SK287539B6 - Použitie peptidovej zlúčeniny na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie bolesti - Google Patents
Použitie peptidovej zlúčeniny na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie bolesti Download PDFInfo
- Publication number
- SK287539B6 SK287539B6 SK1283-2003A SK12832003A SK287539B6 SK 287539 B6 SK287539 B6 SK 287539B6 SK 12832003 A SK12832003 A SK 12832003A SK 287539 B6 SK287539 B6 SK 287539B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pain
- compound
- treatment
- inflammatory
- spm
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 7
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 13
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- XCVDGQBGMARFRY-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-acetamido-n-[(3-fluorophenyl)methyl]-3-methoxypropanamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC(F)=C1 XCVDGQBGMARFRY-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 21
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 7
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 7
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 7
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 7
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 6
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- PVNGTPGYSFGJIH-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-acetamido-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-methoxypropanamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 PVNGTPGYSFGJIH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WPLANNRKFDHEKD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-benzyl-3-methoxypropanamide Chemical compound COCC(N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 WPLANNRKFDHEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004463 response to temperature stimulus Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Použitie peptidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde Ar je fenylskupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná aspoň jednou skupinou halogénu; R3 je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a R1 je metylskupina, výhodne lakosamidu, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie akútnej a chronickej bolesti.
Description
Predkladaný vynález je zameraný na použitie triedy peptidových zlúčenín na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie rôznych typov a symptómov akútnej a chronickej bolesti, najmä neneuropatickej zápalovej bolesti.
Doterajší stav techniky
Je známe, že určité peptidy vykazujú aktivitu proti centrálnemu nervovému systému (CNS) a sú vhodné na použitie na ošetrenie epilepsie a iných CNS porúch. Tieto peptidy, ktoré sú opísané v U. S. patente č. 5 378 729, majú vzorec (I):
kde
R je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl, aryl nižší alkyl, heterocyklyl, heterocyklyl nižší alkyl, nižší alkyl heterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl nižší alkyl a R je nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jednou elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou;
Ri je vodík alebo nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl nižší alkyl, aryl, heterocyklyl-nižší alkyl, heterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl nižší alkyl, každý nesubstituovaný alebo substituovaný elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou; a
R2 a R3 sú nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl nižší alkyl, aryl, heterocyklyl, heterocyklyl nižší alkyl, nižší alkyl heterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl nižší alkyl, alebo Z-Y, kde R2 a R3 môžu byť nesubstituované alebo substituované aspoň jednou elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou;
Zje O, S, S(O)2, NR4, PR4 alebo chemická väzba;
Y je vodík, nižší alkyl, aryl, aryl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, halogén, heterocyklyl, heterocyklyl nižší alkyl a Y môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou za podmienky, že, ak Y je halogén, potom Z je chemická väzba, alebo
ZY spoločne znamenajú NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 alebo PR4SR7, NIUPRjRo alebo PR4NR5R7, nr4c-r6, o
R4, R5 a R« znamenajú nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, aryl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, kde R4, R5 a Re môžu byť nesubstituované alebo substituované elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou; a
R7 je Rô alebo COORg alebo COR8; R8 je vodík, alebo nižší alkyl, aryl nižší alkyl a aryl alebo alkylová skupina môžu byť nesubstituované alebo substituované elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou; a n je 1-4 a a je 1-3.
US patent č. 5 773 475 tiež opisuje ďalšie zlúčeniny vhodné na ošetrovanie porúch CNS. Tieto zlúčeniny sú N-benzyl-2-amino-3-metoxy-propionamid majúce vzorec (II)
(II) , kde
Ar je aryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, R3 je nižší alkoxy; a R! je nižší alkyl, najmä metyl.
Patenty sú tu uvedené ako odkazy. Ale i tak žiadny z týchto patentov neopisuje použitie uvedených zlúčenín ako špecifické analgetiká na ošetrenie akútnej alebo chronickej bolesti, najmä reumatickej zápalovej bolesti. Najmä nie sú opísané antinociceptívne profily a vlastnosti tejto triedy zlúčenín.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je použitie peptidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
kde
Ar je fenylskupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná aspoň jednou skupinou halogénu;
R3 je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a
Ri je metylskupina alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie akútnej a chronickej bolesti.
Zlúčeninou všeobecného vzorca (II) je predovšetkým (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid, O-metyl-N-acetyl-D-serín-m-fluorbenzylamid alebo O-metyl-N-acetyl-D-serín-p-fluórbenzylamid.
Bolesťou je predovšetkým ne-neuropatická zápalová bolesť. Bolesť môže byť akútna aj chronická, ako je napríklad chronická zápalová bolesť. Príklady bolesti zahŕňajú bolesť je bolesť reumatickej artritídy, sekundárnu zápalovú osteoartritickú bolesť, nenociceptívnu bolesť, periférnu neuropatickú bolesť vrátane termálnej hyperalgesie a mechanickej alodýnie.
V zlúčenine všeobecného vzorca (II) je Ar je prednostne nesubstituovaný fenyl. Ak je fenyl substituovaný, je halogénom prednostne fluór.
Zlúčeninou použitou podľa vynálezu je prednostne (/?)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
V obzvlášť prednostnom uskutočnení je zlúčenina všeobecného vzorca (II) je v R konfigurácii a bolesťou je neneuropatická zápalová bolesť. Aj v tomto prípade je Ar prednostne nesubstituovaný fenyl, pričom ak je substituovaný je halogénom najmä fluór, a najvýhodnejšou zlúčeninou je (7?)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Farmaceutický prostriedok sa prednostne pripravuje na liečenie s dávkami zlúčeniny až do asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti za deň.
Zlúčeniny použité podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať jeden (1) alebo viacej asymetrických uhlíkov a môžu existovať v racemických a opticky aktívnych formách. Konfigurácie na každom asymetrickom uhlíku môže byť buď D alebo L forma. V odbore je veľmi dobre známe, že konfigurácie na chirálnych atómoch uhlíka môžu byť tiež označené ako R a S podľa Cahnovej, Prelogovej, Ingoldovej nomenklatúry. Všetky rôzne konfigurácie na každom asymetrickom uhlíku vrátane rôznych enantiomérov a diastereomérov, rovnako ako racemické zmesi a zmesi enantiomérov, diastereomérov a oboch, patria do rozsahu predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú zamerané na všetky optické izoméry, tak napríklad zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sú buď L-stereoizomér alebo D-stereoizomér (na atóme uhlíka, ku ktorému sú R2 a R3 viazané). Tieto stereoizoméry sa môžu vyskytovať v zmesiach L a D stereoizomérov, napr. v racemických zmesiach.
D-stereoizomér je uprednostňovaný.
V závislosti od substituentov, môžu predmetné zlúčeniny rovnako dobre tvoriť adičné soli. Všetky tieto formy sú zamýšľané tak, že patria do rozsahu vynálezu vrátane zmesí a stereoizomémych foriem.
Spôsob prípravy používaných zlúčenín je opísaný v U. S. patentoch č. 5 378 729 a č. 5 773 475, ktorých obsah je tu uvedený ako odkaz.
Na základe svojej bázickej podstaty vďaka prítomnosti voľnej aminoskupiny tvoria zlúčeniny vzorca (II) soli s rozsiahlym množstvom kyselín, anorganických a organických vrátane farmaceutický prijateľných kyselín. Soli s terapeuticky prijateľnými kyselinami sú samozrejme vhodné na prípravu prostriedkov s najvýhodnejšou zvýšenou vodorozpustnosťou. Tieto farmaceutický prijateľné soli majú tiež terapeutickú účinnosť. Soli zahrnujú soli anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, jódovodíková, brómovodíková, ortofosforečná, metafosforečná, dusičná a sírová, rovnako ako soli organických kyselín, ako je kyselina vínna, octová, citrónová, jablčná, benzoová, chlóristá, glykolová, jantárová, arylsulfonová, (napr. p-toluénsulfonové kyseliny, benzénsulfonová kyselina), ortofosforečná, malónová a podobne.
