SK286451B6 - Perorálna pevná kompozícia obsahujúca entakapon, levodopu a karbidopu a spôsoby jej prípravy a použitie - Google Patents
Perorálna pevná kompozícia obsahujúca entakapon, levodopu a karbidopu a spôsoby jej prípravy a použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK286451B6 SK286451B6 SK1923-2001A SK19232001A SK286451B6 SK 286451 B6 SK286451 B6 SK 286451B6 SK 19232001 A SK19232001 A SK 19232001A SK 286451 B6 SK286451 B6 SK 286451B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- carbidopa
- entacapone
- levodopa
- pharmaceutically acceptable
- composition
- Prior art date
Links
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 title claims abstract description 161
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 title claims abstract description 156
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 122
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims abstract description 82
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 72
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims abstract description 72
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 54
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 119
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 44
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 27
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 16
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 16
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 60
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 15
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 9
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940005928 entacapone 200 mg Drugs 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 4
- 229940087613 comtan Drugs 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 3
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940085760 carbidopa 25 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 239000013561 fixed dose combination tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000449 pharmaceutical disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Perorálna pevná kompozícia, ktorá obsahuje farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy alebo ich farmaceuticky prijateľných solí,alebo hydrátov a farmaceuticky prijateľný excipient, kde významná časť karbidopy je oddelená od entakaponu a levodopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu alevodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok, ako sú dávky aktívnych látok v perorálnej pevnej kompozícii, spôsoby jej prípravy a jej použitie. Opísaná je tiež stabilná perorálna pevná kompozícia, ktorá obsahuje farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy alebo ich farmaceuticky prijateľnýchsolí, alebo hydrátov a aspoň jeden farmaceuticky prijateľný excipient iný, ako je mikrokryštalická celulóza.
Description
Vynález sa týka perorálnej pevnej kompozície obsahujúcej entakapon, levodopu a karbidopu alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty a spôsobov jej prípravy. Okrem toho sa vynález týka aj tejto kompozície na použitie na liečenie Parkinsonovej choroby.
Doterajší stav techniky
Chemickými názvami entakaponu, levodopy a karbidopy sú (E)-2-kyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-N,N-dietyl-2-propenamid, (-)-(L)-a-amino-P-(3,4-dihydroxybenzén) propánová kyselina, a (-)-L-a-hydrazino-a-metyl-P-(3,4-dihydroxybenzén) propánová kyselina, napríklad ako monohydrát. Entakapon je opísaný v patente US Patent č. 5446194 ako inhibítor katechol-O-metyltransferázy (COMT). Enterálne a parenterálne spôsoby podania entakaponu sú diskutované v patente US Patent č. 5446194. Na európskom trhu je dostupný perorálny preparát obsahujúci entakapon a sodnú kroskarmelózu pod obchodným názvom COMTESS® a COMTAN® vyrábanými spoločnosťou Orión Corporation, Fínsko. Levodopa a karbidopa sú najbežnejšie používanými liekmi v liečbe Parkinsonovej choroby. Levodopa a karbidopa sú komerčne dostupné ako kombinačné tablety podávané v Európe napríklad pod nasledujúcimi obchodnými názvami: NACOM® (distribuovaný spoločnosťou DuPont Pharma), SINEMET® LP25 (distribuovaný spoločnosťou DuPont Pharma).
Lieky na Parkinsonovu chorobu musia byť podávané niekoľkokrát denne, aby sa udržali pacienti bez príznakov ochorenia. Spolupráca pacienta môže byť preto významne zlepšená s použitím fixnej dávky kombinácie entakaponu, levodopy a karbidopy miesto užívania dvoch separátnych tabliet, to je tabletu entakaponu a tabletu levodopy-karbidopy niekoľkokrát denne. Toto je užitočné obzvlášť pre pacientov s parkinsonizmom s tremorom a pre pacientov vyššieho veku.
Preukázali sme, že entakapon. levodopa a karbidopa, alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty sú prednostne uvoľňované z perorálneho preparátu okamžite po použití.
Je veľmi ťažké nastaviť absorpciu troch odlišných aktívnych látok z jedného a toho istého perorálneho pevného preparátu. V praxi obvykle absorpcia jednej z aktívnych látok môže byť nižšia, zatiaľ čo absorpcia ďalšej látky môže byť vyššia. Pri výbere farmaceutických excipientných látok, dezintegrujúcich látok a ďalších pomocných látok, ktoré by mali byť použité v kombinácii s niekoľkými aktívnymi látkami, mali by byť posudzované viaceré faktory, napríklad chemické a fyzikálne charakteristiky aktívnych látok a pomocných látok, biodostupnosť aktívnych látok, spôsob prípravy preparátu, stabilita preparátu, a tak ďalej.
Žiadny z citovaných patentov ani žiadny iný patent alebo publikácia, ktorých sú si podávatelia vedomí, neopisujú perorálny preparát obsahujúci entakapon, levodopu a karbidopu, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo hydrát.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je perorálna pevná kompozícia, ktorá obsahuje farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov a farmaceutický prijateľný excipient, kde významná časť karbidopy je oddelená od entakaponu a levodopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok, ako sú dávky aktívnych látok v perorálnej pevnej kompozícii.
Prednostné prevedenia kompozície podľa vynálezu zahŕňajú:
- entakapon a levodopa sú vo forme granúl a karbidopa je v práškovej forme;
- entakapon a levodopa sú vo forme prvých granúl a karbidopa je vo forme druhých granúl;
- kompozícia obsahuje dávku 200 mg entakaponu, 100 mg levodopy a 25 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý' s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok;
- kompozícia obsahuje dávku 200 mg entakaponu, 50 mg levodopy a 12,5 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok;
-kompozícia obsahuje dávku 200 mg entakaponu, 150 mg levodopy a 37,5 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok;
- kompozícia obsahuje dávku 200 mg entakaponu, 100 mg levodopy a 10 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok;
- kompozícia obsahuje dávku 200 mg entakaponu, 250 mg levodopy a 25 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok;
-kompozícia obsahuje farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov a aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient, iný ako je mikrokryštalická celulóza;
- kompozícia obsahuje aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient, iný ako je povrchovo aktívne činidlo;
- kompozícia obsahuje aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient, iný ako je oxid kremičitý. Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby prípravy opísanej perorálnej pevnej kompozície obsahujúcej entakapon, levodopu a karbidopu alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty, ktorých podstata spočíva v tom, že
-karbidopa alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo hydrát sa oddelene pridá k zostatku kompozície, pričom výhodne sa karbidopa vo forme granúl pridá k dávke granúl entakaponu a levodopy; alebo
- najprv sa oddelene zmieša entakapon a levodopa, potom sa oddelene pridá karbidopa, pričom výhodne sa karbidopa vo forme granúl pridá k dávke granúl entakaponu a levodopy, a zmes sa spracuje na viacero dávkovacích foriem; alebo
- karbidopa v práškovej forme sa extragranuláme pridá ku granulám entakaponu a levodopy alebo
a) zmiešajú farmakologicky účinné množstvá entakaponu a levodopy alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom a dezintegračnou látkou za vzniku prvej zmesi;
b) prvá zmes sa granuluje za vzniku dávky prvých granúl;
c) zmieša sa farmakologicky účinné množstvo karbidopy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom a dezintegračnou látkou za vzniku druhej zmesi;
d) druhá zmes sa granuluje za vzniku dávky druhých granúl;
e) zmieša sa dávka prvých granúl, dávka druhých granúl, prípadne lubrikant a prípadne jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov za vzniku tretej zmesi; a
f) tretia zmes sa spracuje na viacero dávkovacích foriem; alebo
a) zmiešajú farmakologicky účinné množstvá entakaponu a levodopy alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom a dezintegračnou látkou za vzniku prvej zmesi;
b) prvá zmes sa granuluje za vzniku dávky prvých granúl;
c) k dávke granúl sa pridá farmakologicky účinné množstvo karbidopy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu, prípadne lubrikant a prípadne jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov za vzniku druhej zmesi; a
d) druhá zmes sa spracuje na viacero dávkovacích foriem;
Posledné dva granulačné postupy sa prednostne uskutočňujú za vlhka.
