JP2003503454A - レボドパ／カルビドパ／エンタカポン医薬製剤 - Google Patents
レボドパ／カルビドパ／エンタカポン医薬製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、薬理学的有効量のエンタカポン、レボドパおよびカルビドパ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物からなり、さらに１以上の薬学的に許容し得る賦形剤からなる経口固形一定投与量組成物に関する。本発明の組成物はたとえばパーキンソン病の治療のために使用できる。
Description
【０００１】
［技術分野］
本発明は、エンタカポン、レボドパおよびカルビドパ、またはそれらの薬学的
に許容し得る塩もしくは水和物からなる新規な医薬組成物、該組成物の製造法な
らびに治療法における該組成物の用途に関する。本発明はまた、経口固形一定投
与量（fixed dose）組成物の製造におけるエンタカポン、レボドパおよびカルビ
ドパ、またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは水和物の用途に関する。
に許容し得る塩もしくは水和物からなる新規な医薬組成物、該組成物の製造法な
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ドパ、またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは水和物の用途に関する。
【０００２】
［発明の背景］
エンタカポン、レボドパおよびカルビドパの化学名は、それぞれ、たとえば一
水和物として（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフ
ェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−プロペンアミド、（−）−Ｌ−α−アミノ−
β−（３，４−ジヒドロキシベンゼン）プロパン酸、および（−）−Ｌ−α−ヒ
ドラジノ−α−メチル−β−（３，４−ジヒドロキシベンゼン）プロパン酸であ
る。エンタカポンは、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）
阻害剤として米国特許番号５，４４６，１９４号明細書に記載されている。エン
タカポンの腸および腸管外投与経路が米国特許番号５，４４６，１９４号明細書
で議論されている。エンタカポンおよびクロスカルメロースナトリウムを含有す
る経口圧縮成形組成物は、ヨーロッパにおいて商標ＣＯＭＴＥＳＳ（登録商標）
およびＣＯＭＴＡＮ（登録商標）としてフィンランドのオリオンコーポレーショ
ンにより製造され市販されている。レボドパおよびカルビドパは、パーキンソン
病の治療において最も一般に使用されている薬物である。レボドパおよびカルビ
ドパは複合錠剤として、たとえば以下の商標：ＮＡＣＯＭ（登録商標）（ＤｕＰ
ｏｎｔ Ｐｈａｒｍａによって流通）、ＩＳＩＣＯＭ（登録商標）（Ｉｓｉｓ−
Ｃｈｅｍｉｅによって流通）、ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＰＬＵＳ（イギリス
においてＤｕＰｏｎｔ Ｐｈａｒｍａによって流通）およびＳＩＮＥＭＥＴ（登
録商標）ＬＰ２５（ＤｕＰｏｎｔ Ｐｈａｒｍａによって流通）でヨーロッパに
おいて市販されている。
水和物として（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフ
ェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−プロペンアミド、（−）−Ｌ−α−アミノ−
β−（３，４−ジヒドロキシベンゼン）プロパン酸、および（−）−Ｌ−α−ヒ
ドラジノ−α−メチル−β−（３，４−ジヒドロキシベンゼン）プロパン酸であ
る。エンタカポンは、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）
阻害剤として米国特許番号５，４４６，１９４号明細書に記載されている。エン
タカポンの腸および腸管外投与経路が米国特許番号５，４４６，１９４号明細書
で議論されている。エンタカポンおよびクロスカルメロースナトリウムを含有す
る経口圧縮成形組成物は、ヨーロッパにおいて商標ＣＯＭＴＥＳＳ（登録商標）
およびＣＯＭＴＡＮ（登録商標）としてフィンランドのオリオンコーポレーショ
ンにより製造され市販されている。レボドパおよびカルビドパは、パーキンソン
病の治療において最も一般に使用されている薬物である。レボドパおよびカルビ
ドパは複合錠剤として、たとえば以下の商標：ＮＡＣＯＭ（登録商標）（ＤｕＰ
ｏｎｔ Ｐｈａｒｍａによって流通）、ＩＳＩＣＯＭ（登録商標）（Ｉｓｉｓ−
Ｃｈｅｍｉｅによって流通）、ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＰＬＵＳ（イギリス
においてＤｕＰｏｎｔ Ｐｈａｒｍａによって流通）およびＳＩＮＥＭＥＴ（登
録商標）ＬＰ２５（ＤｕＰｏｎｔ Ｐｈａｒｍａによって流通）でヨーロッパに
おいて市販されている。
【０００３】
パーキンソニズムの薬物治療は、患者を症状の無い状態に保つために１日に数
回服用する必要がある。したがって、患者のコンプライアンスは、１日に数回、
２つの別個の錠剤、たとえばエンタカポン錠とレボドパ−カルビドパ錠とを服用
する代わりにエンタカポン、レボドパおよびカルビドパの一定投与量複合剤を用
いることで顕著に改善され得る。とくに、これは振せんや高齢のパーキンソニズ
ムの患者にとっては重要なことである。
回服用する必要がある。したがって、患者のコンプライアンスは、１日に数回、
２つの別個の錠剤、たとえばエンタカポン錠とレボドパ−カルビドパ錠とを服用
する代わりにエンタカポン、レボドパおよびカルビドパの一定投与量複合剤を用
いることで顕著に改善され得る。とくに、これは振せんや高齢のパーキンソニズ
ムの患者にとっては重要なことである。
【０００４】
我々は、エンタカポン、レボドパおよびカルビドパ、またはそれらの薬学的に
許容し得る塩もしくは水和物が好適に経口組成物からそれが摂取されたのち可能
な限り速やかに放出されるということを見いだした。
許容し得る塩もしくは水和物が好適に経口組成物からそれが摂取されたのち可能
な限り速やかに放出されるということを見いだした。
【０００５】
また、３つの異なる活性薬剤の吸収を１つの同じ経口組成物から調整すること
は非常に困難である。通常実際には、１つの活性薬剤の吸収は、もう1つの方の
吸収が増加する間減少し得る。いくつかの活性薬剤と組み合わせて医薬組成物に
使用される医薬賦形剤、崩壊剤およびほかの助剤を選択する場合、多数の因子を
考慮しなければならない。たとえば、活性薬剤および助剤の化学および物理特性
、活性薬剤のバイオアベイラビリティー、組成物の製造方法、組成物の安定性な
どである。
は非常に困難である。通常実際には、１つの活性薬剤の吸収は、もう1つの方の
吸収が増加する間減少し得る。いくつかの活性薬剤と組み合わせて医薬組成物に
使用される医薬賦形剤、崩壊剤およびほかの助剤を選択する場合、多数の因子を
考慮しなければならない。たとえば、活性薬剤および助剤の化学および物理特性
、活性薬剤のバイオアベイラビリティー、組成物の製造方法、組成物の安定性な
どである。
【０００６】
前記引用特許も出願人が認識するいかなるほかの特許または刊行物も、エンタ
カポン、レボドパおよびカルビドパ、またはそれらの薬学的に許容し得る塩もし
くは水和物からなる経口固形組成物を記載していない。
カポン、レボドパおよびカルビドパ、またはそれらの薬学的に許容し得る塩もし
くは水和物からなる経口固形組成物を記載していない。
【０００７】
［発明の要旨］
出願人は、エンタカポン、レボドパおよびカルビドパ、またはそれらの薬学的
に許容し得る塩もしくは水和物が、とくに目的とする性質を有する１つの経口固
形組成物中に混合され得ることを見だいした。
に許容し得る塩もしくは水和物が、とくに目的とする性質を有する１つの経口固
形組成物中に混合され得ることを見だいした。
【０００８】
したがって、本発明は、薬理学的有効量のエンタカポン、レボドパおよびカル
ビドパ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物からなり、さらに
１以上の薬学的に許容し得る賦形剤からなる経口固形一定投与量組成物（本明細
書中以下、本発明による組成物という）であって、とくに好ましい安定性および
バイオアベイラビリティー特性を有し、飲み込み易い経口固形組成物を提供する
。
ビドパ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物からなり、さらに
１以上の薬学的に許容し得る賦形剤からなる経口固形一定投与量組成物（本明細
書中以下、本発明による組成物という）であって、とくに好ましい安定性および