Je výhodné, aby zlúčenina použitá podľa predkladaného vynálezu, bola použitá v terapeuticky účinnom množstve.
Lekár určí dávku predmetnej terapeutickej aktívnej látky, ktorá je najvhodnejšia a môže sa meniť v závislosti od spôsobu podania a konkrétnej vybranej zlúčeniny, pričom dávka bude tiež premenlivá s ohľadom na ošetrovaného pacienta, jeho vek a typ ošetrovanej choroby. Všeobecne je pre pacienta žiaduce začať ošetrenie s malými dávkami podstatne nižšími, než je optimálna dávka zlúčeniny, a zvyšovať dávkovanie s malými prírastkami, dokiaľ za daných podmienok nie je dosiahnutý optimálny účinok. Všeobecne je známe, že ak je kompozícia podaná orálne, je potreba na dosiahnutie rovnakého účinku väčšie množstvo účinnej látky v porovnaní s menším množstvom látky podanej parenterálne. Zlúčeniny sú použiteľné rovnakým spôsobom ako porovnateľné terapeuticky účinné látky a dávkovanie je v zhodnej radovej hodnote, aká sa všeobecne používa pre tieto ďalšie terapeuticky účinné látky.
Vo výhodnom uskutočnení použité zlúčeniny sú podané v množstve v rozsahu od približne 1 mg do približne 100 mg na kilogram telesnej hmotnosti za deň. Tento dávkovací režim môže byť lekárom upravený na poskytnutie optimálnej terapeutickej odpovede. Tak napríklad, denne môže byť podaných niekoľko delených dávok alebo môže byť dávka proporcionálne znížená tak, ako naznačujú potreby terapeutickej situácie. Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť podané bežným spôsobom, ako je orálna, intravenózna (ak sú vodorozpustné), intramuskuláma alebo subkutánna cesta podania.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť podané orálne, napríklad s inertným riedidlom alebo so vstrebateľným požívateľným nosičom, alebo môžu byť zapuzdrené do tvrdej alebo mäkkej želatínovej kapsuly, alebo môžu byť zlisované do tabliet, alebo môžu byť pridané priamo do stravy. Na orálne terapeutické podanie môže byť účinná látka vzorca (I) spojená s excipientmi a použitá vo forme polykaných tabliet, bukálnych tabliet, pastiliek, kapsúl, elixírov, suspenzií, sirupov, oplatiek a podobne.
Také kompozície a prostriedky by mali obsahovať aspoň 1 % účinnej látky vzorca (I). Obsah v percentách v kompozíciách a prostriedkoch sa môže samozrejme meniť a môže obyčajne byť medzi približne od 5 do približne 80 % hmotnosti jednotkovej dávky. Množstvo účinnej zlúčeniny vzorca (I) v terapeuticky použiteľných kompozíciách je také, aby bolo získané vhodné dávkovanie. Výhodné kompozície alebo prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú medzi približne 10 mg a 6 g účinnej zlúčeniny vzorca (I).
Tablety, pastilky, pilulky a kapsuly a podobne môžu tiež obsahovať nasledujúce zložky: spojivo, ako je tragant, arabská guma, obilný škrob alebo želatína; excipienty, ako je fosforečnan vápenatý; dezintegrujúce činidlá, ako je obilný škrob, zemiakový škrob, kyselina algínová a podobne; lubrikanty, ako je magnézium stearát; a sladidlá, ako je sacharóza, laktóza alebo sacharín, môžu byť pridané, alebo ochucujúce činidlá, ako je mentol, libavkový olej (oil of wintergreen), alebo višňová príchuť. Ak jednotkovou dávkovou formou je kapsula, môže k typovým materiálom uvedeným navyše obsahovať tekutý nosič.
Ďalšie rôzne materiály môžu byť prítomné ako poťahovacie látky alebo inak modifikujúce fyzickú formu jednotkovej dávky. Tak napríklad, tablety, pilulky alebo kapsuly môžu byť potiahnuté šelakom, cukrom alebo obidvomi. Sirup alebo elixír môže obsahovať účinnú zlúčeninu, sacharózu ako sladidlo, metyl a propylparabény, ako konzervačné látky, farbivo a aromatizujúce látky, ako je višňová alebo pomarančová príchuť. Je zrejmé, že akýkoľvek materiál použitý v príprave jednotkovej dávkovej formy by mal byť farmaceutický čistý a v podstate netoxický v používanom množstve. Okrem toho by mala byť účinná látka zapracovaná do prostriedkov a prípravkov s predĺženým uvoľňovaním. Tak napríklad, dávkovacími formami s predĺženým uvoľňovaním sú mienené tie, v ktorých je aktívna ingrediencia viazaná k iontovýmennej živici, ktorá môže byť prípadne potiahnutá difúznym bariérovým obalom na modifikovania uvoľňovacích vlastností živice.
Účinná zlúčenina môže byť tiež podaná parenterálne alebo intraperitoneálne. Môžu byť pripravené disperzie v glycerole, roztoku polyetylénglykolu a ich zmesí, a v olejoch. Za bežných podmienok skladovania alebo použitia obsahujú tieto prípravky konzervačné činidlá na zabránenie rastu mikroorganizmov.
Farmaceutické formy vhodné na injekčné použitie obsahujú sterilné vodné roztoky (ako sú vodorozpustné) alebo disperzie a sterilné prášky na bezprostrednú prípravu sterilných injekčných roztokov alebo disperzií. Vo všetkých prípadoch musí byť forma sterilná a musí byť tekutá v takom stupni, aby bola ľahko injikovateľná. Musí byť stabilná za podmienok prípravy a skladovania a musí byť chránená proti kontaminačnému pôsobeniu mikroorganizmov, ako sú baktérie a huby. Nosičom môže byť solventné alebo disperzné médium obsahujúce napríklad vodu, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol a rozpustný polyetylénglykol a pod.), ich vhodné zmesi a rastlinné oleje. Vhodná tekutosť môže byť udržovaná napríklad použitím poťaho vacieho činidla, ako je lecitín, udržaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzií a použitím povrchovo aktívnych činidiel. Prevencia pôsobenia mikroorganizmov môže byť zaistená rôznymi antibakteriálnymi a antifungálnymi činidlami, napríklad parabénmi, chlórbutanolom, fenolom, kyselinou sorbovou, timerosalom, a pod. V mnohých prípadoch je výhodné použiť izotonické látky, napríklad cukry alebo chlorid sodný. Prolongovaná absorpcia injekčnej kompozície môže byť v kompozícii zaistená použitím zlúčenín protrahujúcich absorpcií, napr. alumínium monostearátom a želatínou.
Sterilné injekčné roztoky sú pripravované zapracovaním účinnej látky v požadovanom množstve do vhodného rozpúšťadla s rôznymi ďalšími zložkami podľa požiadaviek vymenovaných skôr, s následnou sterilizáciou a filtráciou. Všeobecne sú disperzie pripravované zapracovaním rôznych sterilizačne aktívnych zložiek do sterilného vehikulá, ktorý obsahuje základné disperzné médium a ďalšie požadované zložky z vymenovaných. Pre prípad sterilných práškov je na prípravu sterilných injekčných roztokov preferovanou metódou prípravy vákuové sušenie, vymrazovacia technika plus pridanie akejkoľvek požadovanej zložky z ich dopredu sterilné filtrovaného roztoku.