Predmetom vynálezu je aj perorálna farmaceutická tableta, ktorá obsahuje 200 mg entakaponu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a má v podstate nasledujúce vlastnosti: hmotnosť 400 až 750 mg a objem od 200 do 1000 mm3; a perorálna farmaceutická tableta, ktorá obsahuje 200 mg entakaponu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a má v podstate nasledujúce vlastnosti: hmotnosť 400 až 750 mg, dĺžku 13 až 18 mm, šírku 6 až 9 mm a výšku 4 až 7 mm.
Predmetom vynálezu je nakoniec aj perorálna pevná kompozícia a perorálna farmaceutická tableta, ktoré sú definované, na použitie na liečenie Parkinsonovej choroby.
Vynález teda poskytuje perorálny pevný preparát s fixnou dávkou obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľných soli alebo hydrátov a obsahujúci aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientnú látku (odtiaľto referované ako preparát podľa vynálezu), ktorý má prednostné charakteristiky stability a biodostupnosti, a ktorý je možné jednoducho prehltnúť.
Prednostný vynález poskytuje konkrétne perorálny pevný preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entacaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľných soli alebo hydrátov, a obsahujúcich aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientnú látku, ktorá je cukrovým alkoholom, škrobom, alebo cukrovým alkoholom a škrobom. Cukrovým alkoholom je prednostne manitol a škrobom je prednostne kukuričný škrob.
Predkladaný vynález tiež poskytuje stabilný perorálny pevný preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entataponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľných soli alebo hydrátov, a obsahujúcich aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientaú látku inú ako mikrokryštalickú celulózu.
Podávatelia preukázali, že obzvlášť zaujímavým spôsobom zvýšenia biodostupnosti karbidopy z perorálneho pevného preparátu obsahujúceho entakapon, levodopu a karbidopu je pridanie karbidopy separátne, napríklad vytvorením najprv granúl levodopy a entakaponu a potom separátnym pridaním karbidopy k týmto granuliam.
Vynález preto ďalej poskytuje perorálny pevný preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entakapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľných soli alebo hydrátov a farmaceutický prijateľných excipientných látok, kde významná časť karbidopy je oddelená od entakaponu a/alebo levodopy.
Na dosiahnutie oddelenia karbidopy od entajaponu a levodopy existuje niekoľko rôznych techník, napríklad zmiešanie napríklad granuláciou, entakaponu a levodopy dohromady oddelene pridaním karbidopy. Karbidopa môže byť pridaná sama osebe, alebo vo forme granúl.
Vynález preto tiež poskytuje spôsob prípravy perorálneho farmaceutického preparátu obsahujúceho farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu, a farmaceutický prijateľnej excipientnej látky, ktorý zahŕňa najprv zmiešanie entakaponu a levodopy oddelene a potom oddelené pridanie karbidopy.
Perorálny pevný preparát podľa vynálezu zahŕňa tabletu, kapsulu a podobne. Perorálny pevný preparát podľa vynálezu je prednostne vo forme tablety.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby Parkinsonovej choroby, napríklad na konci doznievajúcej dávky, podaním perorálneho pevného preparátu podľa vynálezu, napríklad 8- až 10-krát za deň.
Vynález tiež poskytuje použitie entakaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu vo výrobe perorálneho pevného preparátu na liečbu Parkinsonovej choroby v rôznych štádiách ochorenia.
Ďalšie aspekty a výhody vynálezu budú uvedené v opise, ktorý nasleduje, a čiastočne budú zrejmé z opisu a môžu byť poznané uskutočnením vynálezu. Predmety a výhody vynálezu budú realizované a získané pomocou prvkov a kombinácií obzvlášť zdôraznených v pripojených patentových nárokoch.
Je pochopiteľné, že uvedený všeobecný opis aj nasledujúci detailný opis sú len príkladom a na vysvetlenie a neobmedzujú vynález, ako je nárokovaný v patentových nárokoch.
Podávatelia prekvapivo objavili, že perorálny pevný preparát umožňujúci dostatočnú absorpciu aktívnych látok môže byť pripravený kombináciou entacaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu v jednom preparáte. Toho bolo dosiahnuté, medzi iným, zlepšením biodostupnosti a stability preparátu a zlepšením spôsobu prípravy preparátu.
Podávatelia zistili, že absorpcia levodopy, karbidopy a entakaponu zo zažívacieho traktu je veľmi variabilná. Biodostupnosť levodopy a karbidopy sa líši intra- aj interindividuálne. Biodostupnosť entakaponu bola detailne študovaná podávateľom, aby bola zahrnutá do predkladaného vynálezu.
Je veľmi stimilujúce harmonizovať absorpciu troch aktívnych látok z jedného a toho istého pevného preparátu. Podávatelia zistili, že spôsob prípravy má významný efekt na biodostupnosť karbidopy. Napríklad biodostupnosť karbidopy z Preparátu 1 (pozri Príklad 1, Tabuľka 1), kde sú všetky aktívne látky za vlhka granulované dohromady, je príliš nízka v porovnaní s referenčným produktom tabletou SINEMET® PLUS 100/25. Na druhú stranu biodostupnosť karbidopy z Preparátu 2 (pozri Príklad 1, Tabuľka 1), kde sú všetky aktívne látky za sucha granulované dohromady (kompaktná granulácia), je prijateľná. Ale bolo zistené, že polyetylénglykol použitý v Preparáte 2 ako kompresná pomocná látka spôsobuje problémy so stabilitou, ako je ukázané neskôr. Absorpčné dáta zo štúdií biodostupnosti Preparátov 1 a 2 sú uvedené na obrázkoch 1 až 3.
Podávatelia zistili, že prednostný spôsob zvýšenia biodostupnosti karbidopy z perorálneho pevného preparátu obsahujúceho entakapon, levodopu a karbidopu je zmiešanie, napríklad granuláciou, levodopy a entakaponu spolu a potom separátne pridanie karbidopy do tejto zmesi, napríklad granuliam.
Vynález preto poskytuje perorálny pevný preparát entakaponu, levodopy a karbidopy alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov a farmaceutický prijateľnej excipientnej látky, kde významná časť karbidopy je oddelená od entakaponu a levodopy.
Preparát vynálezu, kde je významná časť karbidopy oddelená od entakaponu a levodopy, môže byť prednostne získaná zmiešaním, napríklad granuláciou, častíc entakaponu a levodopy oddelene a separátnym pridaním častíc karbidopy samotných alebo vo forme granúl, voliteľne pridaním jednej alebo viacerých excipientných látok a formuláciou zmesi takto vytvorenej do perorálneho pevného preparátu, napríklad tablety, podľa vynálezu.
Z tohto dôvodu je tiež poskytnutý postup prípravy perorálneho pevného preparátu podľa vynálezu, kde je karbidopa, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo hydrát pridaná oddelene do preparátu, napríklad entakaponu a levodope, spolu s excipientnou látkou(ami), najprv zmiešaná oddelene, karbidopa je pridaná oddelene do získanej zmesi a zmes je formulovaná voliteľne s excipientnou látkou(ami) do veľkého množstva dávkových foriem.