バイオアベイラビリティー特性を有し、飲み込み易い経口固形組成物を提供する
。
【０００９】
詳細には、本発明は、薬理学的有効量のエンタカポン、レボドパおよびカルビ
ドパ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物からなり、さらに糖
アルコール、デンプン、または糖アルコールおよびデンプンである１以上の薬学
的に許容し得る賦形剤からなる経口固形組成物を提供する。好ましくは、糖アル
コールがマンニトールであり、デンプンがトウモロコシデンプンである。
ドパ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物からなり、さらに糖
アルコール、デンプン、または糖アルコールおよびデンプンである１以上の薬学
的に許容し得る賦形剤からなる経口固形組成物を提供する。好ましくは、糖アル
コールがマンニトールであり、デンプンがトウモロコシデンプンである。
【００１０】
本発明はまた、薬理学的有効量のエンタカポン、レボドパおよびカルビドパ、
または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物からなり、さらに微結晶セ
ルロース以外の１以上の薬学的に許容し得る賦形剤からなる安定な経口固形組成
物を提供する。
または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物からなり、さらに微結晶セ
ルロース以外の１以上の薬学的に許容し得る賦形剤からなる安定な経口固形組成
物を提供する。
【００１１】
出願人は、エンタカポン、レボドパおよびカルビドパからなる経口固形組成物
からカルビドパのバイオアベイラビリティーを増加させるとくに興味深い方法が
、カルビドパを別個に添加すること、たとえば先にレボドパとエンタカポンとを
一緒に造粒し、ついで別個にそれら顆粒にカルビドパを添加すること、であるこ
とを見いだした。
からカルビドパのバイオアベイラビリティーを増加させるとくに興味深い方法が
、カルビドパを別個に添加すること、たとえば先にレボドパとエンタカポンとを
一緒に造粒し、ついで別個にそれら顆粒にカルビドパを添加すること、であるこ
とを見いだした。
【００１２】
よって、本発明はさらに、薬理学的有効量のエンタカポン、レボドパおよびカ
ルビドパ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物、ならびに薬学
的に許容し得る賦形剤からなる経口固形組成物であって、カルビドパの実質部分
がエンタカポンおよび／またはレボドパから分離された経口固形組成物を提供す
る。
ルビドパ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物、ならびに薬学
的に許容し得る賦形剤からなる経口固形組成物であって、カルビドパの実質部分
がエンタカポンおよび／またはレボドパから分離された経口固形組成物を提供す
る。
【００１３】
カルビドパのエンタカポンおよびレボドパからの分離を達成するいくつかの異
なる技術、たとえばエンタカポンおよびレボドパを一緒に混合、たとえば造粒し
、別個にカルビドパを添加する技術などがある。カルビドパはそのまま、または
顆粒状で添加できる。
なる技術、たとえばエンタカポンおよびレボドパを一緒に混合、たとえば造粒し
、別個にカルビドパを添加する技術などがある。カルビドパはそのまま、または
顆粒状で添加できる。
【００１４】
したがって、本発明はまた、薬理学的有効量のエンタカポン、レボドパおよび
カルビドパ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物、ならびに薬
学的に許容し得る賦形剤からなる経口固形組成物の製造法であって、先にエンタ
カポンおよびレボドパを別個に混合し、カルビドパを別個に添加することからな
る製造法を提供する。
カルビドパ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物、ならびに薬
学的に許容し得る賦形剤からなる経口固形組成物の製造法であって、先にエンタ
カポンおよびレボドパを別個に混合し、カルビドパを別個に添加することからな
る製造法を提供する。
【００１５】
本発明による経口固形組成物は、錠剤、カプセルなどである。好ましくは本発
明の経口固形組成物は錠剤の剤形である。
明の経口固形組成物は錠剤の剤形である。
【００１６】
さらに、本発明は、たとえば投与の効果の終わり「切れる（wearing-off）」
に治療を必要とする患者に本発明の経口固形組成物を、たとえば１日８〜１０回
まで投与することによるパーキンソン病の治療方法提供する。
に治療を必要とする患者に本発明の経口固形組成物を、たとえば１日８〜１０回
まで投与することによるパーキンソン病の治療方法提供する。
【００１７】
本発明はまた、パーキンソン病の様々な段階での、その病気の治療のための経
口固形組成物の製造における、エンタカポン、レボドパおよびカルビドパ、また
は薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物の用途を提供する。
口固形組成物の製造における、エンタカポン、レボドパおよびカルビドパ、また
は薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物の用途を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる側面および利点は、１部は以下の発明の詳細な説明の部で述
べ、１部はその説明から明らかとなり、または本発明の実施によって教示される
であろう。本発明の目的および利点は、添付の特許請求の範囲で詳細に指摘され
る要素および組み合わせによって完全に理解され、達成されるであろう。
べ、１部はその説明から明らかとなり、または本発明の実施によって教示される
であろう。本発明の目的および利点は、添付の特許請求の範囲で詳細に指摘され
る要素および組み合わせによって完全に理解され、達成されるであろう。
【００１９】
前述の一般的な記載と以下の詳細な記載の両方とも、単なる例示的で説明的な
ものであり、特許請求の範囲に記載されているように、本発明はそれらに制限さ
れないと理解されるべきである。
ものであり、特許請求の範囲に記載されているように、本発明はそれらに制限さ
れないと理解されるべきである。
【００２０】
［発明の詳細な説明］
出願人は、驚くべきことに活性薬剤の充分な吸収が得られる経口固形組成物が
エンタカポン、レボドパおよびカルビドパ、または薬学的に許容し得るそれらの
塩もしくは水和物の、単一処方における配合によって達成できるということを発
見した。これは、とくに組成物のバイオアベイラビリティーおよび安定性を改良
すること、および組成物の製造法を改良することによって達成される。
エンタカポン、レボドパおよびカルビドパ、または薬学的に許容し得るそれらの
塩もしくは水和物の、単一処方における配合によって達成できるということを発
見した。これは、とくに組成物のバイオアベイラビリティーおよび安定性を改良
すること、および組成物の製造法を改良することによって達成される。
【００２１】
出願人は、レボドパ、カルビドパおよびエンタカポンの消化管からの吸収が非
常に変化し易いということを見だした。レボドパおよびカルビドパのバイオアベ
イラビリティーは個体内でも個体間でも変化する。エンタカポンのバイオアベイ
ラビリティーも、本発明に達するまで本出願人によって幅広く研究された。
常に変化し易いということを見だした。レボドパおよびカルビドパのバイオアベ
イラビリティーは個体内でも個体間でも変化する。エンタカポンのバイオアベイ
ラビリティーも、本発明に達するまで本出願人によって幅広く研究された。
【００２２】
１つおよび同じ経口固形組成物からの３つの活性薬剤の吸収を調和させること
は非常にやりがいのあることである。出願人は組成物の製造法がカルビドパのバ
イオアベイラビリティーに顕著な効果を有することを見いだした。たとえば、す
べての活性薬剤が共に湿式造粒される処方１（実施例１、表１参照）からのカル
ビドパのバイオアベイラビリティーは、参照物質すなわちＳＩＮＥＭＥＴ（登録
商標）ＰＬＵＳ１００／２５ｍｇ錠と比較して非常に低い。一方、すべての活性
薬剤が共に乾式造粒（圧縮成形造粒）される処方２（実施例１、表１参照）から
のカルビドパのバイオアベイラビリティーは許容可能である。しかしながら、処
方２に圧縮補助として用いられるポリエチレングリコールは、以下に示すような
安定性の問題を引き起こすことがわかった。処方１および２のバイオアベイラビ
リティーの研究から得られる吸収データを図１〜３に示す。
は非常にやりがいのあることである。出願人は組成物の製造法がカルビドパのバ
イオアベイラビリティーに顕著な効果を有することを見いだした。たとえば、す
べての活性薬剤が共に湿式造粒される処方１（実施例１、表１参照）からのカル
ビドパのバイオアベイラビリティーは、参照物質すなわちＳＩＮＥＭＥＴ（登録