Tu používaný výraz „farmaceutický akceptovateľný nosič“ zahrnuje akékoľvek a všetky rozpúšťadlá, disperzné médiá, poťahovacie materiály, antibakteriálne a antifungálne činidlá, izotonické a absorpciu protrahujúce činidlá pre farmaceutický aktívne látky, ktoré sú v odbore veľmi dobre známe. Je myslené použitie akéhokoľvek konvenčného média alebo činidla s výnimkou tých, ktoré sú v terapeutických kompozíciách inkompatibilné s aktívnou zložkou. Dodatočné aktívne zložky môžu byť v kompozíciách tiež obsiahnuté.
Zvlášť je výhodné pripravovať parenterálne kompozície v jednotkovej dávkovej forme alebo v ľahko uskutočniteľnej a uniformnej dávke. Jednotková dávková forma, ako je tu použitá, sa týka fyzicky samostatných jednotiek, vhodných ako jednotkové dávky pre cicavčí subjekt, ktorý má byť ošetrený; každá jednotka obsahuje dopredu stanovené množstvo účinného materiálu, stanovené na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Špecifikum pre nové jednotkové dávkovacie formy podľa vynálezu sú ovplyvnené a priamo závisia od (a) jedinečných charakteristík účinnej zložky a konkrétneho terapeutického účinku, ktorý má byť dosiahnutý, a (b) obmedzení vlastných odboru výskumu zlúčenín, ako je účinný materiál na ošetrenie choroby u žijúcich subjektov majúcich ťažkosti ochorenia, u ktorých je telesné zdravie poškodené tak, ako je tu detailne uvedené.
Základná účinná ingrediencia je obsiahnutá pre bežné a účinné podanie v účinnom množstve s vhodným farmaceutický prijateľným nosičom v jednotkovej dávkovej forme, ako bolo tu opísané. Jednotková dávková forma môže napríklad obsahovať základnú účinnú zlúčeninu v množstve v rozsahu od približne 10 mg do približne 6 g. Vyjadrené vo vzájomných podieloch, aktívna zlúčenina je všeobecne prítomná v množstve od približne 1 do približne 750 mg/ml nosiča. V prípade kompozícií obsahujúcich pomocné aktívne zložky, je dávkovanie určené obvyklým dávkovaním a spôsobom podania uvedenej zložky.
Tu použitý výraz „pacient“ alebo „subjekt“ sa týka teplokrvného živočícha výhodne cicavcov, ako sú napríklad mačky, psy, kone, dobytok, ošípané, myši, krysy a primáty vrátane človeka. Preferovaným pacientom je človek.
Výraz „ošetrovanie“ sa týka buď oslobodenia od bolesti spojené s ochorením alebo stavom, alebo zmiernenie pacientovej choroby alebo stavu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú vhodné na ošetrovanie chronickej bolesti. Tu použitý výraz „chronická bolesť“ je definovaná ako bolesť pretrvávajúca dlhý čas, napríklad dlhšie ako tri až šesť mesiacov, viac menej charakteristické príznaky uvedené ďalej sa môžu objaviť skôr alebo neskoršie pred týmto časovým obdobím. Vyvíjajú sa vegetatívne príznaky, ako je únavnosť, poruchy spánku, zníženie chuti k jedlu, nechutenstvo, znížené libido a zápcha.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú vhodné na ošetrovanie typov bolestí, ktorými sú akútna a chronická bolesť, konkrétne neneuropatická zápalová bolesť. Bolesti zahrnujú chronickú zápalovú bolesť, napríklad bolesť reumatickej artritídy a/alebo sekundárnej zápalovej osteoartrickej bolesti.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú podávané pacientovi trpiacemu uvedeným typom bolesti v analgeticky účinnom množstve. Množstvá sú ekvivalentné terapeuticky účinným opísaným množstvom.
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu preukazujú antinociceptívne vlastnosti na dobre definovaných zvieracích modeloch pre akútnu a chronickú bolesť.
Použitou látkou bola SPM 927, ktorá je synonymom pre Harkoserid. Podľa štandardnej chemickej nomenklatúry ide o (7?)-2-acetamid-N-benzyl-3-metoxypropionamid.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. je znázornená závislosť mediánu maximálne dosiahnuteľného antinociceptívneho účinku látky SPM 927 od času.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Formalínový test na krysách
Predĺžená zápalová bolesť
Signifikantná od dávky závislá účinnosť SPM 927 bola preukázaná v pozdnej fáze krysieho formalínového testu.
Formalínový test je model chemicky indukovanej tonickej bolesti, v ktorom sú hodnotené dvojfázové zmeny nociceptívneho chovania a spinálna/supraspinálna plasticita nocicepcie je považovaná za molekulárny 10 základ pre neuropatickú bolesť, konkrétne počas druhej (pozdnej) fázy testu, počas ktorej väčšina klinicky používaných látok proti neuropatickej bolesti je aktívna. Tieto charakteristické prejavy viedli k tomu, že formalínový test bol prijatý ako platný model pre perzistentnú klinickú bolesť.
Zlúčenina bola testovaná na antinociceptívne vlastnosti s použitím váženej behaviorálnej metódy hodnotenia. Voľne sa pohybujúce zvieratá podstúpili vyhodnotenie pozorovaním pozície ľavej zadnej tlapky podľa 15 bodovacieho systému so stupnicou 0 až 3 pred a 10, 20, 30 a 40 minút po injekcii 0,05 ml sterilného 2,5 % formalínu pod kožu na dorsálnej vonkajšej strane packy. SPM 927, podaný i. p. bezprostredne pred formalínovou injekciou, vyvolal dávkovo závislú redukciu formalínom indukovaného tonického nociceptívneho správania, ako je uvedené v tabuľke č. 1 (vážené skóre bolesti ± SEM, n = (1 l-12)skupinu).
Tabuľka 1:
Vážené skóre bolesti, formalínový test, krysa
| Čas po injekcii formalínu a SPM 927 | ||||||
| Dávka (mg/kg) | Počet zvierat | Východiskový stav | 10 min. | 20 min. | 30 min. | 40 min. |
| 0 | 11 | 0,00+0,00 | 0,30+0,16 | 0,93+0,21 | 1,84+0,19 | 2,10+0,24 |
| 5 | 12 | 0,01+0,01 | 0,31+0,11 | 0,78+0,23 | 1,47+0,20 | 1,46+0,19 |
| 10 | 11 | 0,01+0,01 | 0,42+0,17 | 0,33+0,16* | 1,02+0,27* | 1,05+0,19* |
| 20 | 12 | 0,00+0,00 | 0,48+0,18 | 0,57+0,14 | 0,78+0,18* | 1,02+0,24* |
| 40 | 12 | 0,00+0,00 | 0,12+0,05 | 0,10+0,04* | 0,09+0,06* | 0,12+0,06* |
• *= signifikantný rozdiel od vehikula (korigované metódou ANOVA (Analysis of Variance, analýza rozptylu upravená pre násobné porovnanie) • P < 0,05
Príklad 2
Chronické konštrikčné poranenie (chronic constriction injury, CCI, Bennettov model)
Bola testovaná účinnosť SPM 927 v redukcii spontánnej chronickej bolesti, mechanickej allodynie, termálnej hyperalgézie s použitím modelu chronického konštrikčného poranenia (CCI) pre periférnu neuropatiu, 30 jedného z najlepšie charakterizovaných in vivo živočíšnych modelov používaných na štúdium chronickej bolesti spôsobenej poranením periférnych nervov. V tomto modeli sú okolo sedacieho nervu zavedené voľné podviazania (ligatúry), ktoré vyvolávajú zdurenie axónov a čiastočnú deaferenciu prejavujúcu sa ako signifikantná, ale nekompletná strata axónov v distálnej časti periférneho nervu. Jedným z markantných príznakov v správaní pozorovaných po ligácii sedacieho nervu je prejav streženia (guarding) zadnej tlapky, ktoré je po35 važované za indikáciu trvajúcej spontánnej chronickej bolesti. Podpora pre túto predstavu je odvodená zo správ o zvýšenej aktivite miechy a zvýšenej spontánnej neuronálnej priepustnosti v neurónoch mozgomiesneho traktu vo ventrobazálnom talame v neprítomnosti zjavnej periférnej stimulácie. Okrem toho sa vyskytuje behaviorálny prejav spontánnej bolesti a rad abnormalít v stimulom vyvolanej bolesti, ako výsledok CCI vrátane termálnej hyperalgézie a mechanickej allodynie. Tiež bol opísaný vývoj týchto abnormálnych stimu40 lom vyvolaných bolestí v oblastiach mimo teritórium poškodeného nervu, t. j. oblastí, ktoré sú inervované nepoškodenými nervami.