Entakapon a levodopa sú prednostne najprv granulované a môžu byť granulované buď separátne alebo dohromady. Karbidopa môže byť separovaná z entakaponu a levodopy s použitím separátnych granúl alebo pridaním karbidopy extragranuláme samotnej (v práškovej forme) do zmesi, ktorá má byť granulovaná, napríklad do tabletovej hmoty, ktorá má byť komprimovaná. Môže byť použitá granulácia za vlhka aj za sucha, ale prednostným spôsobom granulácie je vlhká granulácia. Vhodné granulačné spôsoby sú známe v odbore. Vlhká granulácia je prednostne uskutočňovaná s použitím napríklad povidónu. Povidón je pridaný sám osebe, alebo ako jeho vodná koloidná disperzia.
Príklady týchto typov preparátov podľa vynálezu sú opísané v Príklade 2. Bola študovaná absorpcia entakaponu, levodopy a karbidopy z Preparátov 3 a 4. Výsledky z obrázkov 4 až 6 ukazujú, že absorpcia testovaných preparátov je zrovnateľná s komerčnými referenčnými preparátmi.
Čo sa týka kompatibility zložiek preparátov podľa vynálezu, zistili podávatelia, že entakapon, levodopa a karbidopa sú samotné kompatibilné so sebou navzájom, ako bolo napríklad určené rôznymi fyzikálno chemickými technikami, napríklad pomocou HPLC alebo mikrokalorimetrickým stanovením.
Bolo ale tiež zistené, že veľa bežne používaných excipientných látok nie je vhodných na použitie v perorálnych pevných preparátoch obsahujúcich entakapon, levodopu a karbidopu. Väčšina preparátov s levodopou-karbidopou dostupných na trhu obsahuje mikrokryštalickú celulózu ako nosič. Tiež preparáty s entataponom COMTESS® a COMTAN®, ktoré sa stali nedávno dostupnými v Európe obsahujú významné množstvá mikrokryštalickej celulózy. Podľa doterajšieho stavu techniky sa mikrokryštalická celulóza zdá byť prijateľná excipientná látka. Pre preparáty podľa vynálezu podávatelia neočakávane zistili, že mikrokryštalická celulóza destabilizuje preparáty pri dlhodobom skladovaní, keď sú všetky tri aktívne látky skombinované dohromady.
Z tohto dôvodu poskytuje vynález stabilný perorálny pevný farmaceutický preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov, a aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientnú látku inú ako mikrokryštalickú celulózu.
Navyše použitie polyetylénglykola ako excipientnej látky viedlo na vznik tabliet, ktoré boli nestabilné v štandardnom teste stability (pozri Preparát 2 v Príklade 1). Podávatelia veria, že dôvodom problémov so stabilitou je povrchová aktivita polyetylénglykolu, ktorá môže zvýšiť degradáciu aktívnych látok. Bolo tiež zistené, že ďalšie povrchovo aktívne látky, napríklad polysorbát a lauryl sulfát sodný, sú nekompatibilné s kombináciou s fixnou dávkou, ako bolo napríklad preukázané štandardným testom stability. Fyzikálno-chemické testy zmienené skôr tiež preukázali nekompatibilnú kombinácie liekov s koloidným silikón oxidom, kopolyvidónom a zmienených substancií s povrchovo aktívnymi vlastnosťami, to je polyetylénglykolom, polysorbátom a lauryl sulfátom sodným.
Preto je ako prednostná forma vynálezu poskytnutý pevný farmaceutický preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo hydrát, a aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientnú látku inú ako mikrokryštalickú celulózu a/alebo povrchovo aktívne látky a/alebo siliku.
Napriek niekoľkým zisteným nekompatibilitám môže byť perorálny pevný preparát podľa vynálezu prekvapivo pripravený použitím niekoľkých kompatibilných excipientných látok samých, alebo dvoch, alebo viacerých týchto látok dohromady. Kompatibilné excipientné látky zahŕňajú napríklad cukrové alkoholy, prednostne manitol a škrob, prednostne kukuričný škrob, rovnako tak ako ďalšie príslušné excipientné látky tu zmienené.
Predkladaný vynález preto poskytuje perorálny pevný preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo hydrát, a obsahujúci aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientnú látku vo forme cukrového alkoholu, škrobu, alebo cukrového alkoholu a škrobu.
Množstvo cukrového alkoholu v preparáte je prednostne do zhruba 50 % váhovo, prednostnejšie od zhruba 5 % do napríklad zhruba 40 % váhovo, obzvlášť od zhruba 7 % do zhruba 25 % váhovo. Množstvo škrobu v preparáte je prednostne do zhruba 50 % váhovo, prednostnejšie od zhruba 2 % do napríklad zhruba 35 % váhovo, obzvlášť od zhruba 5 % do zhruba 25 % váhovo.
Perorálny pevný preparát podľa vynálezu môže ďalej obsahovať hydrogenovaný rastlinný olej, prednostne hydrogenovaný ricínový olej, napríklad ako intragranulárnu excipientnú látku. Potom je prednostne množstvo hydrogenovaného rastlinného oleja v preparáte do zhruba 30 % váhovo a napríklad aspoň 5 % váhovo, prednostnejšie do zhruba 20 % váhovo, obzvlášť do zhruba 15 % váhovo. Preparát podľa vynálezu obsahuje prednostne vhodnú dezintegračnú látku, ako je napríklad sodný glykolátový škrob, napríklad s molekulovou váhou 500000 až 1000000 Daltónov, napríklad typ A (napríklad Primojel® od spoločnosti Avebe B.A.) alebo kroskarmelózu sodnú (napríklad Ac-Di-Sol® od spoločnosti FMC Corporation). Množstvo dezintegračnej látky, keď je prítomné v preparáte, je prednostne do zhruba 10 % váhovo, napríklad od zhruba 0,5 % váhovo do napríklad zhruba 6 % váhovo, napríklad od zhruba 2 % váhovo do zhruba 6 % váhovo.
Preparát môže tiež obsahovať, medzi iným, vhodnú konvenčnú väzbovú látku a/alebo lubrikačnú látku v množstve známom v odbore. Príklady vhodných lubrikačných látok užitočných v predkladanom vynáleze zahŕňajú napríklad magnézium stearát, kalcium stearát, hydrogenovaný rastlinný olej, mastenec, a tak ďalej.
Množstvo entakaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov v perorálnom preparáte je závislé od mnohých faktorov známych osobám v odbore, ako napríklad závažnosť ochorenia pacienta, požadované trvanie použitia, a tak ďalej. Perorálny pevný preparát podľa vynálezu môže tiež obsahovať jednu alebo viac farmakologicky aktívnych látok. Množstvo entakaponu v preparáte podľa vynálezu je prednostne 25 až 400 mg, napríklad 25 až 300 mg, obzvlášť 50 až 200 mg, množstvo levodopy je prednostne 25 až 300 mg, obzvlášť 50 až 250 mg, a množstvo karbidopy je prednostne 5 až 75 mg, obzvlášť 10 až 50 mg.
Podávatelia objavili, že nasledujúca forma vynálezu je obzvlášť preferovaná, napríklad pre široké množstvo populácií pacientov, zahŕňajúcich pacientov s ranným a neskorým štádiom Parkinsonovej choroby:
a) 200 mg entakaponu, 100 mg levodopy a 25 mg karbidopy. Ďalšie prednostné formy vynálezu zahŕňajú:
b) 200 mg entakaponu, 50 mg levodopy a 12,5 mg karbidopy,
c) 200 mg entakaponu, 150 mg levodopy a 37,5 mg karbidopy,
d) 200 mg entakaponu, 100 mg levodopy a 10 mg karbidopy,
e) 200 mg entakaponu, 250 mg levodopy a 25 mg karbidopy.
Ako ďalší aspekt poskytuje vynález perorálny pevný preparát s fixnou dávkou obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu, a obsahujúci aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientnú látku, kde terapeutický efekt dosiahnutý pomocou zmieneného preparátu pre Parkinsonovu chorobu je porovnateľný, napríklad podobný, efektu dosiahnutého známymi separátnymi preparátmi entakaponu, levodopy a karbidopy, napríklad tabliet entakaponu a tabliet levodopy-karbidopy tu zmienených, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte podľa vynálezu.
