SK287452B6

SK287452B6 - gama-Kryštalická forma terc-butylamínovej soli perindoprilu, spôsob jej prípravy a farmaceutické kompozície s jej obsahom

Info

Publication number: SK287452B6
Application number: SK150-2003A
Authority: SK
Inventors: Bruno Pfeiffer; Yves-Michel Ginot; Grard Coquerel; St�Phane Beilles
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2000-07-06
Filing date: 2001-07-06
Publication date: 2010-10-07
Also published as: YU100302A; NO20030051D0; CN1440386A; KR20030024774A; HU0102814D0; HU228115B1; NO20030051L; SI1296948T1; SK1502003A3; PT1296948E; AR029570A1; JP2005002120A; AP1452A; CN1328258C; BG66239B1; HUP0102814A2; ES2206423T3; BR0112211A; AU7642001A; NO323445B1

Abstract

Opísaná je gama-kryštalická forma zlúčeniny všeobecného vzorca (I) charakterizovaná svojím diagramom práškovej röntgenovej difrakcie. Perindopril a jeho farmaceuticky prijateľná soľ má cenné farmakologické vlastnosti.

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka novej γ-kryštalickej formy terc-butylamínovej soli perindoprilu vzorca (I):

H

NH

CO₂Et spôsobu jej prípravy a farmaceutickej kompozície, ktorá ju obsahuje.

Perindopril a jeho farmaceutický prijateľná soľ, najmä terc-butylamínová soľ, majú cenné farmakologické vlastnosti.

Ich najdôležitejšia vlastnosť je, že inhibujú enzým, ktorý konvertuje angiotenzín I (alebo kininázu II), čím na jednej strane umožňujú prevenciu konverzie dekapeptidu angiotenzínu I na oktapeptid angiotenzín II (čo je vazokon-striktor) a na druhej strane prevenciu degradácie bradykinínu (čo je vazodilatátor) na neaktívny peptid.

Tieto dve aktivity prispievajú k pozitívnym účinkom perindoprilu pri kardiovaskulárnych chorobách a najmä pri arteriálnej hypertenzii a srdcových poruchách.

Doterajší stav techniky

Perindopril, jeho príprava a terapeutické použitie boli opísané v európskom patentovom dokumente EP 0 049 658.

Z hľadiska farmaceutickej hodnoty tejto zlúčeniny bolo mimoriadne dôležité získať ju vo vynikajúcej čistote. Taktiež bola dôležitá schopnosť syntetizovať ju spôsobom schopným transformácie do priemyselného meradla, najmä vo forme umožňujúcej rýchlu filtráciu a sušenie. Konečne bolo treba, aby táto forma bola dokonale reprodukovateľná, ľahko formulovateľná a dostatočne stabilná, aby bolo možné jej dlhodobé skladovanie bez mimoriadnych nárokov na teplotu, svetlo, vlhkosť alebo obsah kyslíka.

Patentový dokument EP 0 308 341 opisuje spôsob priemyselnej syntézy perindoprilu. Tento dokument však nešpecifikuje podmienky na získanie perindoprilu vo forme majúcej uvedené vlastnosti, ako vlastnosti reprodukovateľné.

Podstata vynálezu

Prihlasovateľ teraz objavil, že určitú soľ perindoprilu, a to terc-butylamínovú soľ, je možné získať v dobre definovanej, dokonale reprodukovateľnej kryštalickej forme, ktorá má najmä cenné vlastnosti pri filtrácii a sušení, a je ľahko formulovateľná.