商標）ＰＬＵＳ１００／２５ｍｇ錠と比較して非常に低い。一方、すべての活性
薬剤が共に乾式造粒（圧縮成形造粒）される処方２（実施例１、表１参照）から
のカルビドパのバイオアベイラビリティーは許容可能である。しかしながら、処
方２に圧縮補助として用いられるポリエチレングリコールは、以下に示すような
安定性の問題を引き起こすことがわかった。処方１および２のバイオアベイラビ
リティーの研究から得られる吸収データを図１〜３に示す。
【００２３】
出願人は、エンタカポン、レボドパおよびカルビドパからなる経口固形組成物
からのカルビドパのバイオアベイラビリティーを増加させる好ましい方法は、レ
ボドパとエンタカポンとを一緒に混合、たとえば造粒し、ついでこの混合物、た
とえば顆粒に別個にカルビドパを添加することであるということを見いだした。
からのカルビドパのバイオアベイラビリティーを増加させる好ましい方法は、レ
ボドパとエンタカポンとを一緒に混合、たとえば造粒し、ついでこの混合物、た
とえば顆粒に別個にカルビドパを添加することであるということを見いだした。
【００２４】
したがって、本発明はエンタカポン、レボドパおよびカルビドパ、またはそれ
らの薬学的に許容し得る塩もしくは水和物、ならびに薬学的に許容し得る賦形剤
の経口固形組成物であり、カルビドパの実質部分がエンタカポンおよびレボドパ
と分離している組成物を提供する。
らの薬学的に許容し得る塩もしくは水和物、ならびに薬学的に許容し得る賦形剤
の経口固形組成物であり、カルビドパの実質部分がエンタカポンおよびレボドパ
と分離している組成物を提供する。
【００２５】
「カルビドパの実質部分がエンタカポンおよびレボドパと分離している」本発
明の組成物は、好ましくはエンタカポンおよびレボドパの粒子を別途混合、たと
えば造粒し、カルビドパ粒子をそのまままたは顆粒状で別途添加し、任意には１
以上の賦形剤を添加し、このようにして本発明の経口固形組成物、たとえば錠剤
に形成された混合物を処方することにより得ることができる。
明の組成物は、好ましくはエンタカポンおよびレボドパの粒子を別途混合、たと
えば造粒し、カルビドパ粒子をそのまままたは顆粒状で別途添加し、任意には１
以上の賦形剤を添加し、このようにして本発明の経口固形組成物、たとえば錠剤
に形成された混合物を処方することにより得ることができる。
【００２６】
したがって、本発明の経口固形組成物の製造プロセスも提供される。本発明の
製造プロセスにおいては、カルビドパまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは
水和物が、別途組成物に添加される。たとえばエンタカポンおよびレボドパを、
１つまたは複数の賦形剤と共にまず別途混合し、カルビドパを別途得られた混合
物に添加し、混合物を、任意には１つまたは複数の賦形剤と共に複数の投与形態
に処方する。
製造プロセスにおいては、カルビドパまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは
水和物が、別途組成物に添加される。たとえばエンタカポンおよびレボドパを、
１つまたは複数の賦形剤と共にまず別途混合し、カルビドパを別途得られた混合
物に添加し、混合物を、任意には１つまたは複数の賦形剤と共に複数の投与形態
に処方する。
【００２７】
エンタカポンおよびレボドパを、好ましくはまず造粒し、それらは別個または
一緒のどちらで造粒されてもよい。カルビドパは、別個の顆粒を用いることによ
って、またはカルビドパをそのまま（粉末状で）処方される混合物に、たとえば
圧縮されるための錠剤塊に、顆粒外で添加することによってエンタカポンおよび
レボドパから分離できる。湿式造粒および乾式造粒はともに用いることができる
が、造粒法は湿式造粒が好ましい。好適な造粒法は当技術分野において既知であ
る。湿式造粒は、好ましくはたとえばポビドンによって達成される。ポビドンは
そのまま、またはその水性コロイド分散液として添加される。
一緒のどちらで造粒されてもよい。カルビドパは、別個の顆粒を用いることによ
って、またはカルビドパをそのまま（粉末状で）処方される混合物に、たとえば
圧縮されるための錠剤塊に、顆粒外で添加することによってエンタカポンおよび
レボドパから分離できる。湿式造粒および乾式造粒はともに用いることができる
が、造粒法は湿式造粒が好ましい。好適な造粒法は当技術分野において既知であ
る。湿式造粒は、好ましくはたとえばポビドンによって達成される。ポビドンは
そのまま、またはその水性コロイド分散液として添加される。
【００２８】
本発明によるこれらの処方の種類の例は実施例２に記載されている。処方３お
よび４からのエンタカポン、レボドパおよびカルビドパの吸収が研究された。図
４〜６の結果は、被験処方の吸収が市販の参照処方に匹敵するということを示し
ている。
よび４からのエンタカポン、レボドパおよびカルビドパの吸収が研究された。図
４〜６の結果は、被験処方の吸収が市販の参照処方に匹敵するということを示し
ている。
【００２９】
本発明の組成物の構成成分の相溶性について、本出願人らはエンタカポン、レ
ボドパおよびカルビドパは、たとえば様々な物理化学的技術、たとえばＨＰＬＣ
または微小熱量測定を用いて決定されるようにそれ自身お互いに適合する、 しかしながら、多くの通常使用される賦形剤が、エンタカポン、レボドパおよ
びカルビドパを含有する経口固形組成物に用いるのには適当でないことを見いだ
した。ほとんどの市販のレボドパ−カルビドパ処方は担体として微結晶セルロー
スを含有する。また、最近ヨーロッパで市販されるようになったエンタカポン処
方ＣＯＭＴＥＳＳ（登録商標）およびＣＯＭＴＡＭ（登録商標）も相当量の微結
晶セルロースを含有する。先行技術において微結晶セルロースは許容可能な賦形
剤であると思われている。本発明の組成物にとっては、本出願人は予想外に微結
晶セルロースが、全３つの活性薬剤を一緒に組み合わせた場合、長期保存におい
て処方を不安定化させるということを見いだした。
ボドパおよびカルビドパは、たとえば様々な物理化学的技術、たとえばＨＰＬＣ
または微小熱量測定を用いて決定されるようにそれ自身お互いに適合する、 しかしながら、多くの通常使用される賦形剤が、エンタカポン、レボドパおよ
びカルビドパを含有する経口固形組成物に用いるのには適当でないことを見いだ
した。ほとんどの市販のレボドパ−カルビドパ処方は担体として微結晶セルロー
スを含有する。また、最近ヨーロッパで市販されるようになったエンタカポン処
方ＣＯＭＴＥＳＳ（登録商標）およびＣＯＭＴＡＭ（登録商標）も相当量の微結
晶セルロースを含有する。先行技術において微結晶セルロースは許容可能な賦形
剤であると思われている。本発明の組成物にとっては、本出願人は予想外に微結
晶セルロースが、全３つの活性薬剤を一緒に組み合わせた場合、長期保存におい
て処方を不安定化させるということを見いだした。
【００３０】
したがって、本発明は、薬理学的有効量のエンタカポン、レボドパおよびカル
ビドパ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物からなり、さらに
微結晶セルロース以外の１以上の薬学的に許容し得る賦形剤からなる安定な経口
固形医薬組成物を提供する。
ビドパ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物からなり、さらに
微結晶セルロース以外の１以上の薬学的に許容し得る賦形剤からなる安定な経口
固形医薬組成物を提供する。
【００３１】
さらに、賦形剤としてポリエチレングリコールを使用した結果標準安定性テス
トにおいて不安定であるとされた錠剤となった（実施例１の処方２参照）。本出
願人は、安定性の問題の理由は、活性物質の分解を促進し得るポリエチレングリ
コールの表面活性であると考える。たとえばポリソルベートおよびラウリル硫酸
ナトリウムなどのほかの表面活性物質もまた、標準安定性テストによって示され
るように一定投与量配複合剤と適合しないということを見いだした。前記物理化
学的テストもまた、酸化ケイ素コロイド、コポリビドンおよび表面活性特性を有
する既述の物質すなわちポリエチレングリコール、ポリソルベートおよびラウリ
ル硫酸ナトリウムと薬物配合の不適合性を示す。
トにおいて不安定であるとされた錠剤となった（実施例１の処方２参照）。本出
願人は、安定性の問題の理由は、活性物質の分解を促進し得るポリエチレングリ
コールの表面活性であると考える。たとえばポリソルベートおよびラウリル硫酸
ナトリウムなどのほかの表面活性物質もまた、標準安定性テストによって示され
るように一定投与量配複合剤と適合しないということを見いだした。前記物理化
学的テストもまた、酸化ケイ素コロイド、コポリビドンおよび表面活性特性を有
する既述の物質すなわちポリエチレングリコール、ポリソルベートおよびラウリ
ル硫酸ナトリウムと薬物配合の不適合性を示す。
【００３２】
したがって、本発明の好ましい実施態様として、薬理学的有効量のエンタカポ
