967)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 4-(3,4-difluór-benzyl)-piperidínu [J. Org. Chem., 64, 3763, (1999)] a /V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)- oxalamovej kyseliny (príklad 32e) podľa spôsobu opísaného v príklade 32f. Zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén : metanol = 4:1 ako eluentom. Teplota topenia: 233 °C (izopropanol).
Príklad 37
2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-/V-(2-trifluórmetyl-17/-benzoimidazol-5-yl)- acetamid (45 70002968)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo (4-benzyl-piperidín-l-yl)-oxooctovej kyseliny (príklad 5b) a 2-trifluórmetyl-l(3)/7-benzimidazol-5-ylamínu (NL 6501323, CA 66; 28771) podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Prefiltrované kryštály sa purifikujú chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 (Merck) ako adsorbentu a zmesou toluén: metanol = 4:1 ako eluentom. Teplota topenia: 142 °C (izopropanol).
Príklad 38
2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-/V-(3-oxo-3,4-dihydro-27/-benzo[l,4]oxazín-6-yl)-acetamid (45 70001819)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 6-amino-47/-benzo[l,4]oxazín-3-ónu [Indián J. Chem. Sect. B, 24, 1263, (1985)] a [4-(4-fluór-benzyl)-piperidin-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad lb) podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Teplota topenia: 197 - 200 °C (dietyléter).
Príklad 39
2-(4-Benzyl-pipcridín-l-yl)-2-oxo-/V-(3-oxo-3,4-dihydro-2/7-benzo[l,4]oxazín-6-yl)-acetamid (45 70001845)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 6-amino-4//-benzo[l,4]oxazín-3-ónu a (4-benzylpiperidín-l-yl)-oxo-octovej kyseliny (príklad 5b) podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 186 - 187 °C (dietyléter).
Príklad 40
2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-/V-(l/7-benzimidazol-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70001846)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-amino-benzimidazolu a (4-benzyl-piperidín-1-yl)-oxo-octovej kyseliny (príklad 5b) podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 85 - 87 °C (dietyléter).
Príklad 41
2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-N-(l/7-indazol-6-yl)-2-oxo-acetamid (45 70001878) Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 6-aminoindazolu (Aldrich) a (4-benzyl-piperidín-l-yl)-oxo-octovej kyseliny (príklad 5b) podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 160 - 164 °C (dietyléter).
Príklad 42
2-(4-Benzyloxy-piperidín-l-yl)-2-oxo-A,-(3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l,4]oxazín-7-yl)-acetamid (45 70002186)
42a) Etylester A-(3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l,4]oxazín-7-yl)-oxalamovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 7-amino-4//-benzo[l,4]oxazín-3-ónu [J. Med. Chem., 32, 1627, (1989)] a etyl-chlóroxoacetátu (Aldrich) podľa spôsobu opísaného v príklade la. Teplota topenia: 239 - 240 °C (voda)
42b) A-(3-Oxo-3,4-dihydro-277-benzo[ 1,4]oxazín-7-yl)-oxalamová kyselina
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z etylesteru A-(3-oxo-3,4-dihydro-2/7- benzo[l,4]oxazín-7-yl)oxalamovej kyseliny a hydroxidu draselného podľa spôsobu opísaného v príklade lb. Teplota topenia: 232,5 - 235,5 °C (voda)
42c) 2-(4-Benzyloxy-piperidín-l-yl)-2-oxo-jV-(3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l,4]oxazín-7-yl)-acetamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 7V-(3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l,4]oxazín-7-yl)oxalamovej kyseliny a 4-benzyloxy-piperidínu [Tetrahedron Lett., 36, 3465, (1995)] podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 143 - 146 °C (dietyléter).
Príklad 43
2-Oxo-iV-(3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l,4]oxazín-7-yl)-2-(4-fenoxy-piperidín-l-yl)-acetamid (45 70002188)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z A-(3-oxo-3,4-dihydro-27/-benzo[l,4]oxazín-7-yl)oxalamovej kyseliny (príklad 42b) a 4-fenoxypiperidínu podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Teplota topenia: 196 - 199 °C (dietyléter).
Príklad 44
2-Oxo-A-(3-oxo-3,4-dihydro-27/-benzo[l,4]oxazín-7-yl)-2-(4-fenoxy-metyl-piperidín-l-yl)-acetamid (45 70002244)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z A-(3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l,4]oxazín-7-yl)oxalamovej kyseliny (príklad 42b) a 4-fenoxy-metylpiperidínu [DE 254 999 (1977)] podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 215 - 217 °C (dietyléter).
Príklad 45
2-Oxo-A-(3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l,4]oxazín-7-yl)-2-(4-fenetyl-piperidín-l-yl)-acetamid (45 70002250)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z A-(3-oxo-3,4-dihydro-2/7-benzo[l,4]oxazín-7-yl)oxalamovej kyseliny (príklad 42b) a 4-fenetylpiperidínu [J. Amer. Chem. Soc., 72, 4953, (1950)] podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 128 - 132 °C (dietyléter).
Príklad 46
1- [4-(Hydroxy-fenyl-metyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-A-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazín-7-yl)-acetamid(45 70002251)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z A-(3-oxo-3,4-dihydro-27/-benzo[l,4]oxazín-7-yl)-oxalamovej kyseliny (príklad 42b) a fenyl-piperidín-4-yl-metanolu [J. Amer. Chem. Soc., 52, 4006, (1930)] podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 195 - 197 °C (dietyléter).
Príklad 47
2- Oxo-A-(3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l,4]oxazín-7-yl)-2-(4-p-tolyloxy-piperidín-l-yl)-acetamid (45 70002333)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z A-(3-oxo-3,4-dihydro-27/-benzo[l,4]oxazín-7-yl)-oxalamovej kyseliny (príklad 42b) a 4-p-tolyloxypiperidínu podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 226 - 228 °C (dietyléter).
Príklad 48
2-[4-(4-Metylbenzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-A-(3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l,4]oxazín-7-yl)-acetamid (45 70002339)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z A-(3-oxo-3,4-dihydro-2/Y-benzo[l,4]oxazín-7-yl)oxalamovej kyseliny (príklad 42b) a 4-(4-metylbenzyl)- piperidínu [J. Org. Chem., 64, 3763, (1999)] podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 228 - 231 °C (dietyléter).
Príklad 49
2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-íV-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-yl)-2-oxoacetamid (45 70002567)
49a) Etylester A-(2-merkapto-3//-benzimidazol-5-yl)-oxalamovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 6-amino-lH-benzimidazol-2-tiolu [J. Chem. Soc., 1515 (1950)] a etyl-chlóroxoacetátu (Aldrich) podľa spôsobu opísaného v príklade la. Teplota topenia: 225 - 226 °C (voda)
49b) A-(2-Merkapto-3/7-benzimidazol-5-yl)-oxalamová kyselina
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z etylesteru A-(2-merkapto-3/7- benzimidazol-5-yl)-oxalamovej kyseliny a hydroxidu draselného podľa spôsobu opísaného v príklade lb. Teplota topenia: 276 - 280 °C (voda)
49c) 2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-íV-(2-merkapto-3/y-benzimidazol-5-yl)-2-oxo-acetamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z jV-(2-merkapto-3//-benzimidazol-5-yl)-oxalamovej kyseliny a 4-benzyl-piperidínu podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 277 - 281 °C (dietyléter).
Príklad 50
2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl)- acetamid (45 70002568)
50a) Etylester A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl)-oxalamovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 6-amino-3//-benzotiazol-2-ónu [Liebigs Ann. Chem., 277, 244 (1893)] a etyl-chlóroxoacetátu (Aldrich) podľa spôsobu opísaného v príklade la. Teplota topenia: 226 -231 °C (voda)
50b) A-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl)-oxalamová kyselina
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z etylesteru A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl)-oxalamovej kyseliny a hydroxidu draselného podľa spôsobu opísaného v príklade lb. Teplota topenia: 275 - 278 °C (voda)
50c) 2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl)-acetamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl)-oxalamovej kyseliny a 4-benzylpiperidínu podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 201 - 203 °C (dietyléter).
Príklad 51
2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-A-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002569)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z íV-(2-merkapto-3//-benzimidazol-5-yl)-oxalamovej kyseliny (príklad 49b) a 4-(4-fluór-benzyl)-piperidínu podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 286 - 288 °C (dietyléter).
Príklad 52
2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl)-acetamid (45 70002615)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl)-oxalamovej kyseliny (príklad 50b) a 4-(4-fluór-benzyl)-piperidínu podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 223,5 - 225,5 °C (dietyléter).
2-Oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl)-2-(4-p-tolyloxy-pipendín-1 -yl)- acetamid (45 70002706)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z jV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl)-oxalamovej kyseliny (príklad 50b) a 4-p-tolyloxy-piperidínu podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 215 - 217 °C (dietyléter).
Príklad 54
2-[4-(4-Metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl)-acetamid (45 80002247)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl)-oxalamovej kyseliny (príklad 50b) a 4-(4-metyl-benzyl)-piperidínu podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 221 - 222 °C (dietyléter).
Príklad 55
2-[4-(4-Chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl)-acetamid (45 80002398)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl)-oxalamovej kyseliny (príklad 50b) a 4-(4-chlór-benzyl)-piperidínu podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 245 - 247 °C (dietyléter).
Príklad 56 íV-(2-Merkapto-3//-benzimidazol-5-yl)-2-(4-p-tolyloxy-piperidín-l-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002739)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z íV-(2-merkapto-3/7-benzimidazol-5-yl)-oxalamovej kyseliny (príklad 49b) a 4-p-tolyloxy-piperidínu podľa spôsobu opísaného v príklade 1 c. Teplota topenia: 311 - 314 °C (dietyléter).