Behaviorálne testy termálnej hyperalgézie a mechanickej allodynie boli uskutočňované na vyhodnotenie odlišných komponentov neuropatickej bolesti. Základné údaje (východiskový stav) boli pre každý test zhromaždené pred každým pokusom; okrem toho boli všetky zvieratá testované na rozvoj správania spojeného s 45 chronickou bolesťou 13 až 25 dní po CCI chirurgickom zásahu a 1 deň pred podaním vehikula (0,04 ml sterilnej vody/10 g telesnej hmotností) alebo liečiva a po podaní vehikula/liečiva.
Poradie testov na správam spojené s bolesťou boli nasledujúce (1) termálna hyperalgézia, (2) mechanická allodynia na účely minimalizácie pôsobenia jedného testu na výsledok testu nasledujúceho. Testovacie postupy a výsledky sú uvedené oddelene pre každý aspekt chronickej bolesti. Buď 0 (vehikulum, 0,04 ml/10 g 50 telesnej hmotnosti), 5, 10, 20 alebo 40 mg/kg SPM 927 (n = 7-23/skupina) boli podané i. p. 15 minút pred prvým behaviorálnym testom.
(1) Termálna hyperalgézia bola hodnotená podľa odstránenia latencie v odpovedi na sálavé teplo aplikované na suplantámy povrch podviazanej zadnej packy krýs podľa Hargreavesa. V porovnaní so základnou latenciou (latenciami) bolo signifikantné zníženie v (postoperačnej) latencii odtiahnutí packy, ako odpovedi na termálny stimulus, interpretované ako indikujúcu prítomnosť termálnej hyperalgézie nasledujúcej po chronickom konštrikčnom poranení.
V závislosti od dávky znižoval SPM 927 termálnu hyperalgéziu indukovanú chronickým konštrikčným poranením tak, ako je uvedené v tabuľke č. 2 [latencie (s)± SEM], Signifikantné účinky boli pozorované iba u najvyšších testovaných dávok (20 a 40 mg/kg i. p.) s maximálnym účinkom pozorovaným už pri 20 mg/kg
i. p.
Tabuľka 2: Termálna hyperalgézia, CCI model, krysa
| Dávka (mg/kg) | Počet zvierat | Východiskový stav | Pooperačný | Pooperačný +SPM 927 |
| 0 | 13 | 9,7±0,73 | 6,9±0,28 | 7,3±0,42 |
| 5 | 7 | 10,5±0,68 | 8,l±0,59 | 9,l±0,97 |
| 10 | 7 | 9,2±0,68 | 7,0±0,60 | 8,0±0,58 |
| 20 | 8 | 9,9±0,69 | 6,9±0,56 | 9,7±0,95* |
| 40 | 8 | 8,3±0,57 | 7,4±0,47 | 10,2±0,77* |
• * = signifíkantný rozdiel od vehikulá (korigované metódou ANOVA (Analysis of Variance, analýza rozptylu upravená pre násobné porovnanie) • P < 0,05
Mechanická citlivosť a allodynia podviazanej krysej zadnej packy bola kvantifíkovaná rýchlym odtiahnutím končatiny ako odpoveď na normálne neškodné mechanické stimuly, ako bolo opísané skôr. Citlivosť na mechanické stimuly bola testovaná pomocou kalibrovaného elektronického tlakového Von Freyova algezímetru prepojeným on line s počítačovým systémom zberu dát. Signifíkantný pokles postoperačného tlaku v porovnaní s tlakom základným (g/mm2), ktorý je nevyhnutný na rýchle odtiahnutie končatiny ako odpoveď na tento mechanický stimul, je interpretovaný ako mechanická allodynia.
(2) V závislosti od dávky znižoval SPM 927 intenzitu mechanickej allodynie indukovanej jednostrannou ligáciou nervu, ako je uvedené v tabuľke č. 3 [tlak (g/mm2)± SEM]. Regresná analýza preukázala pozitívnu lineárnu koreláciu medzi dávkou SPM 927 a zvýšením množstva sily, požadovanej na vyvolanie odtiahnutia packy.
Tabuľka 3:
Mechanická allodynia, CCI model, krysa
| Dávka (mg/kg) | Počet zvierat | Východiskový stav | Pooperačný | Pooperačný +SPM 927 |
| 0 | 20 | 41,6±2,20 | 18,7±2,08 | 20,2±l,89 |
| 5 | 11 | 53,6±3,34 | 16,4±2,56 | 21,8±2,33 |
| 10 | 17 | 42,9±2,54 | 21,1±2,12 | 29,2±2,84 |
| 20 | 8 | 46,0±2,62 | 24,6±2,78 | 39,5±3,62* |
| 40 | 9 | 48,3±3,83 | 23,8±2,23 | 42,9±5,47* |
• * = signifíkantný rozdiel od vehikulá (korigované metódou ANOVA (Analysis of Variance, analýza rozptylu upravená pre násobné porovnanie)
Príklad 3
Tlakový test na packách krýs podľa Randalla-Selitto
Ďalšia potenciálna antinociceptívna účinnosť SPM 927 bola hodnotená na krysom experimentálnom modeli pre akútny zápal s použitím modifikovaného spôsobu podľa Randalla-Selitto. Akútny zápal je indukovaný s. c. injekciou karagénu (1,0 mg v 0,1 ml fyziologického roztoku/packu), ako nešpecifického zápalového činidla, do plantámeho povrchu jednej zadnej packy zvieraťa. Mechanická citlivosť a nociceptívna prahová hodnota boli merané s použitím algezimetru, ktorý vyvíja konštantné sa zvyšujúcu mechanickú silu (10 mm Hg/sekunda) na zapálenú zadnú packu. Mechanická nociceptívna prahová hodnota je definovaná ako tlak (mm Hg), pri ktorom krysa píska alebo sa trhá alebo odťahuje packu. Tlakový test na packách krýs podľa Randalla-Selitto sa od svojho originálneho opisu stal štandardnou metódou na testovanie účinnosti nových zlúčenín na zmiernenie akútnej zápalovej bolesti.