Špecifickejšie sa tento vynález týka γ-kryštalickej formy zlúčeniny podľa vzorca (I), charakterizovanej nasledovným diagramom práškovej rôntgenovej difrakcie, ktorý bol získaný difraktometrom fy. Siemens D5005 s medenou antikatódou a ktorý vyjadruje parametre medzirovinnej vzdialenosti d, Braggovho uhla 2 theta, intenzity a relatívnej intenzity (ktorá je vyjadrená v percentách najintenzívnejšieho lúča):

Uhol 2 theta (°)	Medzirovinná vzdialenosť d (Angstrom)	Intenzita	Relatívna intenzita (%)
6,298	14,02	630	39,8
7,480	11,81	380	24
8,700	10,16	1 584	100
9,276	9,53	318	20,1
10,564	8,37	526	33,2
11,801	7,49	54	3,4
12,699	6,96	86	5,4
13,661	6,48	178	11,2
14,095	6,28	163	10,3

Uhol 2 theta (°)	Medzirovinná vzdialenosť d (Angstrôm)	Intenzita	Relatívna intenzita (%)
14,332	6,17	290	18,3
14,961	5,92	161	10,2
15,793	5,61	128	8,1
16,212	5,46	179	11,3
16,945	5,23	80	5,1
17,291	5,12	92	5,8
17,825	4,97	420	26,5
18,100	4,90	159	10
18,715	4,74	89	5,6
19,017	4,66	118	7,4
19,362	4,58	134	8,5
19,837	4,47	133	8,4
20,609	4,31	95	6
21,232	4,18	257	16,2
21,499	4,13	229	14,5
21,840	4,07	127	8
22,129	4,01	191	12,1
22,639	3,92	137	8,6
23,000	3,86	88	5,6
23,798	3,74	147	9,3
24,170	3,68	70	4,4
25,066	3,55	167	10,5
25,394	3,50	165	10,4
26,034	3,42	84	5,3
26,586	3,35	75	4,7
27,541	3,24	74	4,7
28,330	3,15	85	5,4
29,589	3,02	96	6,1

Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy γ-kryštalickej formy zlúčeniny vzorca (I), pričom spôsob je charakterizovaný tým, že:

- buď sa podľa prvého uskutočnenia roztok zlúčeniny terc-butylamínovej soli perindoprilu v chloroforme zahrieva pod spätným chladičom a potom sa rýchlo ochladí na 0 °C a po miešaní sa nadobudnutá pevná fáza oddelí filtráciou,

- alebo sa podľa druhého uskutočnenia roztok zlúčeniny terc-butylamínovej soli perindoprilu v etylacetáte zahrieva pod spätným chladičom, potom sa rýchlo ochladí na teplotu medzi 0 °C a 5 °C a takto nadobudnutá pevná fáza sa oddelí filtráciou. Pevná fáza sa suspenduje v chloroforme, suspenzia sa pri teplote okolia mieša 5 až 10 dní a nadobudnutá pevná fáza sa oddelí filtráciou.

- V stupni kryštalizácie podľa vynálezu je možné použiť zlúčeninu vzorca (I) nadobudnutú akýmkoľvek spôsobom. Je však výhodné, keď sa zlúčenina vzorca (I) získa spôsobom prípravy opísaným v patentovom dokumente EP 0 308 341.

- V prvom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu je výhodné, keď je koncentrácia zlúčeniny vzorca (I) v chloroforme od 150 do 300 g/1.

- V druhom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu je výhodné, keď je koncentrácia zlúčeniny vzorca (I) v etylacetáte od 70 do 90 g/1. Koncentrácia nadobudnutej pevnej fázy v chloroforme je výhodne od 100 do 150 g/1.

Vynález sa tiež týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej ako aktívnu zložku γ-kryštalickú formu zlúčeniny vzorca (I) spolu s jednou alebo viacerými vhodnými inertnými netoxickými prísadami. Medzi farmaceutickými kompozíciami podľa vynálezu je tu možné uviesť najmä kompozície vhodné na orálne, parenterálne (intravenózne alebo subkutánne) alebo nazálne podanie, tablety alebo dražé, sublingválne tablety, želatínové kapsuly, pastilky, čapíky, krémy, masti, kožné gély, injektovateľné preparáty, nápojové suspenzie a podobne.