ン、レボドパおよびカルビドパ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは
水和物からなり、さらに微結晶セルロースおよび／または表面活性剤および／ま
たはシリカ以外の１以上の薬学的に許容し得る賦形剤からなる安定な経口固形医
薬組成物が提供される。
ン、レボドパおよびカルビドパ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは
水和物からなり、さらに微結晶セルロースおよび／または表面活性剤および／ま
たはシリカ以外の１以上の薬学的に許容し得る賦形剤からなる安定な経口固形医
薬組成物が提供される。
【００３３】
いくつか不適合なものが見つかったにもかかわらず、本発明の経口固形組成物
は驚くべきことに少しの適合する賦形剤を単独でまたは２つ以上共に用いて製造
され得る。適合する賦形剤としては、たとえば糖アルコール、好ましくはマンニ
トール、およびデンプン、好ましくはトウモロコシデンプンならびに本明細書中
記載されたほかの適当な賦形剤があげられる。
は驚くべきことに少しの適合する賦形剤を単独でまたは２つ以上共に用いて製造
され得る。適合する賦形剤としては、たとえば糖アルコール、好ましくはマンニ
トール、およびデンプン、好ましくはトウモロコシデンプンならびに本明細書中
記載されたほかの適当な賦形剤があげられる。
【００３４】
したがって、本発明は薬理学的有効量のエンタカポン、レボドパおよびカルビ
ドパ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物からなり、さらに１
以上の薬学的に許容し得る、糖アルコール、デンプン、または糖アルコールおよ
びデンプンである賦形剤からなる経口固形組成物を提供する。
ドパ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物からなり、さらに１
以上の薬学的に許容し得る、糖アルコール、デンプン、または糖アルコールおよ
びデンプンである賦形剤からなる経口固形組成物を提供する。
【００３５】
組成物中の糖アルコールの量は、好ましくは約５０重量％まで、より好ましく
は約５重量％からたとえば約４０重量％まで、とくに約７重量％から約２５重量
％までである。組成物中のデンプンの量は、好ましくは約５０重量％まで、より
好ましくは約２重量％からたとえば約３５重量％まで、とくに約５重量％から約
２５重量％までである。
は約５重量％からたとえば約４０重量％まで、とくに約７重量％から約２５重量
％までである。組成物中のデンプンの量は、好ましくは約５０重量％まで、より
好ましくは約２重量％からたとえば約３５重量％まで、とくに約５重量％から約
２５重量％までである。
【００３６】
本発明の経口固形組成物はさらに、たとえば硬化植物油、好ましくは硬化ヒマ
シ油をたとえば顆粒内賦形剤として含有する。そのとき、好ましくは、組成物に
おける硬化植物油の量は約３０重量％まで、そしてたとえば少なくとも５重量％
、より好ましくは約２０重量％まで、とくに約１５重量％までである。
シ油をたとえば顆粒内賦形剤として含有する。そのとき、好ましくは、組成物に
おける硬化植物油の量は約３０重量％まで、そしてたとえば少なくとも５重量％
、より好ましくは約２０重量％まで、とくに約１５重量％までである。
【００３７】
本発明による組成物は、好ましくは、デンプングリコール酸ナトリウム、たと
えば５０００００〜１００００００ダルトンのもの、たとえばＡ型（たとえばＰ
ｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）Ａｖｅｂｅ Ｂ．Ａ．社製）またはクロスカルメロ
ースナトリウム（たとえばＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）ＦＭＣコーポレーシ
ョン製）など好適な崩壊剤を含有する。好ましくは本組成物に存在する崩壊剤の
量は約１０重量％まで、たとえば約０．５重量％からたとえば約６重量％まで、
たとえば約２重量％から約６重量％までである。
えば５０００００〜１００００００ダルトンのもの、たとえばＡ型（たとえばＰ
ｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）Ａｖｅｂｅ Ｂ．Ａ．社製）またはクロスカルメロ
ースナトリウム（たとえばＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）ＦＭＣコーポレーシ
ョン製）など好適な崩壊剤を含有する。好ましくは本組成物に存在する崩壊剤の
量は約１０重量％まで、たとえば約０．５重量％からたとえば約６重量％まで、
たとえば約２重量％から約６重量％までである。
【００３８】
組成物はまた、とりわけ好適な従来の結合剤および／または潤滑剤を当分野に
おいて通常の量含有する。本発明の組成物において有用な適切な潤滑剤の例とし
ては、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化植物
油、タルクなどがあげられる。
おいて通常の量含有する。本発明の組成物において有用な適切な潤滑剤の例とし
ては、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化植物
油、タルクなどがあげられる。
【００３９】
経口組成物におけるエンタカポン、レボドパおよびカルビドパ、または薬学的
に許容し得るそれらの塩もしくは水和物の量は、患者の症状の重症度、望ましい
使用持続時間などの当業者に既知である多数の因子に依存している。本発明の経
口固形組成物はまた、１以上のほかの薬理学的活性薬剤を含有しても良い。本発
明の処方におけるエンタカポンの量は、好ましくは２５〜４００ｍｇ、たとえば
２５〜３００ｍｇ、とくに５０〜２００ｍｇであり、レボドパの量は、好ましく
は２５〜３００ｍｇ、とくに５０〜２５０ｍｇであり、そしてカルビドパの量は
、好ましくは５〜７５ｍｇ、とくに１０〜５０ｍｇである。
に許容し得るそれらの塩もしくは水和物の量は、患者の症状の重症度、望ましい
使用持続時間などの当業者に既知である多数の因子に依存している。本発明の経
口固形組成物はまた、１以上のほかの薬理学的活性薬剤を含有しても良い。本発
明の処方におけるエンタカポンの量は、好ましくは２５〜４００ｍｇ、たとえば
２５〜３００ｍｇ、とくに５０〜２００ｍｇであり、レボドパの量は、好ましく
は２５〜３００ｍｇ、とくに５０〜２５０ｍｇであり、そしてカルビドパの量は
、好ましくは５〜７５ｍｇ、とくに１０〜５０ｍｇである。
【００４０】
本出願人は、以下の実施態様：
ａ）エンタカポン２００ｍｇ、レボドパ１００ｍｇおよびカルビドパ２５ｍｇ
が、たとえば初期および後期のパーキンソン病患者を含む広範囲の患者群に対し
て好ましいということを発見した。
て好ましいということを発見した。
【００４１】
ほかの好ましい実施態様としては、
ｂ）エンタカポン２００ｍｇ、レボドパ５０ｍｇおよびカルビドパ１２．５ｍｇ
ｃ）エンタカポン２００ｍｇ、レボドパ１５０ｍｇおよびカルビドパ３７．５ｍ
ｇ ｄ）エンタカポン２００ｍｇ、レボドパ１００ｍｇおよびカルビドパ１０ｍｇ ｅ）エンタカポン２００ｍｇ、レボドパ２５０ｍｇおよびカルビドパ２５ｍｇ があげられる。
ｃ）エンタカポン２００ｍｇ、レボドパ１５０ｍｇおよびカルビドパ３７．５ｍ
ｇ ｄ）エンタカポン２００ｍｇ、レボドパ１００ｍｇおよびカルビドパ１０ｍｇ ｅ）エンタカポン２００ｍｇ、レボドパ２５０ｍｇおよびカルビドパ２５ｍｇ があげられる。
【００４２】
さらなる側面として、本発明は薬理学的有効量のエンタカポン、レボドパおよ
びカルビドパ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物からなり、
さらに１以上の薬学的に許容し得る賦形剤からなる経口固形一定投与量組成物を
提供する。それによって、パーキンソン病の治療において該組成物により達成さ
れる治療効果は、たとえば本明細書で参照したエンタカポン錠剤とレボドパ−カ
ルビドパ錠剤などのエンタカポン、レボドパおよびカルビドパの既知の個別処方
を本発明の複合処方と同じ活性成分用量で併用して投与する場合に達成される治
療効果に匹敵または類似する。
びカルビドパ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物からなり、
さらに１以上の薬学的に許容し得る賦形剤からなる経口固形一定投与量組成物を
提供する。それによって、パーキンソン病の治療において該組成物により達成さ
れる治療効果は、たとえば本明細書で参照したエンタカポン錠剤とレボドパ−カ
ルビドパ錠剤などのエンタカポン、レボドパおよびカルビドパの既知の個別処方
を本発明の複合処方と同じ活性成分用量で併用して投与する場合に達成される治
療効果に匹敵または類似する。
【００４３】
本発明の前記複合組成物の１実施態様において、該組成物は薬物動態学的に、
本明細書において参照として用いるエンタカポンおよびレボドパ−カルビドパ処