Príklad 57
2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-/V-(3-tioxo-3,4-dihydro-2ŕ/-benzo[l,4]oxazín-7-yl)-acetamid (45 70002614)
57a) 7-Amino-4//-benzo[l,4]oxazín-3-tión
Miešaná zmes 1,0 g 7-nitro-4/7-benzo[l,4]oxazín-3-tiónu [Indián J. Chem. Sect. B, 12, 1279, (1984)] a 4,0 g ditionitu sodného v 30 ml etanolu a 30 ml vody sa refluxuje počas 2 hodín, potom sa reakčná zmes koncentruje a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci Kieselgelu 60 ako adsorbentu (Merck) a zmesou chloroform : metanol = 9:1 ako eluentom, čím sa získa 0,33 g (38 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 205 -211 °C (dietyléter).
57b) 2-(4-Benzyl-piperidm-l-yl)-2-oxo-A-(3-tioxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l,4]oxazín-7-yl)-acetamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 7-amino-4/ŕ-benzo[l,4]oxazín-3-tiónu a (4-benzyl-piperidín-l-yl)-oxo-octovej kyseliny (príklad 5b) podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 193 - 196 °C (dietyléter).
Príklad 58
2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-A-(indán-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002198)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo [4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad lb) a 5-aminoindánu (Aldrich) podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 150 - 152 °C (dietyléter).
Príklad 59
2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-/V-(indán-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002224)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo (4-benzyl-piperidín-l-yl)-oxo-octovej kyseliny (príklad 5b) a 5-aminoindánu (Aldrich) podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 106 - 109 °C (dietyléter).
2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-A/-(l/7-indol-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002239)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo [4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad lb) a 5-amino-indolu (Aldrich) podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 80 - 82 °C (etylacetát).
Príklad 61 ŕV-(4-Bróm-fenyl)-2-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-acetamid (45 70002307)
Zmes 0,64 g (2,4 mmol) [4-(4-fluór-benzyl)piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny, 0,34 ml (2,4 mmol) trietylaminu, 0,35 g (2 mmol) 4-bróm-anilínu (Aldrich), 0,91 g (2,4 mmol) HBTU a 10 ml dimetylformamidu sa mieša pri izbovej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje, potom sa do zmesi pridá 30 ml 8 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml chloroformu. Organická vrstva sa separuje a vodná fáza sa extrahuje (3x) 20 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným a koncentrujú. Zvyšok sa spracuje s dietyléterom a kryštály sa odfiltrujú, čím sa získa 0,36 g (43 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 156 - 158 °C (dietyléter).
Podľa zhora uvedeného spôsobu sa pripraví zo [4-(4-metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad 70b) a 5-amino-l,3-dihydro-2,l-benzizotiazol-2,2-dioxidu nasledovná zlúčenina: /V-(2,2-dioxo-2,3-dihydro-l//-2Z6-benzo[c]izotiazol-5-yl)-2-[4-(4-metyl-benzyl)-pipendín-l-yl)-2-oxo-acetamid (45 70003031).
Teplota topenia: 186 °C (izopropanol).
Príklad 62
2-[4-[4-Metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-17/-indol-5-yl)-acetamid (45 70002346)
62a) Etylester A-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-oxalamovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 1-amino-l,3-dihydro-indol-2-ónu a etyl-oxalylchloridu podľa spôsobu opísaného v príklade la. Teplota topenia: 235 - 237 °C (dietyléter)
62b) A-(2-Oxo-2,3-dihydro-lÄr-indol-5-yl)-oxalamová kyselina
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z etylesteru 7V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//- indol-5-yl)-oxalamovej kyseliny a hydroxidu draselného podľa spôsobu opísaného v príklade lb. Teplota topenia: 256 °C (voda)
62c) 2-[4-[4-Metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-;V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-acetarrúd
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 7V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-oxalamovej kyseliny a 4-(4-metyl-benzyl)-piperidínu podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 196 - 199 °C (dietyléter).
Príklad 63
2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-A-(l//-indol-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002347)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-aminoindolu (Aldrich) a (4-benzyl-piperidín-l-yl)-oxo-octovej kyseliny (príklad 5b) podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 68 - 72 °C (hexán).
Príklad 64
2-[(4-Hydroxy-fenyl-metyl)-piperidín-l-yl]-íV-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002348)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z fV-(2-oxo-2,3-dihydro-l/V-mdol-5-yl)- oxalamovej kyseliny (príklad 62b) a fenyl-[4]piperidyl-metanolu podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 88 - 100 °C (rozkl.) (dietyléter).
Príklad 65
2-[4-[2-Metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-acetamid (45 70002350)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 7V-(2-oxo-2,3-dihydro-17/-indol-5-yl)- oxalamovej kyseliny (príklad 62b) a 4-(2-metyl-benzyl)-piperidínu [J. Org. Chem., 64, 3763, (1999)] podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 211 - 213 °C (dietyléter).
Príklad 66
2-Oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-2-(4-fenoxymetyl-piperidín-l-yl)-acetamid (45 70002351)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z A-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-oxalamovej kyseliny (príklad 62b) a 4-fenoxy-metyl-piperidínu podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 200 - 202 °C (dietyléter).
Príklad 67
2-[4-[4-Metoxy-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-17/-mdol-5-yl)-acetamid (45 70002391)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z A-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-oxalamovej kyseliny (príklad 62b) a 4-(4-metoxy-benzyl)-piperidínu [US 3632767 (1972)] podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 215 - 217 °C (dietyléter).
Príklad 68
2-[4-[3-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-acetamid (45 70002439)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z A/-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-oxalamovej kyseliny (príklad 62b) a 4-(3-fluór-benzyl)-piperidínu \J. Org. Chem. 64, 3763, (1999)] podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 182 - 184 °C (dietyléter).
Príklad 69
2-Oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-l/ŕ-indol-5-yl)-2-(4-fenetyl-piperidín-l-yl)-acetamid (45 70002440)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z A-(2-oxo-2,3-dihydro-17/-indol-5-yl)-oxalamovej kyseliny (príklad 62b) a 4-fenetyl-piperidínu podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 236 - 240 °C (dietyléter).
Príklad 70
2-[4-(4-Metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol- 6-yl]acetamid (45 70002764)
70a) Etylester [4-(4-metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 4-(4-metyl-benzyl)-piperidínu a etyl-oxalylchloridu podľa spôsobu opísaného v príklade la. Teplota topenia: olej
70b) [4-(4-Metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octová kyselina
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z etylesteru [4-(4-metyl-benzyl-piperidín-l-yl)-oxo-octovej kyseliny podľa spôsobu opísaného v príklade lb. Teplota topenia: 133 - 135 °C (etanol-voda).
70c) 2-[4-(4-metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-A,-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl]-acetamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-ónu a [4-(4-metylbenzyl)-piperidín-l-yl)-oxo-octovej kyseliny podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 216 - 220 °C (dietyléter).
Príklad 71
2-[4-[4-Metoxy-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-acetamid (45 70002777)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z N-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-oxalamovej kyseliny (príklad 32e) a 4-(4-metoxy-benzyl)-piperidínu podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 193 - 197 °C (diizopropyléter).
Príklad 72
2-[4-[3-Metoxy-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid (45 70002838)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z jV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-oxalamovej kyseliny (príklad 32e) a 4-(3-metoxy-benzyl)-piperidínu [US 3632767 (1972)] podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Teplota topenia: 110-115 °C (diizopropyléter).
Príklad 73
2-[4-[3-Metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-Y-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid (45 70002839)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-oxalamovej kyseliny (príklad 32e) a 4-(3-metyl-benzyl)-piperidínu podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Teplota topenia: 204 - 208 °C (diizopropyléter).
Príklad 74 jY-(l,3-Dioxo-2,3-dihydro-l//-izoindol-5-yl)-2-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-acetamid (45 70002840)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-amino-izoindol-l,3-diónu [Tetrahedron 54, 7485, (1998)] a [4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad lb) podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 226 - 228 °C (dietyléter).
Príklad 75
2-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-A'-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-177-izoindol-5-yl)-2-oxo-acetamid (45 70002841)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-amino-izoindol-l,3-diónu a (4-benzyl-piperidín-l-yl)-oxo-octovej kyseliny (príklad 5b) podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 239 - 241 °C (dietyléter).
Príklad 76
2-[4-[3-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid (45 70002897)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-oxalamovej kyseliny (príklad 32e) a 4-(3-fluór-benzyl)-piperidínu podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 215 - 217 °C (dietyléter).
Príklad 77 íV-(2,3-Dioxo-2,3-dihydro-l/Y-mdol-5-yl)-2-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-acetamid (45 70002570)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-amino-177-indol-2,3-diónu [Helv. Chim. Acta 19, 1327, (1936)] a [4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad lb) podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 205 - 206 °C (dietyléter).
Príklad 78
2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-/V-2,3-dioxo-2,3-dihydro-17/-indol-5-yl)-2-oxo-acetainid (45 70002616)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-armno-l/Y-indol-2,3-diónu [Helv. Chim. Acta 19, 1327, (1936)] a (4-benzyl-piperidín-l-yl)-oxo-octovei kyseliny (príklad 5b) podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 234 - 236 °C (dietyléter).
Príklad 79
2-[4-(4-Metyl-benzyl)-piperidín-l-yl)-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzimidazol-5-yl)-acetamid (45 80002201)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo [4-(4-metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad 70b) a 5-amino-l,3-dihydro-benzimidazol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: > 280 °C (dietyléter).
Príklad 80
2-[4-(4-Metyl-benzyl)-piperidín-1 -yl)-2-oxo-/V-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl-acetamid (45 80002221)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo [4-(4-metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-oxo-octovej kyseliny (príklad 70b) a 6-amino-3,4-dihydro-l/7-chinolín-2-ónu [7. Chem. Soc., 183, (1969)] podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Teplota topenia: 209 - 213 °C (voda).