Použiteľné dávkovanie sa môže meniť podľa povahy a závažnosti zdravotnej poruchy, spôsobu podania, veku a hmotnosti pacienta. Pohybuje sa v rozpätí od 1 do 500 mg na deň pri jednom alebo viacerých podaniach.

Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu môže tiež obsahovať diuretikum, ako napríklad indapamid.

Nasledovné príklady vynález ilustrujú, ale v nijakom prípade ho neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Spektrum práškovej rontgenovej difrakcie sa meralo pri nasledovných experimentálnych podmienkach: difraktometer Siemens 5005 so scintilačným detektorom,

- medená antikatóda (λ = 1,5405 Angstrôm), napätie 40 kV, prúdová hustota 40 mA,

- montáž Θ-Θ,

- rozsah merania: 5° až 30°,

- inkrement medzi jednotlivými meraniami: 0,02°,

- čas merania pre jeden krok: 2 s,

- variabilné štrbiny: v6,

- filter Κβ (Ni),

- bez vnútorného štandardu,

- nastavenie na nulu pomocou štrbín Siemens,

- experimentálne údaje spracované pomocou softvéru EVA (verzia 5,0).

Príklad 1 γ-Kryštalická forma terc-butylamínovej soli perindoprilu

100 g terc-butylamínovej soli perindoprilu nadobudnutej spôsobom opísaným v patente EP 0 308 341 sa rozpustí v 500 ml chloroformu zahrievaním pod spätným chladičom. Potom sa roztok ochladí na 0 °C a pri tejto teplote sa mieša cez noc. Získaná pevná fáza sa oddelí filtráciou.

Diagram práškovej rontgenovej difrakcie:

Profil práškovej rontgenovej difrakcie (difrakčné uhly) γ-formy terc-butylamínovej soli perindoprilu charakterizujú významné lúče zhrnuté v nasledovnej tabuľke spolu s intenzitou a relatívnou intenzitou (vyjadrenou ako percento najintenzívnejšieho lúča).

Uhol 2 theta (°)	Medzirovinná vzdialenosť d (Angstrôm)	Intenzita	Relatívna intenzita (%)
6,298	14,02	630	39,8
7,480	11,81	380	24
8,700	10,16	1 584	100
9,276	9,53	318	20,1
10,564	8,37	526	33,2
11,801	7,49	54	3,4
12,699	6,96	86	5,4
13,661	6,48	178	11,2
14,095	6,28	163	10,3
14,332	6,17	290	18,3
14,961	5,92	161	10,2
15,793	5,61	128	8,1
16,212	5,46	179	11,3
16,945	5,23	80	5,1
17,291	5,12	92	5,8
17,825	4,97	420	26,5
18,100	4,90	159	10
18,715	4,74	89	5,6
19,017	4,66	118	7,4
19,362	4,58	134	8,5
19,837	4,47	133	8,4
20,609	4,31	95	6
21,232	4,18	257	16,2
21,499	4,13	229	14,5
21,840	4,07	127	8
22,129	4,01	191	12,1
22,639	3,92	137	8,6
23,000	3,86	88	5,6
23,798	3,74	147	9,3
24,170	3,68	70	4,4
25,066	3,55	167	10,5

Uhol 2 théta (°)	Medzirovinná vzdialenosť d (Angstrôm)	Intenzita	Relatívna intenzita (%)
25,394	3,50	165	10,4
26,034	3,42	84	5,3
26,586	3,35	75	4,7
27,541	3,24	74	4,7
28,330	3,15	85	5,4
29,589	3,02	96	6,1

Príklad 2 γ-Kryštalická forma terc-butylamínovej soli perindoprilu

125 g terc-butylamínovej soli perindoprilu nadobudnutej spôsobom opísaným v patente EP 0 308 341 sa rozpustí v 1,5 1 etylacetátu zahrievaním pod spätným chladičom.

Potom sa roztok rýchlo ochladí na teplotu medzi 0 °C a 5 °C.