Vo forme vynálezu so zmieneným kombinovaným preparátom je zmienený preparát farmakokineticky porovnateľný so známymi preparátmi, napríklad s preparátmi s entakaponom a levodopou-karbidopou používaných tu ako referenčné preparáty, podávaných súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok, ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte podľa vynálezu. V ďalšej forme vynálezu je zmienený preparát podľa vynálezu významne bioekvivalentný so známymi preparátmi, napríklad biodostupnosť dosiahnutá preparátom podľa vynálezu je na úrovni porovnateľnej s biodostupnosťou dosiahnutou súbežným podaním rovnakých dávok známych separátnych preparátov s etnakaponom, levodopou a karbidopou, napríklad preparátov s entakaponom a levodopou-karbidopou používaných tu ako referenčné preparáty (pozri tiež Príklady uskutočnenia vynálezu).
V prednostných formách vynálezu
a) je terapeutický efekt, ako je napríklad farmakokinetika, napríklad biodostupnosť, dosiahnutý kombinovaným preparátom podľa vynálezu v dávke 200 mg entakaponu/ 100 mg levodopy/ 25 mg karbidopy, porovnateľný s efektom známeho preparátu s entakaponom a známeho preparátu s levodopou-karbidopou podávaných súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok, ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte;
b) je terapeutický efekt, ako je napríklad farmakokinetika, napríklad biodostupnosť, dosiahnutý kombinovaným preparátom podľa vynálezu v dávke 200 mg entakaponu/ 50 mg levodopy/12,5 mg karbidopy, porovnateľný s efektom známeho preparátu s entakaponom a známeho preparátu s levodopou-karbidopou podávaných súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok, ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte;
c) je terapeutický efekt, ako je napríklad farmakokinetika, napríklad biodostupnosť, dosiahnutý kombinovaným preparátom podľa vynálezu v dávke 200 mg entakaponu/ 150 mg levodopy/ 37,5 mg karbidopy, porovnateľný s efektom známeho preparátu s entakaponom a známeho preparátu s levodopou-karbidopou podávaných súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok, ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte;
d) je terapeutický efekt, ako je napríklad farmakokinetika, napríklad biodostupnosť, dosiahnutý kombinovaným preparátom podľa vynálezu v dávke 200 mg entacapónu/100 mg levodopy/10 mg karbidopy, porovnateľný s efektom známeho preparátu s entakaponom a známeho preparátu s levodopou-karbidopou podávaných súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok, ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte;
e) je terapeutický efekt, ako je napríklad farmakokinetika, napríklad biodostupnosť, dosiahnutý kombinovaným preparátom podľa vynálezu v dávke 200 mg entakaponu/ 250 mg levodopy/ 25 mg karbidopy, porovnateľný s efektom známeho preparátu s entakaponom a známeho preparátu s levodopou-karbidopou podávaných súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok, ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte;
Entakapon samotný je dostupný ako tableta, použitým granulačným spôsobom je kompaktná granulácia, to je preparát COMTESS® a COMTAN®. Keď je použitá kompaktná granulácia, sú potrebná väčšie množstvá excipientných látok na získanie komprimovateľných granúl a tabliet majúcich požadované, rýchle, disolučné správanie preparátu s okamžitým uvoľňovaním. Kompaktnosť entacapónu je dostatočná, aby umožnila preparátu s 200 mg tabletami byť stále relatívne jednoducho prehltnuteľným. Podávatelia zistili, že kompaktnosť kombinovaných tabliet s fixnou dávkou je prekvapivo horšia ako samotného entakaponu. Použitie polyetylénglykolu ako pomocnej kompresnej látky zlepšilo kompaktnosť, ale na druhú stranu, ako je uvedené, použitie povrchovo aktívnych látok viedlo na prípravu tabliet, ktoré boli nestabilné pri skladovaní. Tiež veľkosť kombinovanej tablety s fixnou dávkou obsahujúcich entakapon, levodopu a karbidopu pripravenej kompaktnou granuláciou sa môže stať veľmi veľká, zvlášť pre pacientov s Parkinsonizmom, ktorí majú problémy s prehltávaním.
Vynález tiež poskytuje výhodný postup prípravy perorálneho pevného preparátu podľa vynálezu, a tento spôsob zahŕňa a) zmiešanie farmakologicky účinných množstiev entakaponu a levodopy alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou excipientnou látkou a voliteľne dezintegračnou látkou s cieľom získať prvú zmes; b) granuláciu prvej zmesi s cieľom získať prvú várku granúl; c) zmiešanie farmakologicky účinného množstva karbidopy, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou excipientnou látkou a voliteľne dezintegračnou látkou s cieľom získať druhú zmes; d) granuláciu druhej zmesi s cieľom získať druhú várku granúl; e) zmiešanie prvej a druhej várky granúl, voliteľne lubrikačnej látky a voliteľne jednej alebo viacerých farmaceutický prijateľných excipientných látok s cieľom získať tretiu zmes; f) formulovanie tretej zmesi do celého radu dávkovacích foriem, napríklad kompresiou tretej zmesi do celého radu tabliet a voliteľne potiahnutie tabliet.
Perorálny pevný preparát podľa vynálezu môže byť tiež pripravený a) zmiešaním farmakologicky účinných množstiev entakaponu a levodopy alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou excipientnou látkou a voliteľne dezintegračnou látkou s cieľom získať prvú zmes; b) granuláciou prvej zmesi s cieľom získať celý rad granúl; c) pridaním farmakologicky účinného množstva karbidopy, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu, voliteľne lubrikačnej látky a voliteľne jednej alebo viacerých farmaceutický prijateľných excipientných látok do granúl s cieľom získať druhú zmes; d) formulovaním druhej zmesi do celého radu dávkovacích foriem, napríklad kompresiou druhej zmesi do celého radu tabliet a voliteľne potiahnutím tabliet.
Miesiaci krok pred granuláciou môže byť uskutočnený napríklad v mixéri alebo vo fluidizovanej vrstve, ale prednostne vo vysokoúčinnom mixéri spôsobom známym v odbore. Keď je na prípravu granúl použitá vlhká granulácia, sú získané granuly vysušené, pokiaľ je to nutné pred nasledujúcim krokom.
Granuly môžu byť vysušené napríklad vo fluidizovanej vrstve. Tablety sú prednostne potiahnuté napríklad potiahnutím HPMC. Poťah obsahuje prednostne farebné pigmenty, napríklad oxid železa.
S použitím postupu podľa vynálezu môžu byť pripravené tabletové preparáty podľa vynálezu, ktoré sú obzvlášť malé pre dávky v nich obsiahnuté a sú pohodlné na podávanie. Môžu mať akýkoľvek tvar, aj keď je preferovaný oválny tvar. Malá veľkosť je obzvlášť prekvapivá s ohladom na velkosť v súčasnosti komerčne dostupnej tablety s entakaponom COMTAN®/COMTESS® a s ohľadom na fakt, že entakapon je ťažké komprimovať, a stále sa prijateľne uvoľňuje zvlášť v prítomnosti levodopy a karbidopy. Ďalej sme zistili, že preparát podľa vynálezu má prekvapivo obzvlášť dobré prietokové vlastnosti.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje perorálnu farmaceutickú tabletu obsahujúcu 200 mg entakaponu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a majúcu prednostne významne nasledujúce charakteristiky:
Váha 400 až 750 mg, napríklad 550 až 590 mg,
Objemové rozmery pre oválnu tabletu prednostne od 200 do 1000 mm3, napríklad 250 až 800 mm3, ako napríklad 300 až 600 mm3, napríklad 300 až 550 mm3.