SPM 927 alebo vehikulum (sterilná voda, 0,04 ml/10 g telesnej váhy) boli podané i. p. 1 hodinu a 45 minút po karagéne, 15 až 20 minút pred zahájením behaviorálneho testovania. V porovnaní s prahovou hodnotou odpovedi kontrol ošetrených vehikulom, je zvýšenie tlaku požadovaného na vyvolanie behaviorálnej odpovedi interpretované ako antinocicepcia. SPM 927 v i. p. dávkach 20 a 40 mg/kg signifikantne zvyšoval požadovaný tlak na vyvolanie odtiahnutia packy behom akútneho zápalu indukovaného karagénom v tlakovom teste na packách podľa Randalla-Selitto, čo indikuje zníženie mechanickej hyperalgézie, ako je uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4:
Mechanická hyperalgézia, modifikovaný test podľa Randalla-Selitto, krysa
| Dávka Mg) | Východiskový stav | Karagén samotný | Karagén +SPM 927 |
| 0 | 101,5238+14,9666 | 40,85714+9,319 | 45,07143+5,569 |
| 20 | 142,5694+12,834 | 108,222+10,180 | 164,7639+13,533* |
| 40 | 164,8889+18,360 | 89,963+7,457 | 232,741+22,034* |
• * = signifikantný rozdiel od vehikulá (korigované metódou ANOVA (Analysis of Variance, analýza rozptylu upravená pre násobné porovnanie) • p < 0,05
Vzhľadom na vysokú variabilitu základných odpovedí a mechanickú hyperalgéziu po injekcii karagénu, nie je priame porovnanie absolútneho tlaku na packu požadovaného na vyvolanie behaviorálnej odpovedi vhodnej. Viac menej, vehikulum (0 mg/kg, sterilná voda, 0,04 ml/10 g telesnej hmotnosti) malo malý účinok na behaviorálnu citlivosť, zatiaľ čo SPM 927 v i. p. dávkach 20 a 40 mg/kg významne znižoval mechanickú hyperalgéziu indukovanú karagénom.
Výsledky testov
Na rade odlišných experimentálnych živočíšnych modelov, ktoré odrážajú rôzne typy a symptómy bolesti, bolo preukázané, že Harkoserid je antinociceptívny. Predĺžená zápalová nocicepcia dosiahnutá vo formalínovom teste na krysách a mechanická allodynia na krysom CCI modelu sa ukázali ako citlivejšie k účinkom SPM 927, a vykazovali signifikantne od dávky závislé zníženie v nociceptívnych behaviorálnych meraniach, dokonca pri i. p. dávke 10 mg/kg. Okrem toho, ale vo vyšších dávkach, vykazoval SPM 927 štatisticky významné zníženie bolesti v iných typoch nocicepcie, termálnej hyperalgézie (test olizovania paciek podľa Hargreavese, krysí CCI model) a mechanická hyperalgézia vyvolaná akútnym zápalom (modifikovaný test na krysách podľa Randalla-Selitto).
Antinociceptívny profil SPF 927 sa teda odlišuje od klasických analgetík, ako sú opiáty a štandardné protizápalové liečivá NSAID (non-steroidal anti-inflammátori drug, nesteroidné protizápalové liečivá), a okrem toho je antinociceptívny profil získaný a opísaný v tabuľkách č. 1 až 4 prekvapivo dokonca odlišný od iných antikonvulzívnych liečiv používaných na útlm bolesti.
Slabé, nie však signifikantné účinky na termálnu a mechanickú hyperalgéziu viedli k nasledujúcim skúmaniam.
Príklad 4
Antinociceptivne účinky Harkoseridu na modeli pre reumatickú artritídu
Boli uskutočňované pokusy na samičkách krýs Wistar vážiacich 80 - 90 g na počiatku pokusov. Artritída bola indukovaná intraplantámou injekciou Freundovho kompletného adjuvans (FCA, 0,1 ml) do jednej zadnej packy. Liečivá boli podané 11. deň po injekcii FCA zvieratám, u ktorých sa vyvinuli systémové sekundárne symptómy artritídy, ako bolo zistené vizuálnym vyšetrením. Bezprostredne bola aplikovaná mechanická hyperalgézia a meraná tlakovým testom na packách (metódou Randalla-Selitto) a supraspinálnou vokalizáciou, ako biologický koniec nociceptívnej reakcie. Boli uskutočnené merania v čase 0 minút (pred injekciou liečiva) a 15 min., 30 min., 60 min. a 24 h po injekcii liečiva a všetky hodnoty boli vyjadrené ako percento maximálneho možného účinku (percent of maximal possible efect, % MPE).
Bolo použitých 10 skupín po 15 krysách, ktoré obdržali nasledujúce ošetrenie:
| č. | FCA | Látka [dávka v mg/kg]/čas | Poznámka |
| 1 | Nie | Nie | Zdravé kontroly |
| 2 | Áno | Nie | Artritické kontroly |
| 3 | Áno | SPM 927 [5]akútna | Ošetrená skupina (antinociceptivne účinky |
| 4 | Áno | SPM 927 [1 Oj akútna | Ošetrená skupina (antinociceptivne účinky) |
| 5 | Áno | SPM 927 [20]akútna | Ošetrená skupina (antinociceptivne účinky |
| 6 | Áno | SPM 927 [30]akútna | Ošetrená skupina (antinociceptivne účinky |
| 7 | Áno | SPM 927 [40]akútna | Ošetrená skupina (antinociceptivne účinky) |
| 8 | Áno | SPM 927 [30]časné (s FCA) | Ošetrená skupina (protizápalové účinky) |
| 9 | Ne | Morím [10] | Pozitívna kontrolná skupina (normálny stav) |
| 10 | Áno | Morím [10] | Pozitívna kontrolná skupina (stav ochorenia) |
Výsledky
| Skupina # | Ošetrenie | % MPE | |||
| 15 min. | 30 min. | 60 min. | 24 h. | ||
| 1 | Kontrola | -5 | -2 | + 2 | -5 |
| 2 | FCA/VEH | + 12 | + 2 | 0 | + 3 |
| 3 | FCA/SPM 5 | -5 | -5 | - 12 | -14 |
| 4 | FCA/SPM 10 | + 7 | -2 | 0 | -5 |
| 5 | FCA/SPM 20 | + 1 | -20 | -9 | -20 |
| 6 | FCA/SPM 30 | + 58 | + 33 | + 16 | -8 |
| 7 | FCA/SPM 40 | + 100 | + 100 | + 14 | -7 |
| 8 | FCA/SPM 30 (early) | -14 | -7 | -3 | -11 |
| 9 | MOR 10 | + 100 | + 100 | + 100 | + 2 |
| 10 | FCA/MOR 10 | + 100 | + 100 | + 100 | -7 |
SPM 927 vykazoval od dávky závislé antinociceptívne, nie však protizápalové účinky. Antinociceptívne účinky nastúpili pri dávke 30 mg/kg a boli markantné behom prvých 30 min. testovania. Morím, ako pozitívna kontrolná látka, mal jasné antinociceptívne účinky u artritických a normálnych zvierat.
Záver
SPM 927 prekvapivo a neočakávane vykazuje od dávky závislé antinociceptívne účinky u krýs, ktoré trpia artritídou indukovanou kompletným Freundovým adjuvans (signifikantný v dávkach 30 a 40 mg/kg) Táto antinocicepcia nie je spôsobená potenciálnymi protizápalovými účinkami. Pri podmienkach tejto chronickej zápalovej bolesti vykazoval antinociceptívny účinok SPM 927 (pozri obr. 1) silnú skutočnú aktivitu a svedčí o tom, že SPM 927 je účinný pri reumatickej artritickej bolesti rovnako, ako i pri sekundárnej zápalovej osteoartritíde.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (23)
1. Použitie peptidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
H H
Aŕ-CHiNH
1 S
O CH1 O kde
Ar je fenylskupina, ktorá je nesubstituovaní alebo substituovaná aspoň jednou skupinou halogénu;
R3 je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a
R1 je methlskupina alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie akútnej a chronickej bolesti.
2. Použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je (7?)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid, O-metyl-N-acetyl-D-serín-m-fluorbenzylamid alebo O-metyl-N-acetyl-D-serín-p-fluórbenzylamid.
3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde bolesťou je ne-neuropatická zápalová bolesť.
4. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde bolesťou je akútna bolesť.
5. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde bolesťou je chronická bolesť.
6. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde bolesťou je chronická zápalová bolesť.
7. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde bolesť je bolesť reumatickej artritídy.
8. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde bolesť je sekundárna zápalová osteoartritická bolesť.
9. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde bolesť je nenociceptívna bolesť.
10. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde bolesť je periférna neuropatická bolesť.
11. Použitie podľa nároku 10, kde periférnou neuropatickou bolesťou je termálna hyperalgesie.
12. Použitie podľa nároku 10, kde periférnou neuropatickou bolesťou je mechanická alodýnie.
13. Použitie podľa nároku 1 alebo nárokov 3 až 12, kde Ar je nesubstituovaný fenyl.
14. Použitie podľa nároku 1 alebo nárokov 3 až 12, kde halogénom je fluór.
15. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde zlúčeninou je (7?)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
16. Použitie podľa nároku 1, kde zlúčenina všeobecného vzorca (II) je v R konfigurácii a bolesťou je neneuropatická zápalová bolesť.
17. Použitie podľa nároku 16, kde Ar je nesubstituovaný fenyl.
18. Použitie podľa nároku 16, kde halogénom je fluór.
19. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 18, kde zlúčeninou je (J?)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropion-amid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
20. Použitie zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 19 na liečenie reumatickej artritickej bolesti.
21. Použitie zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 19 na liečenie sekundárnej zápalovej osteoartritickej bolesti.
22. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde farmaceutický prostriedok sa pripravuje na liečenie s dávkami zlúčeniny až do asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti za deň.
23. Použitie (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropion-amidu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie periférnej neuropatickej bolesti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01106891A EP1243262B1 (en) | 2001-03-20 | 2001-03-20 | Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain |
| PCT/EP2002/003034 WO2002074784A2 (en) | 2001-03-20 | 2002-03-19 | Novel use of a peptide class of compound for treating non neuropathic inflammatory pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12832003A3 SK12832003A3 (sk) | 2004-02-03 |
| SK287539B6 true SK287539B6 (sk) | 2011-01-04 |
Family
ID=8176844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1283-2003A SK287539B6 (sk) | 2001-03-20 | 2002-03-19 | Použitie peptidovej zlúčeniny na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie bolesti |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6803481B2 (sk) |
| EP (2) | EP1243262B1 (sk) |
| JP (1) | JP4955906B2 (sk) |
| KR (1) | KR100773100B1 (sk) |
| CN (2) | CN100415225C (sk) |
| AT (2) | ATE327744T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002257681C1 (sk) |
| BR (1) | BR0205823A (sk) |
| CA (1) | CA2419397C (sk) |
| CY (3) | CY1105533T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20032763A3 (sk) |
| DE (3) | DE60120104T2 (sk) |
| DK (2) | DK1243262T3 (sk) |
| EA (1) | EA007532B1 (sk) |
| ES (2) | ES2262567T3 (sk) |
| FR (1) | FR09C0041I2 (sk) |
| HK (1) | HK1058368A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0303600A3 (sk) |
| IL (2) | IL154087A0 (sk) |
| LU (1) | LU91590I2 (sk) |
| MX (1) | MXPA03008467A (sk) |
| NL (1) | NL300399I1 (sk) |
| NO (1) | NO20033629D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ523865A (sk) |
| PL (1) | PL216213B1 (sk) |
| PT (2) | PT1243262E (sk) |
| SI (2) | SI1373300T1 (sk) |
| SK (1) | SK287539B6 (sk) |
| UA (1) | UA82645C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002074784A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200300858B (sk) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1486206T3 (da) * | 2000-08-25 | 2008-02-11 | Res Corp Technologies Inc | Anvendelse af antikonvulsiv aminosyre til behandling af bipolære sygdomme |
| DE60120104T2 (de) * | 2001-03-20 | 2006-09-21 | Schwarz Pharma Ag | Neue Verwendung von Peptidverbindungen bei der Behandlung von nicht-neuropathischem Entzündungsschmerz |
| DE60100055T2 (de) * | 2001-03-21 | 2003-07-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue Verwendung einer Klasse von Peptidverbindungen zur Behandlung von Allodynie oder andere Arten von chronischen oder Phantomschmerzen |
| EA013590B1 (ru) * | 2003-12-02 | 2010-06-30 | Шварц Фарма Аг | Применение производных пептидов для лечения болей, связанных с заболеванием центральной нервной системы (центральной невропатической боли) |
| US20100256179A1 (en) * | 2004-03-26 | 2010-10-07 | Ucb Pharma Gmbh | Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy |
| US20070042969A1 (en) * | 2004-03-26 | 2007-02-22 | Srz Properties, Inc. | Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy |
| EP1579858A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-28 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy |
| EP1734980A1 (en) * | 2004-04-16 | 2006-12-27 | Schwarz Pharma Ag | Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache |
| CN100562312C (zh) * | 2004-05-18 | 2009-11-25 | 舒沃茨药物股份公司 | 肽化合物用于治疗运动障碍的新用途 |
| EP1604654A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia |
| EP1604655A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia |
| EP1604656A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
| US7427601B2 (en) | 2004-06-24 | 2008-09-23 | Schwarz Pharma Ag | Method for treating tremor |
| PL1781276T3 (pl) * | 2004-08-27 | 2010-11-30 | Ucb Pharma Gmbh | Zastosowanie związków peptydowych do leczenia bólu związanego z rakiem kości, bólu indukowanego przez chemioterapię oraz nukleozydy |
| EP1642889A1 (en) * | 2004-10-02 | 2006-04-05 | Schwarz Pharma Ag | Improved synthesis scheme for lacosamide |
| US20060252749A1 (en) * | 2005-01-28 | 2006-11-09 | Srz Properties, Inc. | Lacosamide for add-on therapy of psychosis |
| CA2595330A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Schwarz Pharma Ag | Spm 927 for add-on therapy of schizophrenia |
| EP1754476A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Schwarz Pharma Ag | Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia |
| US20070048372A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-03-01 | Srz Properties, Inc. | Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain |
| US20070043120A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bettina Beyreuther | Therapeutic combination for painful medical conditions |
| GB0523550D0 (en) | 2005-11-18 | 2005-12-28 | Hunter Fleming Ltd | Therapeutic uses of steroidal compounds |
| CA2652667A1 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Schwarz Pharma Ag | Therapeutic combination for painful medical conditions |
| EP1920780A1 (en) * | 2006-10-12 | 2008-05-14 | Schwarz Pharma Ag | Peptide compounds for the treatment of hyperexcitability disorders |
| EP2037965B1 (en) * | 2006-06-15 | 2017-08-30 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect |
| CN101466390B (zh) * | 2006-06-15 | 2014-03-12 | 优时比制药有限公司 | 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物 |
| EP1873527A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-02 | Schwarz Pharma Ag | Method for identifying CRMP modulators |
| CA2774569A1 (en) * | 2009-09-23 | 2011-03-31 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Novel n-benzylamide substituted derivatives of 2-(acylamido)acetic acid and 2-(acylamido)propionic acids: potent neurological agents |