Príklad 81
2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzoxazol-6-yl)-acetamid (45 70001655)
81a) 2-Chlór-íV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid
Do miešaného roztoku 1,5 g (10 mmol) 6-amino-3/7-benzoxazol-2-ónu a 3,4 ml (24 mmol) trietylamínu v 90 ml chloroformu sa po kvapkách pri teplote nižšej než 10 °C pridá 2 ml (24 mmol) chlóracetylchloridu v 20 ml chloroformu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 10 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje a do zvyšku sa pridá 100 ml 8 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Precipitovaný produkt sa odfiltruje a premyje vodou, čím sa získa 1,76 g (78 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 228 - 231 °C (voda).
81b) 2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-y]-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzoxazol-6-yl)-acetamid
Zmes 0,91 g (4 mmol) 2-chlór-Y-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)- acetamidu, 0,7 g (4 mmol) jodidu draselného, 1,2 ml (8 mmol) trietylamínu, 0,7 g (3 mmol) 4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-hydrochloridu a 50 ml acetonitrilu sa refluxuje počas 20 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje a do zvyšku sa pridá 30 ml vody a 30 ml chloroformu. Organická vrstva sa separuje a vodná fáza sa extrahuje (3x) 10 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným, koncentrujú a zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 ako adsorbentu (Merck) a zmesou chloroform : metanol = 97 : 3 ako eluentom, čím sa získa 0,3 g (26 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 232 - 234 °C (dietyléter).
Príklad 82
2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperídín-l-yl]-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzoxazol-6-yl)-acetamid-hydrochlorid (45 70002909)
Do miešanej suspenzie 1,5 g (3,9 mmol) 2-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-A'-(2-oxo-2,3-dihydro-L/f-benzoxazol-6-yl)-acetamidu (príklad 81b) v 40 ml dietyléteru sa pridá 4 ml 2,5 N kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri izbovej teplote, kryštály sa odfiltrujú a premyjú dietyléterom, čím sa získa 1,64 g (100 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 210 - 216 °C (rozkl.) (dietyléter).
Príklad 83
5- {2-[4-(4-Fluór-benzyl-piperidín-l-yl]-2-oxo-etylamino}-l,3-dihydro- benzoimidazol-2-ón (45 70001863)
a) 2-Chlór-l-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-etanón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 4-(4-fluór-benzyl)-piperidínu a chlóracetylchloridu podľa spôsobu opísaného v príklade 81a. Teplota topenia: 85 - 87 °C (voda).
83b) 5-{2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-etylamino}-l,3-dihydro- benzimidazol-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 2-chlór-l-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-etanónu a 5-amino-l,3-dihydro-benzimidazol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 81b. Teplota topenia: 249 - 251 °C (dietyléter).
Príklad 84
6- {2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-etylamino}-37/-benzoxazol-2-ón (45 70001944)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 2-chlór-l-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-etanónu (príklad 83a) a 6-amino-3H-benzoxazol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 81b. Teplota topenia: 202 - 205 °C (dietyléter).
Príklad 85 l-[4-(4.Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-(l//-indazol-5-yl-ammo)-etanón (45 70001843)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-aminoindazolu (Aldrich) a 2-chlór-l-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-etanónu (príklad 83a) podľa spôsobu opísaného v príklade 81b. Teplota topenia: 113 - 114 °C (dietyléter).
Príklad 86
-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-2-( 1 H-indazol-5-yl-amino)-etanón (45 70001949)
86a) 2-Chlór-l-(4-benzyl-piperidin-l-yl)etanón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 4-benzyl-piperidínu a chlóracetylchloridu podľa spôsobu opísaného v príklade 81a. Teplota topenia: 42 - 47 °C.
86b) l-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-2-(l//-indazol-5-yl-amino)-etanón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-aminoindazolu a 2-chlór-l-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-etanónu podľa spôsobu opísaného v príklade 81b. Teplota topenia: 153 - 155 °C (dietyléter).
Príklad 87
1- [4-(4-Fluór-benzyl)piperidín-l-yl]-2-(3-oxo-3,4-dihydro-27/- benzo[l,4]oxazín-7-yl-amino)-etanón (45 70002015)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 7-amino-477-benzo[l,4]oxazín-3-ónu a 2-chlór-l-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-etanónu (príklad 83a) podľa spôsobu opísaného v príklade 81b. Teplota topenia: 156 - 161 °C (dietyléter).
Príklad 88
2- (4-Benzyl-piperidín-l-yl)-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2/7-benzo[l,4]oxazín-7-yl-amino)-etanón (45 70002104)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 7-amino-4//-benzo[l,4]oxazín-3-ónu a 2-chlór-l-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-etanónu (príklad 86a) podľa spôsobu opísaného v príklade 81b. Teplota topenia: 172 - 175 °C (dietyléter).
Príklad 89 l-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-(l//-indazol-6-yl-amino)-etanón (45 70001817)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 6-aminoindazolu a 2-chlór-l-[4-(4- fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-etanónu (príklad 83a) podľa spôsobu opísaného v príklade 81b. Teplota topenia: 181 - 183 °C (dietyléter).
Príklad 90 l-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-2-(177-indazol-6-yl-amino)-etanón (45 70001950)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 6-aminoindazolu a 2-chlór-l-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-etanónu (príklad 86a) podľa spôsobu opísaného v príklade 81b. Teplota topenia: 179 - 182 °C (dietyléter).
Príklad 91 [4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl] -2-(3-oxo-3,4-dihydro-2/7- benzo[ 1,4] oxazín-6-yl-amino)-etanón (45 70002176)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 6-amino-4//-benzo[l,4]oxazín-3-ónu a 2-chlór-l-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-etanónu (príklad 83a) podľa spôsobu opísaného v príklade 81b. Teplota topenia: 220 - 223 °C (dietyléter).
Príklad 92
A-(4-{2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-etylamino}-fenyl)-metánsulfónamid (45 70002491)
Zmes 1,08 g (4 mmol) 2-chlór-l-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-etanónu (príklad 83a), 1,5 g (8 mmol) metánsulfónovej kyseliny-(4-aminoanilidu), 0,68 g (4 mmol) jodidu draselného, 1,2 ml (8 mmol) trietylamínu a 40 ml toluénu sa refluxuje počas 3 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje a ku zvyšku sa pridá 30 ml vody a 30 ml chloroformu. Organická vrstva sa separuje a vodná fáza sa extrahuje (3x) 10 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným, koncentrujú a zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 ako adsorbentu (Merck) a zmesou chloroform : metanol = 99 : 1 ako eluentom, čím sa získa 0,96 g (57 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 177 - 181 °C (diizopropyléter).
Príklad 93
-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl-amino)-etanón (45 70003033)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 6-amino-3H-benzotiazol-2-ónu a 2-chlór-l-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-etanónu (príklad 86a) podľa spôsobu opísaného v príklade 92. Teplota topenia. 196 - 199 °C (dietyléter).
Príklad 94
1- (4-/?-Tolyloxy-piperidín-l-y l)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl-amino)- etanón (45 70003072)
94a) 2-Chlór-l-(4-jt7-tolyloxy-piperidm-l-yl)-etanón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 4-/?-tolyloxy-piperidínu a chlóracetylchloridu podľa spôsobu opísaného v príklade 81a. Teplota topenia: olej.
94b) l-(4-p-Tolyloxy-piperidín-l-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl-amino)-etanón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 6-amino-37/-benzotiazol-2-ónu a 2-chlór-l-(4-p-tolyloxy-piperidín-l-yl)-etanónu podľa spôsobu opísaného v príklade 92. Teplota topenia: 189 - 191 °C (dietyléter).
Príklad 95
2- (4-p-Tolyloxy-piperidín-l-yl)-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l,4]oxazín-7-yl-amino)-etanón (45 70003118)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 7-amino-4/7-benzo[l,4]oxazín-3-ónu a 2-chlór-l-(4-p-tolyloxy-piperidín-l-yl)etanónu (príklad 94a) podľa spôsobu opísaného v príklade 92. Teplota topenia: 223 - 224 °C (dietyléter).
Príklad 96
-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl- amino)-etanón (45 70003032)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 6-amino-3H-benzotiazol-2-ónu a 2-chlór-l-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-etanónu (príklad 83a) podľa spôsobu opísaného v príklade 92. Teplota topenia: 149 - 155 °C (dietyléter).
Príklad 97
5-{2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-(2-oxo-etylamino}-l,3-dihydro-indol-2-ón (45 70002509)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-ónu a 2-chlór-l-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-etanónu (príklad 83a) podľa spôsobu opísaného v príklade 92. Teplota topenia: 161 - 164 °C (dietyléter).
Príklad 98
5- [2-[4-(Benzyl)-piperidín-l-yl)-2-oxo-etylamino]-l,3-dihydro-indol-2-ón (45 70002642)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-ónu a 2-chlór-l-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-etanónu (príklad 86a) podľa spôsobu opísaného v príklade 92. Teplota topenia: 155 - 160 °C (dietyléter).
Príklad 99
6- {2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-etylamino}-3//-benzoxazol-2-ón-hydrochlorid (45 70002862)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 6-{2-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-etylamino}-3//-benzoxazol-2-ónu (príklad 84) podľa spôsobu opísaného v príklade 82. Teplota topenia: 180 - 210 °C (rozkl.) (etylacetát).
Príklad 100
5-[2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-etylamino]-l,3-dihydro-benzimidazol-2-ón (45 70002223)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-amino-l,3-dihydro-benzimidazol-2-ónu a 2-chlór-l-(4-benzyl-pieridín-l-yl)-etanónu (príklad 86a) podľa spôsobu opísaného v príklade 81b. Teplota topenia: 237 - 238 °C (dietyléter).
Príklad 101
5-[2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-etylamino]-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-ón-hydrochlorid (45 70002907)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-[2-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-etylamino]-l,3-dihydro-benzimidazol-2-ónu (príklad 100) podľa spôsobu opísaného v príklade 82. Teplota topenia: 215 - 230 °C (rozkl.) (etylacetát).