方などの既知の処方を本発明の該組成物と同じ活性成分の用量で併用して投与す
る場合に匹敵する。さらなる実施態様において、本発明の組成物は実質的に既知
処方と生物学的に同等である。たとえば、本発明の組成物によって達成されるバ
イオアベイラビリティーは、たとえば本明細書において参照として用いられるエ
ンタカポンおよびレボドパ−カルビドパ処方などのエンタカポン、レボドパおよ
びカルビドパの既知の個別処方の同用量を併用投与して達成されるバイオアベイ
ラビリティーと匹敵するレベルである。（実施例参照）。
本明細書において参照として用いるエンタカポンおよびレボドパ−カルビドパ処
方などの既知の処方を本発明の該組成物と同じ活性成分の用量で併用して投与す
る場合に匹敵する。さらなる実施態様において、本発明の組成物は実質的に既知
処方と生物学的に同等である。たとえば、本発明の組成物によって達成されるバ
イオアベイラビリティーは、たとえば本明細書において参照として用いられるエ
ンタカポンおよびレボドパ−カルビドパ処方などのエンタカポン、レボドパおよ
びカルビドパの既知の個別処方の同用量を併用投与して達成されるバイオアベイ
ラビリティーと匹敵するレベルである。（実施例参照）。
【００４４】
好ましい実施態様において、
ａ）用量エンタカポン２００ｍｇ／レボドパ１００ｍｇ／カルビドパ２５ｍｇの
本発明の複合組成物により達成される薬物動態などの治療効果、たとえばバイオ
アベイラビリティーは、エンタカポンの既知処方とレボドパ−カルビドパの既知
処方とを本発明の複合組成物と同用量の活性成分で併用して投与した場合の治療
効果に匹敵する： ｂ）用量エンタカポン２００ｍｇ／レボドパ５０ｍｇ／カルビドパ１２．５ｍｇ
の本発明の複合組成物により達成される薬物動態などの治療効果、たとえばバイ
オアベイラビリティーは、エンタカポンの既知処方とレボドパ−カルビドパの既
知処方とを本発明の複合組成物と同用量の活性成分で併用して投与した場合の治
療効果に匹敵する： ｃ）用量エンタカポン２００ｍｇ／レボドパ１５０ｍｇ／カルビドパ３７．５ｍ
ｇの本発明の複合組成物により達成される薬物動態などの治療効果、たとえばバ
イオアベイラビリティーは、エンタカポンの既知処方とレボドパ−カルビドパの
既知処方とを本発明の複合組成物と同用量の活性成分で併用して投与した場合の
治療効果に匹敵する： ｄ）用量エンタカポン２００ｍｇ／レボドパ１００ｍｇ／カルビドパ１０ｍｇの
本発明の複合組成物により達成される薬物動態などの治療効果、たとえばバイオ
アベイラビリティーは、エンタカポンの既知処方とレボドパ−カルビドパの既知
処方とを本発明の複合組成物と同用量の活性成分で併用して投与した場合の治療
効果に匹敵する： ｅ）用量エンタカポン２００ｍｇ／レボドパ２５０ｍｇ／カルビドパ２５ｍｇの
本発明の複合組成物により達成される薬物動態などの治療効果、たとえばバイオ
アベイラビリティーは、エンタカポンの既知処方とレボドパ−カルビドパの既知
処方とを本発明の複合組成物と同用量の活性成分で併用して投与した場合の治療
効果に匹敵する。
本発明の複合組成物により達成される薬物動態などの治療効果、たとえばバイオ
アベイラビリティーは、エンタカポンの既知処方とレボドパ−カルビドパの既知
処方とを本発明の複合組成物と同用量の活性成分で併用して投与した場合の治療
効果に匹敵する： ｂ）用量エンタカポン２００ｍｇ／レボドパ５０ｍｇ／カルビドパ１２．５ｍｇ
の本発明の複合組成物により達成される薬物動態などの治療効果、たとえばバイ
オアベイラビリティーは、エンタカポンの既知処方とレボドパ−カルビドパの既
知処方とを本発明の複合組成物と同用量の活性成分で併用して投与した場合の治
療効果に匹敵する： ｃ）用量エンタカポン２００ｍｇ／レボドパ１５０ｍｇ／カルビドパ３７．５ｍ
ｇの本発明の複合組成物により達成される薬物動態などの治療効果、たとえばバ
イオアベイラビリティーは、エンタカポンの既知処方とレボドパ−カルビドパの
既知処方とを本発明の複合組成物と同用量の活性成分で併用して投与した場合の
治療効果に匹敵する： ｄ）用量エンタカポン２００ｍｇ／レボドパ１００ｍｇ／カルビドパ１０ｍｇの
本発明の複合組成物により達成される薬物動態などの治療効果、たとえばバイオ
アベイラビリティーは、エンタカポンの既知処方とレボドパ−カルビドパの既知
処方とを本発明の複合組成物と同用量の活性成分で併用して投与した場合の治療
効果に匹敵する： ｅ）用量エンタカポン２００ｍｇ／レボドパ２５０ｍｇ／カルビドパ２５ｍｇの
本発明の複合組成物により達成される薬物動態などの治療効果、たとえばバイオ
アベイラビリティーは、エンタカポンの既知処方とレボドパ−カルビドパの既知
処方とを本発明の複合組成物と同用量の活性成分で併用して投与した場合の治療
効果に匹敵する。
【００４５】
エンタカポンは単独で、圧縮成形造粒法で造粒される錠剤、すなわちＣＯＭＴ
ＥＳＳ（登録商標）およびＣＯＭＴＡＮ（登録商標）として入手できる。圧縮毛
成形造粒が使用される場合、大量の賦形剤が圧縮性顆粒および所望の即時放出処
方の早い溶解挙動を有する錠剤を得るために必要である。エンタカポンの成形性
はまだ比較的飲み込み易い２００ｍｇ錠剤の製造に充分なものである。本出願人
は一定投与量複合錠剤の成形性は、エンタカポン単独の成形性と比較して驚くほ
ど悪いということを見いだした。成形補助剤としてのポリエチレングリコールの
使用が成形性を改善するが、一方上述のように該表面活性剤の使用が、保存にお
いて不安定であると表示された錠剤を製造することが見出された。また、圧縮成
形造粒により製造されるエンタカポン、レボドパおよびカルビドパからなる一定
投与量複合錠剤の大きさは、とくに飲み込みが困難であるパーキンソニズムの患
者にとって、過度に大きくなり得る。
ＥＳＳ（登録商標）およびＣＯＭＴＡＮ（登録商標）として入手できる。圧縮毛
成形造粒が使用される場合、大量の賦形剤が圧縮性顆粒および所望の即時放出処
方の早い溶解挙動を有する錠剤を得るために必要である。エンタカポンの成形性
はまだ比較的飲み込み易い２００ｍｇ錠剤の製造に充分なものである。本出願人
は一定投与量複合錠剤の成形性は、エンタカポン単独の成形性と比較して驚くほ
ど悪いということを見いだした。成形補助剤としてのポリエチレングリコールの
使用が成形性を改善するが、一方上述のように該表面活性剤の使用が、保存にお
いて不安定であると表示された錠剤を製造することが見出された。また、圧縮成
形造粒により製造されるエンタカポン、レボドパおよびカルビドパからなる一定
投与量複合錠剤の大きさは、とくに飲み込みが困難であるパーキンソニズムの患
者にとって、過度に大きくなり得る。
【００４６】
したがって、本発明は、本発明の経口固形組成物の有益な製造方法であって、
ａ）薬理学的有効量のエンタカポンおよびレボドパ、または薬学的に許容し得る
それらの塩もしくは水和物を、１以上の薬学的に許容し得る賦形剤および崩壊剤
と混合し、第１混合物を得る工程、ｂ）第１混合物を造粒し、第１顆粒バッチを
得る工程、ｃ）薬理学的有効量のカルビドパ、または薬学的に許容し得るその塩
もしくは水和物を、１以上の薬学的に許容し得る賦形剤および崩壊剤と混合し、
第２混合物を得る工程、ｄ）第２混合物を造粒し、第２顆粒バッチを得る工程、
ｅ）第１顆粒バッチ、第２顆粒バッチ、任意には潤滑剤および任意には１以上の
薬学的に許容し得る賦形剤を混合し、第３の混合物を得る工程、ｆ）複数の投与
形態に第３の混合物を処方する、たとえば第３の混合物を複数の錠剤に成形し任
意には錠剤を被覆する工程からなる製造法を提供する。
ａ）薬理学的有効量のエンタカポンおよびレボドパ、または薬学的に許容し得る
それらの塩もしくは水和物を、１以上の薬学的に許容し得る賦形剤および崩壊剤
と混合し、第１混合物を得る工程、ｂ）第１混合物を造粒し、第１顆粒バッチを
得る工程、ｃ）薬理学的有効量のカルビドパ、または薬学的に許容し得るその塩
もしくは水和物を、１以上の薬学的に許容し得る賦形剤および崩壊剤と混合し、
第２混合物を得る工程、ｄ）第２混合物を造粒し、第２顆粒バッチを得る工程、
ｅ）第１顆粒バッチ、第２顆粒バッチ、任意には潤滑剤および任意には１以上の
薬学的に許容し得る賦形剤を混合し、第３の混合物を得る工程、ｆ）複数の投与
形態に第３の混合物を処方する、たとえば第３の混合物を複数の錠剤に成形し任
意には錠剤を被覆する工程からなる製造法を提供する。
【００４７】
本発明による経口固形組成物はまた、ａ）薬理学的有効量のエンタカポンおよ
びレボドパ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物を、１以上の
薬学的に許容し得る賦形剤および任意には崩壊剤と混合し、第１混合物を得る工
程、ｂ）第１混合物を造粒し、複数の顆粒を得る工程、ｃ）薬理学的有効量のカ
ルビドパ、または薬学的に許容し得るその塩もしくは水和物、任意には潤滑剤、
および任意には１以上の薬学的に許容し得る賦形剤を顆粒に添加し、第２混合物
を得る工程、ｄ）複数の投与形態に第２混合物を処方する、たとえば第３の混合