| NZ610701A (en) | 2010-12-02 | 2015-06-26 | Ucb Pharma Gmbh | Once daily formulation of lacosamide |
| EP2468261A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-27 | UCB Pharma GmbH | Formulation of lacosamide |
| GB2491118B (en) | 2011-05-20 | 2015-12-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | Cannabinoids for use in the treatment of neuropathic pain |
Family Cites Families (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2937698A1 (de) | 1979-09-18 | 1981-04-02 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | N-propionylsarcosinanilide, deren herstellungsverfahren und arzneimittel auf deren basis |
| FR2480747A1 (fr) | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| US4533657A (en) | 1981-07-24 | 1985-08-06 | Sterling Drug Inc. | Analgesic dipeptide amides and method of use and composition thereof |
| FR2518088B1 (fr) | 1981-12-16 | 1987-11-27 | Roques Bernard | Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique |
| US4510082A (en) | 1983-03-07 | 1985-04-09 | Eli Lilly And Company | Pharmacologically active peptides |
| JPH0680079B2 (ja) | 1984-11-09 | 1994-10-12 | エーザイ株式会社 | ポリペプチド |
| US5654301A (en) * | 1985-02-15 | 1997-08-05 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
| US5378729A (en) * | 1985-02-15 | 1995-01-03 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
| GB9103454D0 (en) | 1991-02-19 | 1991-04-03 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5656267A (en) * | 1991-08-22 | 1997-08-12 | Sagen; Jacqueline | Implantable cells that alleviate chronic pain in humans |
| TW217417B (sk) | 1991-12-04 | 1993-12-11 | Manyu Seiyaku Kk | |
| US5278729A (en) * | 1992-04-10 | 1994-01-11 | Magnavox Electronic Systems Company | Compact rotatable electrical device |
| US5585358A (en) | 1993-07-06 | 1996-12-17 | Yissum Research Development Corporation Of The Hebrew University Of Jerusalem | Derivatives of valproic acid amides and 2-valproenoic acid amides, method of making and use thereof as anticonvulsant agents |
| CA2181709A1 (en) * | 1994-01-22 | 1995-07-27 | Raymond Paul Beckett | Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors |
| IL112759A0 (en) * | 1994-02-25 | 1995-05-26 | Khepri Pharmaceuticals Inc | Novel cysteine protease inhibitors |
| GB9504854D0 (en) | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
| US5536853A (en) | 1994-04-11 | 1996-07-16 | Chiron Corporation | Opiate receptor ligands |
| MY113062A (en) * | 1994-05-10 | 2001-11-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Amide derivatives and their therapeutic use |
| US5508266A (en) | 1994-06-22 | 1996-04-16 | Ciba-Geigy Corporation | Gem-disubstituted amino acid derivatives |
| HUT77282A (hu) | 1994-10-05 | 1998-03-30 | Darwin Discovery Limited | Peptidvegyületek és gyógyászati alkalmazásuk metalloproteáz inhibitorokként |
| DE19533023B4 (de) | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5780589A (en) | 1994-11-30 | 1998-07-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Ultraselective opioidmimetic peptides and pharmacological and therapeutic uses thereof |
| US5760038A (en) | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5849737A (en) | 1995-04-14 | 1998-12-15 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating pain |
| WO1997003677A1 (en) | 1995-07-24 | 1997-02-06 | Trustees Of Boston University | Inhibition of nmda receptor activity by pregnenolone sulfate derivatives |
| US6114390A (en) | 1995-11-30 | 2000-09-05 | Karl Thomae Gmbh | Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
| US6037324A (en) | 1996-01-04 | 2000-03-14 | Leukosite, Inc. | Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor |
| GB9601724D0 (en) | 1996-01-29 | 1996-03-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5773475A (en) * | 1997-03-17 | 1998-06-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives |
| DE19614533A1 (de) | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19614542A1 (de) | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19614534A1 (de) | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US6277825B1 (en) * | 1996-07-22 | 2001-08-21 | University Of Utah Research Foundation | Use of conantokins for treating pain |
| KR100491282B1 (ko) | 1996-07-24 | 2005-05-24 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체 |
| US6589994B1 (en) | 1996-08-30 | 2003-07-08 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Treating a variety of pathological conditions, including spasticity and convulsions, by effecting a modulation of CNS activity with isovaleramide, isovaleric acid, or a related compound |
| US6126939A (en) | 1996-09-03 | 2000-10-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Anti-inflammatory dipeptide and pharmaceutical composition thereof |
| DE19636046A1 (de) | 1996-09-05 | 1998-03-12 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten |
| US6034136A (en) * | 1997-03-20 | 2000-03-07 | Novartis Ag | Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives |
| US5866585A (en) | 1997-05-22 | 1999-02-02 | Synchroneuron, Llc | Methods of treating tardive dyskinesia using NMDA receptor antagonists |
| EP0997147B1 (en) | 1997-07-08 | 2006-03-15 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino acid derivatives |
| US6737408B1 (en) | 1997-08-07 | 2004-05-18 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite, blood pressure, cardiovascular response, libido, and circadian rhythm |
| AU7696098A (en) * | 1997-08-11 | 1999-03-01 | Algos Pharmaceutical Corporation | Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain |
| DE19743143A1 (de) | 1997-09-30 | 1999-04-01 | Knoll Ag | Pharmazeutische Kombinationspräparate |
| BR9814951A (pt) | 1997-10-31 | 2000-10-03 | Basf Ag | Derivado de ácido carboxìlico, uso do mesmo, preparação de medicamento para o uso oral, parenteral, combinação, uso de compostos, fragmento estrutural, uso do mesmo, antagonista de receptor de endotelina, e, composto |
| US6028102A (en) * | 1998-02-24 | 2000-02-22 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Anticonvulsant drugs and pharmaceutical compositions thereof |
| ATE380180T1 (de) | 1999-09-03 | 2007-12-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Bis-sulfonamiden |
| SE0001373D0 (sv) * | 2000-04-13 | 2000-04-13 | Karolinska Innovations Ab | NPY Y1 receptor agonists and antagonists |
| SI1311256T1 (sl) * | 2000-08-17 | 2005-12-31 | Teva Pharma | Uporaba derivatov amidov valprojske kisline in amidov 2-valproenske kisline za zdravljenje ali preprecevanje bolecin in/ali glavobolnih motenj |
| DK1486206T3 (da) | 2000-08-25 | 2008-02-11 | Res Corp Technologies Inc | Anvendelse af antikonvulsiv aminosyre til behandling af bipolære sygdomme |
| AU2002224847A1 (en) | 2000-11-21 | 2002-06-03 | U C B, S.A. | N-alkylated gaba compounds, processes for their preparation and their use as medicaments |
| DE60120104T2 (de) * | 2001-03-20 | 2006-09-21 | Schwarz Pharma Ag | Neue Verwendung von Peptidverbindungen bei der Behandlung von nicht-neuropathischem Entzündungsschmerz |
| DE60100055T2 (de) | 2001-03-21 | 2003-07-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue Verwendung einer Klasse von Peptidverbindungen zur Behandlung von Allodynie oder andere Arten von chronischen oder Phantomschmerzen |
| NZ527276A (en) | 2001-03-27 | 2004-11-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as urotensin II receptor antagonists |
| PL367262A1 (en) | 2001-04-26 | 2005-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | A pharmaceutical tablet having a high api content |
| ITMI20011308A1 (it) * | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per il dolore cronico |
| AU2003243180A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-12-12 | Xenoport, Inc. | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues |
| DE60313634T2 (de) | 2002-08-05 | 2008-01-31 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Piperazinsubstituierte arylbenzodiazepine |
| AU2003276201A1 (en) | 2002-11-11 | 2004-06-03 | Bayer Healthcare Ag | Phenyl or heteroaryl amino alkane derivatives as ip receptor antagonist |
| CA2544467C (en) | 2002-11-18 | 2014-02-18 | John M. Stewart | Paralytic peptide for use in neuromuscular therapy |