Príklad 102
5- {2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-1 -yl)]-2-oxo-etylamino} -1,3-dihydro-benzimidazol-2-ón-hydrochlorid (45 70002908)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-{2-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-etylamino}-l,3-dihydro-benzimidazol-2-ónu (príklad 83b) podľa spôsobu opísaného v príklade 82. Teplota topenia: 217 - 229 °C (rozkl.) (etylacetát).
Príklad 103
7V-(4-{2-[4-(4-Metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-etylamino}-fenyl)-metán- sulfónamid (45 70002955)
103 a) 2-Chlór-l-[4-(4-metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-etanón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 4-(4-metyl-benzyl)-piperidínu a chlóracetylchloridu podľa spôsobu opísaného v príklade 81a. Teplota topenia: olej.
103b) A-(4-{2-[4-(4-Metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-etylamino}-fenyl)-metánsulfónamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 2-chlór-l-[4-(4-metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-etanónu a metánsulfónovej kyseliny-(4-aminoanilidu) podľa spôsobu opísaného v príklade 92. Teplota topenia: 133 - 135 °C (diizopropyléter).
Príklad 104
6- {2-[4-(4-Metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-etylamino}-3//-benzoxazol-2-ón (45 70002956)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 2-chlór-l-[4-(4-metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]etanónu (príklad 103a) a 6-amino-3/7-benzoxazol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 92. Teplota topenia: 212 - 215 °C (metanol).
Príklad 105
6- {2-[4-(4-Metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-etylamino}-4/Y-benzo[l,4]oxazín-3-ón (45 70003022)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 2-chlór-l-[4-(4-metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-etanónu (príklad 103a) a
7- amino-4H-benzo[l,4]oxazln-3-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 92. Teplota topenia: 206 - 208 °C (etanol).
Príklad 106
6-[2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-etylamino]-3//-benzoxazol-2-ón (45 70002530)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 6-amino-3/Y-benzoxazol-2-ónu a 2-chlór-l-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-etanónu (príklad 86a) podľa spôsobu opísaného v príklade 81b. Teplota topenia: 204 - 206 °C (dietyléter).
Príklad 107
6-[2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-etylamino]-3,4-dihydro-l//-chinolín-2-ón (45 70003105)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 6-amino-3,4-dihydro-l/7-chinolín-2-ónu a 2-chlór-l-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-etanónu (príklad 86a) podľa spôsobu opísaného v príklade 92. Teplota topenia: 184 - 187 °C (etanol).
Príklad 108
6-{2-[4-(4-Chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-2-oxo-etylamino}-3//-benzoxazol-2-ón (45 70003134)
108a) 2-Chlór-l-[4-(4-chlór-fenoxy)-piperidxn-l-yl]-etanón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 4-(4-chlór-fenoxy)-piperidín- hydrochloridu (príklad 18b) a chlóracetylchloridu podľa spôsobu opísaného v príklade 81a. Teplota topenia: olej.
108b) 6-{2-[4-(4-Chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-2-oxo-etylamino}-3//-benzoxazol-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 6-amino-3/7-benzoxazol-2-ónu a 2-chlór-l-[4-(4-chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-etanónu podľa spôsobu opísaného v príklade 92. Teplota topenia: 180 - 183 °C (dietyléter).
Príklad 109
6-{2-[4-(4-Chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-2-oxo-etylamino}-3,4-dihydro-l//- chinolín-2-ón (45 70003135)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 6-amino-3,4-dihydro-chinolín-2-ónu a 2-chlór-l-[4-(4-chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-etanónu (príklad 108a) podľa spôsobu opísaného v príklade 92. Teplota topenia: 248 -251 °C (dietyléter).
Príklad 110
5-{2-[4-(4-Chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-2-oxo-etylamino}-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-ón (45 70003137)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-amino-l,3-dihydro-benzimidazol-2-ónu a 2-chlór-l-[4-(4-chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-etanónu (príklad 108a) podľa spôsobu opísaného v príklade 92. Teplota topenia: 201 - 205 °C (dietyléter).
Príklad 111
5- {2-[4-(4-Fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-etylamino}-3,4-dihydro-lA/- chinolín-2-ón (45 70003136)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 6-amino-3,4-dihydro-chinolín-2-ónu a 2-chlór-l-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-etanónu (príklad 83a) podľa spôsobu opísaného v príklade 92. Teplota topenia: 197 - 200 °C (etylalkohol).
Príklad 112
6- [2-(4-Benzyl-piperidín-1 -yl)-1 -metyl-2-oxo-etylamino]-3H-benzoxazol-2-ón (45 70002184)
112a) l-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-2-bróm-propán-l-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 4-benzyl-piperidínu a 2-bróm- propionylchloridu podľa spôsobu opísaného v príklade 81a. Teplota topenia: olej.
112b) 6-[2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-l-metyl-2-oxo-etylamino]-377-benzoxazol-2-ón
Zmes 1,03 g (3,33 mmol) l-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-2-bróm-propán-l-ónu, 0,5 g (3,33 mmol) 6-amino-3//-benzoxazol-2-ónu, 1,0 g (7,2 mmol) uhličitanu draselného a 15 ml dimetylformamidu sa refluxuje počas 5 hodín. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje. Zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 ako adsorbentu (Merck) a zmesou hexán : etylacetát = 4:1 ako eluentom, čím sa získa 0,46 g (36,5 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 91 °C (hexán).
Príklad 113
2-(3-Benzyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-5-yl)-acetamid (45 70002703)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z Aí-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-oxalamovej kyseliny (príklad 62b) a 3-benzyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktánu [WO 20132179] podľa spôsobu opísaného v príklade lc. Teplota topenia: 197,5 - 200 °C (dietyléter).
Príklad 114
2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-A/-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5-yl)-acetamid (45 70001830)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-amino-3/7-benzoxazol-2-ónu a (4-benzyl-piperidín-l-yl)-oxo-octovej kyseliny (príklad 5b) podľa spôsobu opísaného v príklade 2. Teplota topenia: 187 - 190 °C (voda).
Príklad 115
2-[4-(4-Hydroxy-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-acetamid (45 70003208)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 2-[4-(4-metoxy-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamidu (príklad 71) podľa spôsobu opísaného v príklade 121. Teplota topenia: 235 - 239 °C (dietyléter).
Príklad 116
7- {2-[4-(4-Chlór-fenoxy)-piperidín-1 -yl]-2-oxo-etylamino}-47/-benzo[ 1,4]oxazín-3-ón (45 70003085)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 2-chlór-l-[4-(4-chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-etanónu (príklad 108) a
7-amino-4A/-benzo[l,4]oxazín-3-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 92. Teplota topenia: 207 - 210 °C (metanol).
Príklad 117
6-[2-Oxo-2-(4-fenoxy-piperidín-1 -yl)-etylamino]-37f-benzoxazol-2-ón (45 70003156)
117a) 2-Chlór-l-(4-fenoxy-piperidm-l-yl)-etanón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo 4-fenoxy-piperidínu a chlóracetylchloridu podľa spôsobu opísaného v príklade 81a. Teplota topenia: olej.
117b) 6-[2-Oxo-2-(4-fenoxy-piperidín-l-yl)-etylamino]-3//-benzoxazol-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 2-chlór-l-(4-fenoxy)-piperidín-l-yl]-etanónu a 6-amino-3//-benzoxazol-2-ónu podľa spôsobu opísaného v príklade 92. Teplota topenia: 220 - 223 °C (dietyléter).
Príklad 118
2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-5-yl)-acetarnid (45 70001712)
118a) 2-Chlór-yV-(2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-5-yl)-acetamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-ónu a chlóracetylchloridu podľa spôsobu opísaného v príklade 81a. Teplota topenia: 166 - 170 °C (voda).
118b) 2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-V-(2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-5-yl)-acetamid
Zmes 0,9 g (4 mmol) 2-chlór-A-(2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-5-yl)-acetamidu, 0,7 g (4 mmol) jodidu draselného, 0,6 ml (4 mmol) trietylamínu, 0,53 ml (3 mmol) 4-benzyl-piperidínu a 50 ml acetonitrilu sa refluxuje počas 20 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje a ku zvyšku sa pridá 30 ml vody a 30 ml chloroformu. Organická vrstva sa separuje a vodná fáza sa extrahuje (3x) 10 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným, koncentrujú a zvyšok sa spracuje s dietyléterom a precipitované kryštály sa odfiltrujú, čím sa získa 0,7 g (64 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 176 - 180 °C (dietyléter).
Príklad 119
2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-7V-(4-metoxy-fenyl)-acetamid (45 70002794)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 2-chlór-lV-(4-metoxy-fenyl)- acetamidu [J. Heterocycl. Chem., 32,
1429, (1995)] a 4-benzyl-piperidínu podľa spôsobu opísaného v príklade 118b. Teplota topenia: 81 - 83 °C (hexán).
Príklad 120
2-(4-Benzyl-piperidín-l-yl)-jV-(4-hydroxy-fenyl)-acetamid (45 70002863)
Do miešaného roztoku 0,68 g (2 mmol) 2-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-V-(4-metoxy-fenyl)-acetamidu (príklad 119) a v 30 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pri teplote -20 °C pridá 0,95 ml (10 mmol) boridu bromitého v 9 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 10 hodín, koncentruje a do zmesi sa pridá 30 ml 8 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml chloroformu. Organická vrstva sa separuje a vodná fáza sa extrahuje (3x) 20 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným, koncentrujú a zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci Kieselgelu 60 ako adsorbentu (Merck) a zmesou chloroform : metanol = 9:1 ako eluentom, čím sa získa 0,4 g (62 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 66 - 70 °C (hexán).
Príklad 121
Krok (1): Príprava esterových zlúčenín všeobecného vzorca (VIII)
EtO-CX
II o
(VIII), kde R1, R2, m, n, Y a Z majú rovnaký význam ako pri všeobecnom vzorci (I).