物を複数の錠剤に成形し任意には錠剤を被覆する工程によっても製造できる。
びレボドパ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物を、１以上の
薬学的に許容し得る賦形剤および任意には崩壊剤と混合し、第１混合物を得る工
程、ｂ）第１混合物を造粒し、複数の顆粒を得る工程、ｃ）薬理学的有効量のカ
ルビドパ、または薬学的に許容し得るその塩もしくは水和物、任意には潤滑剤、
および任意には１以上の薬学的に許容し得る賦形剤を顆粒に添加し、第２混合物
を得る工程、ｄ）複数の投与形態に第２混合物を処方する、たとえば第３の混合
物を複数の錠剤に成形し任意には錠剤を被覆する工程によっても製造できる。
【００４８】
造粒前の混合工程は、回転ミキサーまたは流動層などで実施できるが、好まし
くは当分野において既知の方法で高シャーミキサーで実施できる。湿式造粒を顆
粒の製造に用いる場合、得られた顆粒は乾燥され、必要ならば次工程の前に乾燥
される。顆粒は流動層などで乾燥されても良い。錠剤は、好ましくはＨＰＭＣ−
コーティングなどで被覆される。コーティングは酸化鉄などの色素顔料を含有す
ることが好ましい。
くは当分野において既知の方法で高シャーミキサーで実施できる。湿式造粒を顆
粒の製造に用いる場合、得られた顆粒は乾燥され、必要ならば次工程の前に乾燥
される。顆粒は流動層などで乾燥されても良い。錠剤は、好ましくはＨＰＭＣ−
コーティングなどで被覆される。コーティングは酸化鉄などの色素顔料を含有す
ることが好ましい。
【００４９】
本発明の方法を用いることによって、そこに含有される服用量に対してとくに
小さく、投与に好都合である本発明の錠剤組成物が製造される。経口型が好まし
いが、これはいかなる多様な形にも適用される。この小ささは現在市販されてい
るＣＯＭＴＡＮ（登録商標）／ＣＯＭＴＥＳＳ（登録商標）エンタカポン錠の大
きさから見ても、エンタカポンは成形が難しいという点からも驚くべきことであ
り、レボドパおよびカルビドパの存在下においてとくに許容し得る放出を与える
。さらに、我々は本発明の組成物が意外にも、とくに良好な流動特性を有するこ
とを見いだした。
小さく、投与に好都合である本発明の錠剤組成物が製造される。経口型が好まし
いが、これはいかなる多様な形にも適用される。この小ささは現在市販されてい
るＣＯＭＴＡＮ（登録商標）／ＣＯＭＴＥＳＳ（登録商標）エンタカポン錠の大
きさから見ても、エンタカポンは成形が難しいという点からも驚くべきことであ
り、レボドパおよびカルビドパの存在下においてとくに許容し得る放出を与える
。さらに、我々は本発明の組成物が意外にも、とくに良好な流動特性を有するこ
とを見いだした。
【００５０】
もう１つの側面において本発明は２００ｍｇエンタカポン、５０〜１５０ｍｇ
レボドパおよび１０〜３７．５ｍｇカルビドパからなり、実質的に好ましくは以
下の特徴： 重量 ４００〜７５０ｍｇたとえば５５０〜５９０ｍｇ、 楕円形錠剤の場合の体積 好ましくは２００〜１０００ｍｍ3たとえば２５０〜
８００ｍｍ3、３００〜６００ｍｍ3たとえば３００〜５５０ｍｍ3 を有する経口医薬錠剤を提供する。
レボドパおよび１０〜３７．５ｍｇカルビドパからなり、実質的に好ましくは以
下の特徴： 重量 ４００〜７５０ｍｇたとえば５５０〜５９０ｍｇ、 楕円形錠剤の場合の体積 好ましくは２００〜１０００ｍｍ3たとえば２５０〜
８００ｍｍ3、３００〜６００ｍｍ3たとえば３００〜５５０ｍｍ3 を有する経口医薬錠剤を提供する。
【００５１】
さらにもう１つの側面において、本発明は２００ｍｇエンタカポン５０〜１５
０ｍｇレボドパおよび１０〜３７．５ｍｇカルビドパからなり、実質的に好まし
くは以下の特徴： 重量 ４００〜７５０ｍｇたとえば５５０〜５９０ｍｇ、 楕円形錠剤の場合の寸法 長さ１３〜１８ｍｍたとえば１４〜１８ｍｍ、 幅６〜９ｍｍ 高さ４〜７ｍｍたとえば５〜６ｍｍ を有する経口医薬錠剤を提供する。
０ｍｇレボドパおよび１０〜３７．５ｍｇカルビドパからなり、実質的に好まし
くは以下の特徴： 重量 ４００〜７５０ｍｇたとえば５５０〜５９０ｍｇ、 楕円形錠剤の場合の寸法 長さ１３〜１８ｍｍたとえば１４〜１８ｍｍ、 幅６〜９ｍｍ 高さ４〜７ｍｍたとえば５〜６ｍｍ を有する経口医薬錠剤を提供する。
【００５２】
本発明の錠剤の形状は、もちろん楕円形に限定されず、たとえば与えられた容
量の範囲において変化し得る。
量の範囲において変化し得る。
【００５３】
医薬賦形剤の内容は本明細書の記載に特定されない範囲で、それらはさらに当
分野において既知の医薬賦形剤ハンドブック、たとえば医薬賦形剤ハンドブック
第２版、Ｅｄ．Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂ、米国薬学会、１９９４年および、とりわけ製
造メーカーのカタログに記載されており、その内容は参考資料によって本明細書
に包含されている。
分野において既知の医薬賦形剤ハンドブック、たとえば医薬賦形剤ハンドブック
第２版、Ｅｄ．Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂ、米国薬学会、１９９４年および、とりわけ製
造メーカーのカタログに記載されており、その内容は参考資料によって本明細書
に包含されている。
【００５４】
本発明はさらに以下の非限定的実施例によって明確にされるであろう。
【００５５】
実施例の処方において使用される賦形剤は市販されており、たとえばクロスカ
ルメロースナトリウムは商標Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（ＦＭＣコーポレーション製）
を、デンプングリコール酸ナトリウムは商標Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（Ａｖｅｂｅ Ｂ
．Ａ製）を、ポビドンは商標Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ３０（Ｂａｓｆ ＡＧ製）を
、二酸化ケイ素コロイドは商標Ａｅｒｏｓｉｌ ２２０（Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ
製）を使用した。トウモロコシデンプンはＣｅｒｅｓｔａｒ スカンジナビアを
、マンニトールはＲｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓを使用した。
ルメロースナトリウムは商標Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（ＦＭＣコーポレーション製）
を、デンプングリコール酸ナトリウムは商標Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（Ａｖｅｂｅ Ｂ
．Ａ製）を、ポビドンは商標Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ３０（Ｂａｓｆ ＡＧ製）を
、二酸化ケイ素コロイドは商標Ａｅｒｏｓｉｌ ２２０（Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ
製）を使用した。トウモロコシデンプンはＣｅｒｅｓｔａｒ スカンジナビアを
、マンニトールはＲｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓを使用した。
【００５６】
実施例１
種々の賦形剤を含有し、種々の方法によって製造されるエンタカポン／レボド
パ／カルビドパ２００／１００／２５ｍｇ錠処方からのエンタカポン、レボドパ
およびカルビドパの吸収を１５人の健康なボランティアに単回経口投与後調べた
。錠剤は全ての活性成分を同時に湿式造粒する（処方１）か、全ての活性成分を
同時に圧縮造粒する（処方２）かによって製造した。処方は表１に記載した通り
である。
パ／カルビドパ２００／１００／２５ｍｇ錠処方からのエンタカポン、レボドパ
およびカルビドパの吸収を１５人の健康なボランティアに単回経口投与後調べた
。錠剤は全ての活性成分を同時に湿式造粒する（処方１）か、全ての活性成分を
同時に圧縮造粒する（処方２）かによって製造した。処方は表１に記載した通り
である。
【００５７】
吸収試験は、２つの一定投与量複合錠剤と、ＳＩＮＥＭＥＴ ＰＬＵＳ（登録
商標）、すなわちＤｕＰｏｎｔファーマシューティカルズ Ｌｔｄ．によってヨ
ーロッパにおいて流通しているレボドパ／カルビドパ１００／２５ｍｇ錠剤と共
に投与されるエンタカポン２００ｍｇ錠剤との間の活性物質の吸収を評価するた
めに設計した。試験は任意無作為交差検定設定にしたがって行なった。血漿エン
タカポン、レボドパおよびカルビドパ濃度を２つの別個の逆相ＨＰＬＣ法、すな
わち、エンタカポン濃度を１つの方法によって測定し、レボドパおよびカルビド
パ濃度をもう１つの方法によって測定した。
商標）、すなわちＤｕＰｏｎｔファーマシューティカルズ Ｌｔｄ．によってヨ
ーロッパにおいて流通しているレボドパ／カルビドパ１００／２５ｍｇ錠剤と共