V ešte ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje perorálnu farmaceutickú tabletu obsahujúcu 200 mg entacapónu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a majúcu prednostne významne nasledujúce charakteristiky:
Váha 400 až 750 mg, napríklad 550 až 590 mg,
Objemové rozmery pre oválnu tabletu prednostne,
DÍžka 13 až 18 mm, napríklad 14 až 18 mm,
Šírka 6 až 9 mm,
Výška 4 až 7 mm, napríklad 5 až 6 mm.
Tabletová forma podľa vynálezu nie je samozrejme obmedzená na oválnu formu, ale forma sa môže líšiť napríklad v danom rozmedzí objemových rozmerov.
Aj keď detaily farmaceutický prijateľných látok tu nie sú špecificky opísané, sú ďalej opísané v učebniciach o farmaceutický prijateľných látkach známych v odbore, napríklad v tne Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. vydanie, Editor AH Kibbe, Američan Pharmaceutical Association, 1994, a medzi iným, v materiáloch výrobcov, ktorých obsah je týmto začlenený ako referencia.
Vynález bude ďalej objasnený nasledujúcimi neobmedzujúcimi príkladmi.
Excipientné látky použité v preparátoch príkladov sú komerčne dostupné, napríklad kroskarmelóza sodná má názov AcDi-Sol (od spoločnosti FMC Corporation), sodný glykolátový škrob má názov Primojel (od spoločnosti Avebe B.A.), povidón má názov Kollidon K30 (od spoločnosti Basf AG) a koloidný silikón dioxid má názov Aerosil 220 (od spoločnosti Degussa AG). Kukuričný škrob bol získaný od spoločnosti Cerestar Scandinavia a manitol od spoločnosti Roquette Freres.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 ukazuje koncentrácie entakaponu v plazme po jednej perorálnej dávke Preparátu 1, Preparátu 2 a referenčnej látky, ktorou bola kompaktná tableta s entakaponom 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET®PLUS 100/25.
Obr. 2 ukazuje koncentrácie levodopy v plazme po jednej perorálnej dávke Preparátu 1, Preparátu 2 a referenčnej látky, ktorou bola kompaktná tableta s entakaponom 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET®PLUS 100/25.
Obr. 3 ukazuje koncentrácie karbidopy v plazme po jednej perorálnej dávke Preparátu 1, Preparátu 2 a referenčnej látky, ktorou bola kompaktná tableta s entakaponom 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET®PLUS 100/25.
Obr. 4 ukazuje koncentrácie entakaponu v plazme po jednej perorálnej dávke Preparátu 3, Preparátu 4 a referenčnej látky, ktorou bola kompaktná tableta s entakaponom 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET®PLUS 100/25.
Obr. 5 ukazuje koncentrácie levodopy v plazme po jednej perorálnej dávke Preparátu 3, Preparátu 4 a referenčnej látky, ktorou bola kompaktná tableta s entakaponom 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET®PLUS 100/25.
Obr. 6 ukazuje koncentrácie karbidopy v plazme po jednej perorálnej dávke Preparátu 3, Preparátu 4 a referenčnej látky, ktorou bola kompaktná tableta s entakaponom 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET®PLUS 100/25.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Absorpcia entakaponu, levodopy a karbidopy z tabletových preparátov s entakaponom/levodopou/karbidopou 200/100/25 mg obsahujúcich rôzne excipientné látky a pripravené rôznymi spôsobmi boli testované po jednej perorálnej dávke 15-timi zdravými dobrovoľníkmi. Tablety boli pripravené vlhkou granuláciou všetkých aktívnych látok v ten istý čas (Preparát 1) a kompaktnou granuláciou všetkých aktívnych látok v ten istý čas (Preparát 2). Preparáty sú opísané v Tabuľke 1.
Absorpčná štúdia bola navrhnutá, aby sa dosiahla absorpcia aktívnych látok medzi dvoma kombinovanými tabletami s fixnou dávkou a tabletou s entakaponom 200 mg podaných spolu s tabletou levodopy/karbidopy 100/25 mg, to je tableta SIMET PLUS® distribuovaná v Európe spoločnosťou DuPont Pharmaceuticals Ltd. Štúdia bola uskutočnená ako otvorená randomizovaná crossover štúdia. Plazmatické koncentrácie entakaponu, levodopy a karbidopy boli určené dvoma separátnymi spôsobmi HPLC s reverznou fázou, to je koncentrácie entacaponu boli merané jedným spôsobom a levodopy a karbidopy iným spôsobom.
Výsledky sú uvedené na obrázkoch 1 až 3.
Tabuľka 1
Zloženie tabletových preparátov s entacaponom (levodopou) karbidopou 200/100/25 v prvej pilotnej absorpčnej štúdii
Jadro tablety | Preparát 1 (vlhká granulácia, všetko v jednom) mg/tbl | Preparát 2 (kompaktná granulácia, všetko v jednom) mg/tbl |
Entakapon | 200,0 | 200,0 |
Levodopa | 100,0 | 100,0 |
Karbidopa monohydrát | 27,0 | 27,0 |
Jadro tablety | Preparát 1 (vlhká granulácia, všetko v jednom) mg/tbl | Preparát 2 (kompaktná granulácia, všetko v jednom) mg/tbl |
(zodpovedá karbidope 25 mg) | ||
Mikrokryštalická celulóza | 7 5,0 | 180,0 |
Macrogol 6000 | - | 90,0 |
Kukuričný škrob | 7 5,0 | - |
Sodný glykolátový škrob | 27,0 | - |
Kroskarmelóza sodná | - | 30,0 |
Povidón | 3 6,0 | - |
Mikrokryštalická celulóza | 4 9,2 | - |
Koloidný silikón dioxid | 1,8 | - |
Magnézium stearát | 9,0 | 13,0 |
Teoretická váha jadra tablety | 600,0 | 640,0 |
Poťah | HPMC obsahujúci farebné pigmenty | HPMC obsahujúci farebné pigmenty |
Teoretická váha potiahnutej tablety | 619,5 | 660,0 |
Výroba granúl | Všetky aktívne látky boli spolu vysoko účinne granulované | Všetky aktívne látky boli spolu kompaktne granulované |
Príklad 2
Príklady vhodných tabletových preparátov entacaponu, levodopy a karbidopy 200/100/25 mg sú opísané v Tabuľke 2. Tablety boli pripravené pridaním separátne ako granuly (Preparát 3) a samy osebe vo forme prášku (Preparát 4). Na prípravu Preparátu 3 boli preto entakapon a levodopa granulované za vlhka spolu s kukuričným škrobom, manitolom, sodnou kroskarmelózou a povidónom v konvenčnom vysoko účinnom mixéri. Karbidopa bola za vlhka granulovaná s kukuričným škrobom, manitolom, sodnou kroskarmelózou a povidónom v konvenčnom vysoko účinnom mixéri. Suchá granula s entakaponom/levodopou, suchá granula s karbidopou, sodnou kroskarmelózou, manitolom a magnézium stearátom boli spolu zmiešané a hmota bola komprimovaná do tabliet oválneho tvaru a potiahnuté HPMC poťahom obsahujúcim farebný pigment. Preparát 4 bol pripravený analogicky ako Preparát 3 s výnimkou, že karbidopa bola pridaná v práškovej forme.
Absorpcie preparátov 3 a 4 boli testované 15-timi zdravými dobrovoľníkmi po jednej perorálnej dávke. Referenčným preparátom bola tableta s entakaponom 200 mg COMTESS® podaná spolu s tabletou levodopy/karbidopy 100/25 mg SINEMET® PLUS distribuovanej v Spojenom kráľovstve spoločnosťou DuPont Pharmaceuticals Ltd. Štúdia bola uskutočnená ako otvorená randomizovaná cross-over štúdia. Plazmatické koncentrácie entakaponu, levodopy a karbidopy boli určené dvoma separátnymi spôsobmi HPLC s reverznou fázou, to je koncentrácie entakaponu boli merané jedným spôsobom a levodopy a karbidopy iným spôsobom.