Získaná pevná fáza sa napokon oddelí filtráciou a suspenduje v 750 g chloroformu. Suspenzia sa mieša pri teplote okolia 5 až 10 dní a napokon sa pevná fáza oddelí filtráciou.

Príklad 3

Farmaceutická kompozícia

Predpis na prípravu 1 000 tabliet obsahujúcich 4 mg aktívnej zložky:

Zlúčenina podľa príkladu 1	4g
Hydroxypropylcelulóza	2g
pšeničný škrob	10g
laktóza	100 g
Stearát horečnatý	3g
Mastenec	3g

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. γ-Kryštalická forma zlúčeniny vzorca (I): charakterizovaná nasledovným diagramom práškovej rôntgenovej difrakcie, ktorý bol získaný difraktometrom s medenou antikatódou a vyjadrený parametrami medzirovinnej vzdialenosti d, Braggovho uhlom 2 theta, intenzitou a relatívnou intenzitou (ktorá je vyjadrená v percentách najintenzívnejšieho lúča):

Uhol 2 théta (°) Medzirovinná vzdialenosť d (Angstrôm) Intenzita Relatívna intenzita (%) 6,298 14,02 630 39,8 7,480 11,81 380 24 8,700 10,16 1 584 100 9,276 9,53 318 20,1 10,564 8,37 526 33,2 11,801 7,49 54 3,4 12,699 6,96 86 5,4 13,661 6,48 178 11,2 14,095 6,28 163 10,3 14,332 6,17 290 18,3 14,961 5,92 161 10,2 15,793 5,61 128 8,1

Uhol 2 theta (°) Medzirovinná vzdialenosť d (Angstrôm) Intenzita Relatívna intenzita (%) 16,212 5,46 179 11,3 16,945 5,23 80 5,1 17,291 5,12 92 5,8 17,825 4,97 420 26,5 18,100 4,90 159 10 18,715 4,74 89 5,6 19,017 4,66 118 7,4 19,362 4,58 134 8,5 19,837 4,47 133 8,4 20,609 4,31 95 6 21,232 4,18 257 16,2 21,499 4,13 229 14,5 21,840 4,07 127 8 22,129 4,01 191 12,1 22,639 3,92 137 8,6 23,000 3,86 88 5,6 23,798 3,74 .147 9,3 24,170 3,68 70 4,4 25,066 3,55 167 10,5 25,394 3,50 165 10,4 26,034 3,42 84 5,3 26,586 3,35 75 4,7 27,541 3,24 74 4,7 28,330 3,15 85 5,4 29,589 3,02 96 6,1

2. Spôsob prípravy γ-kryštalickej formy zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa roztok terc-butylamínovej soli perindoprilu v chloroforme zahrieva pod spätným chladičom a potom sa ochladí na 0 °C a nadobudnutá pevná fáza sa oddelí filtráciou.

3. Spôsob prípravy γ-kryštalickej formy zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa roztok terc-butylamínovej soli perindoprilu v etylacetáte zahrieva pod spätným chladičom, roztok sa rýchlo ochladí, takto nadobudnutá pevná fáza sa oddelí filtráciou, suspenduje sa v chloroforme, suspenzia sa pri teplote okolia mieša 5 až 10 dní a potom sa pevná fáza oddelí filtráciou.

4. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že sa použije zlúčenina vzorca (I) nadobudnutá spôsobom prípravy opísaným v patentovom dokumente EP 0 308 341.

5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia zlúčeniny vzorca (I) v chloroforme je od 150 do 300 g/1.

6. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia zlúčeniny vzorca (I) v etylacetáte je od 70 do 90 g/1.

7. Farmaceutická kompozícia obsahujúca ako aktívnu prísadu zlúčeninu podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým,žejev kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými inertnými a netoxickými nosičmi.

8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7 na použitie ako inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín I.

9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 8 na použitie na liečenie kardiovaskulárnych chorôb.

10. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aj diuretikum.

11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že týmto diuretikom je indapamid.