に投与されるエンタカポン２００ｍｇ錠剤との間の活性物質の吸収を評価するた
めに設計した。試験は任意無作為交差検定設定にしたがって行なった。血漿エン
タカポン、レボドパおよびカルビドパ濃度を２つの別個の逆相ＨＰＬＣ法、すな
わち、エンタカポン濃度を１つの方法によって測定し、レボドパおよびカルビド
パ濃度をもう１つの方法によって測定した。
【００５８】
結果を図１〜３に示す。
【００５９】
【表１】
【００６０】
実施例２
適切なエンタカポン／レボドパ／カルビドパ２００／１００／２５ｍｇ錠処方
の実施例を表２に示す。錠剤は、処方中に顆粒としてカルビドパを添加する方法
（処方３）、およびそのまま粉末状で添加する方法（処方４）によって製造した
。したがって、処方３を製造するために、エンタカポンおよびレボドパをトウモ
ロコシデンプン、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびポビドン
と共に従来の高シャーミキサーで湿式造粒した。カルビドパは別にトウモロコシ
デンプン、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびポビドンと共に
従来の高シャーミキサーで湿式造粒した。乾燥エンタカポン／レボドパ−顆粒、
乾燥カルビドパ顆粒、クロスカルメロースナトリウム、マンニトールおよびステ
アリン酸マグネシウムを一緒に混合し、得られた総量を楕円形の錠剤に圧縮成形
し、色素顔料を含むＨＰＭＣ−コーティングで被覆した。処方４はカルビドパを
そのまま粉末状で添加したほかは処方３と同様にして製造した。
の実施例を表２に示す。錠剤は、処方中に顆粒としてカルビドパを添加する方法
（処方３）、およびそのまま粉末状で添加する方法（処方４）によって製造した
。したがって、処方３を製造するために、エンタカポンおよびレボドパをトウモ
ロコシデンプン、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびポビドン
と共に従来の高シャーミキサーで湿式造粒した。カルビドパは別にトウモロコシ
デンプン、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびポビドンと共に
従来の高シャーミキサーで湿式造粒した。乾燥エンタカポン／レボドパ−顆粒、
乾燥カルビドパ顆粒、クロスカルメロースナトリウム、マンニトールおよびステ
アリン酸マグネシウムを一緒に混合し、得られた総量を楕円形の錠剤に圧縮成形
し、色素顔料を含むＨＰＭＣ−コーティングで被覆した。処方４はカルビドパを
そのまま粉末状で添加したほかは処方３と同様にして製造した。
【００６１】
処方３および４の吸収は１５人の健康なボランティアにおいて単回経口投与後
調べた。対照はＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＰＬＵＳ、すなわちＤｕＰｏｎｔフ
ァーマシューティカルズ Ｌｔｄ．によってイギリスにおいて流通しているレボ
ドパ／カルビドパ１００／２５ｍｇ錠と共に投与されるエンタカポン２００ｍｇ
錠ＣＯＭＴＥＳＳ（登録商標）とした。試験は任意無作為交差検定設定にしたが
って行なった。血漿エンタカポン、レボドパおよびカルビドパ濃度を２つの別個
の逆相ＨＰＬＣ法、すなわち、エンタカポン濃度を１つの方法によって測定し、
レボドパおよびカルビドパ濃度をもう１つの方法によって測定した。
調べた。対照はＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＰＬＵＳ、すなわちＤｕＰｏｎｔフ
ァーマシューティカルズ Ｌｔｄ．によってイギリスにおいて流通しているレボ
ドパ／カルビドパ１００／２５ｍｇ錠と共に投与されるエンタカポン２００ｍｇ
錠ＣＯＭＴＥＳＳ（登録商標）とした。試験は任意無作為交差検定設定にしたが
って行なった。血漿エンタカポン、レボドパおよびカルビドパ濃度を２つの別個
の逆相ＨＰＬＣ法、すなわち、エンタカポン濃度を１つの方法によって測定し、
レボドパおよびカルビドパ濃度をもう１つの方法によって測定した。
【００６２】
図４〜６に示した結果により、２被験処方の吸収は市販の対照処方に匹敵する
。エンタカポン、レボドパおよびカルビドパの溶解量は、ＵＳＰ溶解装置で測定
した場合３０分で５０％以下である。
。エンタカポン、レボドパおよびカルビドパの溶解量は、ＵＳＰ溶解装置で測定
した場合３０分で５０％以下である。
【００６３】
【表２】
【００６４】
錠剤混合物から圧縮形成された楕円錠剤は以下の大きさを有する：処方３（長さ
１６．４ｍｍ、幅７．７ｍｍおよび高さ５．７ｍｍ）および処方４（長さ１６．
４ｍｍ、幅７．７ｍｍおよび高さ５．１ｍｍ）。
１６．４ｍｍ、幅７．７ｍｍおよび高さ５．７ｍｍ）および処方４（長さ１６．
４ｍｍ、幅７．７ｍｍおよび高さ５．１ｍｍ）。
【００６５】
実施例３
表３に示す以下の処方５および６は、２００ｍｇ／５０ｍｇ／１２．５ｍｇの
量（処方５）、および２００ｍｇ／１５０ｍｇ／３７．５ｍｇの量（処方６）の
エンタカポン／レボドパ／カルビドパをそれぞれ用いたほかは処方３の手法にし
たがって製造した。２００ｍｇ／１００ｍｇ／１０ｍｇの量のエンタカポン／レ
ボドパ／カルビドパの処方もまたそれにしたがって製造された。
量（処方５）、および２００ｍｇ／１５０ｍｇ／３７．５ｍｇの量（処方６）の
エンタカポン／レボドパ／カルビドパをそれぞれ用いたほかは処方３の手法にし
たがって製造した。２００ｍｇ／１００ｍｇ／１０ｍｇの量のエンタカポン／レ
ボドパ／カルビドパの処方もまたそれにしたがって製造された。
【００６６】
【表３】
【００６７】
当業者は、特定の実施態様が説明され、記載されているが、様々な改変および
変更が本発明の精神および範囲から逸脱しないでなされ得ることを認識するであ
ろう。
変更が本発明の精神および範囲から逸脱しないでなされ得ることを認識するであ
ろう。
【００６８】
本発明のほかの実施態様は明細書および本明細書に開示された本発明の実行の
検討から当業者に明らかとなるであろう。それは明細書と実施例が、以下のクレ
ームに示される本発明の真の範囲および精神と共に、単に模範的なものとして考
慮されることを意図する。
検討から当業者に明らかとなるであろう。それは明細書と実施例が、以下のクレ
ームに示される本発明の真の範囲および精神と共に、単に模範的なものとして考
慮されることを意図する。
【００６９】
本明細書で論じた参考資料は具体的にそれら全体が本明細書に参考で包含され
る。
る。
【図１】
図１は、処方１、処方２および、ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＰＬＵＳ１００
／２５錠と共に圧縮成形エンタカポン２００ｍｇ錠、ＣＯＭＴＥＳＳ（登録商標
）である対照を１回経口投与したのちのエンタカポンの血漿中濃度を示す。
／２５錠と共に圧縮成形エンタカポン２００ｍｇ錠、ＣＯＭＴＥＳＳ（登録商標
）である対照を１回経口投与したのちのエンタカポンの血漿中濃度を示す。
【図２】
図２は、処方１、処方２および、圧縮成形エンタカポン２００ｍｇ錠、ＣＯＭ
ＴＥＳＳ（登録商標）、およびＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＰＬＵＳ１００／２
５錠である対照を１回経口投与したのちのレボドパの血漿中濃度を示す。
ＴＥＳＳ（登録商標）、およびＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＰＬＵＳ１００／２
５錠である対照を１回経口投与したのちのレボドパの血漿中濃度を示す。
【図３】
図３は、処方１、処方２および、圧縮形成エンタカポン２００ｍｇ錠、ＣＯＭ
ＴＥＳＳ（登録商標）、およびＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＰＬＵＳ１００／２
５錠である対照を１回経口投与したのちのカルビドパの血漿中濃度を示す。
ＴＥＳＳ（登録商標）、およびＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＰＬＵＳ１００／２
５錠である対照を１回経口投与したのちのカルビドパの血漿中濃度を示す。
【図４】
図４は、処方３、処方４および、圧縮形成エンタカポン２００ｍｇ錠、ＣＯＭ
ＴＥＳＳ（登録商標）、およびＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＰＬＵＳ１００／２
５錠である対照を１回経口投与したのちのエンタカポンの血漿中濃度を示す。
ＴＥＳＳ（登録商標）、およびＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＰＬＵＳ１００／２
５錠である対照を１回経口投与したのちのエンタカポンの血漿中濃度を示す。
【図５】
図５は、処方３、処方４および、圧縮形成エンタカポン２００ｍｇ錠、ＣＯＭ