0,1 mmol sekundárnych amínov všeobecného vzorca (III), kde R1, R2, m, n, Y a Z majú rovnaký význam ako pri všeobecnom vzorci (I), sa rozpustí v 0,4 ml CH2CI2. Báza viazaná na pevnej fáze 2,5 (diizopropylaminometylpolystyrén, 3 mmol/g, Fluka kat.č.: 38343) (83 mg) a 11,2 μΐ etyl-oxalylchloridu sa pridá do roztoku. Zmes sa intenzívne trepe počas 2 hodín pri teplote 40 °C. Kašovitá zmes sa odfiltruje a živica sa premyje 3x CH2C12. Filtrát sa koncentruje vo vákuu, (výťažok: ~100 %)
Krok (2): Hydrolýza uvedených esterových zlúčenín na monoamidy oxalovej kyseliny všeobecného vzorca (K)
HO
Z (ix), kde R1, R2, m, n, Y a Z majú rovnaký význam ako pri všeobecnom vzorci (I).
Pripravené esterové zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sa rozpustia v 0,8 ml etanolu a pridá sa 120 mg silne bázickej ionexovej živice (DOWEX- 2X8-100) v OH' forme. Zmes sa intenzívne trepe počas hodín pri teplote 60 °C, potom sa rozpúšťadlo odfiltruje. Živica sa premyje (3x) etanolom, suspenduje v 0,8 ml etylacetátu, pridá sa 0,8 ml zmesi 1,5M HCl/etylacetát a zmes sa intenzívne trepe 3 hodiny pri izbovej teplote. Živica sa odfiltruje, premyje etylacetátom a filtrát sa koncentruje vo vákuu, (výťažok: ~ 100 %). Krok (3): Kopulácia
Pripravené monoamidy oxalovej kyseliny všeobecného vzorca (IX) sa rozpustia v 2 ml zmesi CH2C12: : DMF 1:1. Pridá sa 0,125 mmol amínu všeobecného vzorca (V), kde V a U majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), a 0,25 mmol l-[3-(dimetylamino)-propyl]-3-etylkarbodiimidu (EDC) a zmes sa intenzívne trepe počas 12 hodín. Zmes sa zriedi 2 ml CH2C12 a extrahuje 4 ml vody (3x). 4-Benzyloxybenzal-dehyd (200 mg, 3 mmol/g, Novabiochem, kat.č.: 01-64-0182) viazaný na pevnej fáze sa pridá do organického roztoku a zmes sa intenzívne trepe počas 2 hodín pri teplote 40 °C. Živica sa odfiltruje a filtrát sa koncentruje, čím sa získa finálny produkt - zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X znamená -CO- skupinu a R1, R2, Y, Z, U, V, n a m majú definovaný význam.
Príklad 122
Charakterizácia a purifikačné metódy
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu boli charakterizované vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou spojenou so selektívnym hmotnostným detektorom (LC/MS) s binárnym gradientovým chromatografickým systémom HP 1100 spojeným s mikrodoštičkovým zachytávačom frakcií (Agilent, Waldbronn) riadeným softvérom ChemStation. Na zmeranie UV spektier pri 225 a 240 nm sa použil HP detektor s diódovým polom. Všetky experimenty sa uskutočňovali pomocou HP MSD (Agilent, Waldbronn) spektrometra s jednoduchým kvadrupolom vybaveným elektrosprejovou ionizáciou na určenie štruktúry.
Pripravené produkty boli rozpustené v 1 ml DMSO (Aldrich, Germany). 100 μΐ každého roztoku bolo zriedených v DMSO na 1000 μΐ objem. Analytické chromatografické experimenty boli uskutočňované na stĺpci Discovery RP C-16 Amide, 5 cm x 4,6 mm x 5 um od firmy Supelco (Bellefonte, Pennsylvania) s rýchlosťou prietoku 1 ml/minútu pre kvalifikáciu. Pripravené zlúčeniny boli charakterizované podľa svojich hodnôt k' (čistota, kapacitný faktor). Faktory k’ boli vypočítané podľa nasledujúceho vzorca:
k — (tR-to)/t<j.
kde k' = kapacitný faktor, tR = retenčný čas a t0 = retenčný čas eluentu.
Eluent A bola voda obsahujúca 0,1 % trifluóroctovú kyselinu (TFA) (Sigma, Germany), eluent B bol 95 % acetonitril (Merck, Germany) obsahujúci 0,1 % TFA a 5 % eluentu A. Bola používaná gradientová elúcia (od 100 % A do 100 % B za 5 minút).
Semipreparatívna separácia zlúčenín podľa predloženého vynálezu, čistota nižšia než 85 %, bola uskutočňovaná na rovnakom vysoko účinnom chromatografickom systéme. Separácia bola uskutočňovaná na stĺpci Discovery RP C-16 Amide, 20 cm x 10 mm x 5 μπι od firmy Supelco (Bellefonte, Pennsylvania) s rýchlosťou prietoku 3 ml/minútu. Zberač frakcií bol riadený podľa MS. Bola používaná gradientová elúcia (od 80 % A do 65 % B za 35 minút pre zlúčeniny, pri ktorých bol kapacitný faktor väčší než 2,5). Pri zlúčeninách, ktoré mali kapacitný faktor menší než 2,5, bola gradientová elúcia zmenená (100 % A do 55 % B za 30 minút). Spojené frakcie boli kvalifikované opísaným analytickým spôsobom a rozpúšťadlo bolo odparené na prístroji Speed Vac (Savant, USA).
Zlúčeniny pripravené podľa príkladu 121 sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripravené ako je opísané v príklade 121, kde X znamená -CO- skupinu, obe -(CHR')m- a -(CHR2)n- sú -CH2-CH2- skupiny, U a V vytvárajú spoločne bivalentnú skupinu a Y a Z sú, ako je uvedené:
Č. V + U Y z MWC MWf k'
1. 3.4 -N=N-NH- -ch2- 4-F- 381,411 382,1 3,387
2. 3-4 -NH-CO-NH- -CH 2- 4-CH3- 392,459 393,1 3,386
3. 3-4 -O-CH2-CO-NH- -CH 2- 4-Cl- 427,888 428,5 3,691
4. 3.4 -N=N-NH- -CH 2- 4-Cl- 397,866 398,5 3,592
5. 3.4 -CH2-CH2-CO-NH- -CH 2- 4-Cl- 425,916 426,6 3,679
6. 3-4 -CH=N-NH- -O- 4-CH 3- 378,432 379,5 3,385
7. 3.4 -CH=CH-NH- -O- 4-CH3- 377,444 378,5 3,55
8. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- -O- 4-CH 3- 407,47 408,5 3,366
9. 3.4 -CH=CH-NH- -CH 2- 4-F- 379,435 380,1 3,645
10. 3.4 -NH-CO-O- -CH 2- 4-CH 3- 393,443 394,5 3,588
11. 3.4 -CH=N-NH- -CH 2- 4-CH 3- 376,46 377,5 3,631
12. 3.4 -CH=CH-NH- -CH 2- 4-CH 3- 375,472 376,5 3,78
13. 3-4 -N=N-NH- -CH 2- 4-CH 3- 377,448 378,5 3,533
14. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- -CH2- 4-CH3- 405,498 406,5 3,612
15. 3.4 -NH-CO-O- -O- 4-Cl- 415,833 416,4 3,48
16. 3-4 -O-CH2-CO-NH- -O- 4-Cl- 429,86 430,5 3,516
17. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- -ch2- 4-F- 409,461 410,6 3,47
18. 3-4 -CH=N-NH- -ch2- 4-Cl- 396,878 397,4 3,697
19. 3-4 -CH=CH-NH- -ch2- 4-Cl- 395,89 396,5 3,839
20. 3-4 -CH=N-NH- -O- 4-Cl- 398,85 399,5 3,523
21. 3.4 -CH=CH-NH- -O- 4-Cl- 397,862 398,3 3,679
22. 3.4 -N=N-NH- -O- 4-Cl- 399,838 400,6 3,422
23. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- -O- 4-Cl- 427,888 428,5 3,504
24. 3.4 -N=N-NH- -O- 4-CH3- 379,42 380,1 3,281
25. 3-4 -NH-CO-O- ch3-n< 4-Cl- 428,876 429,5 2,37
26. 3-4 -NH-CO-NH- ch3-n< 4-Cl- 427,892 428,6 2,179
27. 3-4 -N=CH-NH- ch3-n< 4-Cl- 411,893 412,5 1,811
28. 3-4 -O-CH2-CO-NH- ch3-n< 4-Cl- 442,903 443,5 2,39
29. 3-4 -CH=N-NH- ch3-n< 4-Cl- 411,893 412,5 2,359
30. 3.4 -N=N-NH- ch3-n< 4-Cl- 412,881 413,5 2,295
31. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- ch3-n< 4-Cl- 440,931 441,5 2,382
32. 3-4 -NH-CO-CO-NH- ch3-n< 4-Cl- 455,902 456,5 2,161
33. 3-4 -s-CO-NH- -ch2- 4-CH3- 409,52 410,5 3,693
34. 3-4 -s-CO-NH- -ch2- 4-Cl- 429,93 430,4 3,751
35. 3-4 -NH-CS-NH- -0- 4-CH3- 410,5 411,5 3,155
36. 3-4 -S-CO-NH- -0- 4-CH3- 411,49 412,5 3,462