Podľa výsledkov uvedených na obrázkoch 4 až 6 sú absorpcie testovaných dvoch preparátov zrovnateľné s komerčnými referenčnými preparátmi. Rozpustené množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy sú aspoň 50 % za 30 minút pri meraní pomocou USP disolučného zariadenia.
Tabuľka 2
Zloženie tabletových preparátov s entakaponom (levodopou) karbidopou 200/100/25 mg (v preparátoch separátna karbidopa)
Preparát 3 (mg) | Preparát 4 (mg) | |
Entakapon | 200,0 | 200,0 |
Levodopa | 100,0 | 100,0 |
Karbidopa monohydrát | 27,0 | 27,0 |
Kukuričný škrob | 85,0 | 75,0 |
Manitol | 86,1 | 44,0 |
Sodná kroskarmelóza | 23,7 | 20,0 |
Povidón | 39,7 | 36,0 |
Magnézium stearát | 8,5 | 8,0 |
Teoretická váha jadra tablety | 570,0 | 510,0 |
HPMC poťah obsahujúci farebné pigmenty | 17,0 | 15,0 |
Teoretická váha potiahnutej tablety | 587,0 | 525,0 |
Preparát 3 (mg) | Preparát 4 (mg) | |
Výroba granúl | Entakapón/levodopa granula a karbidopa granula bola pripravená separátne vo vysoko účinnom mixéri. | Entakapón/levodopa granula bola pripravená vo vysoko účinnom mixéri. Karbidopa bola ku granuliam pridaná ako taká spolu s tabletovými excipientnými látkami. |
Oválne tablety komprimované z tabletových zmesí mali nasledujúce rozmery: Preparát 3 (dĺžka 16,4 mm, šírka 7,7 mm a výška 5,7 mm) a Preparát 4 (dĺžka 16,4 mm, šírka 7,7 mm a výška 5,1 mm).
Príklad 3
Nasledujúce preparáty 5 a 6 uvedené v Tabuľke 3 boli pripravené podľa postupu z Preparátu 3, ale s použitím entakaponu (levodopy) karbidopy v množstvách 200 mg/ 50 mg/ 12,5 mg (Preparát 5) a respektíve 200 mg (150 mg) 37,5 mg (Preparát 6). Podľa tohto postupu môže byť pripravený tiež preparát s entakaponom (levodopou) karbidopou v množstvách 200 mg/100 mg/10 mg.
Tabuľka 3
Názov zložky | Preparát 5 (mg) | Preparát 6 (mg) |
Entakapon | 200,0 | 200,0 |
Levodopa | 150,0 | 50,0 |
Karbidopa monohydrát | 4 0,5 | 13,5 |
Kukuričný škrob | 105,0 | 65,0 |
Manizol | 113,0 | 59,5 |
Sodná kroskarmelóza | 28,5 | 17,7 |
Povidón | 4 6,6 | 31,9 |
Magnézium stearát | 10,5 | 6,5 |
Váha jadra | 694,0 | 444,0 |
Jadrá tabliet sú potiahnuté farebným HPMC poťahom s navýšením váhy o 2 až 3 %.
Znalci v odbore poznajú, že zatiaľ čo špecifické formy vynálezu boli ilustrované a opísané, môžu byť urobené rôzne modifikácie a zmeny bez odchýlenia od ducha a rozsahu vynálezu.
Ďalšie formy vynálezu budú zrejmé osobám v odbore z posúdenia špecifikácie a uskutočnenia vynálezu tu uvedených. Myslené je, že špecifikácie a príklady uskutočnenia vynálezu majú byť považované len za príklady a pravý rozsah a duch vynálezu vyplýva z nasledujúcich patentových nárokov.
Odkazy tu diskutované sú špecificky zahrnuté do vynálezu ako referencie v celom svojom rozsahu.
Claims (21)
1. Perorálna pevná kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov a farmaceutický prijateľný excipient, kde významná časť karbidopy je oddelená od entakaponu a levodopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok, kompozícii.
2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačuj úc granúl a karbidopa je v práškovej forme.
3. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačuj úc prvých granúl a karbidopa je vo forme druhých granúl.
4. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúc ako sú dávky aktívnych látok v perorálnej pevnej že entakapon a levodopa sú vo forme že entakapon a levodopa sú vo forme a
nu, 100 mg levodopy a 25 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok.
tý že obsahuje dávku 200 mg entakapo10
5. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje dávku 200 mg entakaponu, 50 mg levodopy a 12,5 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok.
6. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že obsahuje dávku 200 mg entakaponu, 150 mg levodopy a 37,5 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok.
7. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje dávku 200 mg entakaponu, 100 mg levodopy a 10 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok.
8. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje dávku 200 mg entakaponu, 250 mg levodopy a 25 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok.
9. Stabilná perorálna pevná kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov a aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient iný, ako je mikrokryštalická celulóza.
10. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient iný, ako je povrchovo aktívne činidlo.
11. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient iný, ako je oxid kremičitý.
12. Spôsob prípravy perorálnej pevnej kompozície podľa nároku 1, obsahujúcej entakapon, levodopu a karbidopu alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty, vyznačujúci sa tým, že karbidopa alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo hydrát sa oddelene pridá k zostatku kompozície.
13. Spôsob prípravy perorálnej pevnej kompozície podľa nároku 1, obsahujúcej entakapon, levodopu a karbidopu alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty, vyznačujúci sa tým, že sa najprv oddelene zmieša entakapon a levodopa, potom sa oddelene pridá karbidopa a zmes sa spracuje na viacero dávkovacích foriem.
14. Spôsob podľa nároku 12 alebo 13,vyznačujúci sa tým, že karbidopa v práškovej forme sa extragranuláme pridá ku granulám entakaponu a levodopy.
15. Spôsob podľa nároku 12 alebo 13, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že karbidopa vo forme granúl sa pridá k dávke granúl entakaponu a levodopy.
16. Spôsob prípravy perorálnej pevnej kompozície podľa nároku 1, obsahujúcej entakapon, levodopu a karbidopu alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty, vyznačujúci sa tým, že sa a) zmiešajú farmakologicky účinné množstvá entakaponu a levodopy alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom a dezintegračnou látkou za vzniku prvej zmesi; b) prvá zmes sa granuluje za vzniku dávky prvých granúl; c) zmieša sa farmakologicky účinné množstvo karbidopy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom a dezintegračnou látkou za vzniku druhej zmesi; d) druhá zmes sa granuluje za vzniku dávky druhých granúl; e) zmieša sa dávka prvých granúl, dávka druhých granúl, prípadne lubrikant a prípadne jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov za vzniku tretej zmesi a f) tretia zmes sa spracuje na viacero dávkovacích foriem.
17. Spôsob prípravy perorálnej pevnej kompozície podľa nároku 1, obsahujúcej entakapon, levodopu a karbidopu alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty, vyznačujúci sa tým, že sa a) zmiešajú farmakologicky účinné množstvá entakaponu a levodopy alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom a dezintegračnou látkou za vzniku prvej zmesi; b) prvá zmes sa granuluje za vzniku dávky prvých granúl; c) k dávke granúl sa pridá farmakologicky účinné množstvo karbidopy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu, prípadne lubrikant a prípadne jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov za vzniku druhej zmesi a d) druhá zmes sa spracuje na viacero dávkovacích foriem.