ＴＥＳＳ（登録商標）、およびＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＰＬＵＳ１００／２
５錠である対照を１回経口投与したのちのレボドパの血漿中濃度を示す。
ＴＥＳＳ（登録商標）、およびＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＰＬＵＳ１００／２
５錠である対照を１回経口投与したのちのレボドパの血漿中濃度を示す。
【図６】
図６は、処方３、処方４および、圧縮形成エンタカポン２００ｍｇ錠、ＣＯＭ
ＴＥＳＳ（登録商標）、およびＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＰＬＵＳ１００／２
５錠である対照を１回経口投与したのちのカルビドパの血漿中濃度を示す。
ＴＥＳＳ（登録商標）、およびＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＰＬＵＳ１００／２
５錠である対照を１回経口投与したのちのカルビドパの血漿中濃度を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/192 Ａ６１Ｋ 31/192
31/198 31/198
47/10 47/10
47/26 47/26
47/36 47/36
47/44 47/44
Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 リンツラークソ、ヤルモ
フィンランド共和国、フィン−02600 エ
スポー、ミエッカ ２ ホー 137
(72)発明者 ニスカネン、メルビ
フィンランド共和国、フィン−02240 エ
スポー、キビチエ 23 アー
(72)発明者 パルタネン、マルヤ
フィンランド共和国、フィン−02610 エ
スポー、マグヌス エンケッリン クヤ
２ セー ２
(72)発明者 リタラ、マルヤ
フィンランド共和国、フィン−02730 エ
スポー、メキクヤ ４ アー
(72)発明者 バヘルブオ、カリ
フィンランド共和国、フィン−02320 エ
スポー、マイニンキチエ ３ セー 11
(72)発明者 ビルッキ、マッチ
フィンランド共和国、フィン−02430 マ
サラ、フラムネシンチエ ２ ベー ６
Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA37 AA41 BB01 CC01
DD38L DD66B EE53 FF04
FF33 FF63 FF68 GG01 GG12
4C206 AA01 AA02 FA53 HA03 HA12
JA19 JA25 MA03 MA05 MA55
MA61 MA63 MA72 ZA02
Claims (22)
- 【請求項１】 薬理学的有効量のエンタカポン、レボドパおよびカルビドパ
、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物、ならびに薬学的に許容
し得る賦形剤からなる経口固形組成物であって、カルビドパの実質的部分がエン
タカポンおよびレボドパから分離されている経口固形組成物。 - 【請求項２】 エンタカポンおよびレボドパが顆粒状であり、カルビドパが
粉末状である請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 エンタカポンおよびレボドパが第１顆粒状であり、カルビド
パが第２顆粒状である請求項１記載の組成物。 - 【請求項４】 薬理学的有効量のエンタカポン、レボドパおよびカルビドパ
、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物、ならびに糖アルコール
もしくはデンプン、または糖アルコールおよびデンプンである１以上の薬学的に
許容し得る賦形剤からなる経口固形組成物。 - 【請求項５】 糖アルコールがマンニトールである請求項４記載の組成物。
- 【請求項６】 デンプンがトウモロコシデンプンである請求項４記載の組成
物。 - 【請求項７】 組成物がさらに硬化植物油を含有する請求項４記載の組成物
。 - 【請求項８】 硬化植物油が硬化ヒマシ油である請求項７記載の組成物。
- 【請求項９】 組成物がさらに崩壊剤を含有する請求項４記載の組成物。
- 【請求項１０】 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである請求項９記
載の組成物。 - 【請求項１１】 薬理学的有効量のエンタカポン、レボドパおよびカルビド
パ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物、および微結晶セルロ
ース以外の１以上の薬学的に許容し得る賦形剤からなる安定経口固形組成物。 - 【請求項１２】 エンタカポン、レボドパおよびカルビドパ、または薬学的
に許容し得るそれらの塩もしくは水和物からなる経口固形組成物の製造法であっ
て、カルビドパまたはその薬学的に許容し得る塩または水和物を組成物の残りに
別途添加することからなる製造法。 - 【請求項１３】 エンタカポン、レボドパおよびカルビドパ、または薬学的
に許容し得るそれらの塩もしくは水和物からなる経口固形組成物の製造法であっ
て、まずエンタカポンおよびレボドパを別々に混合し、カルビドパを別々に添加
し、その混合物を複数の投与形態に処方することからなる製造法。 - 【請求項１４】 カルビドパをエンタカポンおよびレボドパの顆粒に、顆粒
外で粉末状で添加する請求項１２または１３記載の製造法。 - 【請求項１５】 カルビドパをエンタカポンおよびレボドパの顆粒バッチに
顆粒状で添加する請求項１２または１３記載の製造法。 - 【請求項１６】 エンタカポン、レボドパおよびカルビドパ、または薬学的
に許容し得るそれらの塩もしくは水和物からなる経口固形組成物の製造法であっ
て、 ａ）薬理学的有効量のエンタカポンおよびレボドパ、または薬学的に許容し得る
それらの塩もしくは水和物を、１以上の薬学的に許容し得る賦形剤および崩壊剤
と混合し、第１混合物を得る工程、 ｂ）第１混合物を造粒し、第１顆粒バッチを得る工程、 ｃ）薬理学的有効量のカルビドパ、または薬学的に許容し得るその塩もしくは水
和物を、１以上の薬学的に許容し得る賦形剤および崩壊剤と混合し、第２混合物
を得る工程、 ｄ）第２混合物を造粒し、第２顆粒バッチを得る工程、 ｅ）第１顆粒バッチ、第２顆粒バッチ、任意には潤滑剤および任意には１以上の
薬学的に許容し得る賦形剤を混合し、第３混合物を得る工程、および ｆ）複数の投与形態に第３混合物を処方する工程 からなる製造法。 - 【請求項１７】 エンタカポン、レボドパおよびカルビドパ、または薬学的
に許容し得るそれらの塩もしくは水和物からなる経口固形組成物の製造法であっ
て、 ａ）薬理学的有効量のエンタカポンおよびレボドパ、または薬学的に許容し得る
それらの塩もしくは水和物を、１以上の薬学的に許容し得る賦形剤および崩壊剤
と混合し、第１混合物を得る工程、 ｂ）第１混合物を造粒し、顆粒バッチを得る工程、 ｃ）薬理学的有効量のカルビドパ、または薬学的に許容し得るその塩もしくは水
和物、任意には潤滑剤、および任意には１以上の薬学的に許容し得る賦形剤を該
顆粒バッチに添加し、第２混合物を得る工程、および ｄ）複数の投与形態に第２混合物を処方する工程 からなる製造法。 - 【請求項１８】 造粒法が湿式造粒である請求項１６または１７記載の製造
法。 - 【請求項１９】 エンタカポン２００ｍｇ、レボドパ５０〜１５０ｍｇおよ
びカルビドパ１０〜３７．５ｍｇからなり、実質的に下記の特徴： 重量４００〜７５０ｍｇ、および楕円形錠剤に関する体積２００〜１０００ｍｍ 3 を有する経口医薬錠剤。 - 【請求項２０】 エンタカポン２００ｍｇ、レボドパ５０〜５０ｍｇおよび
カルビドパ１０〜３７．５ｍｇからなり、実質的に下記の特徴： 重量４００〜７５０ｍｇ、および楕円形錠剤に関する体積寸法：長さ１３〜１８
ｍｍ、幅６〜９ｍｍおよび高さ４〜７ｍｍ を有する経口医薬錠剤。 - 【請求項２１】 薬理学的有効量のエンタカポン、レボドパおよびカルビド
パ、または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは水和物からなり、そして１以
上の薬学的に許容し得る賦形剤からなる経口固形一定投与量組成物であって、そ
れによりパーキンソン病の治療における該組成物により達成される治療効果が、
現在の複合処方として活性物質の同時投与で併用して投与される既知のエンタカ
ポンおよびレボドパおよびカルビドパの個別処方で達成される治療効果に匹敵す
る経口固形一定投与量組成物。 - 【請求項２２】 パーキンソン病に苦しむ対象の治療法であって、請求項１
、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１９、２０または２１記載の
組成物を、そのような治療を必要とする対象に投与することからなる治療法。
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