37. 3-4 -NH-CS-NH- ch3-n< 4-Cl- 443,96 444,5 2,250
38. 3-4 -S-CO-NH- ch3-n< 4-Cl- 444,95 445,5 2,55
39. 3-4 -NH-CO-O- -ch2-ch2- 4-F- 411,433 412,5 3,56
40. 3-4 -N=CH-NH- -ch2-ch2- 4-F- 394,45 395,5 3,028
41. 3-4 -O-CH2-CO-NH- -ch2-ch2- 4-F- 425,46 426,5 3,629
42. 3-4 -CH=N-NH- -ch2-ch2- 4-F- 394,45 395,5 3,609
43. 3.4 -N=N-NH- -ch2-ch2- 4-F- 395,438 396,5 3,517
44. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- -ch2-ch2- 4-F- 423,488 424,5 3,591
45. 3.4 -NH-CS-NH- -ch2-ch2- 4-F- 426,52 427,5 3,448
46. 3-4 -S-CO-NH- -ch2-ch2- 4-F- 427,51 428,5 3,721
47. 3.4 -NH-CO-O- ch3-n< 4-CH3- 408,458 409,5 2,244
48. 3-4 -N-CH-NH- ch3-n< 4-CH3- 391,475 392,5 1,711
49. 3-4 -O-CH2-CO-NH- ch3-n< 4-CH3- 422,485 423,5 2,264
50. 3.4 -CH=N-NH- ch3-n< 4-CH3- 391,475 392,5 2,237
51. 3.4 -N=N-NH- ch3-n< 4-CH3- 392,463 393,5 2,165
52. 3.4 -NH-C(CH3)=N- ch3-n< 4-CH3- 405,502 406,5 1,813
53. 3.4 -CH2-CH2-CO-NH- ch3-n< 4-CH3- 420,513 421,6 2,265
Č. V + U Y z MWC MWf k'
54. 3-4 -NH-CS-NH- ch3-n< 4-CH3- 423,55 424,5 2,149
55. 3-4 -S-CO-NH- ch3-n< 4-CH3- 424,53 425,5 2,439
56. 3-4 -NH-CS-NH- -ch2- 4-F- 412,5 413,5 3,376
57. 3.4 -S-CO-NH- -ch2- 4-F- 413,5 414,5 3,562
58. 3-4 -NH-CS-NH- -ch2- 4-C1- 428,95 429,4 3,477
59. 3-4 -S-CO-NH- -O- 4-C1- 431,91 432,4 3,582
60. 3-4 -CH=CH-NH- -CH2-CH2- 4-F- 393,462 394,5 3,74
61. 3-4 -CH=CH-NH- ch3-n< 4-C1- 410,905 411,5 2,502
62. 3-4 -NH-CO-O- -CH2-N(CH3)- H- 408,458 409,4 1,882
63. 3-4 -O-CH2-CO-NH- CH2-N(CH3)- H- 422,485 423,5 1,925
64. 3-4 -CH=CH-NH- -CH2-N(CH3)- H- 390,487 391,4 1,945
65. 3-4 -NH-CS-NH- -CH2-N(CH3)- H- 423,535 424,5 1,834
66. 3-4 -S-CO-NH- -CH2-N(CH3)- H- 424,519 425,5 2,108
67. 3.4 -NH-CO-O- ch3-n< 4-Br- 473,327 474,3 2,404
68. 3-4 -NH-CO-NH- ch3-n< 4-Br- 472,343 473,4 2,218
69. 3.4 -N=CH-NH- ch3-n< 4-Br- 456,344 457,4 1,839
70. 3-4 -O-CH2-CO-NH- ch3-n< 4-Br- 487,354 488,4 2,428
71. 3-4 -CH=CH-NH- ch3-n< 4-Br- 455,356 456,4 2,539
72. 3.4 -CH2-CH2-CO-NH- ch3-n< 4-Br- 485,382 486,4 2,429
Príklad 123
Príprava farmaceutických prípravkov:
a) Tablety:
Zmieša sa 0,01 - 50 % aktívnej zložky všeobecného vzorca (I), 15 - 50 % laktózy, 15 - 50 % zemiakového škrobu, 5 - 15 % polyvinylpyrolidónu, 1 - 5 % mastenca, 0,01 - 3 % stearátu horečnatého, 1 - 3 % koloidného oxidu kremičitého a 2 - 7 % ultraamylopektínu. Táto hmota sa potom granuluje vlhkou granuláciou a lisuje do tabliet.
b) Dražé, tablety potiahnuté filmom:
Tablety pripravené podľa uvedeného spôsobu sa poťahujú vrstvou pozostávajúcou z entero- alebo gastrosolventného filmu, alebo cukrom a mastencom. Dražé sa leštia zmesou včelieho vosku a kamubského vosku.
c) Kapsuly:
Dôkladne sa premieša 0,01 - 50 % aktívnej zložky všeobecného vzorca (I), 1 - 5 % laurylsulfátu sodného, 15-50 % škrobu, 15-50 % laktózy, 1 - 3 % koloidného oxidu kremičitého a 0,01 - 3 % stearátu horečnatého, zmes sa pretiahne sitom a plní do tvrdých želatínových kapsúl.
d) Suspenzie:
Zložky: 0,01 - 15 % aktívnej zložky všeobecného vzorca (I), 0,1 - 2 % hydroxidu sodného, 0,1 - 3 % kyseliny citrónovej, 0,05-0,2 % nipaginu (metyl-4- hydroxybenzoát sodný), 0,005 - 0,02 % nipasolu, 0,01 - 0,5 % karbopolu (polyakrylová kyselina), 0,1 - 5 % etanolu (96 %), 0,1-1% ochucovacieho prostriedku, 20 - 70 % sorbitolu (70 % vodný roztok) a 30 - 50 % destilovanej vody.
Do roztoku nipaginu a kyseliny citrónovej v 20 ml destilovanej vody sa po malých častiach pri intenzívnom miešaní pridá karbopol a roztok sa nechá stáť počas 10-12 hodín. Potom sa za miešania pridá hydroxid sodný v 1 ml destilovanej vody, vodný roztok sorbitolu a napokon etanolické malinové ochucovädlo. Do tohto nosiča sa po malých častiach pridá aktívna zložka, ktorá sa suspenduje vnoreným homogenizátorom. Napokon sa suspenzia doplní na požadovaný objem destilovanou vodou a suspenzný sirup sa pasíruje cez koloidné mlecie zariadenie.
e) Čapíky:
Pri každom čapíku sa dôkladne premieša 0,01 - 15 % aktívnej zložky všeobecného vzorca (I) a 1 - 20 % laktózy, potom sa rozpustí 50 - 95 % adeps pro suppositorio (napr. Witepsol 4), ochladí sa na teplotu 35 °C a zmes aktívnej zložky a laktózy sa do toho vmieša v homogenizátore. Získaná zmes sa formuje vo vychladnutých formách.
f) Prípravok vo forme ampulky s lyofilizovaným práškom
Pre injekčné použitie sa pripraví 5 % roztok manitolu alebo laktózy s dvakrát predestilovanou vodou. Tento roztok sa filtruje takým spôsobom, aby bol sterilný. Pre injekčné použitie sa tiež pripraví 0,01 - 5 % roztok aktívnej zložky všeobecného vzorca (I) s dvakrát predestilovanou vodou a tento roztok sa filtruje takým spôsobom, aby bol sterilný. Tieto dva roztoky sa zmiešajú v aseptických podmienkach, plnia v množstve 1 ml do ampuliek, obsah ampuliek sa lyofilizuje a ampulky sa zatavia pod dusíkom. Obsahy ampuliek sa pred použitím rozpustia v sterilnej vode alebo 0,9 % (fyziologickom) sterilnom vodnom roztoku chloridu sodného.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amidové deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) v, /CHR1)m \chr2)„ (i), kde obe z -(CHR’)m- a -(CHR2)n- sú -CH2-CH2- skupiny, susediace V a U skupiny vytvárajú spoločne a s jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi ďalšími heteroatómami a -CH= a/alebo -CH2- skupinami 4 - 7-členný homo- alebo heterocyklický kruh, ktorý je prípadne substituovaný skupinou oxo, tioxo, metyl alebo trifluórmetyl, výhodne morfolínový, pyrolový, pyrolidínový, oxo- alebo tioxo- pyrolidínový, pyrazolový, pyrazolidínový, imidazolový, imidazolidínový, oxoalebo tioxo-imidazolový, alebo imidazolidínový, 1,4-oxazínový, oxazolový, oxazolidínový, oxo- alebo tioxooxazolidínový, alebo 3-oxo-l,4-oxazínový kruh,
    X je -CO- skupina,
    W je -CO-, -CH2- alebo -CH(-alkyl)- skupina, kde alkyl je C]-C4 alkylová skupina,
    Y je atóm kyslíka, ako i CrC4 alkylén, C2-C4 alkinylén, cykloalkylén, aminokarbonyl, -NH-, -N(alkyl)-, -CH2O-, -CH(OH)-, -OCH2- skupina, kde alkyl je CrC4 alkylová skupina,
    Zje atóm vodíka alebo atóm halogénu, nitroskupina, aminoskupina, C,-C4 alkyl, CrC4 alkoxyskupina, kyanoskupina, trifluórmetyl, hydroxyl alebo karboxyl, a ich optické antipódy alebo racemáty, a/alebo ich farmaceutický prijateľné soli vytvorené s kyselinami a bázami.
  2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde obe z -(CHR')m- a -(CHR2)„- sú -CH2-CH2- skupiny, X znamená -COskupinu a W znamená -CH2- skupinu a V, U, Y a Z majú významy definované pri všeobecnom vzorci (I).
  3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde obe z -(CHR')m- a -(CHR2)n- sú -CH2-CH2- skupiny, obe z X a W znamenajú -CO- skupiny, a V, U, Y a Z majú významy definované pri všeobecnom vzorci (I).