18. Spôsob podľa nároku 16 alebo 17, vyznačujúci sa tým, že granulačný postup sa uskutočňuje za vlhka.
19. Perorálna farmaceutická tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 200 mg entakaponu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a má v podstate nasledujúce vlastnosti: hmotnosť 400 až 750 mg a objem od 200 do 1000 mm3.
20. Perorálna farmaceutická tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 200 mg entakaponu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a má v podstate nasledujúce vlastnosti: hmotností 400 až 750 mg, dĺžku 13 až 18 mm, šírku 6 až 9 mm a výšku 4 až 7 mm.
21. Perorálna pevná kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 a perorálna farmaceutická table5 ta podľa nároku 19 alebo 20 na použitie na liečenie Parkinsonovej choroby.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI991485A FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 1999-06-30 | Farmaseuttinen koostumus |
PCT/FI2000/000593 WO2001001984A1 (en) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Levodopa / carbidopa / entacapone pharmaceutical preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK19232001A3 SK19232001A3 (sk) | 2002-06-04 |
SK286451B6 true SK286451B6 (sk) | 2008-10-07 |
Family
ID=8554988
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1923-2001A SK286451B6 (sk) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Perorálna pevná kompozícia obsahujúca entakapon, levodopu a karbidopu a spôsoby jej prípravy a použitie |
Country Status (42)
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
US20030224045A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-04 | Chien-Hsuan Han | Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms |
US20040166159A1 (en) * | 2002-05-29 | 2004-08-26 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor and levodopa |
US20050147670A1 (en) * | 2002-05-29 | 2005-07-07 | Impax Laboratories Inc. | Oral disintegrating dosage forms |
US7094427B2 (en) * | 2002-05-29 | 2006-08-22 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
US20060013875A1 (en) * | 2002-05-29 | 2006-01-19 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
US20040006072A1 (en) * | 2002-06-25 | 2004-01-08 | Franz Robert M. | Sustained-release alprazolam composition |
KR20050083750A (ko) * | 2002-10-11 | 2005-08-26 | 디포메드 디벨롭먼트 리미티드 | 위-체류성 레보도파 전달 형태 |
AR044007A1 (es) | 2003-04-11 | 2005-08-24 | Newron Pharmaceuticals Inc | Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson |
EP1588704A1 (en) | 2004-04-22 | 2005-10-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders |
SE0401842D0 (sv) * | 2004-07-12 | 2004-07-12 | Dizlin Medical Design Ab | Infusion and injection solution of levodopa |
US20060241183A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-10-26 | Farouk Karoum | Compositions and methods of using D-DOPA to treat Parkinson's disease |
JP2008519811A (ja) | 2004-11-10 | 2008-06-12 | オリオン コーポレーション | 下肢静止不能症候群の治療 |
AU2012216377C1 (en) * | 2005-06-08 | 2013-10-10 | Orion Corporation | Oral dosage form |
EA013161B1 (ru) * | 2005-06-08 | 2010-02-26 | Орион Корпорейшн | Дозированная форма для перорального применения |
US20070003621A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
MY148644A (en) | 2005-07-18 | 2013-05-15 | Orion Corp | New pharmaceutical compounds |
BRPI0613859B8 (pt) * | 2005-07-26 | 2021-05-25 | Bial Portela & Ca Sa | inibidores da comt, seus usos, e composição farmacêutica |
WO2007016190A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Duke University | Antiparkinsonian action of phenylisopropylamines |
WO2007034024A2 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Orion Corporation | Treatment of symptoms of parkinson' s disease |
WO2007056570A2 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Levodopa compositions |
WO2007069274A2 (en) * | 2005-11-09 | 2007-06-21 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition comprising a compound having a catechol moiety and an alkalising agent |
GB2429645A (en) * | 2006-03-10 | 2007-03-07 | Sekhsaria Chemicals Ltd | Solid pharmaceutical composition comprising a COMT inhibitor, a starch and a wetting agent |
CN100384411C (zh) * | 2006-03-17 | 2008-04-30 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 卡左双多巴口腔崩解片 |
WO2007113371A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Iprbox Oy | Pharmaceutical composition and preparation method thereof |
EP1845097A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-17 | Portela & Ca., S.A. | Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors |
EP1870097A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders |
US8106056B2 (en) * | 2006-06-16 | 2012-01-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist |
US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
EP2104424A4 (en) | 2006-10-30 | 2011-06-15 | Wockhardt Research Center | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING ENTACAPONE, LEVODOPA, AND CARBIDOPA |
CA2673511A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
EP2114374A4 (en) * | 2006-12-27 | 2011-03-23 | Wockhardt Research Center | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF ENTACAPONE |
EP1946756A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-23 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions |
EP2124947B1 (en) | 2007-01-31 | 2017-07-19 | BIAL - Portela & Ca., S.A. | Dosage regimen for comt inhibitors |
US20110171275A1 (en) * | 2007-08-20 | 2011-07-14 | Team Academy Of Pharmaceutical Science | Gastroretentive drug delivery system, preparation method and use thereof |
RU2010136934A (ru) * | 2008-02-06 | 2012-03-20 | Вокхард Рисерч Сентер (In) | Фармацевтические композиции энтакапона, микронизированного с сахарными спиртами |
JP5466179B2 (ja) * | 2008-02-06 | 2014-04-09 | ウォックハート リサーチ センター | 生物学的利用能が改善されたエンタカポン、レボドパ及びカルビドパの医薬組成物 |
CA2718772C (en) | 2008-03-17 | 2017-05-02 | David Alexander Learmonth | Crystal forms of 5-[3-(2,5-dichloro-4,6-dimethyl-1-oxy-pyridine-3-yl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-3-nit robenzene-1,2-diol |
UA102111C2 (uk) * | 2008-08-22 | 2013-06-10 | Вокхардт Рісерч Сентер | Фармацевтична композиція у вигляді разової пероральної дози, що містить леводопу, карбідопу і ентакапон або їх солі |
NZ591326A (en) * | 2008-08-22 | 2012-12-21 | Wockhardt Research Center | An extended release pharmaceutical composition of entacapone or salts thereof |
TR200806646A2 (tr) * | 2008-09-03 | 2009-06-22 | Dr. F. Fri̇k İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Entakapon, levodopa ve karbidoba içeren farmasötik kombinasyonlar |
EP2233131A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-29 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical composition containing levodopa, entacapone and carbidopa |
CN105878242A (zh) | 2009-04-01 | 2016-08-24 | 巴尔-波特拉及康邦亚股份有限公司 | 包括硝基儿茶酚衍生物的药物制剂及其制备方法 |
MX364974B (es) * | 2009-05-19 | 2019-05-16 | Neuroderm Ltd | Composiciones para la administracion continua de inhibidores de dopa descarboxilasa. |
JP5718937B2 (ja) * | 2009-12-25 | 2015-05-13 | イノファーマックス インコーポレイテッド | パーキンソン病を治療するための医薬組成物及びその調製方法 |
EA026419B1 (ru) | 2010-03-04 | 2017-04-28 | Орион Корпорейшн | Применение леводопы, карбидопы и энтакапона для лечения болезни паркинсона |
DE102010023828A1 (de) * | 2010-06-15 | 2011-12-15 | IIP - Institut für industrielle Pharmazie, Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbH | Pharmazeutisches Präparat, welches Entacapon, Levodopa und Carbidopa enthält |
WO2012066538A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Neuroderm Ltd | Continuous administration of l-dopa, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-o-methyl transferase inhibitors and compositions for same |
US20140045900A1 (en) | 2011-02-11 | 2014-02-13 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Administration regime for nitrocatechols |
EP2508174A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Ljiljana Sovic Brkicic | Pharmaceutical composition |