| US7687080B2 (en) | 2002-11-25 | 2010-03-30 | Taraxos Inc. | Treatment of neuropathy |
| MXPA05006802A (es) | 2002-12-19 | 2005-09-08 | Pharmacia Corp | Formulacion no higroscopica que comprende un farmaco higroscopico. |
| WO2004066990A2 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating lower urinary tract disorders using sodium channel modulators |
| JP2006515326A (ja) | 2003-01-30 | 2006-05-25 | ダイノジェン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 胃腸管障害を処置するためのナトリウムチャネルモジュレーターの使用 |
| US20040265375A1 (en) | 2003-04-16 | 2004-12-30 | Platteeuw Johannes J. | Orally disintegrating tablets |
| WO2004100871A2 (en) | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Pharmacia Corporation | Combination of an aldosterone receptor antagonist and a renin inhibitor |
| US7320675B2 (en) | 2003-08-21 | 2008-01-22 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Method and apparatus for modulating cellular metabolism during post-ischemia or heart failure |
| EP1537862A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-08 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain |
| EA013590B1 (ru) | 2003-12-02 | 2010-06-30 | Шварц Фарма Аг | Применение производных пептидов для лечения болей, связанных с заболеванием центральной нервной системы (центральной невропатической боли) |
| US20060009384A1 (en) | 2003-12-05 | 2006-01-12 | David Rudd | Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions |
| EP1541138A1 (en) | 2003-12-05 | 2005-06-15 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions |
| EP1579858A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-09-28 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy |
| US20070042969A1 (en) | 2004-03-26 | 2007-02-22 | Srz Properties, Inc. | Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy |
| US20050227961A1 (en) | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of neuropathic pain, fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| EP1734980A1 (en) | 2004-04-16 | 2006-12-27 | Schwarz Pharma Ag | Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache |
| EP1604654A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia |
| EP1604656A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
| EP1604655A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia |
| US7427601B2 (en) | 2004-06-24 | 2008-09-23 | Schwarz Pharma Ag | Method for treating tremor |
| PL1781276T3 (pl) | 2004-08-27 | 2010-11-30 | Ucb Pharma Gmbh | Zastosowanie związków peptydowych do leczenia bólu związanego z rakiem kości, bólu indukowanego przez chemioterapię oraz nukleozydy |
| EP1642889A1 (en) | 2004-10-02 | 2006-04-05 | Schwarz Pharma Ag | Improved synthesis scheme for lacosamide |
| US20060252749A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-11-09 | Srz Properties, Inc. | Lacosamide for add-on therapy of psychosis |
| EP1688137A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-09 | Schwarz Pharma Ag | SPM 927 for add-on therapy of schizophrenia |
| US20070048372A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-03-01 | Srz Properties, Inc. | Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain |
| EP1754476A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Schwarz Pharma Ag | Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia |
| US20070043120A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bettina Beyreuther | Therapeutic combination for painful medical conditions |
-
2001
- 2001-03-20 DE DE60120104T patent/DE60120104T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-20 ES ES01106891T patent/ES2262567T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-20 AT AT01106891T patent/ATE327744T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-20 EP EP01106891A patent/EP1243262B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-20 DK DK01106891T patent/DK1243262T3/da active
- 2001-03-20 PT PT01106891T patent/PT1243262E/pt unknown
-
2002
- 2002-03-19 ES ES02727437T patent/ES2326627T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 MX MXPA03008467A patent/MXPA03008467A/es active IP Right Grant
- 2002-03-19 PL PL362985A patent/PL216213B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 JP JP2002573793A patent/JP4955906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 BR BR0205823-5A patent/BR0205823A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-03-19 HU HU0303600A patent/HUP0303600A3/hu unknown
- 2002-03-19 WO PCT/EP2002/003034 patent/WO2002074784A2/en active IP Right Grant
- 2002-03-19 SK SK1283-2003A patent/SK287539B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 DE DE60232407T patent/DE60232407D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 IL IL15408702A patent/IL154087A0/xx unknown
- 2002-03-19 CZ CZ20032763A patent/CZ20032763A3/cs unknown
- 2002-03-19 DK DK02727437T patent/DK1373300T3/da active
- 2002-03-19 SI SI200230842T patent/SI1373300T1/sl unknown
- 2002-03-19 UA UA2003109401A patent/UA82645C2/uk unknown
- 2002-03-19 NZ NZ523865A patent/NZ523865A/xx unknown
- 2002-03-19 SI SI200220008A patent/SI21170A/sl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 CA CA002419397A patent/CA2419397C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 PT PT02727437T patent/PT1373300E/pt unknown
- 2002-03-19 AT AT02727437T patent/ATE431833T1/de active
- 2002-03-19 AU AU2002257681A patent/AU2002257681C1/en not_active Ceased
- 2002-03-19 CN CNB028067614A patent/CN100415225C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 KR KR1020037002844A patent/KR100773100B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 EP EP02727437A patent/EP1373300B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 US US10/344,885 patent/US6803481B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 CN CN2008101283801A patent/CN101332292B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 EA EA200300932A patent/EA007532B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 DE DE122009000053C patent/DE122009000053I1/de active Pending
-
2003
- 2003-01-22 IL IL154087A patent/IL154087A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-31 ZA ZA200300858A patent/ZA200300858B/xx unknown
- 2003-08-15 NO NO20033629A patent/NO20033629D0/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-02-16 HK HK04101107.4A patent/HK1058368A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-10-08 US US10/962,240 patent/US20050085423A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-08-21 US US11/507,110 patent/US8053476B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-30 CY CY20061101223T patent/CY1105533T1/el unknown
-
2009
- 2009-08-05 LU LU91590C patent/LU91590I2/fr unknown
- 2009-08-06 NL NL300399C patent/NL300399I1/nl unknown
- 2009-08-12 CY CY20091100865T patent/CY1109308T1/el unknown
- 2009-09-07 FR FR09C0041C patent/FR09C0041I2/fr active Active
- 2009-09-16 CY CY2009013C patent/CY2009013I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK287539B6 (sk) | Použitie peptidovej zlúčeniny na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie bolesti | |
| EP2201943B1 (en) | Novel use of a peptide class of compounds for treating diabetic neuropathic pain | |
| KR101783632B1 (ko) | 주의력 결핍/과잉행동 장애(ａｄｈｄ)의 치료 방법 | |
| KR100758609B1 (ko) | 트라마돌 화합물 및 항경련 약물을 포함하는 조성물 | |
| DE69930552T2 (de) | Exo-s-mecamylamin-formulierung und ihre verwendung in behandlungen | |
| DE102007012165A1 (de) | Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie des Neuropathieschmerzes | |
| CN106456637B (zh) | (s)-吡吲哚及其药学上可接受的盐的药学用途 | |
| EP1219624B1 (en) | Remedies for neuropathic pain and model animals of neuropathic pain | |
| CN1310622A (zh) | 丙戊酸类似物在治疗和预防偏头痛与情感性疾病中的应用 | |
| EP3459542B1 (en) | Use of carbamate compound for preventing or treating trigeminal neuralgia | |
| EP1321139B1 (en) | 2-Indanylamino deratives for the therapy of chronic, acute or inflammatory pain | |
| EP3362059B1 (en) | New combination therapies for treating neurological damage | |
| ES2323981T3 (es) | Tiazolopirimidinas para uso en terapia. | |
| CA3191653A1 (en) | Mepyramine for use in the topical treatment of neuropathic pain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120319 |