  4. 4. Zlúčenina z nasledujúcej skupiny amidových derivátov karboxylovej kyseliny spadajúca do nároku 1 2-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-acetamid, 2-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-JV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid, 2-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidm-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzimidazol-5-yl)-acetamid, 2-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-acetamid, 2-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-íV-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzimidazol-5-yl)-acetamid,
    2-(4-benzy 1 -piperidín-1 -yl)-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid,
  5. 5-{2-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-etylamino}-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-ón,
    5-{2-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-etylamino}-3//-benzoxazol-2-ón,
    2-[4-(4-metylbenzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-/V-(3-oxo-3,4-dihydro-27/-benzo[l,4]oxazín-7-yl)-acetamid,
    2-[4-[4-metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-acetamid,
    2-[4-(4-chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-2-oxo-Y-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzimidazol-5-yl)-acetamid,
    2-[4-(4-chIór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-2-oxo-A’-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid,
    2-[4-(4-chlór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid,
    2-[4-(4-chlór-benzyl)-piperidm-l-yl]-2-oxo-A/-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzimidazol-5-yl)-acetamid,
    2-oxo-V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-(4-p-tolyloxy-piperidín-l-yl)-acetamid,
    1- oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzimidazol-6-yl)-2-(4-p-tolyloxy-piperidín-l-yl)-acetamid,
    2- [4-(4-chlór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-Y-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-acetamid,
  6. 6-[2-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-etylamino]-3//-benzoxazol-2-ón,
    2-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-A/-(2-merkapto-3//-benzimidazol-5-yl)-2-oxo-acetamid,
    2-(4-benzyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl)-acetamid,
    2-[4-(4-fuór-benzyl)-piperidín-l-yl]-/V-(2-merkapto-3//-benzimidazol-5-yl)-2-oxo-acetamid,
    2-[4-(4-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl)-acetamid,
    2-oxo-N-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl)-2-(4-p-tolyloxy-piperidm-l-yl)-acetamid, /V-(2-merkapto-3//-benzimidazol-5-yl)-2-(4-/?-tolyloxy-piperidín-l-yl)-2-oxo-acetamid,
    1 -[4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl]-acetamid,
    2-[4-[4-metoxy-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-N-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid,
    2-[4-[3-metoxy-benzyl)-piperidin-l-yl]-2-oxo-7V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid,
    2-[4-[3-metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-A-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid,
    2-[4-(4-kyano-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid,
    2-[4-[3-fluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-JV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid,
    2-[4-(2,4-difluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-íV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid, 6-{2-[4-(4-metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-etylamino}-3//-benzoxazol-2-ón, 2-[4-(3,4-difluór-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamid, 2-[4-(4-metyl-benzyl)-piperidín-l-yl)-2-oxo-/V-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinolín-6-yl-acetamid, 2-[4-(4-metyl-benzyl)-piperidín-l-yl]-2-oxo-N-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl)-acetamid, 2-[4-(4-chlór-fenoxy)-piperidín-l-yl]-2-oxo-jV-(2-oxo-2,3-dihydro-benzotiazol-6-yl)-acetamid, 2-oxo-/V-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-(4-p-tolyloxy-piperidín-l-yl)-acetamid, a/alebo jej racemáty, optické antipódy a/alebo farmaceutický prijateľné soli vytvorené s kyselinami alebo bázami.
    5. Farmaceutické prípravky majúce špecifický antagonistický účinok proti NR2B podtypu NMDA, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú biologicky účinnú dávku amidového derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I), kde významy R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, m a n majú význam definovaný v nároku 1 a/alebo jeho racemátov, optických antipódov a/alebo farmaceutický prijateľných solí vytvorených s kyselinami alebo bázami ako aktívnu zložku, a nosiče, plnivá a tak podobne obvykle aplikované vo farmaceutikách.
    6. Spôsob prípravy amidových derivátov karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I), kde významy R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, m a n majú význam definovaný v nároku 1, a/alebo ich racemátov, optických antipódov a/alebo farmaceutický prijateľných solí vytvorených s kyselinami alebo bázami, ako aktívnej zložky, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje
    a) reakciu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) '-COOH (Π), kde významy U, V a W sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), alebo jej reaktívneho derivátu s amínom všeobecného vzorca (III) (III), kde významy R1, R2, Y, Z, n a m sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), alebo
    b) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) majúcich -CO- skupinu miesto W, kde významy R1, R2, Y, Z, U, V, X, n a m sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), reakciu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (IV) (V), kde významy U a V sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), alebo
    c) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) majúcich -CH2- alebo -CH(-alkyl)- skupinu miesto W, kde alkyi je Ci-C4 alkylová skupina a významy R1, R2, Y, Z, U, V, X, n a m sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), reakciu halogénového derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) kde význam Q je atóm halogénu, substituent R3 je atóm vodíka alebo CrC4 alkylová skupina a významy X, R1, R2, Y, Z, n a m sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), s amínom všeobecného vzorca (V) (V), kde významy U a V sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), alebo
    d) reakciu sekundárneho amínu všeobecného vzorca (III) (ΠΙ), kde R1, R2, m, n, Y a Z majú rovnaký význam ako pri všeobecnom vzorci (I), s etyl-oxalylchloridom v prítomnosti bázy na pevnej fáze v dichlórmetáne, saponifikáciu získanej esterovej zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
    EtO-(X
    II o
    (VIII), kde R1, R2, m, n, Y a Z majú rovnaký význam ako pri všeobecnom vzorci (I), na silne bázickej ionexovej živici v etanole a reakciu získanej oxalamidovej kyseliny všeobecného vzorca (IX) (IX), kde R1, R2, m, n, Y a Z majú rovnaký význam ako pri všeobecnom vzorci (I), s amínom všeobecného vzorca (V) (V), kde významy U a V sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), v zmesi dichlórmetánu a dimetylformamidu v prítomnosti 1 -[3-(dimetylamino)-propyl]-3-etylkarbodiimidu, a transformáciu pripravených zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1, R2, Y, Z, U, V, X, W, n a m majú definovaný význam, v danom prípade na ďalšiu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) zavedením ďalších substituentov a/alebo modifikáciou, a/alebo odstránením existujúcich substituentov, a/alebo tvorbou solí s kyselinami, a/alebo uvoľnením amidového derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) z pripravených adičných solí s kyselinou reakciou s bázou, a/alebo transformáciu voľného amidového derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) na soli reakciou s bázou, a/alebo rozštiepenie na svoje optické antipódy.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tvorbu reaktívneho derivátu karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) alebo (IV), kde U, V, W alebo X, R1, R2, Y, Z, n a m sú uve36 dené pri všeobecnom vzorci (I), použitím 0-benzotriazol-l-yl-/V,A,A,7V'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu.
  8. 8. Spôsob výroby farmaceutických prípravkov majúcich selektívny antagonistický účinok proti NR2B podtypu NMDA receptora, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zmiešanie amidového derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I), kde R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, m a n majú význam definovaný v nároku 1, a/alebo jeho racemátov, optických antipódov a/alebo jeho farmaceutický prijateľných solí vytvorených s kyselinami alebo bázami s nosičmi, plnivami a tak podobne obvykle aplikovanými vo farmaceutikách.
  9. 9. Použitie účinného množstva amidového derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I), kde R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, m a n majú význam definovaný v nároku 1, a/alebo jeho racemátov, optických antipódov a/alebo jeho farmaceutický prijateľných solí vytvorených s kyselinami alebo zásadami, samotného alebo v kombinácii s nosičmi, plnivami a pod. obvykle používanými vo farmaceutických prípravkoch, na prípravu lieku na liečenie a zmiernenie symptómov ochorení cicavcov, vrátane ľudí, zahrnujúcich traumatické poranenie mozgu alebo miechy, neuronálne poškodenie súvisiace s vírusom zlyhania ľudskej imunity (HIV), amyotrofnú laterálnu sklerózu, toleranciu a/alebo závislosť od liečenia bolesti opiátmi, abstinenčné syndrómy, napr. po alkohole, opiátoch alebo kokaíne, ischemické poruchy CNS, chronické neurodegeneratívne poruchy, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, bolesť a chronické stavy bolesti, ako je neuropatická bolesť alebo bolesť súvisiaca s rakovinou, epilepsiu, úzkosť, depresiu, migrénu, psychózu, svalový spazmus, demenciu rôzneho pôvodu, hypoglykémiu, degeneratívne poruchy sietnice, glaukóm, astmu, tinitus alebo stratu sluchu indukovanú aminoglykozidovým antibiotikom.
SK102-2004A 2001-07-24 2002-07-23 Carboxylic acid amide derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing pharmaceutical compositions SK287726B6 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0103055A HU226978B1 (en) 2001-07-24 2001-07-24 New carboxylic acid amide compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use
HU0202213A HU225905B1 (en) 2002-07-10 2002-07-10 Solid-supported parallel synthesis of new carboxylic acid amide derivatives
PCT/HU2002/000071 WO2003010159A1 (en) 2001-07-24 2002-07-23 Piperidine derivatives as nmda receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK1022004A3 SK1022004A3 (en) 2004-07-07
SK287726B6 true SK287726B6 (en) 2011-07-06

Family

ID=90001553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK102-2004A SK287726B6 (en) 2001-07-24 2002-07-23 Carboxylic acid amide derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing pharmaceutical compositions

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7435744B2 (sk)
EP (1) EP1409477B1 (sk)
JP (1) JP4322113B2 (sk)
KR (1) KR100890676B1 (sk)
CN (1) CN100413860C (sk)
AT (1) ATE408611T1 (sk)
AU (1) AU2002313566B2 (sk)
BG (1) BG66441B1 (sk)
BR (1) BR0211393A (sk)
CA (1) CA2453383C (sk)
CO (1) CO5560570A2 (sk)
CY (1) CY1109401T1 (sk)
CZ (1) CZ2004233A3 (sk)
DE (1) DE60228969D1 (sk)
DK (1) DK1409477T3 (sk)
EA (1) EA010162B1 (sk)
EE (1) EE05429B1 (sk)
ES (1) ES2312603T3 (sk)
HK (1) HK1063464A1 (sk)
HR (1) HRP20040178B1 (sk)
IL (1) IL159393A (sk)
IS (1) IS7066A (sk)
MX (1) MXPA04000737A (sk)
NO (1) NO327099B1 (sk)
NZ (1) NZ530055A (sk)
PL (1) PL216636B1 (sk)
PT (1) PT1409477E (sk)
RS (1) RS50767B (sk)
SI (1) SI1409477T1 (sk)
SK (1) SK287726B6 (sk)
UA (1) UA77684C2 (sk)
WO (1) WO2003010159A1 (sk)
ZA (1) ZA200400417B (sk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10210779A1 (de) * 2002-03-12 2003-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Amide
PA8575901A1 (es) * 2002-07-18 2004-07-20 Pfizer Prod Inc Derivados de piperidina novedosos
ES2222833B1 (es) * 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos piperidinicos 1,4-disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
US7749999B2 (en) 2003-09-11 2010-07-06 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Alpha-ketoamides and derivatives thereof
EP1666464A4 (en) * 2003-09-25 2008-12-10 Shionogi & Co PIPERIDINE DERIVATIVE HAVING ANTAGONIST ACTIVITY OF THE NDMA RECEPTOR
WO2005039564A1 (en) * 2003-10-02 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
HUP0401522A2 (en) * 2004-07-29 2006-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet New 4-benzylidene-piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
HU227000B1 (en) * 2004-07-29 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist benzoyl urea derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
US7935706B2 (en) 2006-02-23 2011-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1918281A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-07 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Phenylamino-substituted piperidine compounds, their preparation and use as medicaments
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
MX2009009234A (es) 2007-03-01 2009-12-01 Probiodrug Ag Uso nuevo de inhibidores de ciclasa de glutaminilo.