WO2012147099A1 (en) * | 2011-04-25 | 2012-11-01 | Suven Nishtaa Pharma Pvt. Ltd. | Pharmaceutical compositions of levodopa, carbidopa and entacapone |
EP2702991A4 (en) * | 2011-04-26 | 2015-02-18 | Innopharmax Inc | COMPOSITION OF ENTACOPONE |
PT3604299T (pt) | 2011-12-13 | 2023-10-31 | Bial Portela & Ca Sa | Composto químico útil como intermediário para a preparação de um inibidor de catecol-o-metiltransferase |
TR201204839A2 (tr) | 2012-04-25 | 2012-12-21 | Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ A.Ş. | Uzatılmış salım sağlayan levodopa karbıdopa entakapon içeren tablet formülasyonu. |
EP3456315A1 (en) | 2012-06-05 | 2019-03-20 | Neuroderm Ltd | Compositions comprising apomorphine and organic acids and uses thereof |
CA2904838C (en) * | 2013-03-13 | 2021-03-16 | Neuroderm Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
EP2799065A1 (en) * | 2013-04-30 | 2014-11-05 | Deva Holding Anonim Sirketi | Levodopa carbidopa entacapone pharmaceutical formulations |
US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
US10098845B2 (en) | 2013-10-07 | 2018-10-16 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
RS65060B1 (sr) | 2014-03-13 | 2024-02-29 | Neuroderm Ltd | Sastavi inhibitora dopa dekarboksilaze |
JP6622310B2 (ja) | 2014-09-04 | 2019-12-18 | ロブソル・ファーマシューティカルズ・アクチボラグLobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | レボドパ、ドーパミン脱炭酸酵素阻害薬およびcomt阻害薬を含む医薬組成物ならびにその投与方法 |
WO2016083863A1 (en) | 2014-11-28 | 2016-06-02 | Bial - Portela & Ca, S.A. | Medicaments for slowing parkinson's disease |
EP3236957A1 (en) | 2014-12-23 | 2017-11-01 | Pharmathen S.A. | Levodopa/carbidopa/entacapone pharmaceutical preparation and method for preparing the same |
US10555922B2 (en) | 2015-09-04 | 2020-02-11 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Method of treating a dopamine related disorder in a subject by administering levodopa, in combination with a dopamine decarboxylase inhibitor and a catechol-o-methyltransferase inhibitor |
CN109689036A (zh) * | 2016-07-11 | 2019-04-26 | 康特拉医药公司 | 用于治疗早晨运动不能的脉冲药物输送*** |
WO2018034626A1 (en) | 2016-08-18 | 2018-02-22 | İlko İlaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi | Antiparkinson tablet formulation with improved dissolution profile |
WO2019145773A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-08-01 | Nos Life Sciences Corporation | Liposomal-encapsulated formulations |
WO2019182506A1 (en) | 2018-03-23 | 2019-09-26 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Continuous administration of pharmaceutical composition for treatment of neurodegenerative disorders |
US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4190672A (en) | 1978-09-01 | 1980-02-26 | Stanley Fahn | Method and compositions of treating Parkinsonisms with levodopa and 3',4'-dihydroxy-2-methylisopropiophenone |
GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
US5236952A (en) | 1986-03-11 | 1993-08-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Catechol derivatives |
NZ220599A (en) * | 1986-06-16 | 1990-10-26 | Merck & Co Inc | Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa |
US5283352A (en) | 1986-11-28 | 1994-02-01 | Orion-Yhtyma Oy | Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
DE4101873C2 (de) * | 1991-01-23 | 1993-12-09 | Isis Pharma Gmbh | Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände |
US5888534A (en) | 1995-06-13 | 1999-03-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
GB2321190B (en) | 1997-01-16 | 2000-09-20 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
US6599530B2 (en) | 1998-09-14 | 2003-07-29 | Orion Corporation | Oral compacted composition comprising catechol derivatives |
FI109453B (fi) * | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
-
1999
- 1999-06-30 FI FI991485A patent/FI109453B/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-26 TW TW089110218A patent/TWI241187B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 PE PE2000000641A patent/PE20010399A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-06-28 IT IT2000MI001450A patent/ITMI20001450A1/it unknown
- 2000-06-29 UA UA2002010771A patent/UA75047C2/uk unknown
- 2000-06-29 GE GE4619A patent/GEP20043314B/en unknown
- 2000-06-29 MY MYPI20002972A patent/MY127685A/en unknown
- 2000-06-29 NZ NZ515780A patent/NZ515780A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 US US09/605,529 patent/US6500867B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 CZ CZ20014636A patent/CZ303010B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 BR BR0011867-2A patent/BR0011867A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 EE EEP200100716A patent/EE05473B1/xx unknown
- 2000-06-29 AT AT00944070T patent/ATE245417T1/de active
- 2000-06-29 DE DE60004052T patent/DE60004052T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 JP JP2001507476A patent/JP4204783B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 SK SK1923-2001A patent/SK286451B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 CN CNB008095868A patent/CN1168440C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 RS YUP-925/01A patent/RS50368B/sr unknown
- 2000-06-29 AR ARP000103325A patent/AR033796A1/es unknown
- 2000-06-29 ME MEP-2008-863A patent/ME00520B/me unknown
- 2000-06-29 CO CO00048944A patent/CO5180579A1/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 SI SI200030190T patent/SI1189608T1/xx unknown
- 2000-06-29 WO PCT/FI2000/000593 patent/WO2001001984A1/en active Application Filing
- 2000-06-29 AU AU58306/00A patent/AU765932B2/en not_active Expired
- 2000-06-29 HU HU0202273A patent/HU230395B1/hu unknown
- 2000-06-29 EP EP00944070A patent/EP1189608B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 DK DK00944070T patent/DK1189608T3/da active
- 2000-06-29 PL PL352775A patent/PL197818B1/pl unknown
- 2000-06-29 PT PT00944070T patent/PT1189608E/pt unknown
- 2000-06-29 EA EA200200106A patent/EA004503B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 BR BRPI0011867A patent/BRPI0011867B8/pt unknown
- 2000-06-29 TR TR2001/03763T patent/TR200103763T2/xx unknown
- 2000-06-29 CZ CZ2011-885A patent/CZ304416B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 ES ES00944070T patent/ES2203495T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 KR KR1020017015737A patent/KR100905428B1/ko active IP Right Grant
- 2000-06-29 MX MXPA01013167A patent/MXPA01013167A/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 CA CA002378469A patent/CA2378469C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 FR FR0008472A patent/FR2797587A1/fr not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-29 ZA ZA200109868A patent/ZA200109868B/xx unknown
- 2001-11-29 IL IL146807A patent/IL146807A/en active IP Right Grant
- 2001-12-18 NO NO20016203A patent/NO330260B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 BG BG106251A patent/BG65364B1/bg unknown
-
2002
- 2002-01-29 HR HR20020088A patent/HRP20020088B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-20 US US10/223,298 patent/US6797732B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-29 HK HK02108609.4A patent/HK1047040B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-12 JP JP2008063280A patent/JP4885896B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-01-19 NO NO20110090A patent/NO20110090L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK286451B6 (sk) | Perorálna pevná kompozícia obsahujúca entakapon, levodopu a karbidopu a spôsoby jej prípravy a použitie | |
EP1443917B1 (en) | Tamsulosin tablets | |
US8709485B2 (en) | Pharmaceutical compositions of entacapone, levodopa and carbidopa with improved bioavailability | |
KR101925671B1 (ko) | 데페라시록스의 경구 제제 | |
US20110177168A1 (en) | Composition | |
RU2672573C2 (ru) | Фармацевтический комбинированный состав капсулы, содержащий тадалафил и тамсулозин | |
US20100086590A1 (en) | Novel stable pharmaceutical compositions of clopidogrel bisulfate and process of preparation thereof | |
CN103860550A (zh) | 左旋多巴/卡比多巴/罗匹尼罗药物制剂 | |
MXPA06011592A (en) | deferasirox DISPERSIBLE TABLETS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20200629 |