EP2865670B1 (en) 2007-04-18 2017-01-11 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
WO2009025265A1 (ja) * 2007-08-21 2009-02-26 Shionogi & Co., Ltd. ピペラジン誘導体
DE102007047737A1 (de) * 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
US20100298299A1 (en) * 2007-10-27 2010-11-25 Istvan Vago non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists
CA2730253A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Alphonso Higuera Novel crystalline form of 2-[4-(4-fluoro-benzyl)-piperidine-1-yl]-2-oxo-n-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamide
US20100048630A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Pradeep Banerjee Methods for treating cns disorders
EP2330899A1 (en) * 2008-08-21 2011-06-15 Richter Gedeon Nyrt. Methods for treating neuropathic pain
WO2010068794A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 The General Hospital Corporation Hif inhibitors and use thereof
HUP0900130A3 (en) 2009-03-03 2012-02-28 Richter Gedeon Nyrt Novel crystalline hydrate, amorphous and polymorphic forms of dihydro-benzoxazole-6-yl-acetamide derivative and processes for their preparation
ES2548913T3 (es) 2009-09-11 2015-10-21 Probiodrug Ag Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa
EA201290505A1 (ru) 2009-12-15 2013-01-30 Ньюроп, Инк. Соединения для лечения неврологических расстройств
IN2012DN06631A (sk) 2010-02-16 2015-10-23 Pfizer
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
HUP1000424A2 (en) 2010-08-11 2012-05-02 Richter Gedeon Nyrt Use of radiprodil in attention deficit hyperactivity disorder
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
CN107266382B (zh) * 2011-12-27 2020-10-27 拜耳知识产权有限责任公司 作为杀菌剂的杂芳基哌啶和杂芳基哌嗪衍生物
ES2627541T3 (es) 2012-04-20 2017-07-28 Ucb Pharma, S.A. Métodos para tratar la enfermedad de Parkinson
WO2014127256A1 (en) * 2013-02-18 2014-08-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Kappa opioid receptor selective compounds
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
CA2964276A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
CN108271370B (zh) * 2015-09-25 2021-03-19 (由卫生与公众服务部部长代表的)***合众国 作为p2y14受体拮抗剂的***衍生物
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase
IL274868B1 (en) 2017-12-08 2024-02-01 Boehringer Ingelheim Int History of imidazopyridine and their use as medicine
WO2019115586A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Oxalamides as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CN112867508B (zh) 2018-10-17 2023-09-15 勃林格殷格翰国际有限公司 4-吡啶基甲基-吗啉衍生物及其作为药物的用途
BR112021004993A2 (pt) * 2018-10-17 2021-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh derivados de 4-pirqazin-2-ilmetil-morfolina e o uso dos mesmos com medicamento
JP7093470B2 (ja) * 2018-10-17 2022-06-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４－ピリミジン－５－イルメチル－モルホリン誘導体および医薬としてのその使用
TW202112378A (zh) 2019-06-04 2021-04-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 嘌呤衍生物及其作為藥物之用途
CN113234036B (zh) * 2021-05-12 2023-07-14 斯莱普泰(上海)生物医药科技有限公司 Nmda受体拮抗剂及其用途
WO2023014956A1 (en) 2021-08-06 2023-02-09 Grin Therapeutics, Inc. Formulations of radiprodil
CN114163388A (zh) * 2021-12-15 2022-03-11 陕西汉江药业集团股份有限公司 芬苯达唑中的杂质i、杂质ⅱ和杂质ⅲ的制备方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE254999C (sk)
US2324123A (en) 1941-07-08 1943-07-13 Eastman Kodak Co Fog inhibitor for photographic developers
US3260723A (en) 1963-08-27 1966-07-12 Parke Davis & Co 4-phenoxy piperidines; alpha4-phenoxy piperideines
NL6501323A (sk) 1965-02-02 1966-08-03
US3632767A (en) 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
AU639529B2 (en) 1987-03-04 1993-07-29 Higuchi, Yoshinari Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
WO1990014087A1 (en) 1989-05-17 1990-11-29 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
FR2672286B1 (fr) * 1991-01-31 1994-11-18 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5436255A (en) 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
TW281670B (sk) * 1993-09-02 1996-07-21 Hoffmann La Roche
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
WO1997023202A1 (en) 1995-12-22 1997-07-03 STATE OF OREGON, acting by and through THE OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for and on behalf of THE OREGON HEALTH SCIENCES UNIVERSITYA ND THE UNIVERSITY OF OREGON, EUGENE OREGON Subtype-selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
DE19643790A1 (de) 1996-10-30 1998-05-07 Merck Patent Gmbh Benzoxazol-Derivat
US6048900A (en) * 1998-02-13 2000-04-11 Bayer Corporation Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
EP0927166A1 (en) * 1997-02-14 1999-07-07 Bayer Corporation Amides as npy5 receptor antagonists
BR9814867A (pt) 1997-10-24 2000-10-03 Warner Lambert Co Método para tratar discinesias relacionadas a doenças ou induzidas por drogas
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
US6553849B1 (en) 1998-10-28 2003-04-29 Dillon F. Scofield Electrodynamic particle size analyzer
US6399631B1 (en) * 1999-07-23 2002-06-04 Pfizer Inc. Carbazole neuropeptide Y5 antagonists
US6432976B1 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Merck & Co., Inc. 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists
US6489477B1 (en) 1999-10-29 2002-12-03 Merck & Co., Inc. 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6369076B1 (en) 1999-10-29 2002-04-09 Merck & Co. Inc. 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists
US6476041B1 (en) 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
US6291499B1 (en) 1999-10-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
AU1153601A (en) 1999-10-29 2001-05-08 Merck Sharp & Dohme Limited Method to treat pain utilizing benzimidazole NMDA NR2B antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO20040307L (no) 2004-03-23
NZ530055A (en) 2005-07-29
WO2003010159A8 (en) 2004-02-12
JP2005515968A (ja) 2005-06-02
CA2453383C (en) 2010-04-06
SK1022004A3 (en) 2004-07-07
AU2002313566B8 (en) 2003-02-18
SI1409477T1 (sl) 2009-02-28
EA010162B1 (ru) 2008-06-30
RS50767B (sr) 2010-08-31
EP1409477B1 (en) 2008-09-17
EP1409477A1 (en) 2004-04-21
US20040157886A1 (en) 2004-08-12
PL367259A1 (en) 2005-02-21
CY1109401T1 (el) 2014-07-02
WO2003010159A1 (en) 2003-02-06
CA2453383A1 (en) 2003-02-06
PL216636B1 (pl) 2014-04-30
IL159393A0 (en) 2004-06-01
CN100413860C (zh) 2008-08-27
CO5560570A2 (es) 2005-09-30
CZ2004233A3 (cs) 2004-12-15
HRP20040178A2 (en) 2005-04-30
MXPA04000737A (es) 2004-07-08
AU2002313566B2 (en) 2007-05-24
DK1409477T3 (da) 2008-12-08
IS7066A (is) 2003-12-05
EE200400058A (et) 2004-04-15
DE60228969D1 (sk) 2008-10-30
JP4322113B2 (ja) 2009-08-26
BR0211393A (pt) 2004-08-17
PT1409477E (pt) 2008-11-20
EA200400213A1 (ru) 2004-08-26
ES2312603T3 (es) 2009-03-01
KR20040041152A (ko) 2004-05-14
HRP20040178B1 (hr) 2013-05-31
ATE408611T1 (de) 2008-10-15
HK1063464A1 (en) 2004-12-31
KR100890676B1 (ko) 2009-03-26
EE05429B1 (et) 2011-06-15
RS103903A (en) 2007-02-05
UA77684C2 (en) 2007-01-15
IL159393A (en) 2011-01-31
BG108592A (bg) 2005-03-31
NO327099B1 (no) 2009-04-20
BG66441B1 (bg) 2014-08-29
US7435744B2 (en) 2008-10-14
ZA200400417B (en) 2005-07-27
CN1556805A (zh) 2004-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287726B6 (en) Carboxylic acid amide derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing pharmaceutical compositions
US7375116B2 (en) Amide derivatives as NMDA receptor antagonists
AU2002313566A1 (en) Piperidine derivatives as NMDA receptor antagonists
EP1773810A1 (en) New 4-benzylidene-piperidin derivatives
CA2574169A1 (en) New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives
JP2008508250A (ja) Ｎｒ２ｂ受容体アンタゴニストとしてのキヌレン酸アミド誘導体
ZA200700322B (en) New benzoyl urea derivatives
HU226978B1 (en) New carboxylic acid amide compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: RICHTER GEDEON NYRT., BUDAPEST, HU

Effective date: 20130724

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: UCB PHARMA, S.A., BRUSSELS, BE

Free format text: FORMER OWNER: RICHTER GEDEON NYRT., BUDAPEST, HU

Effective date: 20130709

MK4A Patent expired

Expiry date: 20220723